Deneysel Hidrosefali, Beyin Ödemi ve

Aquaporin-4
T AD
DERLEME
Deneysel Hidrosefali, Beyin Ödemi ve Syringomyelide
Akuaporin-4 Ekspresyonunun Etkisi
The Effect of Expression of Aquaporin-4 in Experimental
Hydrocephalus, Brain Edama and Syringomyelia
Ergün Karavelioğlu
Afyon Kocatepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Beyin ve Sinir Cerrahi Anabilim Dalı, Afyonkarahisar
Özet
Beyin su fizyolojisinde etkin, bilinen en önemli protein grubu akuaporinlerdir. Akuaporin 4 astrosit son
ayaklarında yoğun şekilde yer alan, beyin su fizyolojisinin düzenlenmesinde etkin proteindir. Sitotoksik ödeme
neden olan; serebral iskemi, hiponatremi ve hipoksi gibi durumlarda ödem oluşum mekanizmasında,
syringomyelide ve hidrosefalide akuaporin 4 sentezindeki artıştan bahsedilebilir.
Anahtar Kelimeler: Akuaporin 4, beyin ödemi, hidrosefali, syringomyeli
Abstract
Aquaporins are a kind of protein that is well known and effective in the regulation of brain water physiology.
Aquaporin-4 mostly situated in the astrocytes foot process and plays an important role in the regulation of brain
water physiology. Cerebral ischemia, hyponatremia and hypoxia may cause cytotoxic edema. It can be
mentioned that in the mechanism of cytotoxic edema, syringomyelia and hydrocephalus there is an increase in
the aquaporin 4 synthesis.
Key Words: Aquaporin 4, brain edema, hydrocephalus, syringomyelia
S
pinal kanalda sıvıyla dolu kist veya kavite
formasyonu olarak adlandırılan syringomyeli
ilk defa 1546 yılında Estiene tarafından
kadavrada tanımlanmıştır (1). Bu kavitenin veya
kistin genişlemesiyle çevre spinal dokuda hasar
oluşmakta ve hastada ağrı veya nörolojik bozukluk
gibi bulgulara neden olmaktadır. Syringomyelinin
etyopatogenezi henüz tam olarak anlaşılamamıştır
ve tedavisine yönelik belirsizliklerde devam
etmektedir. Manyetik rezonans görüntüleme
kullanıma girdikten sonra insidansı %12 olarak
bildirilmiştir (2). Arnold Chiari malformasyonuyla
birlikteliği %40-75 arası olduğu bildirilmektedir
(3). Ayrıca travmatik spinal kord yaralanması olan
Yazışma Adresi:
Dr. Ergün Karavelioğlu
Afyon Kocatepe Üniveristesi Tıp Fakültesi
İzmir yolu 8.km. Afyonkarahisar
Tel. 0 505 454 60 55
E-mail:ergunkara@hotmail.com
Tıp Araştırmaları Dergisi; 2013: 11(3):140-142
hastaların yaklaşık üçte birinde post travmatik
syringomyeli geliştiği bilinmektedir (4).
Hidrosefali, çocuklarda ve erişkinlerde ortak bir
nörolojik durum olup serebrospinal sıvının salınım
ve emilimi arasındaki dengesizlikten meydana
gelmektedir. Bunun sonucu olarak ventriküler
sistemde aşırı serebrospinal sıvı birikmekte ve
intrakranial basınç artmaktadır. Buda hastalarda
ciddi nörolojik gerilemelere ve ölüme neden
olabilmektedir. Hidrosefali, hastalarda konjenital
olabileceği gibi travma, tümör, kanama veya
enfeksiyona da ikincil gelişebilmektedir (5).
Akuaporinler, hidrofobik intrinsik membran ve
su-selektif transport proteinleri ailesi olup hücre
membranının her yerinde bulunurlar. Bu proteinler
pasif su geçişine, çok az da eriyiklerin iki yönlü
geçişine izin verirler. Akuaporinler ∼ 30 kDa
ağırlığında homolog su kanalı proteinleridir (6, 7,
8). Bu proteinler, bütün canlılarda bulunmakla
birlikte akuaporin 4 (AQP4) ilk tarif edilen
akuaporin olup, insanlarda beyin, akciğer, kas,
gastrointestinal sistem ve böbrekte yaygın olarak
140
Ergün Karavelioğlu
bulunmaktadırlar. AQP4 beyinde en yoğun olarak
bulunan aquaporindir. AQP1 ise koroid pleksusda
eksprese edilmekte ve beyin omurilik sıvısının
üretiminde rol almaktadır (9). AQP9 ise AQP4 gibi
astrositik hücre gövdesinde bulunmakta ve
üretilmektedir (10).
Yapılan
immünohistokimyasal
çalışmalarda
AQP4 beyinde genellikle kan beyin bariyerini
oluşturan astrositlerde ve ventriküler epandim
hücrelerinde bulunurken, medulla spinaliste ise
nöronların gövdesinde ve sinaps yaptığı yerdeki
astrositlerde yoğun olarak bulunmuştur (9,11,12).
AQP4, akuaporin ailesinde su geçirgenliği en fazla
olan proteindir. Yapılan başka çalışmalarda
AQP4’ün beyin tümörlerini ve beyin apselerini de
kapsayan vazojenik ödemde etkili olduğu
bulunmuştur. Ayrıca Manley ve ark. yaptıkları bir
deneysel çalışmada AQP4 defekti olan farelerde
fokal serebral iskemi ve su intoksikasyonu sonrası
serebral ödemde azalma ve nörolojik bulgularda
gerileme tespit etmişlerdir (13).
Oshio ve ark. (12) farelerde yaptıkları bir
çalışmada AQP4’ün spinal kordda ağırlıklı olarak
gri cevher olmak üzere glial hücrelerde ve beyaz
cevherde
astrositik
hücreleri
çevreleyen
kapillerlerin son ayaklarında ekprese edildiklerini
rapor etmişlerdir. Gene bu çalışmada AQP4’ün ön
kolonda
bulunan
geniş
motor
nöronlarda
bulunmadığı tespit edilmiştir.
Nesic ve ark. (14) spinal kord yaralanmasında
AQP4’ün
akut
ve
kronik
değişikliklerini
incelemişlerdir. Bu çalışmada kontrol ve spinal
kord yaralanması yapılan ratlarda gri ve beyaz
cevher astrositlerinde AQP4 tespit edilmiştir.
Spinal kord yaralanması yapılan ratlarda astrositik
AQP4’de erken dönemde aşağı regülasyon, geç
dönemde ise yukarı regülasyon tespit etmişlerdir.
Bu çalışmada reaktif astrositlerin yaralanmadan iki
hafta sonra artmış düzeyde AQP4 ekprese ettiği ve
AQP4’ün yaralanmadan sonra aylarca yüksek
düzeyde kaldığını rapor etmişlerdir. Ayrıca
AQP4’ün spinal kordda yaralanma seviyesinden
uzak bölgelerde de artmış olduğunu rapor
etmişlerdir. Nesic ve ark. (14) sonuç olarak
kontüze spinal kordda AQP4 ve bozulmuş su
transportu/ödem/syringomyeli
arasında pozitif
ilişki olduğunu bildirmişlerdir.
Zhang ve ark. (15) kaolin enjekte ederek
oluşturdukları deneysel syringomyeli modelinde
syringomyelinin artmış AQP4 seviyesi ile uyumlu
olduğunu ve ependimal hücrelerde de az da olsa
artmış AQP4 düzeyi tespit edildiğini rapor
etmişlerdir. Gene bu çalışmada AQP4 düzeyindeki
artışın sadece syringomyeli seviyesinde olduğunu,
syringomyeliden uzak bölgelerde ise böyle bir artış
tespit etmediklerini bildirmişleridir. Syringomyeli
seviyesindeki artmış AQP4 düzeylerinin 1, 4, 8 ve
Tıp Araştırmaları Dergisi; 2013: 11(3):140-142
12. haftalarda kontrol grubuna göre istatiksel
olarak anlamlı bir şekilde arttığını rapor
etmişlerdir. Zhang ve ark. (15) sonuç olarak
AQP4’ün spinal kordda kan ve serebrospinal
sıvının içeri ve dışarı transportunda kritik bir rol
oynadığını ve artmış AQP4 ekspresyonunun artmış
epandimal hücre sayısıyla kombine olarak
syringomyeli
gelişiminde
etkili
olduğunu
bildirmişlerdir. Ayrıca AQP4 ekspresyonunun
dinamik ve kavite genişliğiyle değil, su
imbalansıyla bağlantılı olduğunu bildirmişlerdir.
Hemley ve ark. (4) da post travmatik
syringomyelide erken dönem (3. Gün, 1. ve 3.
Hafta) ve geç dönemde (6. ve 12. Hafta) AQP4
ekspresyonunu araştırmışlardır. AQP4 ekpresyonu
kaviteye komşu bölgede tespit edilmiştir. Erken
dönemde syrinks oluşumunu takiben AQP4
ekpresyonu,
syrinks
seviyesiyle
syrinks
seviyesinden uzakta benzer bulunmuştur. Altıncı
haftadan sonra ise syrinks kavitesinin etrafında
çevre dokuya göre daha fazla AQP4 ekspresyonu
olduğu rapor edilmiştir.
Santral sinir sisteminde en fazla AQP4 eksprese
edilmesi ve bu AQP4’ün en çok kan-beyin ve BOSbeyin sınırlarında bulunması bu proteinin santral
sinir sisteminde su balansını kontrol eden molekül
olduğunu göstermektedir (10). Normalde ependim
hücrelerinin
bazolateral
membranında
ve
periventrikuler glia limitansda eksprese edilen
AQP4,
beyin
dokusundan
ventrikul
içine
ekstraseluler suyun geçişini sağlamakta ve böylece
BOS’un üretiminde yer almaktadır. Mao ve
ark.(16) ciddi hidrosefalili rat beyinlerinde AQP4
değişikliklerini araştırmışlar ve western blot
yöntemiyle tespit ettikleri AQP4 ekspresyonunda
herhangi bir yaştaki ratlarda açıkça veya istatiksel
olarak anlamlı bir değişiklik bulamamışlardır.
Bloch ve ark.(5) AQP4 defekti olan farelerde
sisterne
magnaya
kaolin
enjekte
ederek
oluşturdukları deneysel hidrosefalide AQP4 defekti
olan farelerde diğerlerine göre 3. ve 5. gün ölçülen
lateral ventrikül hacimlerinde AOP4 defektli
farelerde ciddi fark ve artış olduğunu tespit
etmişlerdir. Ayrıca intrakranial basınç ölçümünde
de AQP4 defekti olanlarda diğerlerine göre ciddi
bir artış olduğu rapor edilmiştir. Bu çalışmada
periventriküler beyin parankiminin su hacmi kolon
gravimetri yöntemiyle ölçülmüş ve AQP4 defekti
olanlarda daha fazla bulunmuştur.
Paul ve ark.(17) konjenital hidrosefalili ratlarda
yaptığı bir çalışmada supepandimal tabakada artmış
AQP4 ekspresyonu tespit etmişlerdir. Gene bu
çalışmada da astrositik hücrelerde ve kapillerleri
çevreleyen ayakçıklarda AQP4 ekspresyonunu
tespit
etmişlerdir.
Ayrıca
hidrosefalinin
ilerlemesiyle
beyindeki
sererbrospinal
sıvı
yüzeylerinde AQP4 ekspresyonunun arttığı tespit
141
Aquaporin-4
DERLEME
edilmiştir. Sonuç olarak da konjenital hidrosefalide
AQP4 ekspresyonunun beyin ve serebrospinal sıvı
ara yüzlerinde artmış intrakranial basıncın zararlı
etkilerini azaltabileceğini rapor etmişlerdir. Buna
karşın Aghayev ve ark. (18) kaolin enjeksiyonuyla
oluşturdukları hidrosefalide kontrol ve deney
grubunda AQP4 ekspresyonunda herhangi bir
istatiksel farklılık olmadığını rapor etmişlerdir.
Sonuç olarak syringomiyelide AQP4 ekspresyonu
omuriliğin gri cevherine kandan su geçişine neden
olmakta ve siringomiyelinin patogenezinde yer
almaktadır. AQP4 defekti veya ekspresyonun
azalması siringomiyeli oluşumunu daha geç
meydana getirecek ve bulguları daha az şiddetli
olacaktır. Buna karşın hidrosefalide ise bunun tam
tersi olarak AQP4 kompensatuar mekanizmanın bir
parcası
olmaktadır.
AQP4
ekspresyonun
syringomyelili
hastalarda
azaltılması
veya
hidrosefalili hastalarda arttırılmasına yönelik
ajanların bulunmasıyla bu hastalıklara yönelik
tedavilerin bir yöntemi olabilecektir.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Referanslar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Özer AF, Öktenoğlu T, Sasani M, Aydın S,
Bozkuş H,Sarıoğlu AÇ. Travmatik syringomyeli.
Turk J Phy Med Rehab 2006;52(Suppl B):B4-7
Schwartz ED, Falcone SF, Quencer RM, Green
BA. Posttraumatic syringomyelia: pathogenesis,
imaging, and treatment. AJR Am J Roentgenol
1999;173:487-92
Karavelioğlu E, Eser O, Boyacı MG,Çelik B.
Arnold-Chiari Malformasyonu:Literatür eşliğinde
vaka tartışması. Genel Tıp Derg 2011;21:29-34.
Hemley SJ, Bilston LE, Cheng S, Chan JN,
Stoodley MA. Aquaporin-4 expression in posttraumatic
syringomyelia.
J
Neurotrauma
2013;30:1457-67.
Bloch O, Auguste KI, Manley GT, Verkman AS.
Accelerated progression of kaolin induced
hydrocephalus in aquaporin-4 deficient mice. J
Cerebral
Blood
Flow
and
Metabolism
2006;26:1527-1537.
Agre, P, King, L.S, Yasui et al. Aquaporin water
channels--from atomic structure to clinical
medicine. J Physiol 2002; 542: 3-16.
Tıp Araştırmaları Dergisi; 2013: 11(3):140-142
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Manley GT, Binder DK, Papadopoulos MC,
Verkman AS. New insights into water transport
and edema in the central nervous system from
phenotype analysis of aquaporin-4 null mice.
Neuroscience 2004;129(4), 983-91.
Verkman, A.S. Physiological importance of
aquaporin water channels. Ann Med 2002;34(3):
192-200.
Nielsen S, Nagelhus EA, Amiry-Moghaddam M,
Bourque C, Agre P, Ottersen OP. Specialized
membrane domains for water transport in glial
cells: high-resolution immunogold cytochemistry
of aquaporin-4 in rat brain. J Neurosci 1997;
17:171–180.
Badaut J, Lasbennes F, Magistretti PJ, Regli L.
Aquaporins in brain: distribution, physiology,
and pathophysiology. J Cereb Blood Flow Metab
2002; 22:367-378.
Amiry-Moghaddam, M., Ottersen, O.P. The
molecular basis of water transport in the brain.
Nat Rev Neurosci 2003;4: 991-1001
Oshio, K, Binder DK, Yang B, Schecter S,
Verkman AS, Manley GT. Expression of
aquaporin water channels in mouse spinal cord.
Neuroscience 2004;127(3): 685-93.
Manley GT, Fujimura M, Ma T et al. Aquaporin4 deletion in mice reduces brain edema after
acute water intoxication and ischemic stroke. Nat
Med 2000;6:159-163.
Nesic O, Lee J, Ye Z et al. Acute and chronic
changes in aquaporin 4 expression after spinal
cord injury. Neuroscience 2006;143:79-792.
Zhang Y, Zhang YP, Shields LBE et al. Cervical
central
canal
occlusion
induces
noncommunicating syringomyelia. Neurosurgery
2012;71:126-137.
Mao X, Enno TL, Bigio MR. Aquaporin 4
changes in rat brain with severe hydrocephalus.
European J Neuroscience 2006;23:2929-2936.
Paul L, Madan M, Rammling M. Chigurupati S,
Chan SL, Pattisapu JV. Expression of aquaporin
1 and 4 in a congenital hydrocephalus rat model.
Neurosurgery 2011;68:462-473.
Aghayev K, Bal E, Rahimli T et al. Aquaporin-4
expression is not elevated in mild hydrocephalus.
Acta Neurochir 2012;154:753-759.
142