MİKOZİS FUNGOİDES HASTALARINDA SİTOMEGALOVİRÜS
advertisement
T.C Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Kliniği Şef: Uzm.Dr.A.Tülin Mansur MİKOZİS FUNGOİDES HASTALARINDA SİTOMEGALOVİRÜS İMMUNOGLOBULİN -G DÜZEYİ VE ETYOLOJİDEKİ ROLÜ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Ayşe Gül Erdoğan İstanbul-2005 Uzmanlık eğitimime bilgi ve deneyimleriyle değerli katkılarından dolayı sayın hocam Şef.Uzm. Dr.A. Tülin Mansur ve Doç. Dr. Adem Köşlü’ ye, Eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen, her zaman ilgi ve manevi desteğini gördüğüm şef yardımcılarımız sayın Uzm. Dr. Aynur Karaoğlu ve Uzm.Dr. Deniz Balaban’ a ; başasistanımız sayın Uzm.Dr. Kadriye Koç’ a, Rotasyonlarım sırasında eğitimime katkılarından dolayı II. Dahiliye klinik şefi sayın Doç. Dr. Zekai Kuyubaşı ile İnfeksiyon hastalıkları klinik şefi sayın Uzm. Dr. Özcan Nazlıcan’ a, Birlikte uyum ve hoşgörü içinde çalıştığım değerli uzman ve asistan arkadaşlarım, klinik hemşire ve personeline, Bana her konuda ve her zaman manevi desteğini esirgemeyen sevgili eşim ve aileme, Sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Dr. Ayşe Gül Erdoğan 2 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ 4 GENEL BİLGİLER 7 HASTALAR VE METOD 36 BULGULAR 37 TARTIŞMA 40 SONUÇ 44 ÖZET 45 KAYNAKLAR 47 3 GİRİŞ VE AMAÇ Kutanöz lenfomalar, deride malign lenfositlerin klonal proliferasyonuyla karakterize heterojen neoplastik hastalıklar grubudur. Deride ilk olarak başlayan ve tanı konulduktan sonra altı ay içerisinde ekstrakutanöz tutulum saptanmayan olgular primer kutanöz lenfoma olarak kabul edilir. Primer kutanöz lenfomalar T ve B lenfositlerinden kaynak almalarına göre iki grup altında incelenirler. Bu iki grup klinik, histopatolojik, immunofenotipik ve prognostik açılardan anlamlı derecede farklılıklar göstermektedir. Kutanöz lenfomaların %65’i T, %25’i B hücreli lenfomalardır. Kutanöz T hücreli lenfomaların (KTHL) en sık karşılaşılan iki alt tipi mikozis fungoides (MF) ve Sezary sendromudur. Yıllardır KTHL etyolojisinde, kronik antijen uyarısı ile oluşan yaygın inflamatuvar cevap sonrasında epidermisde Thücrelerinin çoğalmasıyla malign klonal proliferasyon suçlanmaktadır. Hala etyoloji tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak etyolojide rol alabilecek birçok ajan ve risk faktörleri öne sürülmüştür. Bu risk faktörlerinden birisi de virüslerdir (1-10). Araştırıcılar Herpes simpleks virüs (HSV) ile MF arasında ilişki kurmuşlardır. HSV primer olarak deri ve sinir hücrelerini hedefler.T lenfosit ile epidermis arasında immunolojik bir ilişki olması, KTHL’nin primer olarak kutanöz bir süreç içinde başlaması HSV’nin potansiyel rolünü akla getirmektedir. Lezyonlarda hem HSV DNA’sı, hem de HSV’ye özgül antijenler gösterilmiştir. Sınırlı sayıda araştırmada Epstein Barr virüs (EBV) DNA’sı T-hücreli lenfomalarda izole edilmiş, anti EBV antikorları kontrollere göre yüksek bulunmuş, kültüre MF lenfositlerde EBV gösterilmiş, ancak diğer virüslerde olduğu gibi EBV ile lenfoma arasında doğrudan bir 4 ilişki gösterilememiştir. Diğer suçlanan virüs ise HTLV-1’ dir. Bunun rolünü destekleyen bulgulardan biri, HTLV-1 ile kültürlenmiş MF hücrelerinin ölümsüz hale gelmesi ve elektronmikroskopik olarak HTLV-1’den ayrılamayan viral partiküller görülmesidir. PCR tekniği ile sıklıkla perifer mononükleer hücrelerde HTLV komponentleri gösterilmiştir. Dolaylı olarak ELİSA testi ile bazı olgularda HTLV’ ye karşı antikor saptanmıştır. KTHL’ li olguların B lenfosit ve Langerhans hücrelerinde HTLV-1 proviral DNA’sı gösterilmiştir. Son yıllarda HIV ile KTHL arası ilişkiye yönelik çalışmalar da bulunmaktadır. HIV pozitif olgularda MF gelişebilmesi, AIDS’li olgularda MF de görülebilmesi böyle bir ilişkiyi akla getirmekle birlikte, direkt olarak HIV’in rolünden çok, immünsüpresyonun rolü üzerinde durulmaktadır (1-10). Sınırsız klonal T hücre çoğalmasının mekanizması henüz tam olarak açıklanamamıştır, ancak sürekli antijen uyarımı ve gen mutasyonu sonucu MF’in çok aşamalı bir patogeneze bağlı geliştiği kabul edilmektedir. MF, deride bulunan ve diğer T hücrelerinden farklı olarak yüzeylerinde kutanöz lenfosit antijeni reseptörü taşıyan T hücrelerinin habisleşmesinden kaynaklanır. Kronik antijen uyarısı, süperantijen ve/ya da gen mutasyonu sonucu moleküler değişikliklerin ortaya çıkışıyla bağışıklık sistemi cevabı bozulur (1-10). Son yıllarda, MF’ in latent virüs infeksiyonlarında olduğu gibi sürekli bir antijenik stimülasyona maruz kalma ile deride apoptotik özellikten yoksun T hücrelerinin klonal çoğalması ve toplanması sonucunda gelişebileceği üzerinde yorumlar yapılmaktadır. MF etyopatogenezinde rol oynayabilme potansiyeline sahip bir başka virüs ise Sitomegalovirüs (SMV)’dür. Özellikle son yıllarda bağışıklık sistemi yetmezliği olan hastalarda neden olduğu ağır infeksiyöz klinik tablolar nedeniyle gündeme gelen bir virüstür. İnfeksiyon sağlıklı bireylerde genellikle asemptomatik seyreder. İlk infeksiyonun ardından insan sitomegalovirüsü vücutta 5 bağışıklık sistemiyle kurduğu bir dengede yaşam boyu latent kalır. Bu latent kalma virüsün içinde bulunduğu Herpes ailesinin en önemli özelliğidir. MF populasyonunda SMV’ nin olası rolünü göstermenin yollarından biri de, vücutta uzun yıllar latent kalabilen bu virüse karşı gelişen total immunoglobulin G düzeyinin belirlenmesidir. İmmun sistemi sürekli uyarma yeteneğine sahip ve antijenik stimulasyona neden olan SMV’ nin de MF etyopatogenezinde rolü olup olmadığı kanıtlanmamıştır. Ülkemizde de bu ilişkiyi araştıran bir çalışmaya ihtiyaç vardır. Ülkemiz sosyoekonomik, genetik ve çevresel faktörlerden dolayı diğer gelişmiş batı toplumlarından farklılık arz eder. Bu yüzden o toplumlarda rastlanan risk faktörleri bizim toplumumuz için önemli bir risk unsuru oluşturmayabilir. Bu yüzden hem literatürde yeterli veri olmaması, hem de ülkemizde prevalansı yüksek sayılabilecek bir virüs olan SMV’ nin Türk MF populasyonundaki seropozitiflik ve antikor düzeyinin bilinmesi önem taşımaktadır. Bu temel bilgiler ve düşünceler doğrultusunda MF etyopatogenezinde SMV’ nin olası ilişkisini ortaya koymak için düzenlediğimiz çalışmamızda, MF ve yaş/cinsiyet uyumlu kontrol hastalarında SMV immunoglobulin G antikor düzeyleri kantitatif olarak belirlendi ve aralarındaki istatistiksel farklılık araştırıldı. 6 GENEL BİLGİLER Kutanöz lenfomalar Lenfomalar lenfoid dokunun neoplastik hastalıklarıdır. İmmunolojik ve histopatolojik farklılıkları nedeniyle Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomalar şeklinde ikiye ayrılırlar. Non-Hodgkin lenfomalar klinik ve morfolojik görünümlerinin yanında immunolojik belirteçlere ve prognoza göre sınıflandırılmışlardır. Ekstranodal nonHodgkin lenfomaların primer gastrointestinal lenfomalardan sonra en sık karşılaşılanı primer kutanöz lenfomalardır. Primer kutanöz lenfomalar B ve T lenfositlerinden kaynak almalarına göre iki grup altında incelenirler. Bu iki grup klinik, histopatolojik, immunofenotipik ve prognostik açılardan anlamlı derecede farklılıklar göstermektedirler. Kutanöz T hücreli lenfomaların en sık karşılaşılan iki alt tipi mikozis fungoides (MF) ve Sezary sendromudur. 1806 yılında Fransız dermatolog Alibert ilk kez mantar şeklinde deri tümörü olan bir hastada MF’i tanımlamıştır (1). MF klinik görünümleri: MF gelişim evresine kadar fark edilemeyen uzun bir dönem geçmektedir. Erken lezyonlar ekzemayı taklit eden bir dönemden geçerler ve tanıyı bu dönemde koyabilmek için sık sık biopsi yapmak gerekir (2). Nonspesifik skuamlı deri lezyonlarının görüldüğü ve birkaç aydan birkaç yıla kadar (ortalama altı yıl) süren premikotik evreden sonra MF tanısı konur (3). Pre-mikotik evredeki lezyonlar topikal kortikosteroidlere cevap verebildiği gibi, tedavi edilmese bile ortadan kaybolabilmektedirler. 1876’da Bazin MF ‘in üç evrede incelenebileceğini öne sürmüştür. Ancak, bu lezyonlara eritrodermik formun da eklenmesi gerektiği de bildirilmiştir (1). Bunlar sırasıyla: a) non-spesifik eritematöz patch (yama) ya da pre-mikotik evre, 7 b) infiltre plak (likenoid) c) tümör (fungoid) olarak tanımlanırlar. Yama (patch) evresi: MF yıllarca yavaş seyir gösterir ve klinik olarak fark edilmeyebilir. Lezyonlar yavaş büyüyen yuvarlak, oval, polisiklik veya serpijinöz görünümde, kırmızı violese renkte, net sınırlı yamalar şeklinde karşımıza çıkarlar. Bu evrede lezyonlar tek veya multipl olabildikleri gibi eritematöz, hafif skuamlı ve merkezi atrofik görünümlü de olabilirler. MF tipik olarak vücudun kapalı bölgelerinde; “mayo bölgesi”olarak da ifade edilen; kalçalar, baldırlar, alt abdomen, aksilla ve göğüsleri içine alan bölgede görülür (1-3). Lezyonların merkezinde ince kırışıklıklar görülebilir ve bu atrofi ile karışabilir. Hastalık nadiren akneiform, büllöz, papillomatöz, hipopigmente ve hiperkeratozik atipik lezyonlarla başlayabilir. Yama lezyonlar asemptomatik olabildiği gibi yoğun kaşıntılı da olabilirler. Tekrarlayan ekskoriasyonlar sıklıkla sekonder likenifikasyona sebep olurlar (3). İnfiltre plak evresi: Bu dönemde MF tanısı daha kolay konabilir. Plaklar iyi sınırlı, deri yüzeyinden kabarık, kırmızı kahverengi renkte ve eritematözdürler (2). Plakların yüzeyi skuamlı, kurutlu veya sağlam olabilir. Plaklar yama lezyonları üzerinden veya normal görünümlü deriden gelişebilirler. Anüler, köşeli veya serpijinöz olabilirler. Kaşıntı belirginleşir. Plaklar deri kıvrımlarını atlayarak yayılırlar. Plaklar oldukça persistandır ve zaman içinde birbirleri ile birleşebilirler. Bazen spontan regresyon da görülebilir. Plakların periferinde aktivasyon varken, merkezi iyileşme gösterebilir. Büyük plakların merkezinde keskin sınırlı sağlam deri adacıklarının bulunması MF’i akla getiren bulgulardandır. Bu evrede lenfadenopati görülebilir, ancak sıklıkla dermatopatiktir. Saçlı deri tutulumu sonucunda alopesi görülebilir. Hastalık göz kapaklarına ve dış kulak yoluna yayılma gösterebilir (3). Avuç içi ve ayak tabanlarında hiperkeratoz ve fisürasyonlar gözlenebilir (3, 4). 8 Tırnaklarda distrofi, poikiloderma ve hipopigmentasyon oluşabilir (3). Hastalarda tipik olarak yoğun kaşıntı mevcuttur. Tümör evresi: Tümörler yama ve plak lezyonlarından gelişebileceği gibi, de novo da oluşabilirler. Diğer evrelere göre daha nadir görülür. Tümörler en sık yüz, saçlı deri ve vücudun kıvrım yerlerinde görülürler. Yüz tutulumu sonucunda aslan yüzü görünümü ortaya çıkabilir. Kaşıntı tümör lezyonlarında daha hafiftir. Tümörler sıklıkla birkaç cm çapında, deriden kabarık, yumuşak, morumsu kırmızı ya da kırmızı kahverengi, yarım küre şeklindedirler. Nekroz ve ülserasyon gösterebilirler, infekte olabilirler. Ağrı görülebilir. Sistemik hastalık bulguları da bu dönemde belirginleşir (7). Diğer klinik görünümler: MF d’emblee: Vidal ve Brocq (5) 1885 yılında hızlı gelişen ve öncü lezyon saptanmayan büyük tümöral lezyonların görüldüğü “tumeur d’emblee” klinik formunu tanımlamışlardır. Bu form seyrektir ve MF hastalarının % 5-10‘dan daha azında görülür (2). Bazı araştırıcılar bunun lenfomaya bağlı sekonder deri tutulumu olduğunu iddia ederken, bazıları da ayrı bir hastalık olarak kabul edilmesi gerektiği görüşündedirler ( 2,6,7). Eritrodermik MF: Bazı hastalarda yaygın eritroderma görülebilir. Eritroderma de novo gelişebileceği gibi MF sonrası da gelişebilir. Deri belirgin olarak eritemli, skuamlıdır ve tipik olarak simetrik sağlam deri adacıkları gözlenir. Bu sağlam görünen deri adacıkları abdomen, antekübital ve aksiller bölgeler gibi sıklıkla deri katlantıları ve kıvrım yerleridir. Buna “şezlong” belirtisi denir. Yüz tutulumu ile kıvrımların belirginleşmesi sonucu “aslan yüzü” oluşabilir. Saçlı deri ve diğer vücut kıllarında alopesi, palmoplantar hiperkeratoz, fissürasyon, onikodistrofi, ektropiyon tabloya eklenebilir. Hastalarda şiddetli kaşıntı vardır ve kaşıntıya bağlı olarak 9 ekskoriyasyon, eksüdasyon görülebilir (7,10). Bu tabloya lenfadenopati ve hematolojik parametreler eklenince Sezary sendromundan bahsedilir. Sezary sendromu eritrodermi, lenfadenopati (dermatopatik veya neoplastik) ve periferik kanda mm3 ‘de 1000’nin üzerinde atipik lenfosit (= serebriform nükleuslu Sezary hücreleri) görülmesi ile tanımlanır (7). Poikilodermik MF: Hastalarda özellikle göğüs ve kalçaların en fazla etkilendiği yaygın poikiloderma mevcuttur. Hiper-hipopigmente alanlar, telenjiektazi ve atrofi belirgindir. Kaşıntıdan çok yanma hissi vardır (8). Bunların dışında MF klinik olarak farklı dermatozlara benzer görünümlerde karşımıza çıkabilir. Bunlar akantozis nigrikans, alopesi, büllöz erupsiyon, komedon, epidermal kistler, saçlı deride dissekan selülit, dizidroz, eritema multiforme, akkiz iktiyoz, görünmeyen dermatoz, pigmente purpurik dermatoz, iskemik ayak, keratozis likenoides kronika, nekrobiyozis lipoidika, perioral dermatit, porokerotozis, palmoplanter püstülöz, piyoderma gangrenozum, sarkoidoz, sarkoma, vezikülobüllöz erupsiyon, vitiligo, psoriazis, pitriyazis alba, eritem anüler santrifüj’dür (9). Sistemik bulgular ise dermatopatik ya da neoplastik lenfadenopati, diğer organ metastazlarına ait bulguların yanında zayıflama, halsizlik gibi semptomlardır. Ayırıcı tanı: Yama ve plak evresinde MF birçok selim dermatozla karışabilir. Atopik dermatit, kontakt dermatit, seboreik dermatit, mantar enfeksiyonları, psoriazis, parapsoriazis, intertrigo, anüler eritemler, liken planus ve alopesi başlıcalarıdır. Tümoral evrede pseudolenfoma, lenfomatoid papüloz, leukemia cutis ve B hücreli lenfoma ile karışabilir. Eritrodermik görünümde ise ilaç reaksiyonları, pitriyazis rubra plaris, psoriazis, seboreik dermatit ve atopik dermatit ile ayırıcı tanı yapılmalıdır (7, 10). Epidemiyoloji: 10 MF insidansı ABD’ de yaklaşık 0.5-1/100 000 düzeyindedir. Yıllar geçtikçe insidansda belirgin artış gözlenmektedir. Bu artış hem tanısal yöntem ve kriterlerle bağlantılı, hem de erken tanı ve tedavi seçeneklerinin getirdiği sürvi artışıyla ilişkilidir. MF tipik olarak yaşlıların hastalığıdır ve tanı konduğunda ortalama yaş 55 dolayındadır. Artan yaşla orantılı olarak prevalans da artar. Afrika kökenli Amerikalı’ larda ve erkeklerde, beyazlara ve kadınlara kıyasla iki kat daha sık gözlenir (1). Etyopatogenez: Yıllardır kutanöz T-hücreli lenfomaların (KTHL) etyolojisinde, kronik antijen uyarısı ile oluşan yaygın inflamatuvar cevap sonrasında epidermisde T-hücrelerinin çoğalmasıyla malign klonal proliferasyon suçlanmaktadır. Hala etyoloji tam olarak aydınlatılamamıştır (10). Ancak etyolojide rol alabilecek birçok ajan ve risk faktörleri öne sürülmüştür. Mesleki ve çevresel faktörler: Petrokimya, tekstil, metalurji ve mekanik sanayide çalışanların kronik antijenik stimulasyona maruz kaldığı düşünülmüştür. Bazı araştırmacılar çevresel kontakt allerjenlere KTHL’ daki atipik T-hücrelerinin proliferasyonla yanıt verdiğini iddia etmişlerdir (4). Bu görüş, kontakt allerjenlerin etyolojik faktör olmayıp, belki de hastalığın gelişimine katkıda bulunabilecek bir faktör olduğunu düşündürmektedir. Ancak vaka-kontrol çalışmasında MF ve kimyasal ajana maruz kalma arasında bir ilişki ortaya konamamıştır (11). Heredite: Ailesel olgular bildirilmesine rağmen, KTHL’ nin genel olarak sporadik olduğu, gerçek herediter geçiş özellikleri göstermediği kabul edilmektedir (4).KTHL 11 olgularında az sayıda sitogenetik çalışma olmasına rağmen, çok sayıda yapısal ve sayısal kromozomal bozukluk bildirilmiştir. Onkogenler: 17. kromozomda lokalize tümör baskılayıcı gen olan p53’ün nokta mutasyonu ve hücrede birikmesi yüksek grade KTHL’de belirginken, düşük grade KTHL’ da değişiklik göstermemektedir. P53 mutasyonu, apoptozisi baskılamaktadır. Bu durum, KTHL patogenezinde genetik/moleküler düzeydeki tümör baskılayıcı fonksiyonun defekte uğramasının KTHL gelişimine etkisi olabileceğini düşündürmektedir (12). İnflamatuvar deri hastalıklarında da ekspresse edilebilen , apoptozis yavaşlatıcı etkiye sahip bcl-2’ nin artmış ekspresyonu sonucu apoptozisin baskılanmasıyla hücrelerin ölümsüzleşmesi, lenfomalardaki patogenetik mekanizmalardan biri olabilir. Bu noktada apoptozisin KTHL’daki moleküler/genetik regülasyonuna yönelik daha ileri çalışmalar önem kazanmaktadır (4,13). Risk Faktörleri: Radyasyon ve immünosüpresyonun KTHL’da risk faktörü olabileceğine ilişkin çalışmalar olmakla birlikte (14,15), epidemiyolojik çalışmalar bu görüşü desteklememektedir (16). Bakteriyel Süperantijenler: Stafilokokus aureus kolonizasyonunun KTHL’ da hastalığın aktivasyonuna neden olduğu, antibakteriyel tedavinin Sezary sendromu eritrodermisini hafifletebileceği ve süperantijenik ekzotoksinlere Sezary hücrelerinin yanıt verdiği gösterilmiştir (4,17). KTHL’ li olgularda superantijenlerin malign hücre aktivasyonuna nasıl neden olduğu tam açıklanamamakla birlikte S. Aureus’ un ürettiği bir superantijen olan toksik şok sendrom toksini-1 ‘in selektif olarak Vß-2 ekspresse eden CD-4 pozitif hücrelerinin proliferasyonunu tetiklediği düşünülmektedir (18). Bu bulgular superantijenin 12 lenfositik infiltrasyonu arttırdığı ve T-hücre klonal çoğalmasına sebep olacak kronik antijenik uyarıyı oluşturduğunu göstermektedir. Virüsler: Erişkin T-hücreli lenfomanın HTLV-1 ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir (19). HTLV-1’ in rolünü destekleyen bulgulardan biri, kültürlenmiş MF hücrelerinin ölümsüz hale gelmesi ve elektronmikroskopik olarak HTLV-1’den ayrılamayan viral partiküllerin görülmesidir. PCR tekniği ile sıklıkla perifer mononükleer hücrelerde HTLV komponentleri gösterilebilir. Dolaylı olarak ELİSA testi ile bazı olgularda HTLV’ ye karşı antikor saptanabilir. KTHL’ li olguların B lenfosit ve Langerhans hücrelerinde HTLV-1 proviral DNA’sı gösterilebilir. Tüm bu verilere karşın HTLV1’in kendisi hala gösterilememiş ve bazı araştırıcılar KTHL tanısı almış ve HTLV-1’e ilişkin pozitif veri bulunmuş olguların bir kısmının inceleme yöntemlerinin gelişmesiyle daha sonradan lenfoma tanısı aldıklarını göstererek HTLV-1 teorisini red etmişlerdir (20). Bazıları ise MF ve SS’ li olguların kan ve doku örneklerinde HTLV1 DNA’sını gösterememişlerdir. Bu uyumsuz bulguların KTHL’ nin çok geniş bir spektrum göstermesi ve inceleme yöntemlerinin farklılığına bağlı olabileceği düşünülebilir. Ayrıca KTHL ile ilişkili immunsupresyon sonucu sekonder viral bulgular da ortaya çıkabilir (19). KTHL’de defektif veya varyant HTLV-1 benzeri provirüs de suçlanmıştır, ancak bu olgularda antikor yanıtı oluşamamakta veya çok sınırlı oluşmaktadır. Bu defektif HTLV-1’in proviral genomunun olmadığı gösterilmiştir (19). KTHL’ de B hücre ve Langerhans hücresinde viral enfeksiyon şüphesinin bulunması, viral enfeksiyonunun T-hücre çoğalması için kronik stimulatör faktör olarak rol oynayabileceğini, fakat T hücrelerinin tek klonunu büyüten T hücre enfeksiyonu olmadığını düşündürmektedir. Yani, defektif HTLV-1 varlığı tümör gelişiminde provokatör faktör olabilir (19). HTLV-1 ile ilgili çok çelişkili bulgulara 13 rağmen sonuç olarak, KTHL’ de düşük oranda HTLV-1’e ait serolojik veriler vardır. Langerhans hücresi ve B hücrelerinde retrovirüs olabilir. HTLV-1 benzeri retrovirüslerin rolünü işaret eden moleküler veriler bulunmaktadır. HTLV-1’in proviral genomunun olmayışı, defektif HTLV-1 olasılığını düşündürmektedir. Ancak, HTLV’ yi destekleyen veriler birincil etyolojik faktör olmaktan çok KTHL’de görülen immunsupresyona ikincil viral enfeksiyonların devreye girdiğini ve tümör gelişiminde stimulatör bir faktör olarak rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bir grup araştırıcı ise Herpes simpleks virüs (HSV) ile ilişki kurmuşlardır. HSV primer olarak deri ve sinir hücrelerini hedefler.T lenfosit ile epidermis arasında immunolojik bir ilişki olması, KTHL’nin primer olarak kutanöz bir süreç içinde başlaması HSV’nin potansiyel rolünü akla getirmektedir. Lezyonlarda hem HSV DNA’sı, hem de HSV’ye özgül antijenler gösterilmiştir (21). Fakat, HSV infeksiyonu ile malign lenfoma gelişimi arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir (4). HHV-6 ile ilişkiyi araştıran bir çalışmada, lenfomatoid papülozis ve MF’li olgularda HHV-6 düşük oranda gösterilmiş ve önemli bir rolü olmadığı düşünülmüştür (22). Sınırlı sayıda araştırmada Epstein Barr virüs DNA’sı T-hücreli lenfomalarda izole edilmiş, anti EBV antikorları kontollere göre yüksek bulunmuş, kültüre MF lenfositlerde EBV gösterilmiş, ancak diğer virüslerde olduğu gibi EBV ile lenfoma arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir (4, 23). Son yıllarda HIV ile KTHL arası ilişkiye yönelik çalışmalar bulunmaktadır (4, 24). HIV pozitif olgularda MF gelişebilmesi, AIDS’li olgularda MF de görülebilmesi böyle bir ilişkiyi akla getirmekle birlikte, direkt olarak HIV’in rolünden çok, immünsüpresyonun rolü üzerinde durulmaktadır (4, 19). Sonuç olarak; başta HTLV-1 olmak üzere KTHL gelişimiyle pek çok virüsün ilişkisi araştırılmıştır. Ancak, 14 bulguların hiçbirisi virüsün primer bir etyolojik faktör olduğunu gösterememekte, olası provokatör bir faktör olabileceğini düşündürmektedir. Patofizyoloji: Sınırsız klonal T hücre çoğalmasının mekanizması henüz tam olarak açıklanamamıştır, ancak sürekli antijen uyarımı ve gen mutasyonu sonucu KTHL’ nin çok aşamalı bir patogeneze bağlı geliştiği kabul edilmektedir. KTHL, deride bulunan ve diğer T hücrelerinden farklı olarak yüzeylerinde kutanöz lenfosit antijeni (KLA) reseptörü taşıyan T hücrelerinin habisleşmesinden kaynaklanır. Deri endotelinde oluşan E-selektine bağlanan hafıza T hücrelerinde KLA sentezi artar. KLA ise hücre yüzeyinde yer alan bir glikoproteindir ve perifer kandaki lenfositlerin % 20’ den daha azında saptanırken, deriyi ilgilendiren inflamatuvar cevapta yer alan lenfositlerin % 85’ inde bulunmuştur. Ancak, tüm T hücreleri KLA üretme kapasitesine sahiptirler ve belirli uyaranlar ile KLA üretimi indüklenebilir (10). KLA, KTHL dışında kronik kutanöz inflamatuar olaylardaki T lenfositlerde de vardır. KLA, inflame deride endotelyal hücrelerde E- selektine bağlanır ve sonuçta inflame deriye ekstravaze olurlar. Erken dönem KTHL’ da keratinositlerde artmış olan intersellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ekspresyonu ve lenfositlerde mevcut lenfosit fonksiyonu ile ilişkili antijen-1 (LFA-1) sonucu lenfositler keratinositlere bağlanma eğilimindedir. T hücre reseptörlerine bağımlı aktivasyonla lenf nodlarında antijen prezantasyonu olur ve bu noktada T hücreleri CD45RO ekspresse ederler. En tipik malign T hücreler CD3+, CD4+, CD45RO+, ve KLA+ lenfositlerdir (25, 26). CD4+ T lenfositleri Th-1 ve Th-2 olmak üzere ikiye ayrılırlar. Erken dönem veya iyi seyirli KTHL’ larda Th-1, agresif seyirli lenfomalarda Th-2 hakimdir. Th-1 lenfositler poliklonal proliferasyon gösteren non-malign T lenfositler olup, tümör infiltre eden lenfositler (TİL) olarak da adlandırılırlar. Th-2 lenfositler ise, monoklonal 15 proliferasyon gösteren malign T lenfositlerdir (4, 25, 26). Th-1’ den Th-2’ ye dönüşümün moleküler ya da genetik mekanizmaları açık değildir. Kronik antijen uyarısı, süperantijen ve/ya da gen mutasyonu sonucu moleküler değişikliklerin ortaya çıkışıyla bağışıklık sistemi cevabı bozulur (26, 27). KTHL’ de epidermis ve dermisde antijen sunan hücreler (Langerhans hücreleri) artmıştır. Bu hücreler tarafından aktive olan T-hücrelerinin, non-malign poliklonal T hücreleri olduğu düşünülmektedir. Malign T hücreleri ise antijenden bağımsız yolla aktive olurlar. Langerhans hücreleri sitokinler aracılığıyla fonksiyonel programlarını değiştirip, non-malign T hücreleri üzerine aşırı oranda uyarıcı etki gösterirler (28). Sitokinler immun yanıtta önemli rol oynarlar. Th-1 kaynaklı sitokinler immun sistemde antitümör etki göstererek, pozitif immun yanıta; Th-2 kaynaklı sitokinler ise negatif immun yanıta yol açarlar. Th-1 kaynaklılar IL-2, INF- γ , ve TNF ‘ dir. Th-2 kaynaklılar ise IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ve IL-13 ‘ dür. KTHL patogenezinde temel kusur Th-2 kaynaklı sitokin üretimindedir. Bunun sonucunda sitotoksik hücrelerin aktiviteleri azalır; antijen ve mitojenlere T hücre yanıtı bozulur; IgE artar ve eozinofili görülür (26, 27). IL-2’ nin antitümoral potansiyeli vardır ve IL-4 ile IL-10 tarafından baskılanır (25). INF- γ, antitümoral etkilidir. IL-4 proliferasyon üzerine etkilidir. İleri KTHL’ de hem doku, hem de dolaşımdaki düzeyleri artmıştır. IgA, IgE artışına ve eozinofiliye neden olur. Klonal proliferasyonu inhibe eden antitümör mekanizmalarda supresyona neden olarak, KTHL’ nin ilerlemesine yol açar (26, 27). IL-6, lenfosit göçünü ve T hücre üretimini artırır. IL-7 ise keratinosit kaynaklı bir sitokindir. T hücre üretimini uyarır. KTHL için güçlü bir büyüme faktörüdür. Malign T hücrelerinin IL-7 ile ilişkili olduğu bilinmektedir (26). IL-10 tümör gelişimine INF- γ ve IL-2’ yi baskılayarak yol açar. IL-12 ise sitotoksik T hücrelerinin güçlü aktivatörüdür. Antitümoral etki gösterir. IL10 tarafından inhibe edilir. KTHL’ de IL-12 üretiminde hata vardır. IL-12, INF- γ 16 üretimi için gereklidir (25). Ayrıca, KTHL’ de malign T-hücrelerde TGF-beta reseptör sayısında azalma sonucu, bunun antitümöral etkinliği gösteremediği ve bu etkiye malign T hücrelerin direnç kazandığı da gösterilmiştir (29). Histopatoloji: MF tanısında değerlendirmesidir. en Erken önemli yaklaşım yama evresindeki deri biyopsisinin lezyonların histopatolojik nonspesifik kronik inflamasyonlardan ayırımları histopatolojik olarak güçlük yaratmaktadır. Kesin tanı için birden fazla biyopsi alınması gerekebilir. MF lezyonları içinde epidermal ülserasyon, sekonder bakteriyel infeksiyon ve foliküler müsinozis gibi sekonder değişiklikler histopatolojik görünümü değiştirebilir. Topikal kortikosteroid kullanımı tanıda zorluk yaratabilir, bu yüzden biyopsiden bir ay önce hasta steroid kullanımını kesmelidir. Hastalarda mekloretamin, elektron beam veya PUVA tedavileri esnasında histolojik değişiklikler oluşabilir. Biyopsi örnekleri daha fazla atipi, belirgin fibrozis, artmış melanofaj ve spongiozis gösterebilir. Yama evresinde papiller dermiste hafif bir fibrozis bulunur. Fibrozisin derecesi ve kollajen demetlerin kalınlığının artışı kabaca lezyonun yaşı ile orantılıdır. Dermal infiltrat yoğundur ve lenfositlerden oluşur. Bu lenfositlerden bazıları atipi gösterebilir. Epidermisde hafif akantoz, hafif hiperkeratoz ve odaklar halinde parakeratoz ile karakterize psoriaziform hiperplazi görülür. Hafif sponjiyoz ile beraber düzensiz nükleuslu lenfositler epidermisin içinde görülebilir. Bu lenfositler bazal membranın epidermal tarafına çizgisel tarzda yerleşerek inci kolyeye benzerler. Poikilodermik tipte epidermisde düzleşme ve atrofi, bazal tabakada vakuolizasyon ve epidermisin altında bant şeklinde mononükleer hücre infiltrasyonu görülür. Plak dönemi lezyonlarında histopatoloji oldukça tanısaldır. Plak döneminde dermal infitrat başlangıçte üst dermisde lokalize, yaygın veya bant şeklindedir. Nonspesifik kronik inflamasyon tarzındadır. Zamanla alt dermise doğru 17 yayılır. İnfiltratın içinde lenfosit, histiyosit, bazen eozinofil ve plazma hücreleri ile değişik derecede MF hücreleri bulunur. MF hücreleri hiperkromatik, düzensiz sınırlı nükleusları olan hücrelerdir. Geç dönemde bazı MF hücreleri atipi gösterir, bunlar gerçek MF hücresi olarak adlandırılır. Epidermotropizm epidermis içinde dağınık, tek tek mononükleer hücreler görülmesidir. Nükleusları genellikle bir halo ile çevrilidir. Bu hücrelerin bir vakuol ile sarılarak, bir arada bulunmalarına Pautrier mikroabsesi denir. Epidermotropik hücrelerin bazıları MF hücreleridir. Tümoral evrenin histopatolojisinde iki temel özellik vardır. Bazı hastalarda plak dönemindekine benzer polimorf bir infiltrat vardır. Ancak, infiltrat daha yoğundur ve subkutan yağ dokusuna kadar uzanır. Tümör eğer plaklardan gelişmiş ise tek tük epidermotropizm görülebilir. Bazal membran ile infiltrat arasında papiller dermisde infiltrasyonun gözlenmediği alan (=Grenz zonu) mevcuttur. Tümör hücreleri pleomorfik, hiperkromatik nükleuslu hücreler olup büyüklükleri farklıdır. Küçük orta büyüklükte serebriform hücrelerdir veya çentikli nükleusu olan büyük lenfositlerdir (1,3, 30). İmmunofenotip: İmmunhistokimyanın, MF’ de değeri sınırlıdır. Immunhistokimyada parafin içine gömülü kesitlerle, T hücre göstergeleri CD2, CD3, CD4, CD8; B hücre göstergesi ise CD20 ve aktivasyon göstergesi CD30 çalışılmaktadır. MF’ de erken T hücre göstergesi olan CD7 silinmiş olabilir, ancak hastaların 1/3 ‘de pozitiftir. Genel olarak olguların çoğunluğu CD45RO+ CD4+ CD7- özelliktedir. Erken evre MF, diğer birçok yardımcı T hücre infiltrasyonu ile giden benign inflamatuvar hastalıklarda olduğu gibi normal T hücre infiltrasyonu içerdiğinden bu iki hastalık grubunun immunhistokimya ile ayrımı güçtür. CD4/CD8 oranında artış MF için özgüldür ve bu immun boyama ile kolayca gösterilebilir (1, 30,31). Sınıflama: 18 KTHL sınıflamasında henüz tam bir fikir birliği sağlanamamıştır (Tablo 1). 1994’ de morfolojik, immünolojik ve genetik özelliklere dayanan bir sınıflama oluşturulmuştur. Bu sınıflama gözden geçirilmiş Avrupa-Amerikan lenfoma sınıflaması (REAL) olarak bilinir. Daha sonra EORTC sınıflaması oluşturulmuş ve bu spesifik olarak primer kutanöz lenfomaları klinik ve biyolojik durumlarına göre ele almıştır (32). Tanı ve Değerlendirme: Hastaların öncelikle ayrıntılı anamnezleri alınmalıdır. Daha sonra lezyonların dağılım yerlerine göre lenf nodu, dalak ve karaciğer muayenesi de dahil olmak üzere fizik muayeneleri yapılmalıdır. MF tanısı öncelikle deri biyopsisi ile yapılmaktadır. Klinik olarak şüpheli lezyonlara her 6-12 ayda tekrarlanan biyopsiler yapılmalıdır. Biyopsi dışında laboratuar testleri ( tam kan sayımı, Sezary hücreleri için kan yayması), flow sitometri ve immunoperoksidaz yöntemleri (yüzey marker kayıpları gösterilir) ile tanı desteklenir. Fizik muayenede palpabl lenfadenopati saptanırsa biyopsi veya ince iğne aspirasyonu yapılmalıdır. İç organ tutulumu olan olgularda buna yönelik görüntüleme yöntemleri ve histolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Evrelendirme: Klinik değerlendirme ve histopatoloji MF tanısını koymada genellikle yeterli olmaktadır. Ancak, hastalığın tümör- lenf nodu- metastaz (TNM) sınıflaması ile evrelendirilmesi yapılmalıdır. Bu evrelendirme MF ve Sezary sendromu için 1979 ‘da MF Cooperative Group tarafından önerilmiştir. Bu sistemde evrelendirme tutulan vücut yüzeyi oranı, deri görünümünün tipi, lenf nodu ve iç organ tutulumlarına göre yapılır. Periferik kan tutulumu bu evrelendirmede yer almaz (3, 33, 34). Günümüzde kullanılan evreleme sistemi ise TNM modifikasyonu olan ve Sausville ve ark.(34) tarafından önerilen TNMB sınıflamasıdır. Burada periferik kan tutulumu da 19 evrelemeye dahil edilmiştir. Tablo 2’ de MF için TNMB sınıflaması ve Tablo 3’de ise klinik evrelendirme gösterilmiştir. Modifiye TNM ve evreleme sınıflamasında T2, T2a ve b olarak ayrılmaktadır (Tablo 4). Şiddetli yama ve plak lezyonlu olgularda sürvi açısından önemli farklılıklar saptanmış ve böyle bir sınıflama yapılmıştır. T2a, % 10’ dan fazla yama, T2b ise % 10’dan fazla plak lezyonu tanımlamaktadır (1, 7, 10, 34). Tablo 1. REAL, EORTC ve KIEL sınıflamalarının karşılaştırması T veya B hücre T hücre T hücre T hücre T hücre T hücre T hücre T hücre T hücre T hücre T hücre B hücre B hücre B hücre B hücre B hücre EORTC Mikozis Fungoides MF ilişkili foliküler müsinozis Pagetoid retikülozis Granulomatöz sarkık deri Sezary sendromu Lenfomatoid papulozis CD30+ büyük T hücre lenf. Anaplastik Pleomorfik Immunoblastik CD30- büyük T hücre lenfoma Pleomorfik büyük hücre Immunoblastik Pleomorfik, küçük-orta Subkutan panikülit benzeri T hücre lenfoması Folikül merkez hücreli lenfoma Immunositoma/marjinal zon B hücreli lenfoma Plazmasitoma Bacağın büyük B hücreli lenfoması REAL Mikozis Fungoides KIEL Küçük hücre, serebriform Sezary sendromu Küçük hücre, serebriform Anaplastik büyük hücre lenf. Perifer T hücre lenfoma Perifer T hücre lenfoma Perifer T hücre lenfoma Büyük hücre,anaplastik Pleomorfik T immunoblastik Perifer T hücre lenfoma Subkutan panikülit T hücre lenfoması Folikül merkez hücreli lenfoma 1.Ağırlıklı küçük hücre 2.Karışık küçük ve büyük hücre 3.Ağırlıklı büyük hücre Yoğun büyük B hücre lenfoma Pleomorfik T immunoblastik Pleomorfik, küçük hücre Sentroblastik/sentrositik Sentroblastik Monomorfik Multilobule Sentrositoid Immunositoma Ekstranodal marjinal zon B hücre lenfoma Plazmasitoma Plazmasitoma Yaygın büyük B hücre lenfoma Sentroblastik Monomorfik Polimorfik Multiloblu Sentrositoid B immunoblastik lenfoma Intravasküler büyük B hücre lenfoma 20 Tablo 2. MF için TNMB sınıflandırması T (Deri) T0 T1 T2 T3 T4 N (Lenf nodu) N0 N1 Klinik ve histopatolojik olarak şüpheli lezyon Sınırlı yama/plak (tüm deri yüzeyinin< % 10) Yaygın yama/plak (tüm deri yüzeyinin> % 10 ) Tümör Yaygın eritrodermi Lenf nodu klinik olarak tutulmamış Lenf nodu büyümüş, (reaktif/dermatopatik) histolojik tutulum yok Lenf nodu klinik olarak palpabl değil, histolojik tutulum var Klinik olarak büyümüş, histolojik olarak tutulum var N2 N3 M (İç organ) M0 M1 B ( Periferik kan) B0 B1 İç organ tutulumu yok İç organ tutulumu var Periferik kanda atipik (Sezary) hücresi yok (<%5) Periferik kanda atipik (Sezary) hücresi var (>%5) Tablo 3. MF için klinik evrelendirme Klinik evreler IA IB IIA IIB III IVA IVB T T1 T2 T1-2 T3 T4 T1-4 T1-4 N N0 N0 N1 N0-1 N0-1 N2-3 N0-3 M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Tablo 4. MF için modifiye TNM’ye göre klinik evrelendirme Klinik evreler IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB T T1 T2a T1-2a T2b T3 T4 T1-4 T1-4 N N0 N0 N1 N0-1 N0-1 N0-1 N2-3 N0-3 M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 21 Prognoz: Çok merkezli 152 hastayı içeren bir çalışmanın sonuçları, prognostik açıdan üç alt grup olarak hastaları tasnif etmenin yararını göstermiştir (34). İyi riskli grup (evre IA, IB, IIA) yama ve plak lezyonlarını içerir. Bu grubun ortalama sürvisi 12 yıldan fazladır. Orta riskli grup ( IIB, III ve IVA) plak, tümör veya eritrodermi lezyonlarını içerir. Periferik kan ve lenf nodu tutulumu vardır. Bu grubun ortalama sürvisi 5 yıldır. Kötü riskli grup ( IVB), iç organ tutulumu ve lenf nodu tutulumları vardır. Ortalama sürvileri 2,5 yıldır. MF’de sürvi için en önemli belirleyici T evresidir. T1 evresi (deri tutulumu) mükemmel bir prognoza sahipken, T3 (tümör) ve T4 (eritrodermik) evreleri kötü prognoz gösterirler. Benzer olarak, lenf nodu veya iç organ tutulumu veya Sezary hücresinin varlığı da kötü prognoz göstergesidirler. Diğer tanımlanmış kötü prognoz göstergeleri ise kutanöz tümörlerin varlığı, yaygın eritrodermi, palpabl lenf nodları, Sezary hücresi, eozinofili ve iç organ tuıtulumudur. Diğer bağımsız değişkenler ise serum laktat dehidrogenaz enzim yüksekliği ve deri infiltrasyonunun kalınlığıdır. Yaşlılar (35 yaşından büyükler) daha kötü prognoza sahiptirler denilebilir. İç organ tutulumu olanların ortalama yaşam süresi 25 aydır. Deri dışı en sık tutulum lenf nodlarındadır; bunu akciğer, karaciğer ve dalak izler. Anaplastik büyük hücre lenfomasına transformasyon 2 -19 ay arasında değişen yaşam süresi sağlar (35,36). Tedavi: Günümüzde KTHL’nin kesin tedavisi yoktur. Tablo 5’de MF’de baş vurulan çeşitli tedavi seçenekleri gösterilmiştir. Bu tedavi seçenekleri malign hücre tahribatına yol açan ve hastanın immun sistem cevabını arttırmaya yönelik tedavilerdir. Tedaviye cevap, hastalığın evresine ve tedavi seçeneğine göre değişir. Yan etkileri azaltmak için hastalığın erken evresinde konservatif tedavi tercih edilirken, hastalığın ileri evrelerinde agresif tedavi uygulanır. Tedavinin başarısı alınan cevaba göre 22 değerlendirilir. Tam cevap, lezyonların 1 aydan daha uzun süre ile kaybolmasıdır. Kısmi cevap ise yine 1 aydan daha uzun süreli dönem içinde %50’den fazla gerileme olarak tanımlanır. Hastalığın evresi ve deri dışı tutulum varlığı tedaviye cevabı belirleyen en güvenilir göstergelerdir. Hastalık seyrinde nüksler sık görülür (1). MF’de evreye göre tedavi seçimi ise (37): Evre IA, IB, IIA (erken evre); topikal mekloretamin, karmustin ya da fototerapi (PUVA, geniş bant UVB ve son yıllarda dar bant UVB) seçilebilir. Bu yöntemlere yanıt alınamazsa elektron beam ya da mekloretamin ve PUVA’nın birlikte kullanımı denenebilir. Bunlara karşı yanıtsızlık ya da progresyon durumunda ise ek olarak interferon (İF) veya retinoidler kullanılabilir, ya da tek ajanlı kemoterapi kullanılabilir. Evre IIB’de topikal kemoterapi ve PUVA’nın birlikte kullanımı ya da elektron beam seçilebilir. Dirençli olgularda İF ya da retinoidler tedaviye eklenebilir. Buna karşın hızla büyüyen lezyonlarda ise çok ajanlı kemoterapi ya da lokal radyoterapi kullanılabilir. Evre III’de fotoferez, mono- ya da poli-kemoterapi, elektron beam, PUVA ile birlikte topikal kemoterapi kullanılabilir. Klinik yanıt yetersiz ise IF ve retinoidler eklenebilir. Evre IV’de ise çok ajanlı kemoterapi ya da topikal kemoterapi ve PUVA kombinasyonu seçilebilir. Yanıt yetersiz ise fotoferez, IF ya da retinoidler eklenebilir. 23 Tablo 5. MF tedavisinde baş vurulan tedavi seçenekleri (1) Topikal tedavi Fototerapi Radyoterapi Kortikosteroid Ultraviole (UVA,UVB) PUVA Lokal yüzeyel tedavi Total deri Beksaroten elektron beam tedavisi Purin analogları Mekloretamin (Nitrojen mustard) Karmustin Fotodinamik tedavi Beksaroten jel Sistemik kemoterapi Retinoidler Klorambusil Siklosporin Doksorubisin Etoposid Somatostatin analogları Immunoterapi Monoklonal antikorlar Interferonlar Interleukin-2 füzyon toksini Interleukin -12 Aşı tedavisi Kemik iliği nakli Sitomegalovirüs infeksiyonu Sitomegalovirüs (SMV) özellikle son yıllarda bağışıklık sistemi yetmezliği olan hastalarda neden olduğu ağır infeksiyonlar nedeniyle daha da önem kazanmış bir virüstür. SMV pediyatrik ve yetişkin çağda çok değişik klinik tablolara sebep olmaktadır. İnfeksiyon sağlıklı bireylerde genellikle asemptomatik seyreder. İlk infeksiyonun ardından insan sitomegalovirüsü vücutta bağışıklık sistemiyle kurduğu bir dengede yaşam boyu latent kalır. Bu latent kalma virüsün içinde bulunduğu Herpes ailesinin en önemli özelliğidir (38). Sağlıklı görünümde olan kadınların servikslerinde % 10 oranına kadar bulunabilen ve yenidoğanlarda ağır konjenital anomalilere yol açabilen bu virusun neden olduğu hastalığın histolojik karakteri, başta tükrük bezleri olmak üzere akciğerler, karaciğer, böbrekler, endokrin bezleri ve bazen beyin gibi çeşitli organ hücrelerinde büyük bazofilik bazen eozinofilik intranükleer inklüzyonlar ile intrasitoplazmik küçük inklüzyon cisimciklerinin bulunmasıdır. İmmünosüpresif 24 sağaltım gören erişkin kişilerde ağır infeksiyonlara neden olduğu da sık sık saptanmaktadır (39). Etyoloji : SMV insan herpes virüslerinin en büyüğüdür (İnsan Herpesvirus 5). Diğer Herpes virüslerinden farklı olarak hem nükleer, hem de sitoplazmik inklüzyonlar oluşturur. SMV yaklaşık 200 nm. çapında çift sarmal bir DNA virüsüdür. DNA içeren çekirdek 162 kapsomerden oluşmuş, ikozahedral yapıda bir kapsitle sarılmıştır. Kapsid major ve minör olmak üzere iki ana yapı proteini içerir. Kapsidi lipid içeren 180 nm. çapında bir zarf çevreler. Bu zarf kompleks bir yapıdadır ve en az 6 glikoprotein içerir (39). Konak hücresine tutunan virüs hücre zarını geçer ve sitoplazmik bir vakuol içinde yer alır. Daha sonra bir virüs vakuolün iç kısmıyla birleşir ve DNA içeren kapsid bilinmeyen bir yolla çekirdeğe ulaşır. Novo Protein sentezinin olmadığı durumda, virüse özgü RNA bu basamakta gösterilebilir.Bu basamaktan sonra değişik yapıda proteinler sentezlenir. Sırasıyla alfa, beta, gama veya en erken, erken ve geç ismini alırlar (38,39). SMV infeksiyonlarında hücrede görülen histopatolojik değişiklikler hem nükleusta hem de sitoplazmada görülen sitomegalik inklüzyon cisimcikleridir. İnklüzyon cisimcikleri yuvarlak veya oval görünümdedir. Nükleus içindeki inklüzyonlar nükleer membrandan daha açık renklidirler. Bu görünüme “ Owl’s eye = baykuş gözü” denilmektedir. Nükleer inklüzyonlar histokimyasal boyalarla DNA olumluluğu ve karbonhidrat içeren sitoplazmik inklüzyonlar ise periyodik asit şif ( PAS ) boyası olumluluğu gösterirler. İleri boyama tekniklerinde, SMV olumluluğu gösteren hücreler tüm doku içine dağıldıklarından, rutin kesitlerde az sayıda olumlu hücrenin atlanabileceği düşünülmelidir (38,39). 25 Epidemiyoloji: İnsan, SMV’ nin bilinen tek infeksiyon kaynağıdır. Virüs tüm dünyada yayılım göstermektedir. ABD’ de her yeni doğandan %1’i SMV ile infektedir. Bu oran az gelişmiş ülkelerde daha yüksektir. Hijyenik koşulların yeterli olmadığı yerlerde virüsün yayılımı daha erken yaşlarda olmaktadır. Bilinen bulaşma yolları plasenta yolu, cinsel ilişki, kan transfüzyonu, solid organ ve kemik iliği transplantasyonu ve virüsü çıkaran kişi ile yakın ilişkidir. Tükrük salgısı ile doğrudan veya kullanılan gereçlerle dolaylı olarak bulaştığı henüz kesinlik kazanmamıştır. SMV infeksiyonu geçiren bireylerde virüsün idrar, oral ve genital salgılar ile salınması SMV’ nin toplumda yaygın olarak görülmesine neden olmaktadır. Bu yolla virüsün salınımı sürekli veya tekrarlayan şekillerde görülmektedir (38,39). Epidemiyolojik açıdan SMV infeksiyonlarının iki önemli dönemi vardır: 1. Perinatal dönem Bu dönemde bulaşım; a) Annenin viremisi varsa transplasental olarak b) Bebeğin serviks uteriden geçişi sırasında c) Laktasyon döneminde süt ile d) Bebeğin çevresinde yakın ilişkide olduğu diğer bebekler ve insanlarla olur. 2. Daha ileri yaşlardaki dönem (özellikle püberte sonrası) Püberte sonrasında cinsel aktivitenin artması ile hem homoseksüel hem de heteroseksüel ilişkiyle geçiş artmakta ve seroprevalans yükselmektedir. Bu dönemde, yine virüsü çıkaran kişilerle yakın ilişki bulaşmada önemlidir (38,39). 26 Bir bölgede SMV prevalansı o toplumun sosyoekonomik koşullarına, coğrafi durumuna, cinsiyet ve hijyenik koşullarına göre farklılıklar göstermektedir. Bu prevalans % 40-100 arasında değişmektedir. Örneğin ABD’ de % 45-70 iken, Filipinler ve Uganda’ da % 100’ dür (39). Ege bölgesinde 1971 yılında kompleman fiksasyon yöntemiyle 286 serum örneğinde yapılan bir seroepidemiyolojik çalışmada antikor titresinin yaşla birlikte arttığı ve serum örneklerinde SMV antikorlarının % 88.9 oranında pozitif olduğu saptanmıştır (40). 1980 yılında Alaçam ve ark., Ankara’da yine kompleman fiksasyon yöntemi ile % 80-96 ve Ustaçelebi ve ark. (41) da ELİSA ile 128 hamile kadında % 87.5 oranında seropozitiflik bildirmişlerdir. Yine İzmir’de 1985’te total anti-SMV pozitifliği ELİSA ile %91.7, 1991 yılında ise 300 kan vericisinde %95 olarak bulunmuştur (42,43). İstanbul Tıp Fakültesi poliklinik hastalarında yapılan bir çalışmada seroprevalans % 92.75 olarak tespit edilmiştir (44). Cengiz ve ark. (45) üst solunum yolu infeksiyonlu 100 hastada SMV IgG pozitifliği % 47 oranında saptamıştır. Tosun ve ark. (46) 1977’de çocuklarda yaptıkları bir taramada kız çocuklarında % 91 ve erkek çocuklarında % 80 oranında SMV IgG pozitifliği belirlemişlerdir. Diğer bazı çalışmalarda genelev kadınlarında % 100, eşcinsel ve transseksüellerde % 88.9, infertil kadınlarda % 91.1, kan vericilerinde % 45.9 ile % 95.1 gibi SMV seroprevalansı değerleri bildirilmiştir (47-51). Türkiye’nin değişik yörelerinde yapılan bu çalışmalar SMV infeksiyonunun küçük yaşlarda başladığını ve büyük bir olasılıkla asemptomatik geçirildiği, olgunluk yaşlarında da seropozitifliğin bu nedenle çok arttığını göstermektedir (39). Patogenez ve Patoloji: Konjenital SMV infeksiyonu annenin primer infeksiyonu sırasında veya infeksiyonun reaktivasyonu sonucu oluşmaktadır. Bununla beraber fetus veya yenidoğan hastalığı özellikle primer maternal infeksiyonla ilgilidir. Konjenital 27 infeksiyonun ağırlığını etkileyen faktörler bilinmemektedir. Hastalığın ağırlığı presipitan antikorların oluşumundaki kapasite yetersizliği ve SMV’ye karşı T hücre cevabındaki yetersizlik ile ilgilidir. Çocukluk ve olgunluk yaşındaki ilk infeksiyon genellikle kuvvetli bir T lenfosit cevabı ile olmaktadır. Bu da Epstein Barr virüsü ile oluşan mononukleoz sendromuna benzer bir tablonun oluşmasına neden olur. Periferik kanda atipik lenfositler görülür ki, bunlar da T lenfositlerinin aktivasyonu ile oluşmaktadır. SMV infeksiyonunda virüsün B lenfositlerini poliklonal aktivasyonu sonucu romatoid faktör ve otoantikorlar oluşabilmektedir (39,52). Semptomatik veya asemptomatik seyreden bir infeksiyonu takiben SMV konağın dokularında devamlı olarak bulunur. Bu kişilerden yapılan kan ve organ nakilleri sonucu SMV yayılabilmektedir. Otopsi çalışmaları salgı bezleri ve barsakların latent infeksiyon alanları olduğunu göstermektedir (39). Eğer konağın T hücre yanıtı bazı hastalık veya iyatrojenik sebeplerle baskılanacak olursa, latent virüs reaktive olarak çeşitli sendromlara neden olabilmektedir. Kronik bir antijenik stimulasyon ki, bu doku nakillerinden sonra olur, SMV hastalığının oluşmasına neden olur. SMV, T lenfositlerinin hipoaktivasyonuna neden olduğu için diğer fırsatçı patojenlerin de süper infeksiyon oluşturmasına neden olur (38,39). İn vivo sitomegalik hücrelerin infekte epitel hücreleri olduğu tahmin edilmektedir. Bunlar çevredeki hücrelerden 2-4 defa büyüktürler ve genellikle 8-10 mikrometre kadar intra- nükleer inklüzyon cisimcikleri içerirler, çevrelerinde nükleer membranla açık renk görünümü veren bir boşluk vardır (= baykuş gözü). Bazen daha ufak granüler sitoplazmik inklüzyonlar da gösterilebilir. Sitoplazmik hücreler salgısal bezler, akciğer, karaciğer, böbrek, pankreas, barsak, adrenal bezler, santral sinir sistemi gibi birçok organda da bulunabilir. İnfeksiyona karşı hücresel inflamatuvar yanıt, plazma hücreleri, lenfositler ve monosit-makrofajlardan oluşmaktadır. Granulamatöz reaksiyonlar özellikle 28 karaciğerde görülür. Böbrek nakli yapılan hastalardaki granulopatilerin de SMV ile ilgili olduğu bildirilmektedir (39,52). Klinik belirtiler ve bulgular: Genç ve erişkinlerde hastalığın kuluçka süresi 4-8 haftadır. Konjenital SMV infeksiyonunda gebeliğinde infeksiyona yakalanan annelerin infekte fetüslerinin % 5’ inde sitomegalik inklüzyon hastalığı görülmektedir. Sarılık, karaciğer ve dalak büyümesi ile peteşiyal kanamalar sıklıkla görülür. Kalsifikasyonlu veya kalsifikasyonsuz mikrosefaliler, intrauterin gelişme geriliği ve erken doğum % 30-50 görülür. Beyin kanamaları, konvülziyon, mental ve motor gerilik ile pnömoni ve siyanoz gibi patolojik belirtiler daha azdır. Laboratuvar tetkiklerinde IgM artışı, atipik lenfosit ve transaminazlarda yükselme, trombositopeni, hiperbilirübinemi görülebilir. Prognoz hastalığın ağır seyrettiği çocuklarda iyi değildir. Daha az olarak da ileri yaşlarda duyu kaybı ve kişilik bozuklukları olabilir. Ayırıcı tanıda sifiliz, kızamıkçık, toksoplazmoz, herpes simplex, enterovirüs, bakteriyel sepsisler düşünülmelidir. Doğumda belirti vermeyenlerde ileride psikomotor, işitme, görme ve dental anomaliler görülebilir (39). Perinatal SMV infeksiyonu: Birçok kadının gebelik öncesi dönemde doğal olarak SMV ile infekte oldukları ve gebeliklerinin son döneminde servikslerinden bu virüsleri salgıladıkları bilinmektedir. Böyle kadınların doğumlarında çocuk doğum kanalından geçerken ya da anne sütünden ve diğer sekresyonlardan, kanında transplasental olarak geçmiş antikorlar bulunmasına rağmen infekte olabilirler. Bu çocukların yaşamlarının ilk haftalarında idrarlarında virüsü salgıladıkları saptanmıştır. Hatta bunların bir bölümü yıllarca virüsü çıkardıkları halde klinik olarak hiçbir hastalık belirtisi göstermeyebilirler. Seronegatif bebeklere kan nakli ile de bulaşma olabilmektedir. SMV infeksiyonlarının bir bölümü infeksiyöz mononükleoza benzer bir tablo görünümünde olabilir, bu tabloya SMV 29 mononükleozisi adı verilmektedir. Bu hastalık bazen kendiliğinden bazen de kan naklinden sonra da görülebilir. Her yaşta görülebildiği gibi seksüel aktivitesi olan gençlerde daha çok görülmektedir. Bunlarda kuluçka süresi 20-60 gün kadardır. Uzamış yüksek ateş, üşüme, titreme, aşırı yorgunluk, halsizlik karakteristiktir. Eksüdatif farenjit ve servikal adenopati nadirdir. Ampisilin alan hastalarda kızamıkçık benzeri döküntüler de olabilir. Az olarak interstisyel veya segmental pnömoni, myokardit, plörit, artrit veya ensefalit de görülebilir. Çok nadir olarak Guillain-Barre sendromu da olaya komplike olabilir. Laboratuvar olarak lenfositoz vardır ve bunların %10 kadarı atipik lenfositlerdir. Total lökosit sayısı düşük, normal ve çok yüksek de olabilir. Sarılık belirgin olmasa da serum transaminazları ve alkalen fosfatazda genellikle orta derecede yükselme vardır. Heterofil antikorlar yoktur. Ayrıca kriyoglobulin, RF, soğuk aglütininler ve antinükleer antikorlar da görülebilir (53). Hastaların çoğu 2-6 haftada sekelsiz olarak iyileşirler. Postviral asteni aylarca devam edebilir. SMV sekresyonu idrar, genital salgılar ve tükrük ile aylar ve yıllarca devam eder. Seyrek olarak bazı hastalarda ateş ve halsizlik ile zaman zaman nüksler de görülebilir. Hastalık erişkinlerde ender görülmekle birlikte, kötü huylu hastalıkları olan, immunosupresif sağaltım gören veya genel durumu bozan kronik hastalıkları olan kimselerde sekonder bir olay olarak karşımıza çıkabilir. Bu gibi durumlarda pnömoni, hepatit ve hastalığın yayılması sık olarak görülen tablolardır. Bu tür hastalarda virus kaynağı olarak daha önceden varolan latent infeksiyon sorumlu tutulmaktadır. Aynı hastalık tablosu organ transplantasyonlarından sonra da görülmektedir (38,39). Bağışıklık yetmezliği olan konakta SMV infeksiyonu: Organ transplantasyonlarında SMV, sıklıkla komplikasyonlara sebep olan ciddi bir viral patojendir. Böbrek, kalp, akciğer ve karaciğer transplantasyonu yapılan kişilerde ateş, lökopeni, hepatit, pnömoni, özofajit, gastrit, kolit, retinit gibi çok çeşitli rahatsızlıkları 30 içeren sendromlara neden olur. Bunlar transplantasyonu takiben 1-4 ay içerisinde çıkabilir. Sadece retinit daha sonra görülebilir. SMV hepatiti karaciğer, SMV pnömonisi de genellikle akciğer transplantasyonlarından sonra görülür ve %84-88 oranında ölümcül olur. Hastalık riski en çok transplantasyondan sonraki 4 ile 13. haftalar arasında oluşmaktadır (39). AIDS hastalarında da SMV en önemli patojenlerden birisi olarak bilinir, her zaman ve genellikle de retinit ve dissemine hastalıkla ölüme neden olur. Bağışıklık yetmezlikli konakta SMV sendromu genellikle uzamış ateş, halsizlik, yorgunluk, gece terlemeleri, artralji veya adale ağrıları ile başlar. Hastalık ataklarında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler, lökopeni, trombositopeni ve atipik lenfositler görülebilir. Takipne, hipoksi ve nonprodüktif öksürük akciğerlerin de tutulduğunu gösterir. Radyolojik olarak bilateral veya retikülonodüler infiltrasyonlar bronkoalveoler lavaj dikkati tetkikleriyle çeker. konur. Tanı, Bağışıklık akciğer biyopsisi yetmezlikli veya hastalarda gastrointestinal sistemde de SMV infeksiyonları görülebilir. Özofagus, mide, ince ve kalın barsak ülserlerine, kanamalara ve perforasyonlara neden olabilir. Ülseratif kolitli hastalarda eksaserbasyonlar olur. Hepatit gelişir ve hatta kolesistit oluştuğu bildirilmiştir. Bu hastalarda meningoensefalit ve poliradikulopati görülebilir. Bunlarda sağaltıma erken başlanırsa iyileşme mümkün olur. Ağır olgularda bakteri, mantar ve protozoonlar da olaya karışır. Otopsilerde SMV nedeniyle diğer organlarda olduğu gibi, adrenal nekrozlar görülebilir (53). Tanı: SMV infeksiyonlarında tanı klinik olarak pek sağlıklı konulamaz, güvenilirliği azdır. Uygun klinik örneklerden virüs izolasyonu ile beraber birer hafta ara ile alınan serumlarda antikor titresinin dört kat arttığı gösterilebilirse tanı daha sağlıklı konmuş olur. Tanıda öykü ve fizik muayene rutinde laboratuvar incelemeleri ile birlikte 31 değerlendirilmeli ve bunlar birbirini desteklemelidir. Klinik örneklerde karakteristik inklüzyon içeren hücreler araştırılır. Bu örnekler başta idrar olmak üzere tükrük, süt ve diğer vücut salgıları, biyopsi ve nekropsi örnekleridir (39). İdrarda inklüzyon cisimcikleri pozitif ise anlamlıdır, negatif ise anlamlı değildir. Yeni doğan dönemi geçince bu testin tanı değeri azalmaktadır. Aynı zamanda çeşitli viral ve diğer herpes virus infeksiyonlarında da benzer inklüzyon cisimleri görülebilmektedir (39, 54, 55). Elektron mikroskobunda SMV infeksiyonlarına ait görünüm diğer herpes virus infeksiyonlarına benzerlik gösterdiği için özgül tanı açısından anlamlı değildir (39). SMV türe özgüldür, deney hayvanlarında infeksiyona neden olmaz. İnsan embriyonik fibroblast kültürlerinde en iyi ürer. Kültürler 1-4 haftada sitopatik etki gösterirler. Sitopatik etki görüldüğünde doğrulama testleri olarak kompleman fiksasyon ve immunfloresan antikor testleri de yapılır. Virüs izolasyonunun pozitif olduğu durumlar yorumlanmalıdır. Sağlıklı bireylerde kültürler negatiftir. Ancak infeksiyonu semptomatik ve asemptomatik geçirmiş bazı bireyler kronik taşıyıcı olabilirler. Kadınlarda serviks örneklerinde virüs saptanabilir. Özellikle cinsel yaşamda çok eşli olanlar veya hayat kadınlarında, homoseksüel erkeklerde semende virüs saptanabilir. Akut infeksiyon geçiren kişilerin idrar ve tükrüklerinde aylarca pozitif kalabilir. Transplantasyon alıcıları, sağaltım altındaki immun yetmezlikli hastalar ve AIDS’lilerin idrar ve tükrük örneklerinde yıllarca kronik virüs taşıyıcılığı görülür (39). Serolojik testler olarak nötralizan testler (NT), kompleman fiksasyon (CF), immunfloresan antikor testi (IFA), indirekt hemaglütinasyon testi (IHA), latex aglütinasyon testi (LAT), enzim immunassay (EIA-ELISA), radyo-immunoassay (RIA) ve anti-kompleman immunfloresan testi (ACIF) gibi testler kullanılmaktadır (56). Ayrıca dokularda ve hücrelerde monoklonal antikorlar kullanılarak viral 32 antijenler gösterilebilir. Bu monoklonal antikorlar en erken, erken ve geç proteinlere karşı geliştirilmiştir (38,39). Moleküler hibridizasyon yöntemleri de tanıda kullanılmaktadır. SMV, viral DNA ve nükleik asitler saptanabilmektedir. Burada in situ veya dot-blot hibridizasyon gibi yöntemler kullanılmaktadır. Son yıllarda birçok infeksiyonlarda olduğu gibi örnekte az olan DNA’nın çoğaltılarak saptanması temeline dayanan polimeraz zincir reaksiyonu ile çalışılmaktadır (39). Tedavi: SMV infeksiyonlarının tedavisinde önceleri alfa interferon, transfer faktör, asiklovir, vidarabin ve hiperimmunglobulinlerle çalışmalar yapılmış ancak başarılı sonuçlar alınamamıştır. Şimdilerde SMV infeksiyonlarının tedavisinde lisans alan gansiklovir ve cidofovir gibi antiviral ajanlar ile foscarnet vardır. Bu üç antiviral ajanda SMV DNA’sının sentezini viral DNA polimerazı inhibe ederek etkili olurlar. Ölümcül seyreden ve özellikle kemik iliği transplantasyonu alıcılarında sık görülen SMV pnömonisinin sağaltımında gansiklovirin insan immun serumu ile kullanımında başarılı sonuçlar bildirilmiştir (39). HIV’de görülen retinit ve gastrointestinal sistem infeksiyonlarında gansiklovir tedavisi ile sonuçlar başarılıdır. Retinit sağaltımında rutin olarak kullanılmaktadır. Ancak relapslar görüldüğü için idame dozda sağaltıma devam edilmelidir. İlacın parenteral formu kullanılmalıdır. Kullanım kolaylığı nedeniyle oral formları geliştirilmeye çalışılmaktadır. Dozaj genellikle 5mg/kg IV 12 saat ara ile ve 14-21 gün süreyledir. İlacın kullanımında granülositopeni, trombositopeni, erkekte sterilite, deri döküntüleri ve bazı MSS belirtileri görülebilir. Foscarnet (foscarnet, trisodyum fosforoformat) ise herpes virüslerinde viral DNA polimerazı, HIV-1’de ise revers 33 transkriptaz yapımını inhibe etmek suretiyle etkili olmaktadır. Bu ürün günümüzde özellikle AIDS’lilerde görülen SMV retinitinin ve gansiklovire dirençli SMV infeksiyonlarının bir alternatifi olarak önerilmektedir. Bu tür olgularda foscarnet damar içi yolundan 3 hafta süre ile günde 3 kez 60mg/kg ve daha sonra 90mg/kg/gün olarak verilmektedir (39, 57-59). 34 HASTALAR VE METOD Çalışmaya İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi (n=20) ve İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Dermatoloji Kliniklerinde (n=9) takip ve tedavileri yapılmakta olan toplam 29 MF hastası ile yaş ve cinsiyet uyumlu 29 kontrol bireyi alındı. Biopsi ile tanıları konmuş MF grubundaki hastalar PUVA, interferon ve retinoik asit tedavi protokolleri altında izlenmekteydiler. Kontrol grubu ise iç hastalıkları ve dermatoloji polikliniklerine baş vuran öncesinde herhangi bir operasyon ve kan nakli yapılmamış bireylerden oluşmaktaydı. Çalışmaya alınan tüm bireyler araştırma hakkında bilgilendirildi ve sözlü onayları alındı. Çalışma olgularının tümünden 5 cc venöz kan örnekleri alındı ve bekletilmeden serumları ayrıldı. Örnekler çalışma gününe kadar – 20 C ‘de derin dondurucu içinde saklandı. Çalışma günü tüm serum örnekleri ve test reaktifleri oda ısısına getirildi. Serumlarda mikro-ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) yöntemiyle anti-SMV IgG antikor düzeyleri Meddens Diagnostics (Vorden, The Netherlands) kiti yardımıyla kantitatif olarak araştırıldı. Kantitatif sonuçlar AU (ünite) / ml olarak bulundu ve bunlar 0.443 sabit sayısına bölünerek immun status ratio (ISR) değerleri elde edildi. SMV IgG antikor düzeyinin normal değeri <1.1 ISR’ dir. Çalışmada sayısal sonuçlar ISR olarak verildi ve karşılaştırıldı. İstatistiksel analiz: Değerler ortalama ± SD olarak verildi. Bağımsız gruplardaki sayısal değişkenlerin istatistiksel karşılaştırılmasında Student-t testi ve kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare ve Fisher kesin Ki-Kare testi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık sınırı p< 0.05 olarak kabul edildi. 35 BULGULAR Hasta grubunda (n=29) kadınların sayısı 11 (% 38) iken, kontrol grubunda (n=29) kadınların sayısı 14 (% 48) olarak bulundu (p>0.05). Hasta grubunun yaş ortalaması 51,8 ± 14,6 (yaş aralığı 26-84 yıl) saptanırken, kontrol grubunun ise 53,7 ± 12,7 (yaş aralığı 32-78 yıl) olarak bulundu (p>0.05). Kontrol grubu bireylerinden 25 hastada (% 86) antikor düzeyi normal değer olan 1.1 ISR’ den fazla ölçüldü. Hasta grubunda ise tüm bireylerde (% 100) antikor düzeyi 1.1 ISR’ den yüksek bulundu (p>0.05). Hastaların SMV IgG antikor düzeyleri ortalaması 4,6 ± 1,2 ISR (aralık 2,66,6 ISR) bulunurken, kontrol grubu bireylerinde 4,1 ± 1,7 ISR (aralık 0.9-6,5 ISR) saptandı (p>0.05) (Tablo 6). Hasta ve kontrol grubu bireylerinde bulunan SMV IgG antikor düzeyleri ise tablo 7 ‘de gösterilmiştir. Tablo 8’ de ise evrelerine göre sınıflandırılmış MF hastalarının ortalama anti-SMV IgG antikor düzeyleri verilmiştir. Tablo 6. Grupların ortalama SMV IgG antikor düzeyleri karşılaştırması MF hasta grubu (n=29) 51,8 ± 14,6 Yaş (yıl) 18/11 Cinsiyet (E/K) SMV IgG antikor 4,6 ± 1,2 düzeyi (ISR) Kontrol grubu (n=29) 53,7 ± 12,7 15/14 4,1 ± 1,7 P değeri p>0.05 p>0.05 p>0.05 36 Tablo 7. Grupların demografik özellikleri ve SMV IgG antikor düzeyleri Kontrol MF Hastaları Yaş/CinsiyetSMV IgG Hastaları Yaş/Cinsiyet Evre SMV IgG n=29 (ISR) n=29 (ISR) S.Y 70/K 4,6 K.S 84/E IB 5,4 Y.B 46/E 1,1 A.Ö 36/E IB 2,9 F.T 54/K 3 L.C 52/K IIA 4 A.K 67/E 5,7 M.B 48/E IB 3,9 İ.K 63/E 1,4 V.İ 53/E IB 4,8 Z.D 57/K 4,8 M.B 53/K IB 6,5 A.İ 74/E 3,5 M.G 55/E IB 5,1 M.Y 72/K 6,5 Z.B 26/E IB 3,1 R.Ç 32/K 1 M.B 30/E IA 3,8 A.A 55/K 6 Y.Y 62/E IB 4,8 M.B 33/E 1 Y.Ç 71/E IB 4,2 A.D 38/K 5,8 S.T 33/E IB 2,6 H.K 65/E 6,4 E.Ö 50/E IA 5,7 A.Ö 63/E 4,9 H.H 76/E IB 5 R.K 58/E 5,3 H.Ç 39/K IB 6,6 A.Ç 52/K 4,3 F.K 43/K IA 6 V.B 45/K 5,3 F.Y 31/K IA 5,3 A.K 61/E 3,1 H.Ç 64/K IB 4,5 F.K 46/K 5,2 M.G 62/E IA 2,9 R.Ö 52/E 3,3 F.A 30/K IB 5,4 F.İ 46/K 5,4 R.A 61/K IA 6,3 E.E 38/K 3,9 İ.D 44/E IA 2,8 N.D 40/K 5,4 H.Ö 50/K IA 4,6 M.A 52/E 5 İ.Ö 52/E III 3,5 İ.Ö 53/E 5 İ.Ş 62/E IB 3,8 A.E 32/K 0.9 Z.H 63/K IB 5,3 İ.Ü 78/E 3,2 F.E 50/E IB 4,2 H.Y 61/E 2,7 N.Ç 53/E IA 6,2 İ.K 55/E 3,9 C.A 70/K IB 4,1 Tablo 8. Evrelerine göre MF hastalarının ortalama SMV IgG antikor düzeyleri MF evresi IA IB IIA III Hasta sayısı (n = 29) 9 18 1 1 Ortalama SMV IgG düzeyi (ISR) 6 ± 0.4 5 ± 0.6 4 3.5 37 TARTIŞMA Çeşitli virüslerin MF etyolojisindeki olası rolleri üzerinde yapılmış çalışmaların ortaya koydukları bulgular, kronik immun yanıta neden olan, vücutta uzun yıllar latent kalma potansiyeline sahip ve toplumda prevalansı yüksek bir virüs olan SMV‘nin de doğurmaktaydı. Bu MF etyopatogenezinde varsayımdan sorumlu yola çıkarak olabileceği düzenlediğimiz kuşkusunu çalışmamızın sonucunda, Türk MF hastalarında SMV’ ye karşı oluşan kronik immun yanıtın bir göstergesi olan SMV IgG antikor düzeyinin, kontrol hastalarında saptanan düzeyden farksız olduğu ortaya çıktı. SMV ile oluşan primer infeksiyonu uzun süreli bir latent dönem izler. Birçok doku latent dönemdeki SMV’ yi barındırabilir. SMV immun yanıttan çeşitli mekanizmalarla kaçarak ve korunarak yıllarca latent kalabilir. SMV seropozitifliği yaş artışıyla iyi korelasyon gösterir. Bir bölgede SMV prevalansı o toplumun sosyoekonomik koşullarına, coğrafi durumuna, cinsiyet ve hijyenik koşullarına göre farklılıklar göstermektedir. Özellikle Türk toplumu gibi sosyoekonomik düzeyi alt sınırlarda olan ve hijyenik koşulları yeterli olmayan toplumlarda virüs insanlar arasında kolaylıkla yayılabilmektedir (39). Ustaçelebi ve ark. (41) Türkiye’ de ELİSA ile 128 hamile kadında %87.5 oranında seropozitiflik bildirmişlerdir. Yine İzmir’de 1985’te total anti-SMV pozitifliği ELİSA ile %91.7, 1991 yılında ise 300 kan vericisinde %95 olarak bulunmuştur (42,43). İstanbul Tıp Fakültesi poliklinik hastalarında yapılan bir çalışmada seroprevalans %92.75 olarak tespit edilmiştir (44). Ancak, seroprevalansın toplumda yüksek olması bu virüsün o toplumdaki bireylerde KTHL etyopatogenezindeki olası rolü için bir gösterge oluşturmayabilir. Virüslere karşı oluşan immun yanıtın derecesinin esas belirleyicisi sadece seropozitiflik değil, 38 kantitatif olarak belirlenen antikor titresidir. Yüksek antikor titrelerinin latent SMV infeksiyonun reaktive olduğunu ve sürekli bir immun yanıt oluşturduğunu, aynı zamanda fazla miktarda oluşan antijen-antikor immun kompleks depositlerinin de doku hasarına yol açtığı üzerinde durulmaktadır. Sürekli bir antijenik uyarının varlığında aktive olan T lenfositleri çoğalarak klonal proliferasyona zemin hazırlayabilir (60). Virüslerin etyolojideki rollerini araştıran çalışmalar, ya virüsle infekte hücrelerde doğrudan virüs partiküllerini ve DNA’ sını gösterme ya da bu virüse karşı oluşan immun yanıtın derecesini (yüksek antikor düzeyi) araştırma esasına dayanmaktadır. Söz konusu suçlanan virüslerden biri Herpes simplex virüsü’dür (HSV). HSV primer olarak deri ve sinir hücrelerini hedefler. T lenfosit ile epidermis arasında immunolojik bir ilişki olması, KTHL’nin primer olarak kutanöz bir süreç içinde başlaması HSV’nin potansiyel rolünü akla getirmektedir. Lezyonlarda hem HSV DNA’sı, hem de HSV’ye özgül antijenler gösterilmiştir (21). Fakat, HSV infeksiyonu ile malign lenfoma gelişimi arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir (4). HHV-6 ile ilişkiyi araştıran bir çalışmada, lenfomatoid papülozis ve MF’li olgularda HHV-6 düşük oranda gösterilmiş ve önemli bir rolü olmadığı düşünülmüştür (22). Epstein Barr virüsü (EBV) ise batı ülkelerinde yetişkin populasyonun % 95’ inde seropozitiflik oluşturur. Lenfoproliferatif bozukluklarla ilişkilidir. Sınırlı sayıda araştırmada EBV DNA’sı T-hücreli lenfomalarda izole edilmiş, anti EBV antikorları kontrollere göre yüksek bulunmuş, kültüre MF lenfositlerde EBV gösterilmiş, ancak diğer virüslerde olduğu gibi EBV ile lenfoma arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir (4, 23). MF ve Sezary sendromu ile EBV etyolojisini araştıran bir çalışmada 64 hasta üzerinde anti EBV antikor düzeyleri kantitatif olarak kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır. MF hastalarında kontrollere göre anti VCA (viral capsid antigen) antikor titreleri anlamlı olarak daha yüksek 39 saptanmıştır (61). Patolojik durumlarda örneğin aktif kronik mononukleozda viral replikasyon devam eder ve bunun bir göstergesi olan anti VCA antikor titresi de sürekli yüksek düzeyde kalır. Bu viral enfeksiyonun kontrol altında olmayıp, replikasyonun devam ettiğinin indirekt bir bulgusudur (61). Yüksek antikor titresi de doğal olarak, devam eden ve sürekli bir antijenik uyarının varlığını destekler. MF etyolojisinde yukarıda sayılan birçok virüs suçlanmışken, SMV ile ilgili yeterli veri mevcut değildir. SMV’ nin MF etyolojisinde olası rolünü ve risk faktörü olup olamayacağını araştıran başlıca klinik çalışma Herne KL ve ark. (62) tarafından yürütülmüş araştırmadır. Bu çalışmada biyopsi ile doğrulanmış toplam 116 MF/Sezary sendromlu hasta üzerinde, SMV, EBV, HIV-1 ve HTLV-1,2 seropozitiflik yüzdeleri, kalitatif olarak yaş/cinsiyet uyumlu kontrol bireyleriyle karşılaştırılmıştır. Hastaların % 97.4’ de anlamlı düzeyde pozitif SMV IgG tespit edilmiştir. Kontrol grubunda ise bu oran % 57.3 olarak bulunmuştur. Hem erken, hem de geç evre MF hastalarında yüksek oran saptanmıştır. EBV antikoru bakılan 13 MF hastasının tümünde anti EBV seropozitifliği bulunmuştur. Hiçbir hastada HIV’e karşı antikor saptanamazken, 114 hastanın sadece birinde HTLV-1,2’ye karşı antikor pozitifliği tespit edilmiştir. Bu çalışma özellikle SMV ve EBV’ nin MF etyopatogenezinde önemli risk faktörleri olabileceklerini desteklemektedir. SMV’ ye karşı yüksek antikor titreleri koroner arter hastalığı olanlarda da saptanmış ve anjiyoplasti sonrası restenoz ile yüksek anti SMV IgG (>1/800) arasında pozitif korelasyon tespit edilmiştir (63-65). Bu çalışmaların da vurguladığı gibi yüksek antikor titresi olası sık tekrarlayan SMV aktivasyonlarını akla getirmektedir ki, bunlar sürekli bir immun yanıt oluşturarak, hem inflamasyonu hem de düz kas hücresi proliferasyonunu aktive ederler. MF etyopatogenezinde hem EBV, hem de SMV serolojik değişiklikleriyle ilişkili olabilecek iki mekanizma üzerinde durulmaktadır. 40 Bunlardan birincisinde, süpresor ya da sitotoksik T hücrelerinin ve doğal öldürücü (natural killer) hücrelerinin yetersizliği ya da disfonksiyonu sonucu hücresel ve hümoral immun yetersizlik gelişir. Böylece virüsün replike olduğu infekte hücreler tahribattan korunur ve canlılıklarını sürdürürler. İkincisinde ise, antikor titrelerinin yükselmesi yoğun bir viral çoğalmaya karşı cevap olarak gelişir. Sonuçta, immun cevabın yetersizliğinden korunan EBV ya da SMV ile infekte keratinositler, sitokinleri ya da ekspresse ettikleri viral proteinler aracılığıyla dermal T lenfositlerinin aktivasyonuna ve proliferasyonuna yol açarlar (61). Çalışmamızın sonucunda ortalama anti SMV IgG antikor titresinin ve seropozitifliğin kontrol bireylerinden anlamlı farklılık göstermediği ortaya çıktı. Herne KL ve ark. (62) çalışmasında yukarıda bahsedildiği üzere Amerikan MF hastalarında SMV seropozitifliği yüksek oranda saptanmıştı. Bizim toplumumuzda ise yaygın seropozitiflik olmasına rağmen, MF sık tanı konulan bir hastalık değildir. Yukarıdaki çalışma ile bizim çalışmamızın sonuçlarını irdelediğimizde, verilerin benzer çıkmamasının en önemli nedenlerinden birinin iki toplumun genetik yapısının farklı olmasıdır diyebiliriz. Bir başka olası faktör ise SMV enfeksiyonu ile Amerikan toplumundan farklı olarak çocukluk ve genç erişkinlik çağlarında karşılaşmamızdır . Bundan dolayı erişkin yaşlarda virüs ile infekte olma veya yüksek seropozitiflik gösterme, MF etyopatogenezinde etkili olabilir. Ayrıca yardımcı virüslerin varlığında SMV sinerjistik olarak MF etyolojisinde rol alabilir. Bir başka açıklama ise farklı SMV genotiplerinin dünyanın değişik yerlerinde uygun genetik zemin olduğunda MF oluşturabilmesidir (66). 41 SONUÇ Çalışmamızdan elde edilen bulgular, Türk toplumunda MF tanısı almış hastaların kan örneklerindeki anti SMV IgG titrelerinin, kontrol bireylerinden anlamlı farklılık göstermediğini ortaya çıkardı. Tartışmada belirtildiği üzere ve elde ettiğimiz bulgular doğrultusunda, Türk toplumunda MF ile SMV arasında bir ilişkinin varlığından söz etmek mümkün değildir. Ancak bu konuda Türk toplumunda çok merkezli ve daha geniş hasta grubunu kapsayan çalışmalara ihtiyaç vardır. 42 ÖZET İmmun sistemi sürekli uyarma yeteneğine sahip ve antijenik stimulasyona neden olan SMV’nin, MF etyopatogenezinde rolü olup olmadığı tartışmaya açıktır. MF populasyonunda SMV’ nin olası rolünü göstermenin yollarından biri de, vücutta uzun yıllar latent kalabilen bu virüse karşı gelişen total immunoglobulin G düzeyinin belirlenmesidir. Ülkemiz sosyoekonomik, genetik ve çevresel faktörlerden dolayı diğer gelişmiş batı toplumlarından farklılık arz eder. Bu yüzden o toplumlarda rastlanan risk faktörleri bizim toplumumuz için önemli bir risk unsuru oluşturmayabilir. Dolayısıyla hem literatürde yeterli veri olmaması, hem de ülkemizde prevalansı yüksek sayılabilecek bir virüs olan SMV’ nin Türk MF populasyonundaki seropozitiflik ve antikor düzeyinin bilinmesi önem taşımaktadır. Bu temel bilgiler ve düşünceler doğrultusunda MF etyopatogenezinde SMV’ nin olası ilişkisini ortaya koymak için düzenlediğimiz çalışmamızda, MF ve yaş/cinsiyet uyumlu kontrol hastalarında SMV immunoglobulin G antikor düzeyleri kantitatif olarak belirlendi ve aralarındaki istatistiksel anlamlı farklılık araştırıldı. Çalışmaya biyopsi ile tanıları konmuş ve tedavi altında takip edilen 29 MF hastası ve 29 da kontrol olgusu dahil edildi. Hasta serumlarında mikro-ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) yöntemiyle anti-SMV IgG antikor düzeyleri Meddens Diagnostics (Vorden, The Netherlands) kiti yardımıyla kantitatif olarak araştırıldı. Kantitatif sonuçlar AU (ünite) / ml olarak bulundu ve bunlar 0.443 sabit sayısına bölünerek immun status ratio (ISR) değerleri elde edildi. SMV IgG antikor düzeyinin normal değeri <1.1 ISR’ dir. Çalışmada sayısal sonuçlar ISR olarak verildi ve karşılaştırıldı. Kontrol grubu bireylerinden 25 hastada (% 86) antikor düzeyi normal değer olan 1.1 ISR’ den fazla ölçüldü. Hasta grubunda ise tüm bireylerde (% 100) antikor düzeyi 1.1 ISR’ den 43 yüksek bulundu (p>0.05). Hastaların SMV IgG antikor düzeyleri ortalaması 4,6 ± 1,2 ISR (aralık 2,6-6,6 ISR) bulunurken, kontrol grubu bireylerinde 4,1 ± 1,7 ISR (aralık 0.9-6,5 ISR) saptandı (p>0.05). Çalışmamızdan elde edilen bulgular, Türk toplumunda MF tanısı almış hastaların kan örneklerindeki anti SMV IgG titrelerinin, kontrol bireylerinden anlamlı farklılık göstermediğini ortaya çıkardı. Tartışmada belirtildiği üzere ve elde ettiğimiz bulgular doğrultusunda, Türk toplumunda MF ile SMV arasında bir ilişkinin varlığından söz etmek mümkün değildir. 44 KAYNAKLAR 1. Kim-James HY, Heffernan MP. The diagnosis, evaluation, and treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Curr Probl Dermatol 2001; 13:301-40. 2. Dalton JA, Yag-Howard C, Messina JL, Glass LF. Cutaneous T-cell lymphoma. Int J Dermatol 1997; 36: 801-9. 3. Hoppe RT. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome: pathology, staging and treatment. Curr Probl Cancer 1990; 295-361. 4. Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood 1996; 88: 2385-409. 5. Vidal E, Brocq L. Etude sur le mycosis fungoide. Le France Medical 1885; 2:946. 6. Blasik LG, Newkirk RE, Dimond RL, Clendenning WE. Mycosis fungoides d’emblee: a rare presentation of cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 1982; 49: 742-7. 7. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WH. Dermatology. 2nd ed. Berlin, Springer, 2000; 1617-23. 8. Özarmağan G. Lösemi ve lenfomalar. Tüzün Y, Kotoğyan A, Aydemir EH, Baransü O (eds). Dermatoloji, 2. Baskı, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 1994; 685-692. 9. Zackheim HS, Mc Calmont TH. Mycosis fungoides: the great imitator. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 914-8. 10. Latkowski JA, Heald P. Cutaneous T Cell Lymphomas. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, (eds). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, Vol 2, 6th ed. New York: Mc Graw Hill, 2003; 1537-1558. 45 11. Whittemore AS. Mycosis fungoides in relation to environmental exposures and immune response: A case control study. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1560. 12. Lauritzen AF, Vejlsgaard GL, Hou-Jensen K, et al. P 53 protein expression in cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 1995; 133: 32-6. 13. Dummer R, Michic SA, Kell D, et al. Expression of bcl-2 protein and ki-67 nuclear proliferation antigen in benign and malignant cutaneous T-cell infiltrates. J Cutan Pathol 1995; 22: 11-7. 14. Pascual J, Torrelo A, Teruel JL. Cutaneous T cell lymphomas after renal transplantation. Transplantation 1992; 53: 1143-45. 15. Kaufman D, Gordon LI, Variakojis D. Succesfully treated Hodgkin’s disease followed by mycosis fungoides: A case report and review of the literature. Cutis 1987; 39: 291-6. 16. Weinstock MA. Epidemiology of mycosis fungoides. Semin Dermatol 1994; 13: 154-9. 17. Tocura Y, Heald PW, Yan SL, Edelson RL. Stimulation of cutaneous T- cell lymphoma cell with superantigenic staphylococcal toxins. J Invest Dermatol 1992; 98: 33-7. 18. Musette P, Bachelez H. Cutaneous T-cell lymphomas and bacterial superantigens. Blood 1997; 90: 472-3. 19. Lessin SR, Vowels BR, Rook AH. Retroviruses and cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Clin 1994; 12: 243-53. 20. Zucker FD,Pancake BA. The role of human T-cell lymphotrophic viruses (HTLV1 and 2) in cutaneous T-cell lymphomas. Semin Dermatol 1994; 13: 160-5. 21. Duvie M, Magee K, Storhz KH. İn situ hybridization for HSV in mycosis fungoides and alopecia areata. J Invest Dermatol 1989; 92: 423. 46 22. Brice SL, Jester JD, Friednash M, et al. Examination of cutaneous T-cell lymphoma for HHV by using the polymerase chain reaction. J Cutan Pathol 1993; 20: 304-7. 23. Lee PYP, Charley M, Tharp M, Jegasothy BV, Deng JS. Possible role of EBV infection in cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol 1990; 95: 309-12. 24. Nahass GT, Kraffert CA, Penneys NS. Cutaneous T cell lymphoma associated the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Dermatol 1991; 127: 1020-2. 25. Pişkin G, Anadolu R. Kutanöz T hücreli lenfomanın immünolojisi. Türkderm 1997; 31: 192-202. 26. Rook AH, Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9: 997-1010. 27. Herrick C, Heald P. The dynamic interplay of malignant an benign T-cells in cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Clin 1997; 15: 149-57. 28. Hensen ER. Immunoregulatory events in the skin of patients with cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1996; 132: 554-61. 29. Nowell PC, Moore JS. Aberrant responses of human lymphocytic neoplasms to cytokine regulation. Immunol Res 1998; 17: 171-7. 30. Le Bott PE, Mc Calmont TH. Cutaneous lymphomas and leukemias. In Elder D ed. Lever’s Histopathology of the Skin. 8th edition. Philedelphia: LippincottRuven, 1997: 820-7. 31. Wolff-Sneerdorf A et al. Analysis of T cell receptor b chain genes by southern blotting in known and suspected cutaneous T cell lymphomas. Clin Exp Dermatol 1995; 134: 282. 32. Willemze R, Kerl H, Sterry W, Berti E, et al. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the cutaneous lymphoma study group of 47 the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997; 90: 354-71. 33. Bunn PA, Lamberg SI. Report of the comittee on staging and classification of cutaneous T cell lymphomas. Cancer Treat Rep 1979; 63: 725-7. 34. Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of MF and the Sezary syndrome. Ann Int Med 1988; 109: 372-82. 35. Crowley JJ, Nikko A, Varghese A, Hoppe RT, Kim YH. Mycosis fungoides in young patients: clinical characteristics and outcomes. J Am Acad Dermatol 1998;38:696-701. 36. Kuzel TM, Roenigk HH, Rosen ST. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome: a review of pathogenesis, diagnosis, and therapy. J Clin Oncol 1991;9:1298-313. 37. Ergun T, Yücelten D. Derinin T-hücreli lenfomasında tedavi. Türkderm 1997; 31: 94-102. 38. Crumpacker CS: Cytomegalovirus. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennet JE eds. Principles and Practice of İnfectious Diseases. Fifth Ed. Philadelphia; Churchill Livingstone 2000; 2 : 1586-99. 39. Günhan C: Cytomegalovirus infeksiyonları. Wilke Topçu A, Söyletir G, Doğanay M. İnfeksiyon hastalıkları ve mikrobiyolojisi. Nobel Tıp Kitabevleri, 2002; 2: 1191-7. 40. Günhan C. Ege Bölgesinde Sitomegalovirüs Enfeksiyonu ve Epidemiyolojik Durumu. EÜ Tıp Fak. Mec.1971;10: 425. 41. Ustaçelebi Ş, Köksal İ, Cantürk H. Hamilelikte Torch etkenlere karşı antikorların saptanması. Mikrobiyoloji Bült.1986;20:1. 42. Yılmaz Ö: İzmir Yöresinde Toplumun Değişik Kesimlerinde Sitomegalovirüs Enfeksiyonu İnsidansı. Doktora Tezi, 1988. 48 43. Tüzün Hİ: Toplumumuzda Anti-CMV Yaygınlığı. Uzmanlık Tezi, 1991. 44. Erden S, Büyüköztürk S,Sargın D, Kardeş BA, Yılmaz G, Badur S, Karan MA. Poliklinik hastalarında sitomegalovirüs seroprevalansı. Türk Mikrobiyol Cem Derg 1999;29(3-4):191-4. 45. Cengiz AT, Ataoğlu H, Kıyan M, Kılıç H. Cytomegalovirus IgM and IgG antibodies in the sera of patients with acute and chronic upper respiratory infections. Mikrobiyol Bul 1990;24:307. 46. Tosun YT, Özbakkaloğlu B, Benzergil S. Çocuklarda SMV infeksiyonu. 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi 1997, Kongre Programı ve Özet Kitabı s:458 özet No: c-65. 47. Cengiz AT, Kıyan M, Cengiz L, Aksoy AM, Uğurel MŞ, Kara F, Kılıç H. Steril infertil kadınların serumlarında sitomegalovirüs IgG ve IgM’in ELİSA ile gösterilmesi. Türk Mikrobiyol Cemiyeti Derg 1993; 7(3-4):239. 48. Durupınar B, Özkuyumcu C, Dikmen N. Kan vericilerinde sitomegalovirüs IgG ve IgM araştırılması. İnfek Derg 1992:6:261. 49. Kılıç NB, Evliyaoğlu N, Altintai U, Kılıç AB. Is the cytomegalovirus screening test necessary for blood donors. 7th International Congress for Infectious Diseases. Özetler Kitabı 1996;116:10-13. 50. Kıyan M, Cengiz AT, Kendi Ö, Bilge Y, Tümer AR, Uğurel MŞ. Homoseksüel ve transseksüellerde cytomegalovirüs IgG’nin ELİSA ile gösterilmesi. İnfeksiyon dergisi 1991;5:261. 51. Poyraz Ö, Özçelik S, Saygı G, Çekiköz A. Genelev kadınlarında herpes simplex virüs ve sitomegalovirüs antikorlarının araştırılması. İnfeksiyon Dergisi 1995;9:161. 49 52. Sissons JGP, Carmichael AJ, Mc Kinney N, et al. Human CMV and immunopathology. Springer Seminars in Immunopathology 2002; 24: 169-85. 53. Martin SH: Cytomegalovirus Infection. In: Isselbacher KI, Braunwald E, Wilson JD, et al. Harrison’s Principle of Internal Medicine, 13th ed. New York, Mc GrawHill Book Company 1994:794. 54. Hamprecht K, Mikeler E, Jahn G. Semi-quantitative detection of CMV DNA from native serum and plasma by nested PCR: influence of DNA extraction procedures. J Virol Methods 1997;69:125-35. 55. Yan SS, Fedorko DP. Recent advances in labratory diagnosis of human CMV infection. Clin and Applied Immunol 2002. 56. Preiser W, Brauninger S, Schwedtfeger R, Ayliffe U, Garson JA, Brink NS, Franck S, Doerr HW, Rabenau HF. Evaluation of diagnostic methods for the detection of CMV in recipients of allogeneic stem cell transplants. J Clin Virol 2001; 20: 59-70. 57. Camara R, Fernandez-Ranada JR. Does high-dose prophylactic acyclovir add benefit in allogeneic marrow transplant recipients receiving prophylactic or preemptive ganciclovir? J Infec Dis 1999; 180:570-1. 58. Garrett Nichols W, Boeckh M. Recent advances in the therapy and prevention of CMV infections. J Clin Virol 2000; 16:25-40. 59. Razonable RR, Cruijsen HV, Brown RA, Wilson JA, Harmsen WS, Smith TF, Paya CV. Dynamics of CMV Replication during Preemptive Therapy with Oral Ganciclovir. J Infect Dis 2003; 187:1801-8. 60. Mc Kie RM. Initial event in mycosis fungoides of the skin is viral infection of epidermal Langerhans cells. Lancet 1981; 8: 283-5. 50 61. Jumbou O, Mollat C, Guyen JMN, et al. Increased anti – Epstein Barr virus antibodies in epidermotropic cutaneous T-cell lymphoma: a study of 64 patients. Br J Dermatol 1997; 136: 212-6. 62. Herne KL, Talpur R, Mc Ham JB, et al. Cytomegalovirus seropositivity is significantly associated with mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood 2003; 101: 2132-6. 63. Blum A, Giladi M, Weinberg M, et al. High anticytomegalovirus IgG antibody titer is associated with coronary artery disease and may predict post coronary baloon angioplasty restenosis.Am J Cardiol 1998; 81: 866-8. 64. Blum A, Peleg A, Weinberg M. Anti cytomegalovirus IgG antibody titer in patients with risk factors to atherosclerosis. Clin Exp Med 2003; 3: 157-60. 65. Nieto FJ, Adam E, Sorlie P, et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor carotid intimal medial thickening, a measure of suclinical atherosclerosis. Circulation 1996; 94: 922-7. 66. Ghosh K. CMV seropositivity and mycosis fungoides- the Indian perspectives. Blood 2003; 102: 2706-7. 51
