ĠYĠ DĠFERANSĠYE TĠROĠD KANSERLERĠNDE NÖTROFĠL
advertisement
T.C. GAZĠANTEP ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠYĠ DĠFERANSĠYE TĠROĠD KANSERLERĠNDE NÖTROFĠL LENFOSĠT ORANININ ĠLĠġKĠSĠ UZMANLIK TEZĠ Dr. Osman Hakan Demir ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI TEZ DANIġMANI Doç. Dr. Mesut Özkaya Temmuz-2015 T.C. GAZĠANTEP ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠYĠ DĠFERANSĠYE TĠROĠD KANSERLERĠNDE NÖTROFĠL LENFOSĠT ORANININ ĠLĠġKĠSĠ UZMANLIK TEZĠ Dr. Osman Hakan DEMĠR ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI TEZ DANIġMANI Doç. Dr. Mesut ÖZKAYA Temmuz -2015 I I. ÖNSÖZ Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı BaĢkanı Sayın Prof. Dr. Ahmet Mesut Onat baĢta olmak üzere asistanlık eğitimim süresince desteklerini eksik etmeyen, eğitimim ve yetiĢmemde büyük katkıları olan bütün bilim dallarındaki değerli öğretim üyelerine ve yan dal uzmanlarına; tez çalıĢmamı yöneten, bilgisi, tecrübesi, sınırsız sevgi, hoĢgörü ve sabrıyla eğitimimde büyük emeği olan, değerli hocam Sayın Doç. Dr. Mesut ÖZKAYA‟ya sonsuz saygı ve teĢekkürlerimi sunarım. Ayrıca tezimin hazırlanmasında değerli katkılarından dolayı Sayın Yrd. Doç. Dr. Umut ELBOĞA‟ya teĢekkür ederim. Ġhtisasım boyunca güzel bir uyum içinde birlikte yoğun bir tempoda çalıĢtığım baĢta Dr. Mehmet TÜRKER olmak üzere tüm hekim arkadaĢlarıma, Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı bünyesinde büyük özveriyle çalıĢan hemĢire ve personellere teĢekkür ederim. Üniversiteden beri ev arkadaĢım, kader ortağım, her zaman desteğini gördüğüm, iyi bir arkadaĢ ve iyi bir doktor olan Ahmet AKYOL‟a teĢekkür ederim. ÇalıĢmalarım sırasında manevi desteğini her an yanımda hissetiğim, varlığıyla huzur veren, niĢamlım AyĢenur KOLSUZ‟a sevgilerimi sunarım. Bütün hayatım boyunca her Ģartta yanımda olan, beni yetiĢtiren ve sonsuz sabır gösteren bugünlere gelmemde büyük emeği olan annem Huriye DEMĠR, babam Fevzi DEMĠR‟e sonsuz teĢekkürlerimi sunarım. Dr Osman Hakan Demir Gaziantep 2015 II II. ĠÇĠNDEKĠLER I. ÖNSÖZ………………………………………………………………………… I II. ĠÇĠNDEKĠLER……………………………………………………………… II III. ÖZET……………………………………………………………………… IV IV. ABSTRACT……………………………..………………………………… V V. KISALTMALAR……………………………………………………………… VI VI. TABLO LĠSTESĠ…………………….……………………………………… VII VII. GRAFĠK LĠSTESĠ……………………………………………………… VIII 1. GĠRĠġ VEAMAÇ……………………………………………………………… 1 2. GENEL BĠLGĠLER………………………………………………………… 3 2.1. Tiroid anatomisi, embriyolojisi, fizyolojisi ……………………… 3 2.1.1. Tiroid anatomisi………………………………………… 3 2.1.2. Tiroid embriyolojisi……………………………………… 3 2.1.3. Tiroid fizyolojisi………………………………………… 4 2.2. Tiroid kanserleri…………………………………………………… 5 2.2.1. Tiroid kanserlerinin insidans ve epidemiyolojisi………… 5 2.2.2. Tiroid kanserinde etyoloji ve risk faktörleri…………… 5 2.2.3. Tiroid kanseri onkogenez………………………………… 6 2.2.4. Tiroid kanseri sınıflandırılması………………………… 6 2.2.4.1. Ġyi diferansiye tiroid kanserleri………………… 7 2.2.4.1.1. Papiller kanser ………………………… 7 2.2.4.1.2. Folliküler tiroid kanseri ……………… 11 2.2.5. Tiroid kanser evrelemesi……………………………… 12 2.3. Kanserde immun yanıt……………………………………………… 14 3. GEREÇ VEYÖNTEM……………………………………………………… 17 3.1. Hastalar ……….…………………………………………………… 17 3.2. ÇalıĢmaya alınma kriterleri ………………………………………… 17 3.3. Ġstatistiksel yöntem: ………………………………………………… 18 4. BULGULAR……………………………………………………………… 19 4.1. Demografik ve tümörle iliĢkili faktörler…………………………… 19 III 4.2. YaĢ –cinsiyet – lokalizyon-tümör boyutuna göre nötrofil lenfosit oranın karĢılaĢtırılması …………………………………… 20 4.3. T sınıflamasına göre NLO‟ların karĢılaĢtırılması ………………… 21 4.4. Lenf nodu tutulumuna göre nötrofil lenfosit oranın karĢılaĢtırılması ………………………………………………… 22 4.5. Uzak metastaz durumuna göre nötrofil lenfosit oranın karĢılaĢtırılması……………………………………………………… 22 4.6. Evrelerine göre nötrofil lenfosit oranın karĢılaĢtırılması………… 23 4.7. Nötrofil lenfosit oranının 1cm‟den büyük lezyonları öngörebilirliği……………………………………………………… 24 4.8. Nötrofil lenfosit oranının lenf nodu metastazını öngörebilirliği… 25 4.9. Nötrofil lenfosit oranının uzak metastazını öngörebilirliği……… 26 5. TARTIġMA………………………………………………………………… 27 6. SONUÇ VE ÖNERĠLER……………………………………………………… 32 7. KAYNAKLAR……………………………………………………………… 33 IV III. ÖZET ĠYĠ DĠFERANSĠYE TĠROĠD KANSERLERĠNDE NÖTROFĠL LENFOSĠT ORANININ ĠLĠġKĠSĠ Dr. Osman Hakan DEMĠR Uzmanlık Tezi, Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı Tez DanıĢmanı: Doç. Dr. Mesut ÖZKAYA Temmuz 2015, 41 Sayfa GiriĢ: Tiroid kanseri en sık görülen endokrin malignitedir. Tiroid kanserlerini çoğunlukla epitel hücrelerinden oluĢan iyi diferansiye alt tipleri olan papiller veya folliküler kanserler oluĢturur. Tiroid kanseri inflamasyon ile yakın iliĢki gösterir. Amaç: Ġnflamasyon; tümör geliĢimi, ilerleyiĢi, kliniğin oluĢması ve prognozu gibi birçok kanser özeliklerinde kritik rol oynar. Son zamanlarda nötrofil lenfosit oranı (NLO) basit ve geçerli bir sistematik inflamatuar cevap markerı olarak değerlendirilmiĢtir. Nötrofil lenfosit oranındaki artıĢ malignitelerde prognostik faktördür. Bu çalıĢmanın amacı, ameliyat öncesi nötrofil / lenfosit oranının prognostik değeri olup olmadığını tespit etmektir. Gereç ve Yöntem: Bu çalıĢmada, Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalında 2008-2014 tarihleri arasında iyi diferansiye p api l l er tiroid kanserleri tanısı ile izlenen 259 eriĢkin hastanın arĢiv dosyaları retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların nötrofil ve lenfosit değerleri dosyalarından elde edildi. Nötrofil/lenfosit oranı preoperatif nötrofil miktarının lenfosit miktarına bölünmesi ile elde edildi. Nötrofil/lenfosit oranı ile papiller tiroid kanseri arasındaki iliĢkiyi ortaya koymak için istatistiksel analiz değerlendirmesinde SPSS 22.0, Kolmogorov Smirnov testi, Mann Whitney U Testi, Kruskal Wallis ve Dunn çoklu karĢılaĢtırma testleri kullanılmıĢtır. Bulgular: ArtmıĢ nötrofil/lenfosit oranı ile T evrelemesi arasında istatistiksel olarak anlamlı iliĢki saptandı (p<0.001). Tümörün lenf nodu tutulumu ile nötrofil/lenfosit oranı arasında istatiksiksel olarak anlamlı bir iliĢki saptandı (p=0.001). Tümörün uzak metastazıyla nötrofil/lenfosit oranı arasında istatiksiksel olarak anlamlı bir iliĢki saptandı (p=0.021). TNM evrelerine göre evre ilerdikçe nötrofil/lenfosit oranı arasında istatiksiksel olarak anlamlı bir iliĢki saptandı (p=0.001). Papiller mikrokarsinomlar ile 1 cm‟den büyük kanser nötrofil/lenfosit oranı arasında istatiksiksel olarak anlamlı bir iliĢki saptandı (p=<0.001). Kesme değerleri sırasıyla >1,644 >2,0906 >1,644 alındığında 1 cm‟den büyük papiller tiroid kanserlerini, lenf nodu m e t a s t a z ı ve uzak metastazı öngörme duyarlılıkları sırasıyla %85.4, %73.8, %96 özgüllüğü sırasıyla %46.9, %56.6, %26.9 bulundu. Sonuç: Nötrofil/lenfosit oranı tümörün boyutu, lenf nodu metastazı, uzak metastazı, evresi arttıkça yükselmektedir. Nötfofil/lenfosit oranının tümorün boyutunu, lenf nodu tutulumunu, uzak metastazını ön görebilmemizde yardımcı olabileceği düĢünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Nötrofil/lenfosit oranı, prognostik faktör, iyi diferansiye tiroid kanseri V IV. ABSTRACT IMPORTANCE OF NEUTROPHĠL / LYMPHCOYTE RATIO IN WELL DIFFERENTIATED THYROID CANCER Dr. Osman Hakan DEMĠR Residency Thesis, Departmant of Internal Medicine Supervisor: July 2015, 41 Pages Background: Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy. The majority of papillary or follicular cancers well-differentiated subtype derived from follicular epithelial cells. Thyroid cancer also exhibits a close association with inflammation. Aim: Inflammation plays a critical role in many aspects of cancer, including tumor development, progression, clinical presentation, and prognosis. Recently, neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) has emerged as a simple and valid composite marker of systemic inflammatory response the increasing neutrophil/lymphocyte rate is a prognostic factor for malignancy. The aim of this study is to determine whether there is a prognostic value of the pre-operative neutrophil/ lymphocyte ratio. Materials and methods: In this study, archive files of 259 adult cases diagnosed as well differentiated papillary thyroid carcinoma have been evaluated retrospectively in department of endocrinology and metabolic diseases at School of Medicine at Gaziantep University between the years 2008-2014. The neutrophil and lymphocyte values of patients were obtained from their files. The neutrophil/lymphocyte ratio was estimated by the division preoperative neutrophil amounts into the lymphocyte amounts. SPSS 22.0, Kolmogorov Smirnov Test, Mann Whitney U Test, Kruskal Wallis and Dunn multiple comparisons tests are used in the statistical analyses to exhibit the relationship between the neutrophile/lymphocyte ratio and papillary thyroid carcinoma. Findings: A significant relationship was found between neutrophil/lymphocyte ratio and T staging (p<0.001). A significant relationship was found between neutrophil/lymphocyte ratio and the lymph node involvement of tumor (p=0.001). A significant relationship was found between neutrophil/lymphocyte ratio and the distant metastasis of tumor (p=0.021). According to TNM staging, a significant relationship was found between neutrophil/lymphocyte ratio and advanced stages (p=0.001). A significant relationship was found between neutrophil/lymphocyte ratio and papillary microcarcinomas and carcinomas grater than 1 cm (p=<0.001). The sensitivity of the neutrophil/lymphocyte ratio in predicting papillary carcinomas greater than 1 cm, lymph node involvement and distant metastasis was found 85.4% 73.8,% 96% respectively and the specificities were 46.9%, 56.6% 26.9% respectively as the cut-off values are >1.644 >2.0906 >1.644 respectively. Results: Neutrophil/lymphocyte ratio was increased with tumor size, lymph node involvement, distant metastasis and TNM stage. Neutrophil/lymphocyte ratio can be useful to predict tumor size, lymph node involvement and distant metastasis. Keywords: The neutrophil lymphocyte ratio, prognostic factor, well differentiated thyroid cancer VI V. KISALTMALAR ADCC : Antikor Bağımlı Hücre Aracılı Sitotoksisitie Ark. : ArkadaĢları AJCC : American Joint Commitee on Cancer BT : Bilgisayarlı tomografi EAA : Eğri Altı Alan MEN : Multipl endokrin neoplazi MR : Manyetik rezonans NK : Natural killer: Doğal öldürücü NLO : Nötrofil lenfosit oranı ROC : Receiver operating caracteristic TNM : “T” tümör, “N” nodal yayılımı ve “M” uzak yayılım TSH : Tiroid Stimülan Hormonu TRH : Tirotropin salgılatıcı hormon T4 : Tiroksin T3 : Triiyodotironin USG : Ultrasonografi VII VI. TABLO LĠSTESĠ Sayfa No Tablo 1. Tiroid kanseri sınıflandırılması……………………………………… 7 Tablo 2. Tiroid karsinomları TNM sınıflamasında evre grupları…………… 14 Tablo 3. Papiller tiroid karsinomlu hastaların dermatolojik ve tümörle iliĢkili faktörler…….………………………………………………… Tablo 4. TNM sınıflamasına göre dağılımı……………………………………… Tablo 5. T 1a-1b-2-3-4 tiroid papiller karsinomlu hastaların medyan (persentil 25-75) NLO değerleri…………………………………… Tablo 6. T Sınıflamasına göre NLO‟ların karĢılaĢtırılması……………………… 19 20 21 22 Tablo 7. N0, N1a, N1b papiller karsinomlu hastaların medyan (persentil 25-75) NLO değerleri………………………………………………………… 22 Tablo 8. Evre 1-2-3-4 papiller karsinomlu hastaların medyan (persentil 25-75) NLO değerleri………………………………………………………… 23 Tablo 9. Evrelerine göre NLO‟ların karĢılaĢtırılması…………………………… 23 Tablo 10. 1cm den büyük papiller tiroid karsinomu, lenf nodu metastazı, uzak metastazı NLO‟nı öngörme kabiliyeti………………………………… 26 Tablo 11. ÇeĢitli kanser türlerinde NLO‟ların prognoz üzerindeki yayınlar… 28 VIII VII. ġEKĠL LĠSTESĠ ġekil 1. T Sınıflamasına göre NLO‟ların karĢılaĢtırılması……………………… 21 ġekil 2. 1 cm‟den büyük karsinomların öngörebilirliğinde NLO‟nın ROC eğrisi………..…………………………………………………………… 24 ġekil 3. Nötrofil lenfosit oranının lenf nodu metastazını öngörebilirliğinde NLO‟nın ROC eğrisi…………………………………………………… 25 ġekil 4. Nötrofil lenfosit oranının uzak metastazını öngörebilirliğinde NLO‟nın ROC eğrisi…….…………………………………………… 26 1. GĠRĠġ VE AMAÇ Tiroid bezinden köken alan tiroid kanserleri en sık görülen endokrin tümörler olup ömür boyu tiroid kanserine yakalanma riski %1 oranındadır. Bu risk kadınlarda erkeklere oranla 2-3 kat fazladır. Tiroid kanserinin en sık görülme yaĢı 46‟dır. Tiroid kanserleri tüm kanserlerin %1‟ ini oluĢturur. Tiroid kanserlerinin %90-95‟ini folliküler hücrelerden kaynaklanan iyi diferansiye tümörler, iyi diferansiye tiroid kanserlerinin ise %85‟ini papiller tiroid kanserleri oluĢturur. Papiller tiroid kanserlerin prognozunda birçok faktör etkilidir. Bunlar histoloji, tümör çapı, lenf nodu metastazı, ekstratiroidal yayılım, uzak metastaz, yaĢ ve cinsiyettir. Tümör çapının artmasıyla, lenf nodu metastazları uzak metastazlar ve mortalite oranında artıĢ saptanır. Bir cm‟den küçük papiller tiroid kanserlerinin prognozu iyidir. Nadiren mortaliteye neden olup 10 yıllık sağ kalım %99.9‟dur. Papiller tiroid karsinomu olan hastaların % 20 ile % 90‟ı arasında değiĢen oranlarda bölgesel lenf nodu metastazı saptanabilir. Papiller tiroid karsinomlarında lenf nodu metastazı 45 yaĢından büyük hastalarda mortaliteyi ve tüm yaĢ grubunda bölgesel nüks oranını artırır. Ekstratiroidal yayılım lokal nüks oranını %9-48 ve mortaliteyi ise %13-71 arttırır. Tanı anında sadece akciğer metastazı olanlarda 10 yıllık sağ kalım %51-67, sadece kemik metastazı olanlarda %21-27 iken hem kemik hem akciğer metastazı olanlarda sağ kalım % 13-14 civarındadır. 45 yaĢ üzeri özellikle ileri yaĢ (60 yaĢ üstü) hastalarda prognoz daha kötüdür. Erkeklerde kötü prognozdur. Kanser evreleme sistemlerinin amacı hastaları risk gruplarına göre sınıflayarak prognozu belirlemektir. Tiroid karsinomlarında birçok evreleme sistemi bulunmaktadır. Kanserler için Amerikan BirleĢmiĢ Komitesi (American Joint Committee on Cancer (AJCC)) tarafından TNM sistemi düzenlenmiĢtir. “T” tümörü, “N” nodal yayılımı ve “M” uzak yayılımı tanımlayan bu TNM sınıflaması mortaliteyi belirlemede diğer sistemlere göre daha kullanıĢlıdır. Lökositler inflamatur süreçte rol alırlar. Bu inflamatuar durum tümörün büyümesi, invazyonu, anjiogenezi, metastazı oluĢur. Nötrofil lenfosit oranı sistemik 2 inflamatuar cevabın basit bir göstergesidir ve bazı kanser türlerinde prognostik faktör olarak rol alırlar. Tiroid kanseri de inflasmasyon ile yakın iliĢki gösterir. Nötrofil sayısınında artıĢ tümörün geliĢimi ve tümöre bağlı inflamasyonu gösterdiği için kötü prognoz göstergesidir. Nötrofil lenfosit oranı nötrofil sayısının artıĢına ve/veya lenfosit sayısının azalmasına bağlı olarak nötrofil lenfosit oranı artıĢı tümörogenik bir durum oluĢturup kötü prognozu göstermekte iken, nötrofil lenfosit oranı azalması antitümöral bir durumu oluĢturup iyi prognozu göstermektedir. Bu çalıĢmamızda tiroid prognozunda etki eden yaĢ, cinsiyet, tümör boyutu, lenf nodu metastazı, uzak metastaz, TNM evreleri ile nötrofil/lenfosit oranı arasındaki iliĢkinin değerlendirilmesi amaçlanmıĢtır. 2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Tiroid Anatomisi, Embriyolojisi, Fizyolojisi 2.1.1. Tiroid Anatomisi Tiroid bezi sağ lob, sol lob ve isthmus kısımlarından meydana gelir. Lobların boyutları: eni 2-3 cm, kalınlığı 2-4 cm, boyu 4-5 cm aralığındadır. Tiroid bezi yaklaĢık 12-20 gram ağırlığında, sert kıvamlı, kırmızı- kahverengi renkte olup endokrin bezlerin en büyüğüdür. Üstte tiroid kıkırdağına, altta 6. trakeal kartilaja uzanım gösterir. Tiroid, posterior süspansatuar ligaman (Berry ligamanı) ile krikoid ve trakeal halkalara yapıĢarak, yutkunma sırasında aĢağı yukarı hareket eder. Tiroid bezinde iki kapsül bulunmaktadır. DıĢ kapsül içteki esas kapsüle gevĢek bağlandığından dolayı bezden kolayca sıyrılabilir. Ġç kapsül tiroid bezini saran fibröz yapıdadır ve beze sıkıca yapıĢıktır. Tiroid bezini içerisine bölmeler oluĢturarak küçük lobüllere ayırır (1, 2). Lobüller 20-40 tane foliküllerden oluĢur. Foliküller ise merkezde epitelyal hücrelerden salınan kolloid içerirken foliküllerin etrafını küboidal epitel oluĢturur. Tiroid Stimülan Hormon (TSH)‟nın etkisiyle epitelyal hücrelerden tiroksin salgılanır. Ġnterfolikuler stromada veya folliküler hücrelerin arasında bulunan C hücreleri veya parafolliküler hücreler ise kalsitonin salgılar (2). Tiroid bezi arteria thyroidea superior ve inferior ile kanlanır. Boyutları dikkate alındığından kanlanması en zengin organlarımızdan bir tanesidir. Tiroid dokusunda tiroid arterleri anastomoz yaparlar. Tiroid bezinin üst kısmını süperior tiroid veni, bezin lateral kısmını medial tiroid veni drene ederek sonuçta internal juguler venlere drene olur. Bezin alt kısmını ise inferior tiroid ven brakiosefalik vene drene eder (2). 2.1.2. Tiroid Embriyolojisi Tiroid bezi oluĢmaya embriyonel dönemin dördüncü haftasında farinksin ventral duvarının ortasında, tuberculum impar ile copula arasında endodermal kalınlaĢma göstererek baĢlar. Trakeanın önüne yedinci haftasında ulaĢır. Tiroid bezinde tiroglobulin sentezi 8. haftasında, iyot tutulumu 10. haftasında, tiroid folikül hücreleri ve kolloid 4 oluĢumu 10-12 haftalarında gerçekleĢir. 12. gestasyonel haftada ise tiroksin (T4), triiyodotironin (T3) sekresyonu ve sentezi baĢlar (3, 4). Tiroid bezinin hormon üretimini düzenleyen TSH üreten hipofiz bezi ve TSH serumda 10. haftadan itibaren oluĢur. 30-35. haftalarda hipotalamus, hipofiz, tiroid döngüsü olgun hale gelir (4). 2.1.3. Tiroid Fizyolojisi Tiroid bezinin folliküler hücrelerinden tiroksin (T4), triiyodotironin (T3) hormonları sentezlenir. T3 metabolik aktif form iken, T4 tiroid depo ve taĢınması için gereken formudur. Tiroid bezi 90 nanogram T4 sentezler. T3 üretiminin az bir kısmı direkt tiroid bezinden olmak üzere iskelet kasları, karaciğer, beyin ve diğer organlarda gerçekleĢen T4‟ün T3‟e çevirimi olacak Ģekilde günlük 30 nanogramdır (5). T3, T4 „ün hücre içinde deiyonizasyon yoluyla üretilir. T3 hücre çekirdeği içerisindeki reseptörlere bağlanır. Bu reseptörler T3‟e T4‟e göre kırk kat daha fazla afinite göstermektedir (6). Tiroid hormonlarının proteine bağlı ve serbest form olmak üzere iki formu vardır. Tiroksin bağlayıcı globülin baĢta olmak üzere tiroksin bağlayan pre-albumin ve albümin taĢıyıcı proteinlerdir. Az miktarda T4 ve T3 serbest halde bulunur (7). Tiroid hormonları kardiyovaskuler sistem, sinir sistemi, immun sistem geliĢiminde ve fonksiyonlarında görev yapar (8). Tiroid hormonları metabolizma hızının artırılmasında ve mitokondrilerin büyümesinde görev alır. Tiroid hormonlarının artıĢıyla birlikte karbonhidrat metabolizması da artar. Plazmada serbest yağ asitlerinin artmasına neden olurken kolestrerol, trigliserit ve fosfolipid seviyesinde azalma sağlar. Kalp debisi ve hızı tiroid hormonlarının artıĢ göstermesiyle birlikte artıĢ gösterir (9). TSH; tiroid bezinin iyotu tutmasında, hormon üretiminde, üretilen hormonların kana salınımında doğrudan etki göstermektedir. Hipofizden TSH salınımına tirotiropin salgılatıcı hormon (TRH), dopamin, somatostatin etki eder. TRH, TSH sekresyonunu artırarak tiroksin (T4), triiyodotironin (T3) salınımını arttırır. T3 ise TRH‟nın TSH üzerine cevabını inhibe ederek negatif feed back etki gösterir (10, 11). 5 2.2. Tiroid Kanserleri 2.2.1. Tiroid Kanserlerinin Ġnsidans ve Epidemiyolojisi Tiroid bezinden köken alan tiroid kanserleri en sık görülen endokrin tümörler olup ömür boyu tiroid kanserine yakalanma riski %1 oranındadır. Bu risk kadınlarda erkeklere oranla 2-3 kat fazladır. Tiroid kanserleri görülme insidansı kadınlarda özellikle 40 yaĢında, erkeklerde ise 60 yaĢında pik yapar (12). Tiroid kanserleri tüm kanserlerin %1‟ ini oluĢturur (13). Tiroid kanserleri erkeklerde daha az olmasına rağmen mortalite hızı kadınlara göre daha yüksektir. Bunun nedeni erkeklerin daha ileri yaĢta kansere yakalanmaları ve kadınların daha sık sağlık kontrollerine gelmesi nedeniyle daha erken dönemde tanı konulması olabilir (12, 14). Tiroid nodülü saptanan hastaların %0.5-10‟u tiroid kanseridir. Otopside tiroid kanseri prevelansı % 0.1-2.7 aralığında tespit edilmiĢtir (15). Tiroid kanserlerinin %90-95„ini folliküler hücrelerden kaynaklanan iyi diferansiye tümörler meydana getirir. Diferansiye tiroid kanserlerinin ise %85‟ini papiller, %10‟unu folliküler, %3‟ünü ise Hurthle hücreli kanserler oluĢturur. Medüller tiroid kanseri tüm tiroid kanserlerinin %6„sını oluĢturur. Multipl endokrin neoplazi (MEN) sendromuna eĢlik eden kısmı yaklaĢık %20-30‟u kadardır. Anaplastik kanser, iyot eksikliği olan bölgelerde daha sık görülmekle birlikte tiroid kanserlerinin %1‟ini oluĢturur. Tiroid kanserlerinin en agresif seyirli olanıdır (16). 2.2.2. Tiroid kanserinde etyoloji ve risk faktörleri Besinler ile iyot alımının yetersiz olduğu durumlarda T3/T4 üretimindeki azalmaya bağlı olarak TSH‟da artıĢ saptanır. TSH artıĢına bağlı olarak tiroid hücrelerinde artma meydana gelir. TSH salgısının anormal artıĢına bağlı olarak tiroid hücrelerinde sayıca kontrolsüz çoğalmalar ve genetik değiĢikler meydana gelir. Ġyot eksikliği nedenli anaplastik ve folliküler karsinomlar daha sık gözükür (17, 18). Ġyot alımı fazla olan bölgelerde ise papiller karsinom daha sık gözükmektedir. Ġyot eksikliği olan bölgelerde iyot eksikliği giderildiği takdirde total tiroid kanseri sayısında azalma olmasına karĢın papiller karsinomda göreceli artma saptanmıĢtır (17). En önemli risk faktörlerinden biri de iyonize radyasyondur. Ġyonize radyasyonun dozu ve maruz kalma yaĢı tiroid kanseri geliĢme riskini belirlemektedir. 15 yaĢından küçük ve 2 Gy‟den yüksek doz radyasyon mazuriyeti tiroid kanseri geliĢme riskini 6 arttırır. Tiroid kanserinden papiller karsinomun solid varyantı radyasyon ile en çok iliĢki gösteren tiptir. Kadınlarda baĢta olmak üzere endojen hormonal faktörler tüm tiroid kanser tiplerinde risk faktörü kabul edilmektedir. Kadınlarda tiroid kanseri 4. ve 5. dekadda daha sık gözükür. Ekzojen östrojen alımı, indüklenmiĢ menapoz, gebelik sayısı ve obezite bazı çalıĢmalarda tiroid kanseri için risk faktörü olarak gösterilmiĢtir (19). Epidemiyolojik çalıĢmalarda birinci derece akrabalarda tiroid kanseri olması durumunda tiroid kanseri riski 4-10 kat artıĢ göstermektedir. Tiroid kanserlerinin papiller renal neoplazi ile birlikte gözlenen papiller tiroid karsinomu, familial adenomatöz polipozis, Cowden sendromu gibi genetik geçiĢli bazı ailevi sendromlar ile birliktelikleri olabilir (20, 21). 2.2.3 Tiroid Kanseri Onkogenez Ġyot eksikliğine bağlı olarak artan TSH‟a cevap olarak büyümeyi artıran uyarıcı immunglobulinler ile folikül hücrelerinde hipertrofi ve hiperplazi gerçekleĢir. Büyüyen tiroid dokusuyla birlikte nodül geliĢimi iliĢkisi saptanmıĢtır. TSH‟nın normal olduğu durumlarda ise tiroid hücrelerinin TSH etkisine artmıĢ duyarlılık kazanmasına bağlı olarak nodül geliĢebileceği düĢünülmüĢtür. Tiroid hücreleri büyümesinde rol alan faktörlerin hücredeki özgül reseptörlere bağlanarak hücre içi sinyal aktarımda rol alan 1 adenilat siklaz –siklik adenozin monofosfat protein kinaz 2 fosfolipaz c-protin kinaz c büyüme faktörü tirozin kinaz sistemlerinin aktivasyonuna etkileyerek olur (22-24). TSH, hücre zarındaki TSH reseptörüne bağlanarak adenilat siklaz ve fosfolipaz c sistemlerini aktive eder. TSH reseptölerinde meydana gelecek nokta mutasyonu sonucu ailesel hipertiroidizm ve hiperfonksiyone tiroid adenomları oluĢabilir (22, 25). Tiroid tümörlerinin oluĢumunda ras, ret, gsp, TRK, PTC, p53 tümör supresif genlerinin rol oynadığı çalıĢmalarda gösterilmiĢtir (22). 2.2.4. Tiroid Kanseri Sınıflandırılması Epitelyal tümörler ve alt sınıfları, mezenkimal tümörler, malign lenfomalar ve diğerleri olmak üzere üç ana baĢlık altında toplanabilir (Tablo 1). 7 Tablo 1. Tiroid kanseri sınıflandırılması EPĠTELYAL TÜMÖRLER A) Follikül hücrelerinden çıkanlar Benign olanlar: Adenomlar ve çeĢitleri Malign olanlar: 1. Ġyi diferansiye olan kanserler a. Papiller kanserler b. Folliküler 2. Az diferansiye olan kanserler 3. Anaplastik B) Medüller kanserler//Onkositik kanserler kanserler (Hiç diferansiye olmayanlar) kanserler (C-hücre tümörleri) C) Folliküler, Papiller ve Medüller kanserlerin karıĢımı (çok ender) MALiGN LENFOMALAR MEZENKĠMAL TÜMÖRLER DĠĞERLERĠ (Teratomalar, paragangliomalar ve diğerleri, çok ender) 2.2.4.1. Ġyi Diferansiye Tiroid Kanserleri 2.2.4.1.1. Papiller Kanser Papiller karsinom, tiroidin folliküler hücrelerinden köken alıp karakteristik nükleer özellikleri olan iyi diferansiye malign tümördür. Tiroid kanserleri içinde en sık görülen kanser papiller kanserdir. Kadınlarda sıklığı erkeklere göre 3 kat daha fazladır. Görülme sıklığı son dönemlerde artıĢ göstermektedir. Kırkaltı yaĢ civarı en sık görüldüğü dönemdir (19, 26). Etyoloji: Ġyonize radyasyon, iyottan zengin diyet, altta yatan benign tiroid lezyonları, hormonal ve herediter faktörler etyolojisinde rol oynar. Onkogenezinde ise V-Raf fare sarkomu viral konkogen homoloğu B1 (BRAF) gen mutasyonu, RAS geni nokta mutasyonları rol oynar (19). Klinik: Hastalarda genelde ağrılı tiroid nodulü saptanabileceği gibi hastalar disfaji, stridor gibi lokal bulgularla da gelebilirler. Bazı olgular ise asemptomatik olup baĢka sebepler nedeniyle yapılan taramalar sonucu rastlantısal olarak tiroid nodulü saptanmasıyla tanı konulabilmektedir (19, 26). 8 Görüntüleme Yöntemleri: Tanı konulmasında USG‟de genellikle iyi sınırlı hipoekoik veya izoekoik nodül, renkli dopplerde punktat mikrokalsifikasyon ile nodül merkezinde kan akımında yükselme gibi uyarıcı bulgular olsa da bulguların hiçbiri malignite için spesifik değildir. MR veya BT gibi diğer radyolojik görüntülemeler lenfadenopati için kullanılabilir (19). Papiller karsinomlar çoğunlukla infiltratif sınırlı olmakla birlikte çevre adipoz dokulara, kaslara, rekürren laringeal sinire invazyon gösterebilir. Ekstratiroidal yayılım %20-25 olmakla birlikte BRAF+ olan olgularda daha sık, folliküler varyant papiller karsinomda ise daha az görülür. Papiller karsinom metastazı genellikle lenf nodlarına olmakla birlikte %2-5 arasında uzak metastaz da yapabilirler. Uzak metastazları yüksek oranda akciğerde (%70) olmakla birlikte kemik (%20) ve yumuĢak doku metastazı da yapabilir (19). Mikroskopik: Papiller karsinom hücrelerinde nükleus / sitoplazma artıĢı sonucunda üst üste gelmeler ve nükleusta polarizasyon kaybı oluĢur. Nükleer membranlar irregular Ģekildedir. Nükleer membranlar kendi içine kıvrım göstererek yarıklanmalara neden olur veya intranükleer psödoinklüzyon formasyonlarını meydana getirir. Nükleuslar ise hipokromatik olup periferal kromatin marjinasyonları olması sebebiyle Ģeffaf veziküle görünüme sahiptir. Nükleuslarda çok sayıda küçük eksantrik yerleĢimli mikronükleoller vardır (27). Papiller karsinomlarında yuvarlak Ģekilli sferik kenarlı konsantrik tabakalar oluĢturan kalsiyum depozitleri olan Psammon cisimcikleri %40-50 oranında bulunur. Psammom cisimcikleri tümör hücrelerinin arasında veya lenfatik kanalda izlenir. Folikül lümeni içerisindeki kalsifikasyonlar ön planda folliküler adenoma ve karsinomlarında izlenirken tümör dıĢı parenkim içinde de Psammom cisimcikleri izlenebilir (19, 26). Papiller Karsinom Varyantları Papiller mikrokarsinom: Papiller karsinomun en sık formudur. Ġnsidental olarak boyutları bir cm ve/veya bir cm altında olan karsinomlardır. Genellikle tiroid kapsülüne yakın kapsülsüz ve sklerozan özelikte olup servikal lenf nodu metastazı yapabilir. Tümör boyutunun 5 mm olması durumunda papiller konfigürasyon olarak değerlendirilebilir (28, 29). 9 ● Enkapsüle varyant: Kapsül ile çevrili olup nodal metastaz yapmasına karĢı uzak metastaz yapmaz. Mortalite sıfıra yakındır. ● Folliküler varyant: Tümörün tamamını folliküler yapılar oluĢturur. Tümör hücrelerinde sekresyon proliferasyon farklılıklarıyla varyasyon gösterebilir (solid varyant, makrofolliküler varyant, diffüz varyant, enkapsüle varyant) (29, 30). ● Diffüz sklerozan varyant: Diffuz yayılım gösteren unilateral veya bilateral tiroid lobu kitle oluĢturmaz. Genelde genç hastalarda görülür. Skleroz, çok sayıda Psammon cisimcikleri yaygın solid patern, yoğun lenfositik infitrasyon ve yaygın lenfatik invazyon içerir. Metastazları genelde akciğere olmakla birlikte beyin metastazı da yapabilir (28-30). ● Onkositik varyant: Küçük veya poligonal onkositik hücre değiĢimi gösteren, sitoplazması geniĢ, asidofilik yapıdadır. Nükleusları çentik ve psödoinklüzyonlar içerip Ģeffaftır (28, 29). ● ġeffaf hücreli varyant: Tümor hücreleri çoğunlukla ya da tümüyle berrak sitoplazmaya sahip olup intrasitoplazmik ve ekstrasitoplazmik müsin görülebilir (28). ● Uzun ve kolumnar hücreli varyant: Uzunluğu eninden üç kat fazla geniĢ sitoplazmalı tek sıralı hücreli olup bu özelikler tümörün %50‟ sinden fazlasında varsa “tall cell” variant olarak değerlendirilir. YaĢlılarda sık görülmekle birlikte agresif seyirli olup ekstratiroidal yayılımı daha sıktır (29). ● Kribriform morular varyant: Kolonik adenomöz polipozis gibi genetik hastalıklarla birlikte olabileceği gibi sporadik de olabilirler. Prognozu Etkileyen Faktörler Histoloji: Yüksek silendirik kolumnar hücreli insüler solid trabeküler kötü prognozla iliĢkilidir. Tümör Çapı: Tümör çapı papiller tiroid karsinomunda prognozu belirlemede etkili faktörlerden biridir. Tümör çapının artmasıyla lenf nodu metastazları uzak metastazlar ve mortalite oranında artıĢ saptanır. Bir cm‟den küçük papiller tiroid prognozu iyidir, nadiren mortaliteye neden olup on yıllık sağkalım %99.9‟dur. Ġki cm‟den büyük kanserlerin daha küçük boyuttaki kanserlere göre lateral 10 servikal lenf nodu metastaz yapma oranı 2 kat fazladır. Profilaktik lateral diseksiyonu yapılan hastalarda 2 cm‟den küçük tümörlerde metastaz oranı %40 saptanırken 2 cm‟den büyük lezyonlarda % 80 oranında saptanmıĢtır. Aynı çalıĢmada 2 cm‟den küçük lezyonlarda 20 yıllık sağkalım % 97 iken 3 cm‟den büyük lezyonlarda % 87 saptanmıĢtır (31, 32). Lenf nodu metastazı: Papiller tiroid karsinomu olan hastaların % 20 ile % 90‟ı arasında değiĢen oranlarda bölgesel lenf nodu metastazı saptanabilir (33-36). Papiller kanserlerde metastazın yeri santral ve lateral bölge olarak iki ana gruba ayrılır. Santral bölge üstte hyoid kemik, altta jugulum, yanlarda ise karotis arterler arasında kalan bölgedir. Santral bölgede ipsilateral santral bölgede T evresine göre arttıkça %14-45 arasında, kontralateral santral bölgede ise %7-18 arasında lenf nodu metastazı saptanabilir (37). Profilaktik santral bölge diseksiyonu yapılan hastaların %45‟inde, terapötik diseksiyon yapılan hastaların ise %79„unda santral lenf nodu metastazı saptanır (38). Santral bölgede en sık metastaz paratrakeal ve pretrakeal lenf nodularında saptanır (39, 40). Lateral bölgede ise en sık üst juguler bölgelerdeki lenf nodlarıdır. Lateral lenfatik metastaz saptanan hastaların yaklaĢık %80„inde tümörün üst polde yerleĢimli olmasından dolayı tümor yerleĢimi lateral bölge lenf nodu metastazı geliĢiminde rol oynar (41). Lateral bölgede lenf metastazı olan hastaların çoğunda santral lenf nodu tutulumu olurken, metastazlı hastaların %7‟sinde santral bölgede lenf metastazı olmadan atlama Ģeklinde lateral lenf nodu metastazı olabilir (39, 42, 43). Papiller tiroid karsinomlarında lenf nodu metastazı 45 yaĢından büyük hastalarda mortaliteyi ve tüm yaĢ grubunda bölgesel nüks oranını artırır (44). Ekstratiroidal yayılım: Tiroid dıĢındaki çevre dokulara makroskopik invazyon olması prognozu etkileyen en önemli faktörlerden biridir. ÇeĢitli çalıĢmalarda ekstratiroidal invazyon olması lokal nüks oranını %9-48 ve mortaliteyi ise %1371 arttırır (45). Uzak metastaz: Tanı anında yaklaĢık %5-10 oranında uzak metastaz saptanabilir. En sık metastaz yeri sırasıyla akciğer, kemik, beyin ve diğer organlardır. Tanı anında sadece akciğer metastazı olanlarda 10 yıllık sağ kalım %51-67, sadece kemik metastazı olanlarda %21-27 iken hem kemik hem akciğer metastazı olanlarda sağ kalım % 13-14 civarındadır (46, 47). 11 YaĢ: 45 yaĢ üzeri özellikle ileri yaĢ (60 yaĢ üstü) hastalarda prognoz daha kötüdür. 20 yaĢından daha genç olan hastalarda bölgesel ve uzak metastaz riski yüksek olup çocuklarda ileri evre olmasına rağmen sağkalım oranı iyidir. Bu grup hastalarda radyoaktif iyot tedavisi en iyi prognostik faktördür (48). Cinsiyet: Erkeklerde tiroid dıĢı dokulara invazyon, bölgesel lenf nodu metastazı ve uzak metastaz daha sık gözüktüğü için erkek cinsiyet kötü prognozdur (49). Tedavi: Postoperatif makroskopik lenf nodu kalması halinde nüks oranı yükselir. Lokal ileri kanserlerde küratif cerrahi mortaliteyi azaltır. Tümör çapı 1 cm‟den büyük olan hastalarda total veya totale yakın tiroidektomi yapılması lokal nüks oranını ve yüksek riskli hastalarda mortaliteyi azaltır (50). 2.2.4.1.2. Folliküler Tiroid Kanseri Papiller kanserlerden sonra en sık görülen tiroid kanser tipidir (%15). Folliküler karsinom ortalama 50 yaĢlarındaki kadınlarda, iyottan fakir bölgelerde daha sık gözükür. Ailesel veya Cowden sendromuyla birlikte gözükebilir. 10 yıllık mortalite papiller tiroid kanserine göre daha yüksek olup, %60-70 civarındadır. Radyasyon ve ras onkogen aktivasyonu zemin hazırlar (51). Papiller tiroid karsinomlarından farklı olarak vasküler yolla yayılırlar. En sık metastaz kemik, karaciğer, akciğer olmak üzere birçok organa metastaz yapabilir. Bölgesel lenf nodu metastazları nadir gözlenir. Folliküler adenom ile ayırıcı tanıya girer. Vasküler invazyon veya metastaz saptanması malignite tanısını koydurur. Histopatolojik olarak kalın ve düzensiz kapsülü vardır ve kapsül invazyonu görülür. Ġki grupta değerlendirilir. Minimal invaziv follikülerde sınırlı kapsüler +/vasküler invazyon olurken, yaygın invaziv folliküler kanserler kapsül ve vasküler invazyonla birlikte çevre yumuĢak doku +/- kan damarlarına invazyon görülür. Tümördeki vasküler invazyon arttıkça agresiflik artar (52). Ġlk tanı konulduğunda yarısından fazlası minimal invaziv folliküler karsinom olmakla birlikte yaklaĢık %25 „inde ekstratiroidal invazyon, %10-20‟sinde de uzak metastaz saptanır (53). Folliküler kanserlerde PAX8/PPAR gama yeniden düzenlenmesi olup 11 nolu kromozomun uzun kolundaki (11q13) MEN-1 geninin kaybı tümör hücrelerinin folliküler fenotipe yönelmesine neden olur. ÇalıĢmalarda folliküler adenom oluĢmasında RAS, Gsalfa, TSH reseptör mutasyonları ve 10q ile 19q13 heterozigot 12 kaybının (LOH) gibi birçok faktörün folliküler adenom oluĢmasına katkısı bulunmaktadır (54). Hurtle hücreli veya oksifilik hücreli kanser folliküler kanserin varyantı gibi değerlendirilip tüm tiroid kanserlerinin %3-4‟ünü oluĢturur. Ortalama görülme yaĢı 61 olup kadınlarda sıklığı erkeklere göre yaklaĢık olarak iki kat daha fazladır. Tam veya tama yakın kapsüllü olup soliter bir tümördür. Folliküler kanserler gibi davranıĢ gösterir, vasküler veya kapsül invazyonu malignite potansiyeli hakkında bilgi verir. Prognozu daha kötü olup ekstratiroidal uzak ve lenfatik metastaz daha sıktır. Tiroglobulin üretmesine rağmen iyot yakalaması daha azdır (51, 52). 2.2.5. Tiroid Kanser Evrelemesi Kanser evreleme sistemlerinin amacı hastaları risk gruplarına göre sınıflayarak prognozu belirlemektir. TNM evrelemesine göre uygun tedavi belirlenir. Kanser için Amerikan BirleĢmiĢ Komitesi (American Joint Committee on Cancer (AJCC)) ve Kansere KarĢı Uluslararası BirleĢik Komitesi (International Union Against Cancer Committee (UICC)) her malign kanser için TNM sistemi düzenler. “T” tümörü, “N” nodal yayılımı ve “M” uzak yayılımı tanımlayan bu sistem ile hastalık evresi ve progresyon takibini tüm dünyada standardize edip ortak, anlaĢılır evreleme sisteminin kullanılmasını amaçlar. TNM sistemi yeni geliĢimler ıĢığında her kanser için aralıklı olarak revize edilmektedir. En son 2010 yılında revizyon yapılmıĢtır (55, 56). Tiroid karsinomların birçok evreleme sistemi bulunmaktadır. Bazı evreler de bazı alt histolojik tip evrelemesinde özelleĢmiĢtir. EORTC, 1979‟da Tiroid karsinomlarında tüm histolojik tipleri kapsayan ilk evreleme sistemini yayınlamıĢtır. TNM sınıflaması dıĢında kullanılan en popüler dört evreleme sistemi 1979–1993 yılları arasında yapılmıĢtır (57, 58). TNM (tümör boyutu, lenf nodu metastazı, uzak metastaz) (Tablo 2) AMES: yaĢ, uzak metastaz, ekstratiroid yayılım, tümör boyutu AGES: yaĢ, grade, ekstratiroidal yayılım, tümör boyutu MACIS: (metastaz, yaĢ, ilk operasyonun küratif olması, invasyon, tümör boyutu) TNM sınıflaması mortaliteyi belirlemede diğer sistemlere göre daha iyidir (59). Primer Tümör (T) Tüm kategoriler soliter (s) ve multifokal (m) olarak ayrılabilir. 13 Tx Primer tümör değerlendirilemiyor TO Primer tümöre ait kanıt yok Tl Tiroid ile sınırlı en büyük çapı 2 cm ve altı tümör Tla Tiroid ile sınırlı l cm ve altı tümör Tlb Tiroid ile sınırlı l cm üstü, 2 cm ve altı tümör T2 Tiroid ile sınırlı 2 cm üstü, 4 cm ve altı tümör T3 Tiroid ile sınırlı 4 cm üstü tümör veya minimal tiroid dıĢı yayılım (sternotiroid kasa veya peritiroid yumuĢak dokuya yayılım gibi) T4a Ilımlı ĠlerlemiĢ Hastalık Herhangi bir boyuttaki tümörün tiroid kapsül dıĢına çıkarak subkutan yumuĢak dokuya, larinkse, trakeaya, özefagusa veya reküren laringeal sinire yayılımı T4b Çok ĠlerlemiĢ Hastalık Tümörün prevertebral fasiaya yayılımı veya karotid arter/mediastinal damarları kapaması Tüm Anaplastik Tümörler T4 olarak kabul edilir T4a Ġntratiroidal anaplastik karsinom T4b Belirgin tiroid dıĢı yayılımla anaplastik karsinom Bölgesel Lenf Nodları (N) Nx Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor NO Bölgesel lenf nodlarında metastaz yok Nl Bölgesel lenf nodlarında metastaz yok Nla Level VI'da metastaz (pretrakeal, paratrakeal, prelaryngeal/Delfian lenf nodları) Nlb Unilateral, bilateral veya kontralateral servikal (Level I, II, III, IV veya V) veya retrofarengeal veya üst mediastinal (Level VII) lenf nodlarına metastaz Uzak Yayılım (M) MO Uzak metastaz yok Ml Uzak metastaz var Tablo 2. Tiroid Karsinomları TNM Sınıflamasında Evre Grupları (American Joint Comittee on Cancer-AJCC, 7.Basım;) 14 45 yaĢ altı T/N bakılmaksızın M0 T/N bakılmaksızın M1 Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 45 yaĢ üstü T1- N0-M0 T2-N0- M0 T3-N0-M0 T1-2-3 –N1a-M0 T4-N0-M0 T4-N1a/b-M0 T1-2-3 -4 N1b-M0 T/N bakılmaksızın M1 Ġyi diferansiye tiroid karsinomlarında üç ana histopatolojik grubun on yıllık sağ kalımları değerlendirildiğinde papiller karsinomda %93, folliküler karsinomda %85 ve Hurthle hücreli karsinomda %76 olarak saptanmıĢtır (60). 10 yıllık sağkalım oranları Evre 1 de %95, Evre 2 de %50-95, Evre 3 de 15-50 ve Evre 4 de %15 saptanmıĢtır (61). 2.3. Kanserde Ġmmun Yanıt Bir hücrenin malign hücreye geçiĢi çok basamaklı bir olaydır (62). Tümörün oluĢumu, yıllar içerisinde transforme olan hücrede meydana gelen genetik değiĢiklikler sonucunda kontrolsüz çoğalma ve birikim sonucunda gerçekleĢir (62). Ġmmün sistemden gizlenmeyi baĢarabilenler haricinde büyük kısmı elimine edilir. Tümör oluĢumunu engellemek için konakta pek çok kontrol mekanizması mevcuttur. Kaçmayı ve mikro çevreye adapte olmayı baĢaran tümör hücreleri, immün hücrelere dirençli olur. Tümör geliĢimi sırasında immün sistemde değiĢimler gözlenir. Premalign odaklar gibi erken lezyonlar genellikle lenfosit, makrofaj ve granülosit gibi hücreler tarafından infiltre edilir (63, 64). Bazı çalıĢmalarda kolon, meme ve oral karsinom gibi tümörlerin ileri evrelerinde tümör infiltre eden lenfositlerin tümör mikro çevresinde olmasının sağkalım süresini uzattığı saptanmıĢtır (65). Ġmmün sistem, bakteriyel ve viral antijenler sonucu oluĢan infeksiyonu tehlike sinyali olarak değerlendirip ona karĢı antikor meydana getirir (66). Tümörle iliĢkili antijenler ise vücut tarafından kendi antijeni gibi kabul edilir ve bu antijenlere karĢı geliĢen immün yanıt yetersiz kalır. TÜMÖRLERE KARġI ĠMMÜN SĠSTEMĠN EFEKTÖR MEKANĠZMALARI 1. Makrofajlar 15 2. NK hücreler 3. Dendritik Hücreler 4. T lenfositler 5. B lenfositler T-hücreleri (CD3+, TCR+); tümörde gözlenen mononükleer hücre infiltratlarında rol alır (67). Tümör infiltre eden lenfositler açısından metastatik tümör ile erken evre tümör karĢılaĢtırıldığı zaman metastatik hastalığı olanlarda lenfosit fonksiyonlarının daha bozuk olduğu saptanmıĢtır (65). Doğal öldürücü (“natural killer” = NK) hücreler (CD3-, CD56+, CD16+) doğal immüniteyi yöneten ve perforinden zengin granülleri olan bu hücreler tümör hücrelerinin lizisinde aktif rol oynamasına rağmen birçok tümörde NK‟ların lizisine karĢı direnç saptanır ve tümör mikro çevresindeki NK‟lar, tümör infiltre eden lenfositlere göre sayıca çok azdır (68). Dendritik hücrelerin görevi tümörle iliĢkili antijenlerin doğal ya da hafıza Tlenfositlere sunulmasıdır. Dendritik hücreler, tümörle karĢılaĢtığında matürasyonu bozulur ve apopitozise gider (69). Dendritik hücrelerin, tümörde prognozun iyileĢmesi, rekürrens ya da metastazda azalma ve hastanın yaĢam süresinde artma ile ilgili olduğu birçok çalıĢmada gösterilmiĢtir (70). Metastatik lezyonlarda, primer lezyonlara göre daha az sayıda dendritik hücreler saptanmıĢtır. Makrofajlar tümör immünitesinde önemli rol oynar. Makrofajlar, MHC sınıf II molekülleri ile tümör antijenlerini Th1 hücrelere sunarlar. Antijen sunucu hücreler ve tümör hücrelerinin lizisinde rol alan efektör mekanizmaları uyarırlar. Makrofajları, Th1 hücrelerinden salınan INF-γ, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF), TNF, IL-4 gibi Makrofaj Aktive Edici Faktörler (MAF) aktive ederler. Fc reseptörleri veya kompleman reseptörleri ile antikorlar tarafından bağlanmıĢ tümör hücrelerini yakalayarak “Antikor Bağımlı Hücre Aracılı Sitotoksisitie (“Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity”=ADCC)” mekanizmasıyla makrofajlar tümör hücrelerini öldürürler (71). Tümörler, immün hücreler gibi sitokin ve diğer solubl faktörleri üreterek hem mikro çevrede hem de dolaĢımda antitümör etkili olan efektör hücreleri inhibe ederler. 16 Ayrıca tümör hücrelerinden bazı mediatörler efektör immün hücreleri apopitozise zorlar. Ayrıca tüm çekirdekli hücrelerde olduğu gibi tümör hücreleri de MHC (major histokompatibilite kompleks) sınıf 1 moleküllerini hücre yüzeyinde eksprese eder. T hücrelerin bu antijenleri tanıyıp cevap oluĢturmaları da MHC ve kostimülasyon ile olmaktadır. Fakat tümör hücreleri yüzeylerinde bu kostimülatör molekülleri bulundurmazlar. Tümör hücreleri, T hücre aktivasyonunda yardımcı etki oluĢmasında aracılık edecek MHC sınıf II moleküllerini de yüzeylerinde bulundurmayarak konağın antijen sunan hücreleri tümör hücrelerini veya antijenlerini aldıktan sonra yüzeylerinde sunarlar ve sitotoksik T lenfositler cevabı, bunların antijen sunan hücreler üzerinde tanınmasıyla oluĢur. Tümör antijenleri konağın kendi antijenlerinden çok az farklılık gösterdiği için zayıf immünojenik antijenlerdir. Zayıf immunolojik antijen oldukları için de konağın immun yanıtı zayıf ve yetersiz kalır. Nötrofiller: Asıl görevi fagositozdur. Fagositoz olması için nötrofildeki C3b„nin ve IgG‟nin Fc kısmının yüzey reseptörleriyle opsonize olması ile hedefin tanınmasına ve bağlanmasına olanak sağlanır. Sonrasında hedef, nötrofil granülleriyle kaynaĢan bir fagositik vakuol içine alınır. Nötrofillerdeki granüller nötrofil aktivasyonunda ve öldürme sürecinde görev alırlar. Birincil granüller myeloperoksidaz, asit hidrolaz ve nötral proteazlar; ikincil granüller ise laktoferrin, transkobalamin, matriks değiĢtirici enzim, kollajenaz ve jelatinaz içerir. Granüllerdeki bu proteinler hedef hücrelerde, enflamasyon bölgelerinde ve tümör mikro çevresinde görev alırlar. Nötrofillerdeki matriks metalloproteinaz 9, vasküler endotelyal büyüme faktörü aracılığıyla güçlü antijenik aktiviteye sahiptir. 18 3. GEREÇ VEYÖNTEM 3.1. Hastalar ÇalıĢma Gaziantep Üniversitesi Klinik AraĢtırma Etik Kurul‟nun 15.12.2014 tarihli AraĢtırmanın protokol kodu 392, karar no:2014/391 olan etik kurulun onayın alındıktan sonra gerçekleĢtirildi. Bu çalıĢmada, Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalında 2008-2014 tarihleri arasında iyi diferansiye tiroid kanserleri tanısı ile izlenen 303 eriĢkin vakanın arĢiv dosyaları retrospektif değerlendirildi. Hastaların dosyaları, yaĢ, cinsiyet, operasyon öncesi tam kan sayımı, tümörün çapı, tümörün yerleĢimi (sağ lob, sol lob, bilateral) ve radyolojik görüntülemeler ve patolojileri sonuçlarıyla (tümörün boyutu, lenf nodu tutulumu, metastaz, evreleri) değerlendirildi. 3.2. ÇalıĢmaya Alınma Kriterleri: 1. Histopatolojik olarak iyi diferansiye tiroid kanserleri tanısının Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesinde Patoloji Anabilim Dalında konulması, 2. 16 ve 16 yaĢından büyük olan hastalar 3. Olguların Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalında takipli olması. 4. Hastaların operasyon öncesi Gaziantep Üniversite Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim dalında değerlendirilen tam kan sayımının olması 5. Operasyon öncesi aktif enfeksiyonu, hematolojik hastalık, ikinci primer kanseri, 3 ay içinde steroid kullanımı, akut myokard infarktüs veya koroner arter hastalığı sebebiyle operasyon hikayesi, sistemik lupus eritemazos gibi kronik inflamatuar hastalıklarının olmaması 303 hastadan çalıĢma kriterlerine uygun olmayan veya eksik verileri olan 29 hasta çalıĢmaya alınmadı. 274 hastanın 15‟ inde ise folliküler karsinom (11 hasta sadece folliküler karsinom iken, 4 hasta folliküler ve papiller karsinom birlikte idi) saptandı. Folliküler karsinomların AJCC‟nin kriterlerine göre TNM sınıflaması yapılamasıyla evre 1-4‟ deki hasta grupları sayısı 2-4 gibi az sayıda hasta bulunduğundan dolayı 19 çalıĢmanın analizi sadece iyi diferansiye tiroid kanserlerinin papiller karsinom olan 259 hasta alındı. Nötrofil lenfosit oranı operasyon öncesi alınan tam kan sayımındaki nötrofil sayısının lenfosit sayısına bölünmesiyle saptandı. Kan örneklemeleri etilendiamin tetra asetik asit (EDTA) içeren tüplerde Gaziantep Üniversitesi Tıp fakültesi Biyokimya Anabilim dalı tarafından ile değerlendirildi. Papiller Karsinom TNM sınıflaması 2010 “The American Joint Committee on Cancer” (AJCC 2010) belirttiği gibi yapıldı. Papiller mikro karsinom 1 cm ve 1cm altındaki boyutlardaki karsinom olarak değerlendirildi. 3.3. Ġstatistiksel analiz: Sürekli değiĢkenlerin normal dağılıma uygunluk kontrolünde Kolmogorov Smirnov testi kullanılmıĢtır. Normal dağılıma sahip olmayan değiĢkenlerin 2 bağımsız grup karĢılaĢtırılmasında Mann Whitney U Testi, 2‟den fazla bağımsız grup karĢılaĢtırmasında Kruskal Wallis ve Dunn çoklu karĢılaĢtırma testleri kullanılmıĢtır. Yöntemlerin ayrıcılığını test etmek için ROC eğrisi analizi yapılmıĢtır. Tanıtıcı istatistik olarak Medyan (%25-%75) değerleri verilmiĢtir. Ġstatistiksel analizler için “SPSS for Windows version 22.0” paket programı kullanılmıĢ ve P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiĢtir. ÇalıĢma grubunun tamamı ve oluĢturulan her alt grup için gerçek pozitif (GP), gerçek negatif (GN), yalancı pozitif (YP) ve yalancı negatif (YN) değerler saptandıktan sonra aĢağıda verilen formüller kullanılarak duyarlılık, özgüllük, pozitif tahmin değeri (PTD), negatif tahmin değeri (NTD) ve doğruluk değerleri hesaplandı. Özgüllük : GP/(GP+YN) Duyarlılık : GN/(GN+YP) 4. BULGULAR 4.1. Demografik ve Tümörle ĠliĢkili Faktörler ÇalıĢmamıza dahil edilen 259 hastanın 58‟si erkek (%22.4) 201‟i kadın (%73.6) olup ortalama yaĢı: 45.6 (±14.2) olarak bulundu. Tümör boyutların ortalaması ortalama 2.09 ±1.64, 81 hastada papiller mikrokarsinom (tümör boyutu 1 cm ve 1 cm‟nin altında) (%31.2) saptandı. Tümörlerin 164 unilateral (sol:70, sağ:94) (%63.3), 95‟i bilateral (%36.7) saptandı. Preoperatif dönemdeki ortalama nötrofil sayısı 5023±1727 ortalama lenfosit 2391±676 nötrofil lenfosit oranı ise 2.20±0.79 olarak saptandı. Hastalara iliĢkin demografik bulgular tablo 3‟de tümör ile iliĢkili faktörlerle gösterilmiĢtir. Tablo 3. Papiller tiroid karsinomlu hastaların dermatolojik ve tümörle iliĢkili faktörler YaĢ Nötrofil Lenfosit N/L Boyut 1cm ve 1cm altı (mikrokarsinom) 1 cm üstü Cinsiyet Kadın Erkek YerleĢim yeri Unilateral Bilateral Min-Max 16-82 900-14300 900-5100 0.64-5.42 0.05-9.2 81 178 N 201 58 N 164 95 Ort.±SD 45.6±14.2 5023±1727 2391±676 2.20±0.79 2.09±1.64 %31.2 %68.7 % 73.6 22.4 % 63.3 36.7 Hastaların TNM sınıflamasına göre dağılımı AJCC 2010 sınıflamasına göre hastaların 65 (%25)‟i T1a, 25‟sı (%9.6) T1b toplam 90 (%34.6)‟ı T1 ,50 (%19.3) „si T2, 70 (%27)‟i T3, 49 (%18.9)‟sı T4 kanseriydi. Hastaların 33 (%12.7)‟ünde N1a 51, (%19.6)‟sinde N1b olacak Ģekilde 84 (%32.3) hastada lenf nodu metaztası vardı. 25 (%9.6) hastada çoğunluğu akciğer (14 hastada) kemik (9 hastada) olmak üzere uzak metastaz saptandı. Hastaların 159 (%61.3)‟u evre 1 28 (%10.8)‟i evre 2, 29 (%11.2)‟u evre 3, 43 (%16.6)‟ü evre 4 olarak saptandı (Tablo 4). 20 Tablo 4. TNM sınıflamasına göre dağılımı T SINIFLAMASINA GÖRE 1a 65 (%25.0) 1b 25 (%9.6) 2 50 (%19.3) 3 70 (%27.0) 4 49 (%18.9) METASTAZ YOK VAR 234 (%90.4) 25 (%9.6) 0 1A 1B 1 2 3 4 LENF NODU TUTULUMU 175 (%67.5) 33 (%12.7) 51 (%19.6) TNM EVRELERĠ GÖRE 159(%61.3) 28(%10.8) 29(%11.2) 43(%16.6) 4.2. YaĢ –Cinsiyet – Lokalizyon-Tümör boyutuna göre nötrofil lenfosit oranın karĢılaĢtırılması 2010 AJCC sınıflamasında 45 yaĢından küçük ve büyük olmasına göre hastanın evrelemesi değiĢtiği için 45 yaĢından küçük olanlar ile 45 yaĢ dahil olmak üzere 45 yaĢından büyük hastalar karĢılaĢtırıldı. 45 yaĢından küçük 128 hastanın NLO 2.1 (persantil 25:1.5/persantil 75:2.47) iken 45 yaĢ ve üstü NLO 2.14 (persantil 25:1.8 / persantil 75:2.65) saptandı. 45 yaĢtan küçük ve büyük olanlar arasında anlamlı farklılık gözlenmedi (p=0.111). 58 erkek hastanın NLO 2.25 (persantil 25:1.83/ persantil75:2.54) saptandı. 201 kadın hastanın NLO 2.09 (persantil 25:1.62 / persantil 75 2.54) NLO‟ları bakımından cinsiyetler arasında anlamlı farklılık gözlenmedi (p=0.356). 95 bilateral tutulum saptanan hastaların NLO 2.13 (persantil 25:1.73/ persantil 75:2.56) saptandı. 164 unilateral tutulum olan hastanın NLO 2.10 (persantil 25:1.58/ persantil 75:2.53) saptandı. Bilateral ile unilateral arasında anlamlı farklılık gözlenmedi (p=0.414). Papiller mikrokarsinomlar 1 cm ve altındaki papiller karsinomlardır. 81 hastada saptanan papiller mikrokarsinomlar NLO 1.92±0.71 saptanırken 1 cm üstü 178 hastada NLO 2.32 ±0.79 saptandı. Papiller mikrokarsinom ile 1 cm üstü papiller karsinom arasında anlamlı farklılık gözlendi (p=<0.001). 21 4.3. T Sınıflamasına göre NLO’ların karĢılaĢtırılması ÇalıĢmaya alınan hastalarda T sınıflanmasına göre NLO değerleri karĢılaĢtırıldığında T1a 1.62 (1.25-2.21), T1b 2 (1.7-2.44), T2 2.09 (1.87-2.4), T3 2.30 (1.98-2.73), T4 2.5 (2.06-2.95) olarak saptanmıĢtır (Tablo 5). Tablo 5. T 1a-1b-2-3-4 tiroid papiller karsinomlu hastaların medyan (persentil 25-75) NLO değerleri MEDYAN 50 PERSANTĠL 25 PERSANTĠL 75 T1A (N:65) 1.62 1.25 2.21 T1B (N:25) 2.00 1.70 2.44 T2 (N:50) 2.09 1.87 2.40 T3 (N:70) 2.30 1.98 2.73 T4 (N49) 2.50 2.06 2.95 22 ġekil 1: T evrelerine göre NLO‟ların karĢılaĢtırılması T sınıflamasına göre NLO değerleri bakımından anlamlı farklılık gözlendi (p=0.001) (ġekil 1). Yapılan ikili araĢtırmalarda T1a-T3, T1a-T4, T1b-T4, T2-T4 arasında NLO değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (Tablo 6). Tablo 6. T evrelerine göre NLO‟ların karĢılaĢtırılması T1a T1b T2 T3 T4 T1a 1 0.176 0.08 <0.001 <0.001 T1b 0.176 1 0.453 0.028 0.002 T2 0.08 0.453 1 0.077 0.003 T3 <0.001 0.028 0.077 1 0.16 T4 <0.001 0.002 0.003 0.16 1 4.4. Lenf Nodu Tutulumuna göre NLO’nun karĢılaĢtırılması 23 Lenf nodu metastazı yapmayan 175 hastanın NLO değeri 2.0 (1.5-2.4) N1a 33 hastanın NLO değeri 2.37(1.93-3.27) N1b 51 hastanın NLO değeri 2.41 (2.11-2.83) saptandı (Tablo-7). Tablo 7. N0, N1a, N1b papiller karsinomlu hastaların medyan (persentil 25-75) NLO değerleri MEDYAN 50 PERSANTĠL 25 PERSANTĠL 75 N0 (n:175) 2.00 1.50 2.40 N1a (n:33) 2.37 1.93 3.27 N1b (n:51) 2.41 2.11 2.83 Lenf nodu tutulumu bakımından gruplar arasında anlamlı farklılık saptandı (p=0.001). Yapılan ikili karĢılaĢtırılmalarında N0-N1a (p=0.001) ve N0 –N1b (p=<0.001) arasında fark istatiksel olarak anlamlı iken N1a-N1b arasında (p=0,954) istatistiksel fark saptanmamıĢtır. 4.5. Uzak metastaz durumuna göre NLO’nun karĢılaĢtırılması Metastaz yapmayan 234 hastanın NLO değeri 2.10 (1.62-2.50) iken metastaz yapan 25 hastanın NLO değeri 2.39 (1.93-3.05) karĢılaĢtırıldığında bakımından anlamlı farklılık gözlendi (p=0.021). 4.6. Evrelerine göre nötrofil lenfosit oranın karĢılaĢtırılması ÇalıĢmaya alınan hastalarda TNM evrelemesine göre NLO değerleri karĢılaĢtırıldığında evre 1‟deki 159 hastanın NLO değerleri 2.00 (1.45-2.45) evre 2‟deki 28 hastanın NLO değerleri 2.20 (2.06-2.41) evre 3‟deki 29 hastanın NLO değerleri 2.40 (1.98-2.94) evre 4‟deki 43 hastanın NLO değerleri 2.5 (1.93-2.96) olarak saptanmıĢtır (Tablo 8). Tablo 8. Evre 1-2-3-4 papiller karsinomlu hastaların medyan (persentil25-75) NLO değerleri 24 MEDYAN 50 PERSANTĠL 25 PERSANTĠL 75 1 (n:159) 2.00 1.45 2.45 2 (n:28) 2.20 2.06 2.41 3 (n:29) 2.40 1.98 2.94 4 (n:43) 2.50 1.93 2.96 Evrelere göre NLO‟nun karĢılaĢtırılmasında anlamlı farklı bulundu (p=0.001). Ġkili karĢılaĢtırmalarda evre 1-2 (p=0.032) evre 1-3 (p=0.001) evre 1-4 (p<0.001) karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark bulunmuĢtur (Tablo 9). Tablo 9. Evrelerine göre NLO‟ların karĢılaĢtırılması 1 2 3 4 1 1 0.032 0.001 <0.001 2 0.032 1 0.447 0.373 3 0.001 0.447 1 0.95 4 <0.001 0.373 0.95 1 4.7. Nötrofil lenfosit oranının 1cm’den büyük lezyonları öngörebilirliği Lezyonun mikrokarsinom ile 1 cm‟den büyük karsinomları nötrofil lenfosit oranının öngörebilirliğinin belirlenmesinde optimum duyarlılık ve özgüllük için kesme değeri Receiver operating caracteristic (ROC) ile NLO 1,644 alındığında duyarlılık %85,4 özgüllük %46,9 bulundu (EAA: 0,654 %95GA: 0,593- 0,712) (ġekil 2) (Tablo 10). 25 N/L 100 Sensitivity: 85,4 Specificity: 46,9 Criterion : >1,644 Sensitivity 80 60 40 20 0 0 20 40 60 100-Specificity 80 100 ġekil 2. 1 cm‟den büyük karsinomların öngörebilirliğinde NLO‟nın ROC eğrisi 4.8. Nötrofil lenfosit oranının lenf nodu metastazını öngörebilirliği Lenf nodu metastazını öngörebilirliğini NLO‟nun “Receiver operating caracteristic” (ROC) ile kesme değeri 2.09 kabul edildiğinde duyarlılık %73.8 özgüllüğü %56.6 bulundu (EAA: 0.687 %95 GA=0.626-0.743) (ġekil 3) (Tablo 10). 26 N/L 100 80 Sensitivity: 73,8 Specificity: 56,6 Criterion : >2,0906 Sensitivity 60 40 20 0 0 20 40 60 100-Specificity 80 100 ġekil 3. Nötrofil lenfosit oranının lenf nodu metastazını öngörebilirliğinde NLO‟nın ROC eğrisi 4.9. Nötrofil lenfosit oranının uzak metastazını öngörebilirliği Uzak metastazı tespit etmek için NLO‟nun “Receiver operating caracteristic” (ROC) ile kesme değeri 1.644 kabul edildiğinde duyarlılık %96 özgüllüğü %26.9 bulundu (EAA: 0.641 %95 GA=(0.579-0.699) (ġekil 4) (Tablo 10). 27 N/L 100 Sensitivity: 96,0 Specificity: 26,9 Criterion : >1,644 80 Sensitivity 60 40 20 0 0 20 40 60 100-Specificity 80 100 ġekil 4. Nötrofil lenfosit oranının uzak metastazını öngörebilirliğinde NLO‟nın ROC eğrisi Tablo 10. 1cm‟ den büyük papiller tiroid karsinomu, lenf nodu metastazı, uzak metastazı NLO‟nı öngörme kabiliyeti Duyarlılık Özgüllük Eğri Altı Alan %95 güven aralığı 1cm‟den büyük lezyon* %85.4 %46.9 0.654 0.593- 0.712 Lenf nodu metastazı** %73.8 %56.6 0.687 0.626 -0.743 %96 %26.9 0.641 0.579-0.699 Uzak metastaz*** Kesme değerler *:>1.644 **>2.0906 ***>1.644 olarak kabul edildiğinde 5. TARTIġMA Papiller karsinom tiroidin folliküler hücrelerinden köken alıp, karakteristik nükleer özellikleri olan iyi diferansiye malign tümördür. Tiroid kanserleri içinde en sık görülen kanser papiller kanserdir. Kadınlarda sıklığı erkeklere göre 3 kat fazladır. Görülme sıklığı son dönemlerde artıĢ göstermektedir. 46 yaĢ civarı en sık görüldüğü dönemdir (19, 26). Bizim çalıĢmamızda literatürde bildirilenlere yakın olmak üzere kadın erkek oranı 3.46 olup medyan yaĢ 45.6 saptanmıĢtır. Ġnflamatuar yanıt tümörün geliĢiminde rol oynar ve tümörün prognozu hakkında öngörülerde bulunmamızı sağlar (72). Ġnflamatuar yanıtın temelinde nötrofil ve lenfosit hücreleri bulunur. Lenfositler sitotoksik hücre ölümüne ve sitokinler salınımı yoluyla tümör hücrelerin proliferasyonunu ve metastik aktivitelerini inhibe ederler. Ray-Coquard ve ark. tarafından yapılan araĢtırmalarda lenfopeninin tümör çevresinde immuntolere bir mikroçevre oluĢturduğu ve kötü prognoz etkili olduğunu göstermiĢtir (73). Nötrofiller enfeksiyon, inflamasyon ve kanserlerde aktif rol oynar. Tümör çevresinde nötrofillerden salınan vasküler endotelyal growth faktör, kemokinler proteaz gibi anjiogenik faktörler ile tümörün büyümesinde rol oynar. IL-6 ve TNF-alfa gibi tümör iliĢkili sitokinler ve tümör hücrelerinden salınan büyüme faktörleri nötrofil sayısını arttırırlar (74-75). Periferal nötrofil sayısının da artıĢ nötrofilin tümörün geliĢimi ve tümörün bağlı inflamasyonu gösterdiği için kötü prognoz göstergesidir (76). Nötrofil lenfosit oranı nötrofil sayısının artıĢına ve/veya lenfosit sayısının azalmasına bağlı olarak NLO artıĢı protümöral bir durum oluĢturup kötü prognozu göstermekte iken, NLO azalması antitümöral bir durumu oluĢturup iyi prognozu göstermektedir (77). NLO artıĢının kötü prognoz iliĢkisi birçok çalıĢmada gösterilmiĢtir (78-85). Bu çalıĢmalar Tablo 11‟de özetlenmiĢtir. 28 Tablo 11. ÇeĢitli kanser türlerinde NLO‟ların prognoz üzerindeki yayınlar Gondo ve arkadaĢları (78) Dutta ve arkadaĢları (79)/ Aizawa ve arkadaĢları (80) Kwon ve arkadaĢları (81) He ve arkadaĢları (82)/ Xia An ve arkadaĢları (83) Pinato ve arkadaĢları (84) Ohno ve arkadaĢları (85) Liu ve arkadaĢları (86) Mesane kanseri Mide kanseri Kolorektal kanseri Nazofarenks Kanseri Malign plevral mezotelyoma Renal Hücreli Karsinom Diferansiye tiroid kanser NLO ile tiroid kanseriyle ilgili literatürde çalıĢmalar mevcuttur. Seretis ve arkadaĢlarının çalıĢmasında insidental papiller tiroid kanseri ve tiroid kanseri olan hastaların NLO‟ları ile kontrol grup ve benign tiroid patolojileri olan hastaların NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı farklılık saptanmıĢtır (87). NLO‟ları 2,5 üstünde olan hastalar insidental papiller tiroid kanseri ve tiroid kanseri saptandı (87). Liu ve arkadaĢların çalıĢmasında NLO‟ları artmasıyla tümör boyutu ve ATA sınıflamasına göre rekürens ile anlamlı iliĢki saptandı (86). ÇalıĢmalarda Seretis ve ark. ile yapılan çalıĢmalarda 26 papiller mikrokarsinom medyan NLO:3 26 tiroid kanserlerinde NLO:3,4 iken Liu ark. tarafından yapılan çalıĢmalarda diferansiye tiroid kanseri olan 159 hastanın medyan NLO:1,94 saptandı (86,87). Cho arkadaĢları tarafından yapılan papiller tiroid kanseri olan 3364 hastanın medyan NLO:1,86 saptandı (88). Lang ve ark tiroid papiller kanseri olan 191 hastanın medyan NLO:2,68 saptandı (89). ÇalıĢmalarda tiroid kanseri olan medyan NLO 1,86 ie 3,4 arasında değiĢiklik saptandı. Bizim çalıĢmamızda NLO 2,20±0,79 olarak saptandı. Daha önceki çalıĢmalarda da dermatolojik olarak değerlendirildiğinde Cho ve ark. tarafından yapılan çalıĢmada karĢılaĢtırılmamasına papiller karĢı tiroid tüm kanseri tiroid yaĢ ve tümörlerinin cinsiyete yaĢa göre NLO‟ları göre NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında (p=0,399) cinsiyete göre NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında (p=0,329) anlamlı fark saptanmadı (88). Lang ve ark. hastaları yaĢlarına göre 42 (±16)-50(±13,4)54(±15) olmak üzere NLO‟lara göre 3 gruba ayrılıp karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark saptandı (p=<0.001). Cinsiyete göre anlamlı fark saptanmadı (p=0,23). Bilateral olmasına göre NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark bulunmadı (p=0,82) (89). Bizim çalıĢmamızda önceki çalıĢmalar ile benzer Ģekilde yaĢa göre (p=0,111) cinsiyete 29 göre(p=0.356) bilateral olmasına göre (p=0.414). NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark saptanmadı. Charalampos Seretis ve ark de insidental papiller mikrokarsinomlu 26 hasta ile tiroid kanserli 26 hastanın NLO‟ları arasında anlamlı fark saptanmadı (87). Bu çalıĢmada tiroid kanserleri 1 cm den büyük ve küçük hastalarda mevcuttu. Bizim çalıĢmamızda papiller mikrokarsinom (1cm ve 1 cm den küçük)‟lu 81 hasta ile bir cm den büyük papiller karsinomlu 178 hastanın NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark bulundu (p=<0.001). Liu ve ark.ların çalıĢmasında diferansiye tiroid kanserleri boyutuna göre 1,2 (0,6-2) cm – 1,5(0,5-2,6) cm -2,2(1,1-3,2) cm olarak gruplandırılarak değerlendirilerek NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark saptanmıĢtır (p=0,004) (86). Cho ve ark. tarafından yapılan çalıĢmada tüm tiroid tümörlerinin boyutuna göre NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark saptanmadı (p=0,141) (88). Bu çalıĢmada papiller kanserler ayrı değerlendirilmedi. Lang ve ark. boyutuna göre 1,46 (±1,47)-1,81 (±1,1) -2,13 (±1,3) cm göre 3 gruba ayrılıp NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark bulundu (p=0,037) (89). Bizim çalıĢmamızda papiller mikrokarsinom (1cm ve 1 cm den küçük) ile bir cm den büyük papiller karsinom arasında NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark bulundu (p=<0.001). Literatürde iyi diferansiye tiroid kanserleri T sınıflamasındaki NLO‟ları birbiriyle karĢılaĢtırılması yapılmamıĢ. Cho ve ark.‟ın tüm tiroid tümörlerin ileri evre 3 veya evre 4 olan hastalar yüksek NLO‟lar ile düĢük NLO‟lar diye iki sınıfa ayırdığında (sırasıyla %30,4-%26,5) anlamlı fark saptandı (p=0,027) (88). T sınıflaması ön planda tümörün boyutun artmasıyla yükselebileceği gibi, tümörün tiroid dıĢına yayılım göstermesiyle de T sınıfı yükselebilir. Tümör boyutunun artmasıyla NLO‟ların arttığı belirtilmiĢti. Biz tiroid dıĢına yayılım ayrı bir baĢlıkta incelemedik. Lang ve ark. Ekstratiroidal yayılım (p=0,566) ve lenfovasküler invazyon (p=0,309) NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark saptanmadı (89). Liu ve ark.ları diferansiye ekstratiroidal yayılım (p=0,44) ve lenfovasküler invazyon (p=0,539) NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark saptanmadı (86). Bizim çalıĢmamızda T sınıflamasına göre NLO değerleri bakımından anlamlı farklılık gözlendi (p=0.001). Yapılan ikili araĢtırmalarda T1a-T3 (p=<0,001), T1a-T4 (p=<0,001), T1b-T4 (p=0,002), T2T4(p=0,03) arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulundu. 30 Lang ve arkadaĢların yaptığı çalıĢmada preoperatif dönemde ultrasonografi ile lenf nodu saptanmayan hastalarda (n=191) santral lenf nodu diseksiyon sonrası saptanan lenf nodu metastazı olan N1a (n=78) ile metastaz saptanmayan (n=113) N0 hastalar arasında tümör boyutuyla sırasıyla 2,42±1,45 -1,45±1,11 saptandı ve istatiksel olarak anlamlı saptandı (p=0,001). Aynı çalıĢmadaki 191 hastanın tümör boyutuyla NLO‟lar arasında anlamlı iliĢki saptandı (p=0,037). N1a NLO‟ları 2,7±1,42 N0 NLO‟ları 1,41±0,96 saptandı. Tümör boyutuyla hem NLO‟ları ile anlamlı iliĢki olup hem N1a ile N0 arasında anlamlı iliĢki olmasına rağmen N1a ile N0 NLO‟lar arasında anlamlı iliĢki saptanmadı (p=0,275) (89). Bizim çalıĢmamızda lenf nodu metastaz yapma bakımından gruplar arasında anlamlı farklılık bulundu (p=0.001). Yapılan ikili karĢılaĢtırılmalarında N0-N1a (p=0,001) ve N0 –N1b (p=<0,001) arasında fark istatiksel olarak anlamlı iken N1a-N1b arasında istatiksel fark saptanmamıĢtır (p=0,954). Literatürde papiller tiroid kanseri hastalarda metastaza göre çalıĢma yoktu. Cho ve ark. tüm tiroid kanseri olan çalıĢmasında uzak metastaza göre anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,367) (88). Bizim çalıĢmamızda uzak metastaz durumuna göre NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark bulundu (p=0.021). Literatürde iyi diferansiye tiroid kanserleri TNM sınıflamasına göre evrelerin NLO‟ları birbiriyle karĢılaĢtırılması yapılmamıĢ. Liu ve ark. çalıĢmalarında TNM evreleri göre değerlendirildiğinde evre 1 medyan NLO:1,89 evre 2: 1,76 evre 3: 1,98 evre 4:2,36 olarak saptandı. TNM evresine NLO‟ları anlamlı saptanmadı (p=0,565) (86). Bu çalıĢmada evre 4‟nün evre 1-2-3 karĢı çalıĢması yapılmamasına rağmen istatiksel olarak anlamlı olma olasılığı mevcuttu. Lang ve arkadaĢları tarafından yapılan çalıĢmada NLO‟ları 3 gruba ayırdığında evre 1 düĢük NLO‟ları da orta ve yüksek NLO‟lara göre fazla saptandı (71,4 karĢı 53,1-48,4). istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,01) (89). Bizim çalıĢmamızda evrelere göre NLO‟ları karĢılaĢtırılması anlamlı bulundu (p=0,001). Ġkili karĢılaĢtırmada evre 1-2 evre 1-3 ve evre 1-4 arasında istatiksel olarak anlamlı saptandı. NLO ile kanserler arasında prognoz arasında iliĢkiyi gösteren birçok çalıĢma mevcut. Xia An ve arkadaĢlarının çalıĢmasında kesme değeri 3,73 alınırken, Aizawa ve arkadaĢlarının T4 gastrik kanserde kesme değeri olarak 3,2 saptanmıĢtır (83,80). Literatürde NLO‟larındaki kesme değer ile tiroid papiller /karsinomlu hastalarda tümor boyutu veya lenf nodu ve metastaz öngörebilirliği ile ilgili çalıĢma yoktu. Bizim 31 çalıĢmamızda NLO‟nun 1cm den büyük lezyonları öngörebilirliği kesme değeri 1,644 alındığında duyarlılık %85,4 özgüllük %46,9 bulundu. NLO‟nun lenf nodu metastazı varlığını öngörebilirliği kesme değeri 2,09 kabul edildiğinde duyarlılık %73,8 özgüllüğü %56,6 bulundu. NLO‟nun uzak metastazı varlığını öngörebilirliği kesme değeri 1,644 kabul edildiğinde duyarlılık %96 özgüllüğü %26,9 bulundu. Özetle bizim çalıĢmamızda tiroid papiller karsinomlu ile NLO arasında iliĢkiyi değerlendirdik. Tümör boyutunu, lenf nodu, uzak metastaz metastaz, TNM evresiyle NLO artıĢı arasında anlamlı iliĢki saptandı. Tümör boyutu, lenf nodu ve uzak metastaz bağlı tümör yükündeki artıĢ sonucu oluĢan inflamasyon bağlı NLO artıĢ olduğunu düĢünmekteyiz. ÇalıĢmamızda daha önceki çalıĢmalardan farklı sonuçların alınması kanserleri prognozunda etkili olan histopatolojik tiplerden kaynaklı olabileceği gibi tam kan sayımının gün içinde herhangi bir saate alındığı için sirkadiyen ritme bağlı NLO değiĢmesine bağlı olabileceğini düĢündürmektedir. 6. SONUÇ VE ÖNERĠLER 1. Retrospektif dosya taraması olarak yapılan bu çalıĢma sonucunda 259 hastamızın 58‟si erkek (%22,4) 201‟i kadın (%73,6) hastaların ortalama yaĢ 45,6 (±14,2) idi. NLO 2,20±0,79 saptandı. 2. Papiller karsinom 45 yaĢ altı ile 45 yaĢ üstü arasında, erkek ile kadın arasında, unilateral ile bilateral arasında NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark bulunmadı. 3. Papiller mikrokarsinom (1cm ve 1 cm den küçük) ile bir cm den büyük papiller karsinom arasında NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark bulundu (p=<0.001). 4. T sınıflamasına göre (T1-T4) NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında; gruplar arasında anlamlı fark saptandı (p=0.001). Yapılan ikili araĢtırmalarda T1a-T3, T1a-T4, T1b-T4, T2-T4 arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulundu. 5. Lenf nodu metastaz yapma bakımından gruplar arasında anlamlı farklılık bulundu (p=0.001). Yapılan ikili karĢılaĢtırılmalarında N0-N1a (p=0,001) ve N0 –N1b (p=<0,001) arasında fark istatiksel olarak anlamlı iken N1a-N1b arasında (p=0,954) istatiksel fark saptanmamıĢtır. 6. Uzak metastaz durumuna göre NLO‟ları karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark bulundu (p=0.021). 7. Evrelere göre NLO‟ları karĢılaĢtırılması anlamlı farklı bulundu (p=0.001). Ġkili karĢılaĢtırmalarda evre 1-2 (p=0.032) evre 1-3 (p=0,001) evre 1-4 (p=<0,001) anlamlı fark bulunmuĢtur. 8. NLO‟nun 1cm den büyük lezyonları öngörebilirliği kesme değeri 1,644 alındığında duyarlılık %85,4 özgüllük %46,9 bulundu. 9. NLO‟nun lenf nodu metastazı varlığını öngörebilirliği kesme değeri 2,09 kabul edildiğinde duyarlılık %73,8 özgüllüğü %56,6 bulundu. 10. NLO‟nun uzak metastazı varlığını öngörebilirliği kesme değeri 1,644 kabul edildiğinde duyarlılık %96 özgüllüğü %26,9 bulundu. 7. KAYNAKLAR 1. Keith L. Moore. Clinically Oriented Anatomy. 3rd edition. New York: Williams and Wilkins;1992; 817-820. 2. Skandalakis JE, Skandalakis P.N, Skandalakis L.J. Anatomy of the thyroid gland. Skandalakis JE (ed). Surgical Anatomy and Technique. 1st ed. New York: Springer Verlag; 1995; 31-44. 3. ĠĢgör A. Fonksiyonel Embriyoloji. ĠĢgörA (ed). Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 1.baskı. Ġstanbul, Avrupa Tıp Kitapçılık, 2000; 3-12. 4. Solakoğlu S, Aytekin Y. Temel Histoloji. 1.Baskı. Ġstanbul, Nobel Tıp Kitabevi, 2009; 343-352. 5. Amdur RJ, Mazzaferri EL. Essentials of thyroid cancer management. New York: Springer; 2005. 6. Nyström E, Berg GEB, Jansson SKG, Torring O, Valdemarsson SV. Thyroid Disease in Adults. New York: Springer; 2011. 7. Guyton AC, Hall JE. Medical Physiology. ÇavuĢoğlu H, Yegen BÇ. Tıbbi Fizyoloji. 11. Basım. Ġstanbul, Nobel Tıp Kitabevleri, 2007: 931-942. 8. Choksi NY, Jahnke GD, St Hilaire C, Shelby M. Role of thyroid hormones in human and laboratory animal reproductive health. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2003;68(6):479-91. 9. Guyton AC. Tıbbi Fizyoloji 7 th ed. Saunders;1986;1243-1250. 10. Guyton AC: Tiroid bezi ve metabolik hormonlar. Textbook of Medical Physiology. 7th ed. Ġstanbul, Nobel Tıp Kitapevi; 1986; 1293-1330. 11. Ġliçin G, Ünal S, Biberoğlu K, Akalın S, Süleymanlar G. Temel Ġç Hastalıkları. GüneĢ Kitabevi 1996; 2: 1680-1. 34 12. Kosáry, J. et al. The effect of environmental pollution on the function of enzymes of active skeleton muscle. Part 1: An adequate method to study the effect of metal ions on the activity of phosphofructokinase. Die Pharmazie, 1995; 50 (7): 489-490. 13. Jemal, A. et al. Cancer statistics. CA: a cancer journal for clinicians, 2004; 54 (1): 8-29. 14. Mazzaferri, E.L. and S.M. Jhiang, Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. The American journal of medicine, 1994; 97(5): 418-428. 15. Jameson JN, De Groot JL. Endocrinology. 6th ed. Jameson JN, De Groot LJ.Vol. 2. 2010, Philadelphia: Elsevier. 16. Hanks JB. Thyroid. In Townsend CM, Beauchamp RD, Evers BM, Mattox KL, Textbook of Surgery, 17 th ed. Philadelphia, Elsevier Saunders. 2004; 34: 947-983. 17. ĠĢgör A. Tiroit fizyolojisi. Ed: Tiroit Hastalıklan ve Cerrahisi. Avrupa Tıp Kitapçılık, Ġstanbul, 2000; 69-122. 18. Chan JKC. Tumors of the thyroid and parathyroid glands. Ed: Fletcher CDM. Diagnostic Histopathology of Tumors. Churchill Livingstone, China, 2000; 959-1057. 19. Nikiforov YE, Biddinger PW. Papillary Carcinoma. In: Nikiforov YE, Biddinger PW, Thompson LS. Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of the Thyroid. 1 th Ed. Philadelphia: JB Lippincott 2009:160-214. 20. Wells SA. Cancer of the Endocrine System. In Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th Ed, Philadelphia Lippincott Williams&Wilkins, 2008.;(44): 1655-82. 21. Galanti MR, Ekbom A, Grimelius L, Yuen J. Parental cancer and risk of papillary and follicular thyroid carcinoma. Br J Cancer. 1997; 75(3):451-6. 22. Tezelman ST, Siperstein AE. Signal transduction in thyroid neoplasms. Clark OH, Duh QY (ed): Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders. Philadelphia. 1997; 28: 214-227. 35 23. Smeds S, Heldin NE. Growth factor, thyroid hyperplasia and neoplasia. Clark OH, Duh QY (ed): Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders. Philadelphia. 1997;27:205-213. 24. Goretzki P.E, Gorelev V, Simon D, Roeher HD. Oncogenes in Thyroid Tumors. Clark OH, Duh QY (ed). Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders. Philadelphia. 1997; 29: 228-235. 25. Sadler G, Clark OH. Thyroid and parathyroid. Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC: Principles of surgery, 7th ed. McGraw- Hill New York.1999; 36: 1661-1687. 26. DeLellis RA, Lloyd, RV, Heitz PU, et al., eds. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of tumors of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press;2004. 27. Mete O, Asa SL. Pitfalls in the diagnosis of follicular epithelial proliferations of the thyroid. Adv Anat Pathol. 2012; 19 (6):363-73. 28. Delellis RA, Williams ED. Tumours of the thyroid and parathyroid. Ed: DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. World Health Organization of Tumours, Pathology&Genetics, Tumours of Endocrine Organs. Lyon, France, 2004; 49-124. 29. Rosai J, Tallini G. Thyroid Gland. Ed: Rosai J. Rosai and Acherman's Surgical Pathology. Mosby Company, China,2011; 487-565. 30. Akpolat Ġ. Tiroit hastalıklarında patolojik değerlendirme. J Exp Clin Med. 2012; 29: 337-348. 31. Yasuhiru I, Higashiyama T, takamura Y, Miya A, Kobayashi K, Matsuzuka F, Kuma K, Miyauchi A: Risk factors for recurrence to the lypmh node in papillary thyroid carcinoma patients without preoperatively detectable lateral node metastasis validity of prophylactic modified radical neck dissection. World J Surg 2007; 31(11):2085-91. 32. Ian D. Hayetal. Papillary thyroid microcarcinoma: A study of 900 cases observed in a 60-year period. Surgery 2008;144:980-8. 36 33. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferi EL, etal. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Task force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Thyroid. 2009; 19 (11):1167-1214. 34. Moo TA, Mc GillJ, AllendorfJ, LeeJ, Fahey TIII, Zarnegar R. Impact of prophylactic central neck lymph node dissection on early recurrence in papillary thyroid carcinoma. World J Surg 2010; 34: 1187-91. 35. Grodski S, Cornford L, SywakM, SidhuS, Delbridge L. Routine level VI lymph node dissection for papillary thyroid cancer: surgical technique. ANZ J Surg 2007; 77: 203-8. 36. Moo TA, Umunna B, Kato M, Butriago D, Kundel A, Lee JA, etal. Ipsilateral versus bilateral central neck lymph node dissection in papillary thyroid carcinoma. Ann Surg 2009;250:403-8. 37. Machens A, Hinze R,Thomusch O, Dralle H: Pattern of gang. metastasis for primer and reoperative thyroid cancer. World J Surg 2002; 26(1):22-8. 38. Mulla M, Schulte KM. Central lymph node metastases in papillary thyroid cancer: systematic review of imaging-guided and prophylactic removal of central compartment. Clin Endocrinol (Oxf). 2012; 76(1): 131-6. 39. Roh JL, Kim JM, Park C. Lateral cervical lymph node metastasis from papillary thyroid carcinoma: Pattern of nodal metastases and optimal strategy for neck dissection. Ann Surg Oncol 2008;15(4):1177-1182. 40. Wada N, Duh QY, Sugino K, Iwasaki H, Kameyama K, Mimura T, Ito K, takami H, Takanashi Y. Lymph node metastasis from 259 papillary thyroid microcarcinomas. AnnSurg 2003; 237(3): 399-407. 41. Jason P. Hunt, MD; Luke O. Buchmann, MD; Libo Wang, BS; Dev Abraham, MD. An Analysis of Factors Predicting Lateral Cervical Nodal Metastases in Papillary Carcinoma of the Thyroid. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2011; 137(11): 1141-5. 42. Gimm O, Rath FW, Dralle H. Pattern of lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma. Br J Surg. 1998; 85(2): 252-254. 37 43. Machensa, HinzeR, Thomusch O, etal. Pattern of nodal metastasis for primary and reoperative thyroid cancer. World J Surg.2002;26(1):22-28. 44. Zaydfudim V, Feurer ID, Griffin MR, Phay JE. The impact of lymph node involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma. Surgery 2008;144:1070–1077. 45. Andersen PE, Kinsella J, Loree TR, Shaha AR, Shah JP. Differentiated carcinoma of the thyroid with extrathyroidal extension. Am J Surg. 1995;170(5):467-70. 46. Schlumberger M, Challeton C, De Vathaire F, Travagli JP, Gardet P, Lumbroso JD, etal. Radioactive iodine treatment and external radiotherapy for lung and bone metastases from thyroid carcinoma. J Nucl Med 1996;37:598-605. 47. Schlumberger M, Tubiana M, De Vathaire F, Hill C, Gardet P, Travagli JP, et al. Long-term results of treatment of 283 patients with lung and bone metastases from differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:960-7. 48. Sipos JA, Mazzaferi EL. Thyroid Cancer Epidemiology and Prognostic Variables. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010;22(6):395-404. 49. Mazzaferi EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994;97:418. 50. Hay ID, McConahey WM, Goellner JR. Managing patients with papilary thyroidcarcinoma: Insights gained from the Mayo Clinic‟s experience of treating 2512 consecutive patients during 1940 through 2000. Transcations of the American Clinical and Climatological Association 2002;113:241-260. 51. Oliveira MJ, de Oliveira, JMP. Treatment of differentiated thyroid carcinoma. In: Eary JF, Brenner W (ed). Nuclear Medicine Therapy. Informa Healthcare. NewYork, USA, 1st ed., 2007; 45-75. 52. DeLellis RA, Williams ED. Tumours of the thyroid and parathyroid. In: DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (ed).World Health Organization Classification of Tumours. IARC Press. Lyon, France, 1st ed., 2004; 49-133. 53. Jameson, JL., De Groot LJ. Endocrinology. 6th ed, ed. J.L. Jameson, De Groot L. J. Vol. 2. 2010, Philadelphia:Elsevier. 38 54. Ozata M. Endokrinoloji Metabolizma ve Diyabet. 2 ed. Tiroiditler, Nodüler guatr, Tiroid kanserleri, ed. M. Ozata. 2011, Istanbul: Istanbul Tıp Kitabevi.165-176. 55. Greene FL, Page DL, Fleming ID, editors. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York: Springer-Verlag;2002. 56. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A, editors. AJCC cancer staging manual, 7th ed. New York: Springer; 2010;1-646. 57. Byar DP, Green SB, DorP, Williams ED, Colon J, van Gilse HA, et al. A prognostic index for thyroid carcinoma: a study of the EORTC Thyroid Cancer Cooperative Group. Eur J Cancer1979;15:1033–1041. 58. Hay ID, Bergstra lh EJ, Goellner JR, Ebersold JR, Grant CS. Predicting outcome in papillary thyroid carcinoma: development of a reliable prognostic scoring system in a cohort of 1779 patients surgically treated at one institution during 1940 through 1989. Surgery 1993;114:1050–1058. 59. Verburg FA, Mader U, Kruitwagen CL, et al. A comparison of prognostic classification systems for differentiated thyroid carcinoma. Clin Endocrinol 2010; 72: 830 – 838. 60. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995. Cancer 1998;83(12):2638-2648. 61. http://www.cancerstaging.org/mission/whatis.html 62. Zhang L, Zhou W, Velculescu VE ve ark. Gene expression profiles in normal and cancer cells. Science 1997;276:1268-72. 63. Kornstein MJ, Brooks JS, Elder DE. Immunperoxidase localization of lymphocyte subsets in the host responses to melanoma and nevi. Cancer Res 1983;43:2749-53. 64. Von Kleist S, Berling J, Bohle W, Wittekind C. Immuno histochemical analysis of lymphocyte subpopulations infiltrating breast carcinomas and benign lesions. Int J Cancer 1987;40:18-23. 39 65. Whiteside TL. Tumor infiltrating lymphocytes in human malignancies. Austin, Tex: RG Landes Co;1993. 66. Matzinger P. An innate sense of danger. Sem Immunol 1998;10:399-415. 67. Mihm M, Clemente C, Cascinelli N. Tumor infiltrating lymphocytes in lymph node melanoma metastases a histopathologic prognostic indicator and an expression of local immune response. Lab Invest 1996;74:43-7. 68. Whiteside TL, Vujanovic NL, Herberman RB. Natural killer cells and tumor therapy. Curr Topics Microbiol Immunol 1998;230:221-44. 69. Gabrilovich DI, Chen HL, Girgis KR et al. Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells. Nat Med 1996;2:1096-103. 70. Reichert TE, Scheuer C, Day R et al. The number of intratumoral dendritic cells and chain expression in T cells as prognostic and survival biomarkers in patients with oral carcinoma. Cancer 2001;91:2136-47. 71. Greenberg PD. Mechanism of Tumor Immunology. In: Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imboden JB, 1 eds. Medical Immunology. 10 th ed. New York, NY: Mc Graw-Hill, 2001; 568-57. 72. Roxburgh CSD, Mc Millan DC. Role of systemic inflammatory response inpredicting survival in patients with primary operable cancer. Future Oncol 2010; 6:149–63. 73. Ray-Coquard I, Cropet C, Van Glabbeke M et al. Lymphopenia as a prognostic factor for overall survival in advanced carcinomas, sarcomas, and lymphomas. Cancer Res 2009; 69: 5383–5391. 74. An X, Ding PR, Li YH et al. Elevated neutrophil to lymphocyte ratio predicts survival in advanced pancreatic cancer. Biomarkers 2010; 15:516–22. 75. Mc Millan DC, Canna K, Mc Ardle CS. Systemic inflammatory response predicts survival following curative resection of colorectal cancer. Br J Surg 2003;90:215-9. 40 76. Yamanaka T, Matsumoto S, Teramukai S, Ishiwata R, Nagal Y, Fukushima M. The baseline ratio of neutrophils to lymphocytes is associated with patient prognosis in advanced gastric cancer. Oncology 2007;73:215–220. 77. Mallappa S, Sinha A, Gupta S and Chadwick SJD. Preoperative neutrophil to lymphocyte ratio >5 is a prognostic factor for recurrent colorectal cancer. The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 15,323–328. 78. Gondo T, Nakashima J, Ohno Y, et al. Prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio and establishment of novel preoperative risk stratification model in bladder cancer patients treated with radical cystectomy. Urology 2012;79:1085–91. 79. Dutta S, Crumley AB, Fullarton GM, et al. Comparison of the prognostic value of tumour and patient related factors in patients undergoing potentially curative resection of gastric cancer. Am J Surg 2012;204:294–9. 80. Aizawa M, Gotohda N, Takahashi S, Konishi M, Kinoshita T. Predictive value of baseline neutrophil/lymphocyte ratio for T4 disease in Wall-penetrating gastric cancer. World J. Surg. (2011) 35:2717-2722. 81. Kwon HC, Kim SH, Oh SY, et al. Clinical significance of preoperative neutrophillymphocyte versus platelet-lymphocyte ratio in patients with operable colorectal cancer. Biomarkers 2012;17:216–22. 82. He JR, Shen GP, Ren ZF, et al. Pretreatment levels of peripheral neutrophils and lymphocytes as independent prognostic factors in patients with nasopharyngeal carcinoma. Head Neck 2012;34:1769–76. 83. An X, Ding PR, Wang FH, Jiang WQ, Li YH. Elevated neutrophil to lymphocyte ratio predicts poor prognosis in nasopharyngeal carcinoma. Tumor Biol. (2011)32:317– 324. 84. Pinato DJ, Mauri FA, Ramakrishnan R, et al. Inflammation-based prognostic indices in malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2012;7:587–94. 85. Ohno Y, Nakashima J, Ohori M, et al. Follow up of neutrophil to lymphocyte ratio and recurrence of clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2012;187:411–7. 41 86. Liu CL, Lee JJ, Liu TP, Chang YC, Hsu YC, Cheng SP. Blood neutrophil to lymphocyte ratio correlates with tumor size in patients with differentiated thyroid cancer. J Surg Oncol 2013;107(5):493–497. 87. Seretis C, Gourgiotis S, Gemenetzis G, Seretis F, Lagoudianakis E, Dimitrakopoulos G. The significance of neutrophil/lymphocyte ratio as a possible marker of underlying papillary microcarcinomas in thyroidal goiters: a pilot study. Am J Surg 2013;205(6):691–696. 88. Cho JS, Park MH, Ryu YJ, Yoon JH. The neutrophil to lymphocyte ratio can discriminate anaplastic thyroid cancer against poorly or well differentiated cancer. Annals of Surgical Treatment and Research 2015; 88(4):187-192. 89. Lang BH, Ng CP, Au KB, Wong KP, Wong KK, Wan KY. Does Preoperative Neutrophil Lymphocyte Ratio Predict Risk of Recurrence and Occult Central Nodal Metastasis in Papillary Thyroid Carcinoma? World J Surg 2014; 38:2605–2612.
