Tez kabul edildikten sonra yapılan sabit ciltte sırt yazısı bu şablona
advertisement
ALEV BAKIR Adınızı soyadınızı giriniz İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ SAĞ. BİL. ENST. Tez kabul edildikten sonra yapılan sabit ciltte sırt yazısı bu şablona göre yazılacak. Yazılar tek satır olacak Cilt sırtı yazıların yönü yukarıdan aşağıya (sol yandaki gibi) olacak . DOKTORA TEZİ Tez, Yüksek Lisans’sa, YÜKSEK LİSANS TEZİ; Doktora ise DOKTORA TEZİ ifadesi kalacak İSTANBUL-2014 Tez Sınavının yapılacağı yılı yazınız T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ( DOKTORA TEZİ ) KOMORBİD (EŞLİKEDEN) HASTALIK ÖZELLİKLERİNİN DEĞERLENDİRİLME YAKLAŞIMLARININ SAĞKALIM ÇÖZÜMLEME SONUÇLARINA ETKİSİ ALEV BAKIR DANIŞMAN PROF.DR.MUSTAFA Ş. ŞENOCAK BİYOİSTATİSTİK VE TIBBİ BİLİŞİM ANABİLİM DALI BİYOİSTATİSTİK VE TIBBİ BİLİŞİM PROGRAMI İSTANBUL-2014 ii TEZ ONAYI iii BEYAN Bu tez çalışmasının kendi çalışmam olduğunu, tezin planlanmasından yazımına kadar bütün safhalarda etik dışı davranışımın olmadığını, bu tezdeki bütün bilgileri akademik ve etik kurallar içinde elde ettiğimi, bu tez çalışmayla elde edilmeyen bütün bilgi ve yorumlara kaynak gösterdiğimi ve bu kaynakları da kaynaklar listesine aldığımı, yine bu tezin çalışılması ve yazımı sırasında patent ve telif haklarını ihlal edici bir davranışımın olmadığı beyan ederim. ALEV BAKIR iv İTHAF Canım Ananem ve Canım Dedem' e ithaf ediyorum. v TEŞEKKÜR Öğrenimim süresince ve bu çalışmanın her aşamasında yardımlarını hiç esirgemeyen, gösterdiği sonsuz sabır ve emekleri için tez danışmanım saygıdeğer hocam Prof.Dr. Mustafa Ş. ŞENOCAK'a teşekkürlerimi sunarım. Çalışma boyunca ve medikal açıdan uygulamalar sırasında beni yönlendiren çok değerli Prof.Dr. Benan MÜSELLİM hocama, desteklerini hep hissettiğim ve yardımlarını hiç esirgemeyen Doç.Dr. Suphi VEHİD, Dr.Özden CALAY ve Dr. Hayriye VEHİD hocalarıma, medikal bilgisine çok kez danıştığım yeni meslektaşım Dr.Gökalp ERAL'a, anabilim dalımız çalışanlarından sevgili Nursel ÖZTURAN’a ve arkadaşım İbrahim YILDIZ’a teşekkür ederim. Bu çalışmayı gerçekleştirirken anlayış, sevgi ve ilgiyle hep yanımda hissettiğim sevgili annem Elif BAKIR' a, babam Adil BAKIR' a ve tüm arkadaşlarıma da teşekkürü bir borç bilirim. vi İÇİNDEKİLER TEZ ONAYI .................................................................................................................... İİ BEYAN ...........................................................................................................................İİİ İTHAF ............................................................................................................................ İV TEŞEKKÜR..................................................................................................................... V İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. Vİ TABLOLAR LİSTESİ ................................................................................................. Vİİİ SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ .................................................................. X ÖZET ............................................................................................................................. Xİ ABSTRACT.................................................................................................................. Xİİ 1. GİRİŞ VE AMAÇ .........................................................................................................1 2. GENEL BİLGİLER ......................................................................................................6 2.1. Komorbidite İndeksleri ............................................................................................6 2.1.1. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) .............................................................7 2.1.2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC) ...............................................................7 2.1.3. Charlson Comorbidity Index (CCI) ....................................................................8 2.1.4. Index of Co-Existent Disease (ICED) .................................................................8 2.2. Çok Değişkenli Çözümlemeler ..............................................................................10 2.3. Sağkalım Çözümlemesi .........................................................................................11 2.3.1. Cox Regresyon Analizi .....................................................................................13 3. GEREÇ VE YÖNTEM ...............................................................................................14 3.1. Veri Seti .................................................................................................................14 3.2. İstatistiksel Yöntem ...............................................................................................15 4. BULGULAR ...............................................................................................................17 4.1. Tanımlayıcı İstatistikler .........................................................................................17 4.2. Sağkalım Çözümlemeleri .......................................................................................19 4.3. İndeksler .................................................................................................................27 4.3.1. Charlson Comorbidity Index (CCI) ..................................................................28 4.3.2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC) .............................................................29 4.3.3. Index of Co-Existent Disease (ICED) ...............................................................30 4.3.4. Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G) ................................30 vii 5. TARTIŞMA ................................................................................................................32 KAYNAKLAR ...............................................................................................................40 FORMLAR .....................................................................................................................43 ETİK KURUL KARARI ................................................................................................51 ÖZGEÇMİŞ ....................................................................................................................52 viii TABLOLAR LİSTESİ Tablo 2-1: Komorbidite İndekslerinin Bileşenleri/Özellikleri-(Hall 6'dan) ..................... 6 Tablo 4-1: Yaş Değişkeni Tanımlayıcı İstatistikler ........................................................ 17 Tablo 4-2: Yaşam Süresi Değişkeni Tanımlayıcı İstatistikler ........................................ 17 Tablo 4-3: Cinsiyet ve Mortalite Frekans Dağılımı ........................................................ 18 Tablo 4-4: Komorbid Hastalık Türlerinin Frekans Dağılımı .......................................... 18 Tablo 4-5: Komorbid Hastalık Sayısı Dağılımı .............................................................. 18 Tablo 4-6: Yaş Değişkeni Açısından Cinsiyet ve Son Döküm Kıyaslaması .................. 19 Tablo 4-7: Yaşam Süresi Değişkeni Açısından Cinsiyet Kıyaslaması ........................... 19 Tablo 4-8: Yaşam Süresi Üzerine Yaş ve Cinsiyet Etkisi .............................................. 20 Tablo 4-9: Komorbid Diyabet Hastalığı ......................................................................... 21 Tablo 4-10: Komorbid Koah Hastalığı: .......................................................................... 21 Tablo 4-11: Komorbid Koroner Kalp Hastalığı ............................................................. 21 Tablo 4-12: Komorbid Böbrek Yetmezliği Problemi ..................................................... 22 Tablo 4-13: Komorbid Astım Hastalığı .......................................................................... 22 Tablo 4-14: Komorbid İnterstisyel Akciğer Hastalığı .................................................... 22 Tablo 4-15: Komorbid Önceden Geçirilmiş Başka Bir Kanser Hastalığı ...................... 23 Tablo 4-16: Komorbid Hastalık Türlerinin Tümü .......................................................... 24 Tablo 4-17: Komorbid Hastalıkların Kombinasyon Sayısı ............................................ 25 Tablo 4-18: Komorbid Hastalık Türlerinin Tüm Kombinasyonları ............................... 26 Tablo 4-19: Komorbid Hastalık Türlerinin Tüm Kombinasyonları, Yaş ve Cinsiyet .... 27 Tablo 4-20: Charlson Comorbidity Index Frekans ......................................................... 28 Tablo 4-21: Charlson Comorbidity Index Çözümlemesi ................................................ 29 Tablo 4-22: Kaplan-Feinstein Classification Frekans .................................................... 29 Tablo 4-23: Kaplan-Feinstein Classification Çözümlemesi ........................................... 29 Tablo 4-24: Index of Co- Existent Disease Frekans ....................................................... 30 Tablo 4-25: Index of Co- Existent Disease Çözümlemesi .............................................. 30 Tablo 4-26: Cumulative Illness Rating Scale-Geriatrics Frekans .................................. 31 Tablo 4-27: Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric Çözümlemesi .......................... 31 Tablo 5-1: Komorbid Hastalıkların Çift (tekil) ve Çift Değişkenli (tekil+kombine) Çözümlemesi .................................................................................................................. 33 ix Tablo 5-2: Komorbid Hastalıkların Çift (Tekil+Kombine) ve Çok Değişkenli Çözümlemesi .................................................................................................................. 33 Tablo 5-3: Kombinasyon Komorbid Tipleri Olgu Sayısı ............................................... 34 Tablo 5-4: Komorbid Hastalıkların Tekil Çok Değişkenli ve Kombinasyon Komorbid Çözümlemesi .................................................................................................................. 35 Tablo 5-5: Kombinasyon Komorbidite Çözümlemesi .................................................... 35 Tablo 5-6: Kombinasyon Komorbiditeye Yaş ve Cinsiyet Etkisi .................................. 36 Tablo 5-7: İçerik Komorbidite Sayılarına Göre Kombinasyonların Çözümlemesi ........ 36 Tablo 5-8: Komorbidite İndekslerin Çözümlemesi ........................................................ 37 x SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ Akc. : Akciğer BOD: Burden of Disease Index CCI: Charlson Comorbidity Index CIRS: Cumulative Illness Rating Scale CIRS-G: Cumulative Illness Rating Scale for Geriatric ÇoD: Çok Değişkenli DS: Disease Severity DUSOI: Duke Severity of Illness Exp: Exponential FS: Functional Severity G.A.: Güven Aralığı Hast.: Hastalık HR: Hazard Ratio ICED: Index of Co-Existent Disease İnt.: İnterstisyel KFC: Kaplan-Feinstein Classification KOAH: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer OR: Odds Ratio S.H.: Standart Hata xi ÖZET BAKIR A. Komorbid (Eşlikeden) Hastalık Özelliklerinin Değerlendirilme Yaklaşımlarının Sağkalım Çözümleme Sonuçlarına Etkisi. İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi ABD. Doktora Tezi. İstanbul. 2014. Mortalite özelliği yüksek hastalıklarda komorbid hastalıkların varlığı, sayısı ve tipi prognoza çok önemli etkide bulunabilmektedir. Bu durum çerçevesinde hastalıklara özgü mortalite değerlendirmeleri komorbid (eşlikeden) hastalıklar da göz önünde bulundurularak gerçekleştirilmekte ve bu modellemenin gerçekçi ve doğru kestirim gücüne sahip olması açısından çalışmalar yapılmaktadır. Farklı değerlendirme yaklaşımlarının gerek sonuç yargılama gerekse de prognoz kestirimi açısından değişik sonuçlar verebildiğini, farklı ana hastalık konuları için komorbid hastalıkların etkisinin de değişebildiğini vurgulamayı ve böylece sağkalım değerlendirmelerinde komorbidite kavramının önemine vurgu yapmayı amaçlayarak İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları bölümünde tedavi gören küçük hücreli dışı akciğer kanseri olgularının bilgisi temel alınıp, literatürde yer alan komorbid indeksler de göz önünde tutularak komorbid hastalıkların, sağkalım süresi üzerindeki etkisi öncelikle komorbid hastalıklar tek tek ele alınarak daha sonra komorbid hastalıkların tümü ve kombinasyon içerik hastalık sayısı ayrıca özel kombinasyonlar şeklinde de incelenmiştir. İncelemeler ışığında komorbidite hastalıklarının izleme araştırmalarında ele alınmasının zorunlu olduğu ancak doğru değerlendirmelerle ele alındıklarında güvenilir sonuçlar verebilecekleri görülmüştür. Bu özelliğin önemi çerçevesinde ana hastalık ile ilgili komorbid hastalık listeleri belirlenmesi ve komorbid tabloların ağırlıklarının da göz önünde bulunduruldukları indeksler oluşturacak araştırma gerçekleştirilmesi bu alanın gelişmesi için önem taşımaktadır. Anahtar Kelimeler: Komorbid Hastalıklar, Komorbidite İndeksi, Çözümlemesi, Çift Değişkenli Çözümleme, Çok Değişkenli Çözümleme Sağkalım xii ABSTRACT BAKIR A. Effect of Evaluation Approaches of Comorbidity Indices on Survival Analysis Results. Istanbul University, Institute of Health Science, Department of Biostatistics and Medical Informatics. PhD Thesis. Istanbul. 2014. Existence, number and type of comorbid disease that have high mortality properties can have an important effect on prognosis. Within these circumstances, evolution of disease with specific mortality is realized by taking comorbid diseases into consideration and there are some researches to make this model realist and correct predictive power. We aim to emphasize different evaluation approaches can give different results for both result judgement and prediction of prognosis. Comorbid diseases' effect can be changed by different main diseases and so comorbid notion is important in survival analysis. Our data are collected from cases who have Non-Small Cell Lung Cancer are treated in Pulmonary Medicine of Cerrahpaşa Medical Faculty, Istanbul University. Their comorbid diseases’ effects on the their survival time research is computed by taking their comorbid diseases into consideration firstly one by one, secondly all together by univariate analysis, thirdly total combination number and finally all combination types by considering some comorbid indices in the literature. In the light of such information, it is necessary to take account comorbid diseases in survival researches but they can give confidential results only if the evaluation is correct. Within the scope of importance of this property, doing research for making lists of comorbid disease related to main disease and to index by taking severity of comorbid diseases into consideration have a great importance on development of this area. Key Words: Comorbid Diseases, Comorbidity Indices, Survival Analysis, Univariate Analysis, Multivariate Analysis 1. GİRİŞ VE AMAÇ Bir hastalığın sürecine ilişkin en önemli ögeler tanı, tedavi ve sonuçlanma olarak düşünülebilir. Süreç böyle ele alınırsa hastanın (olgunun), hastalığın ve tedavinin her koşulda benzeş bağlantılar içinde olacağı düşünülebilir. Halbuki tıbbın en önemli ana fikirlerinden biri hastalık yok hastalık var yaklaşımıdır. Bu cümle belli bir olgudaki hastalığın sürecini hem hastanın kendisine ait hem de çevresel (tedavi tipi dahil) pek çok etkenin etkileyebileceğini göstermektedir. Gerçekten de bir hastalığın kendisi dışında hastalığın seyrini etkileyebilecek olan faktörler dikkate alınmadığı takdirde tedavi seçiminde ve sonucunda bazı hatalar (bias) oluşabilmektedir (6). Çalışmalarda kovaryat/ikincil etken-değişken (covariate) adı ile ele alınan bu değişkenlerin etkisi genellikle göz önünde bulundurulmaktadır ve çalışmalarda en tipik örnek olarak yaş ve cinsiyet ile karşılaşılmaktadır. Bununla birlikte mortalite, remisyon, relaps vs gibi özel bir prognostik yani süreç içinde ortaya çıkan özgün bir sonlanma özelliği olan hastalıklarda, ana hastalığa diğer komorbid hastalıkların varlığı, sayısı ve tipi prognoza önemli etkide bulunabilmektedir, var olan bu ek hastalıklar tanılamayı geciktirebileceği, tedavi kararını etkileyebileceği, komplikasyonlara neden olabileceği, yaşam süresini değiştirebileceği ve analiz sonuçlarında yanıltıcı yönlendirmeler doğurabileceği için çalışmalarda kovaryat olarak ele alınabilmektedir (14). Ana bir hastalık ile aynı anda olan başka hastalıklar ya da düzensizliklere "Komorbid Hastalıklar (Comorbid Disease)" denmektedir (6). Bu durum çerçevesinde hastalıklara özgü mortalite değerlendirmeleri komorbid hastalıklar da göz önünde bulundurularak gerçekleştirilmekte ve bu modellemenin gerçekçi ve doğru kestirim gücüne sahip olması açısından çalışmalar yapılmaktadır. "Komorbid Hastalık" yani "Eşlik Eden Hastalık" denen karıştırıcı faktörlerin ölçümleri 4 önemli neden yüzünden ele alınmalıdır; bunlardan ilki doğru karıştırıcıları (confounder) bularak çalışmanın geçerliliğini yükseltebilmek, ikinci neden değişikliklerin etkilerini tanımlayabilmek, üçüncü neden ise komorbiditeyi çalışmanın sonuçları açısından veya konu hastalığın doğal seyri açısından bir kestirici olarak kullanabilmek ve son olarak da çoğu aynı anda meydana gelen komorbid durumları kapsayan tek bir geçerli değişken içeren geniş 2 kapsamlı bir komorbid ölçümün istatistiksel etkinliğinin sonuçlarına duyulan ihtiyaçtır (5). Her morbit/ölüm beklentisi olan hastalığın prognoz süresine göre de değişen kendi önemli komorbit hastalık listeleri olabilmektedir ayrıca komorbit hastalık etkilerini düzenleyen listeler tiplemeleri ve sonuca katkı güçleri açısından da farklılaşabilmektedirler. Sağkalım ve sağkalım süresinin herhangi bir komorbid hastalığın bulunma durumundan etkilenip etkilenmediği, ayrıca birden fazla komorbid hastalığın olması ve bulunan komorbid hastalıkların farklı kombinasyonlar şeklinde olduğu durumlar ve ağırlıklandırılması durumları da ele alınmaktadır. Bazı yazarlar, bu çeşitli kriterler doğrultusunda komorbid hastalıklar için farklı komorbid indeksler geliştirmişlerdir. Bunlardan en bilinen ve uygulanan olanları Cumulative Illness Rating Scale (CIRS-1968), the Kaplan-Feinstein Classification (KFC-1974), the Charlson Comorbidity Index (CCI-1987) ve the Index of Co-Existent Disease (ICED-1987) indeksleridir ayrıca bunlarla birlikte literatürde çok çeşitli indeks yorumlamaları da mevcuttur. Farklı komorbidite indeksleri komorbid hastalıkların sayılarına, klinisyenin yorumu ile kendi içlerindeki ağırlıklarına ve/veya başka komorbid hastalıklara göre olan ağırlıklarına göre ele alınabilmektedirler. Bu yüzden de klinik araştırmaların çoğunda ele alınmak istenmesine karşın çok geniş bir seçenek kümesine sahip olduğu için tam olarak etkisi incelenememekte, ele alınan durumlarda da güçsüz açıklayıcılıkları ile sınırlandırılmaktadır. 1970 yılında Alvan Feinstein'nin de dediği gibi “komorbid hastalıkların sınıflandırılması ve çözümlenmesindeki yetersizlikler tıbbi istatistik değerleri açısından pek çok zorluğa neden olmaktadır” (5). Komorbidite indeksi, ileri yönelik (prospective) ya da geriye yönelik (retrospektive) gözlemsel çalışmalarda kullanılabilmekle beraber genellikle aynı risk grubuna ait hasta grupları için uygun olan bir araştırma yöntemidir (6). Komorbid hastalıklar ana hastalığın ortaya çıkmasını, prognozu, tedaviyi ve sonucu etkileyebilir ayrıca ana hastalık ve komorbid hastalık arasındaki ilişki araştırılabilirse, komorbid hastalığın ana hastalığın nedeni ya da sonucu olduğu görülebilmektedir ki ana hastalık ve komorbid hastalıkların aynı risk faktörünü taşıyabilmeleri de mümkündür (5). Özellikle mortalitesi yüksek olan onkoloji araştırmalarında, yaşam süresi üzerinde komorbid hastalıkların etkisinin olduğu bilinmektedir (6). Yapılmış çeşitli çalışmalarda 3 kanser hastalarının yaşam süreleri üzerinde, komorbid hastalıklarının istatistiksel olarak olumsuz bir katkı sağladığı görülmüştür. Her ana hastalık için bulunan her bir komorbid hastalığın ve kombinasyonlarının katkısını farklı komorbid indeks uygulamalarında farklı sonuç verebileceği gibi başka başka çalışmalarda da farklılıklar gösterebilmekte ve net bir kestirimden oldukça uzak olduğu gözlemlenmektedir. Bazı çalışmalarda indeksler arası karşılaştırmalar yapılarak hangi ana hastalık ve türleri için hangi indeksin daha optimal sonuç verdiği tartışılmış olup net bir sonuca varılamamıştır. Burada veri setinin rastgelelik doğası gereği ana hastalık türünü, uygulanmış olan tedavi türünü, ele alınacak olan karıştırıcı değişkenleri yani komorbid hastalıklar hariç tüm değişkenlerin homojen olduğu yeterince geniş çaplı bir örneklem ile çalışılamamanın zorluğu da mevcuttur. Yine ana olayın sıklığı ve bağlantılı özellikler açısından istatistiksel çerçevede güvenilir sonuçların alınabileceği örneklemlere ancak ya çok merkezli çalışmalarla ya da tedavi yaklaşımlarının farklılaşmasına neden olabilecek düzeyde uzun veri biriktirme süreçleriyle erişilebilir, bunlar ise ya zor erişilen veya çok uzun, zahmetli ve pahalı çalışmalardır dolayısı ile de çok enderdirler. Sonuç olarak kuramsal değerlendirme yaklaşımları önerilerimizi değerlendireceğimiz tipte araştırma yapılması nerede ise olanaksız gözükmektedir. Bu tez çalışmasında kullanılan örneklemde de çalışmada temel rol oynayacak bazı özellikler (belli hastalıkların sıklıkları, sağkalım oranları, v.b.) konunun doğası gereği düşük bulunabilmektedir. Sözü edilen bu örneklem yetersizliği sorununu aşarak gerçek kuramsal amaçlarımızı nesnel olarak ortaya koyabilmek için sağkalım değerlendirmeleri ile ilgili hesaplamalarda orijinal örneklem tam 4 katı ile ve tüm temel özellikleri ile arttırılmıştır. Tezin konusu medikal açıdan akciğer kanseri ve komorbid hastalıkların bağlantılarının prognoz çerçevesinde irdelemek olmayıp komorbidite değerlendirmelerindeki yaklaşım özelliklerini istatistiksel açıdan değerlendirmek ve yorumlamak olduğundan bu örneklem katlama işlemi çok daha güvenilir ve 2.tip hatası düşük sonuçlar üretecektir. Tanımlayıcı istatistikler ise gerçek örneklemin verileri üzerinden sunulacaktır böylece ortalamalarda ve oranlarda herhangi bir değiştirici etki bulunmayacaktır. Genel bilgiler kısmında ayrıntısı ile görüleceği gibi farklı komorbid hastalık değerlendirme yaklaşımları bu tip hastalıkların kombinasyonları, birliktelik çeşitlemeleri üzerinde durmamaktadır veya çok kaba bir çözümle birden fazla ek hastalığın bulunması durumunda hastanın konumunu daha “ağır” yorumlamakla yetinmektedir. Pek çok komorbidite indeksi tüm komorbid hastalıklara hastalığın gerçek 4 tıpsal ağırlığını başka hastalıklara göre değerlendirmeksizin “skor” öngörmektedir. Bu ve bunun gibi pek çok çözümlenmemiş sorun komorbid indekslerin temel eleştirilme alanını da oluşturmaktadır. Çalışmamızda bu tip özellikler göz önünde bulundurulmaksızın gerçekleştirilen değerlendirmelerin ne denli yanıltıcı ve yetersiz sonuçlar üretebileceğini nesnel olarak ortaya koymayı da amaçladık. Gerçekten de sağkalıma olan etkilerin çift değişkenli / bivariate değerlendirilmesi bu tip değerlendirmelerin genel yanıltıcılığı çerçevesinde tamamen güvensiz sonuçlar verebilecektir. Bu sakıncayı aşmak için kullanılacak çok değişkenli / multivariate değerlendirmeler ise ikincil etkenlerin birbirleri üzerindeki etkilerini kısmen gidermekle birlikte, ek hastalıkların özel birlikteliklerinin olası sinerjilerini yansıtamayacaktır. Tezimizin amacı yukarıda kısaca değindiğimiz konulara açıklık getirmek çerçevesinde aslında iki temel doğrultuda biçimlenmektedir: A) İlk amaç, değerlendirme için ele aldığımız “küçük hücreli dışı akciğer kanseri” veri setinde önce univariate sağkalım çözümlemeleri ile komorbid başlıklar tek tek daha sonra hep birlikte, devamında da çeşitli kombinasyonlarıyla sağkalım çözümlemesine alınacaklardır ve referans ölçüt olarak hiçbir komorbid özellik taşımayan kümeye göre farklı komorbid hastalık(lar) taşıyanların sağkalım farklılaşmaları yorumlanacaktır. Böylece farklı komorbiditelerin tekil sağkalım etkileri, birbirlerini etkileme durumları ve farklı kombinasyonların sinerjik ek etkileri saptanacak ve univariate değerlendirmeye göre komorbidite özelliklerini içermeksizin gerçekleştirilen çözümlemelerin gereğinde çok yanıltıcı sonuçlar vereceğini göstermek mümkün olacaktır. B) İkinci bir amaç doğrultusunda ise, farklı indeks türleri incelenip eleştirilerek daha yeni , özgün , optimal bir yaklaşımın gerekliliği sorgulanacaktır. Temel olarak çalışmalarda yer bulmuş olan Cumulative Illness Rating Scale, Kaplan-Feinstein Classification, Charlson Comorbidity Index ve Index of Co-Existent Disease komorbid indekslerin uygulanmasına kendi örneklemimiz çerçevesinde yer verilip bunların sonuçlarının kestirim güçleri değerlendirilecek ve bizim örnek hastalığımıza ve örneklem toplumumuza ne düzeyde uydukları belirlenecek ve gereğinde komorbiditelerin "ağırlık" düzeylerinin, kullanım alanlarının, kombinasyonları ele alış yaklaşımlarının belirlenmesinin daha güvenilir kestirimler yapılması açısından durumu 5 vurgulanacaktır. Böylece komorbid indeks yapılandırma ve hesaplamalarında daha optimal bir yaklaşım olup olmayacağına ışık tutulacaktır. "Comorbid Disease" teriminin tam Türkçe karşılığı "eşlik eden hastalık" olmakla birlikte, çalışma boyunca komorbid hastalık ifadesinin kullanılması medikal açıdan daha uygun görülmüştür. 6 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Komorbidite İndeksleri Komorbid hastalıkların etkisini göz önüne alabilmek için çeşitli yazarlarca öne sürülmüş çok farklı indeksler mevcuttur. Yaklaşık 13 tane olan BOD, Charlson, CIRS, Cornoni-Huntley, Disease Count, DUSOI, Hallstrom, Hurwitz, ICED (DS, FS) , Incalzi, Kaplan, Liu ve Shwartz indekslerinden genellikle klinik araştırmalarda geçerli ve güvenilebilir komorbid ölçümler olarak 4 tanesi öne çıkmakta geri kalanının ise geçerliliği ve güvenilirliliği yetersiz bulunmaktadır (5). Komorbid çalışmaların büyük bir kısmında rastlanabilen bu 4 komorbidite indeksinde komorbid hastalıkların derecelendirilmesi ile ilgili olarak Charlson hastalıkların ağırlıklandırmasını farklı bir şekilde yapmaktadır, Kaplan-Feinstein Classification ve Index of Co-Existent Disease birbirlerinden farklı durumları ele alıp farklı kademeler ile ağırlıklandırılmasını sunarken, Cumulative Illness Rating Scale ise hastalık tipleri ile ya da aynı hastalığın çeşitli seviyelerinin 4 farklı kademede ağırlıklandırılmasını, Charlson Comorbidity Index ise hastalığın doğası gereği şiddetine göre puanlama yapmaktadır (3). Bu dört indeksin temel özelliklerine daha ayrıntılı olarak tabloda yer verilmiştir (Tablo 2-1) (6). Tablo 2-1: Komorbidite İndekslerinin Bileşenleri/Özellikleri-(Hall 6'dan) Madde İndeks Sayı CIRS 13 KFC 12+1 CCI 17 ICED Tanım Skorlama Şiddet Metot Skalası Değişken Tipi Aralık Tipik Şiddet Değişimi Dağılımı Skoru Organ ya da hastalığın olduğu sistemler 0-4 Toplam Sürekli 0-56 Normal >10 Sistemler 0-3 En Yüksek Derecenin Skoru Sıralayıcı 0-3 Üniform 3 Tanımlanmış Durumlar 0-6 Toplam Sürekli 0-31 Sağa Çarpık >5 0-4 0-2 İki Bölümden Gelen En Yüksek Skorların Birleştirilmesi Sıralayıcı 1-4 Üniform 4 27 (14sistem Sistemler 13fonksiyonel) 7 Her bir indeks hastalık, organ ya da sistem bazında ele aldığı durumun bulunma şiddetine göre sıralayıcı (ordinal) bir şiddet skalası ile puanlarken bunlardan sadece CIRS ve CCI her olgunun indeks skorunun toplayarak çözümlemeye katmaktadır. KFC ve ICED ise olgunun komorbid hastalıklarından en şiddetli olanının şiddetini temel alıp sıralayıcı bir değişken tipi ile çözümleme yapmaktadır. Literatürden öne çıkan bu dört komorbid indeks kronolojik sıraya göre daha detaylı ele alındığında; 2.1.1. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) İlk defa 1968 yılında Linn ve meslektaşları tarafından organ sistemleri baz alınarak dizayn edilmiş daha sonra Miller ve meslektaşları tarafından yaş değişkeninin önemli bir faktör olması göz önünde bulundurularak "Geriatrik" için yeni bir dizaynı geliştirilmiş ve CIRS-G adı verilerek revize edilmiştir. Hastanın komorbid hastalıklarını (Kalp, Vasküler, Hematopoetik, Solunum, Gözler/Kulaklar/Burun/Boğaz ve Larinks, Üst Gastrointestinal, Alt Gastrointestinal, Karaciğer, Renal, Genitoüriner, Musküloskeletal/Deri, Nörolojik, Endokrin/Metabolik ve Meme, Psikiyatrik Hastalıklar olmak üzere 14 tane hastalık) detaylıca göz önüne almayı hedefleyerek komorbidite durumu şiddetine göre 0 ile 4 arasında puanlanır. Bu kısımda, 0 komorbid hastalığın olmaması, 1 komorbid hastalığın az ya da önemsiz geçmiş bir problem olarak bulunması, 2 orta karar, 3 şiddetli olması, 4 ise oldukça şiddetli/hayati tehlike oluşturuyor olması şeklinde sıralı (ordinal) bir ölçek ile şekillendirilmiştir. Her hastalık kategorisi kendi içinde derecelendirildikten sonra bu indeks kaç tane komorbid hastalık olduğunu, bu hastalıkların toplam skorlarını, ortalamasını ve 3 ya da 4 şiddetinde kaç tane komorbid hastalık işaretlenmiş olduğunu gösteren özet bir tablo verir (3). (Bkz. Form A1, A2) 2.1.2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC) Kendi isimlerini verdikleri Kaplan ve Feinstein tarafından 1974 yılında, "bir hastanın uzun dönem sürvisini azaltması beklenen" durumlar esas alınarak içeriği geliştirilmiştir. Diyabet hastalarından yola çıkarak uzun dönem sağkalımı azaltacak olduğunu savundukları Hipertansiyon, Kardiak, Serebral ya da Ruhsal, Solunum, Renal, Hepatik, Gastro-intestinal, Periferal Vasküler, Malignite, Lokomotor Yetmezlik (sebebe bakılmaksızın), Alkolizm, Diğer (Kontrol altına alınmamış bağ doku hastalıkları) gibi 12 komorbid hastalıktan oluşan bu liste, her komorbid hastalık için 0 ile 3 arasında ordinal ölçekli olarak skorlandırılır ve skorlama kuralları esas alınarak indeks elde 8 edilmektedir (8). Skorlama kuralları olarak; toplam skor 0'dan 3'e kadar derecelendirilecek şekilde; eğer birkaç hastalık mevcut ise en yüksek dereceli olan göz önüne alınması gerektiği ve istisna bir durum olarak da eğer iki ya da daha fazla 2 derecesinde olan komorbid hastalık mevcut ise toplam skorun 3 olması gerektiği belirtilmiştir (3). (Bkz. Form B1, B2) 2.1.3. Charlson Comorbidity Index (CCI) Kullanılan en yaygın indeks olup 1987 yılında Mary Charlson ve meslektaşları tarafından geliştirilmiştir. İndeks 19 farklı maddeden oluşup bu maddeler içinde bazı aynı tür hastalıkların farklı derecelendirmeleri de mevcuttur, örneğin az derecedeki karaciğer hastalığının puanı 1 iken orta ya da ileri karaciğer hastalığı ayrı bir madde olup puanı 3'dür. Komorbid hastalıklara verilen bu puanlar hastalıkların rölatif risk değerlerine göre belirlenir, "rölatif risk ≥1,2" ise değerlendirmeye alınır ve 1,2 ile 1,5 arasında ise 1; 1,5 ile 2,5 arasında ise 2; 2,5 ile 3,5 arasında ise 3 ve sadece iki durum (AIDS ve 2. türdeş metastaz) özel olarak 6 puanı verilmiştir. Hastanın komorbid hastalıklarından aldığı puanlar toplanarak bir skor elde edilir ve hastaların yaşı için de ayrıca bir skor eklenir, bu yaş skoru 50'den daha yaşlı hastalara için; 50'den başlayarak yaşın dekadlara bölünmüş halinde her dekadda bir kademe artmasıdır, 50-59 için 1, 6069 için 2, 70-79 için 3, 80-89 için 4 ve 90-99 için 5 şeklindedir (2, 3). (Bkz. Form C1, C2) 2.1.4. Index of Co-Existent Disease (ICED) Greenfield ve meslektaşları tarafından 1987 yılında uyarlanmış olup temelde fiziksel (DS) ve fonksiyonel (FS) olarak 2 ana başlık altında tıpkı CIRS indeksi gibi 0 komorbid hastalığın olmaması, 1 komorbid hastalığın az ya da önemsiz geçmiş bir problem olarak bulunması, 2 orta karar, 3 şiddetli olması, 4 ise oldukça şiddetli/hayati tehlike oluşturuyor olması şeklinde sıralı (ordinal) bir ölçek ile şekillendirilmiştir. Fiziksel komorbid hastalık olarak 14 farklı hastalık (Organik Kalp Hastalığı, İskemik Kalp Hastalığı, Primer Aritmiler ve İletim Problemleri, Konjestif Kalp yetmezliği, Hipertansiyon, Serebrovasküler Hastalık, Periferal Damar Hastalıkları, Diabet, Solunum Hastalıkları, Malignite, Hepatobilier Hastalık, Renal Hastalık, Artrit ve Gastroİntestinal Hastalık) listelenerek hastanın sahip olduğu komorbid hastalığın en yüksek derecelisi ile fonksiyonel yetersizliklerinin (Dolaşım, Solunum, nörolojik, Mental Durum, Üriner, Dışkılama, Beslenme, Mobilizasyon, Transfer, Görme, Duyma, 9 Konuşma) en yüksek derecelisi birleştirilip hasta için 0 ile 3 arasında bir ICED seviyesi elde edilir (3). Yöntemin uygulanışı aynı olmakla birlikte ICED indeksinin fiziksel ve fonksiyonel yetersizlik durum çeşitlerinin sayıca daha az ele alındığı (13 tane fiziksel ve 10 tane fonksiyonel yetersizlik) farklı uyarlamaları ile de karşılaşılabilmektedir (7, 13). (Bkz. Form D1, D2) İlgilenilen durum sağkalım olduğu zaman, Charlson İndeks'inin en geniş kapsamlı olması, bir kaç uyarlamasının olması ile CIRS indeksinin klinik çalışmalarda geçerlilik ve güvenilirlik göz önüne alındığı zaman çok kullanışlı bir komorbidite indeksi olması, ICED indeksinin 2 boyutlu yapısından dolayı fizyopatolojik hastalıkların derecesi ve engellilik durumunda kullanılabilen tek indeks olmasıyla, Kaplan-Feinstein İndeksinin ise diyabet hastaları üzerinden yapılandırılmış olması damar hastalıklarıyla ilgili ve damar hastalıkları ile ilgili olmayan komorbid hastalıklar arasında ayırt edici olması ile iyi bir geçerliliğe sahip olması bakımından tercih edildiği savunulmaktadır (5). Ayrıca çeşitli çalışmalarda indekslerin birbirleri ile karşılaştırmalı sonuçlarına da yer verilmiştir; Charlson bir kaç önlem göz önüne alındığında CIRS-G indeksine göre daha kolay elde edildiği ve bir çalışmaya göre aralarındaki korelasyon 0,51 iken başka bir çalışmaya göre 0,39 korelasyon çıkmıştır (3). KFC indeksinin derecelendirmesi CIRS ve ICED'e göre daha kolay ve Charlson'ın basitliğine daha yakın olmakla birlikte KFC uygulanan veri seti diğer komorbidite indekslerinin skalalarına direk dönüştürülemez (3). CIRS en detaylı iken ICED bu ele alınan indekslerden en karmaşığıdır. Dört indeksin karşılaştırmalı ele alındığı çalışmalarda, Charlson indeksi, maddeleri üretme ve indirgemede istatistiksel yöntem ile tasarlanmış olduğu ve CIRS, KFC ve ICED indekslerinin ise sadece klinik deneyimlerden esinlenerek yazarlar tarafından oluşturulmuş olduğu ve ayrıca indekslerin komorbid hastalıkları oldukça geniş bir aralıkta ele almasına rağmen birbirlerine göre farklı hastalıkları farklı ele alış biçimleri de dikkat çekicidir (6). Örneğin ICED sadece serebrovasküler hastalığı ele alıp psikiyatrik maddeye yer vermemesi ya da CIRS ve KFC indeksleri alkolizmin derecesini gözönüne alırken CCI ve ICED ancak belki de alkolizmin sonucu karaciğer hastalığına sahip olunduğu zaman derecelendirilebiliyor olması maddeler arası neden- 10 sonuç durumununda gözönüne alınması zorunluluğunda bırakmaktadır, diyabetik nefropati, kalp kapağı hastalığı, alkolizme bağlı pankreas gibi hastalıklar (6). İndeks skorlarının hesaplamaları bazı internet sayfalarında hazır bir araç (27) olarak bulanabileceği gibi yönergelerden hareketle her hasta için tek tek elle de hesaplanıp tek bir faktör olarak çözümlemelere katılmaktadır. Bu yaklaşımlardaki istatistiksel çözümlemeler, birden fazla olabilecek karıştırıcıların çözümlemelerde anlamlı olup olmamasının incelenmesini temel alınarak çok değişkenli çözümleme yöntemlerini ve konu itibari ile mortalitesi yüksek olan hastalıklardaki sağkalım çözümlemesini de beraberinde getirmektedir. 2.2. Çok Değişkenli Çözümlemeler Belli bir sonucun ortaya çıkmasında etkisi bilinen bir değişken göz önüne alınırken bu değişken dışındaki ek faktörlerin de sonucu etkileyebileceği düşünüldüğünde, çalışma tasarımında ve örneklemede alınabilecek önlemlerle ya da katmanlama ile uygun bir çözüme ulaşmak olası görülebilir fakat örneğin katman sayısı arttıkça (ek faktörlerin olası sayısına bağlı olarak) alt kümelere düşen olgu sayısı azalacağından çözümleme yetersiz olacak ve kestirimlerin gücü düşecektir bu yüzden katmanlamanın yapılamayacağı durumlar göz önüne alındığında bu ek faktörlerden hangilerinin sonucu nasıl etkilediği konusu çok değişkenli çözümlemeler ile irdelenebilmektedir. Çok değişkenli çözümlemeler bu tarz sorgulama ya da düzeltme yaklaşımında olabileceği gibi boyut indirgemede de kullanılabilmektedir. Bu çözümlemeler, pek çok değişkeni denetim altında tutarak tüm etkenlerin sonuca gerçek katkılarının belirtildiği matematiksel bir model kurgulamaktadır (23). Tezimizin amacı doğrultusunda bu çalışmada Sağkalım Çözümlemesi; Kaplan-Meier Analizi, gereğinde Log-Rank veya Breslow veya Tarone-Ware gibi yöntemlerden uygun görülenler ve Cox-Regresyon Analizi gibi Çok Değişkenli Çözümleme yöntemlerine de yer verilecektir. Çok değişkenli çözümlemelerde bağımlı değişken(ler)e etkisi olduğunu düşündüğümüz tüm mümkün bağımsız değişkenleri analize almak, özellikle değişken sayısı çok olan çalışmalarda sonuç yorumlama ve zaman açısından sıkıntı yaratabileceğinden, önemsiz/anlamsız görülen değişkenlerin ardışık bir method ile eliminasyonunun söz konusu olduğu fakat bu metodun en iyi modeli vereceğinin garanti olmadığı savunulmuştur (17). Seçilen eliminasyon yöntemine ait durdurma kuralları 11 esas alınarak analiz sonunda sadece anlamlı çıkan bağımsız değişkenlerden oluşan model kullanılır. Eliminasyon yöntemi hazır paket programları tarafından otomatik olarak yapılabildiği gibi seçilen eliminasyon yönteminin mantığı çerçevesinde adım adım da yapılabilmektedir. Hiç değişken olmayan model ile başlanıp modele sırasıyla değişken almak Forward/İleri Yönelik Yöntemini, tüm değişkenlerin analize alındığı model ile başlanıp modelden sırasıyla anlamsız değişkenleri çıkartmak Backward/Geriye Yönelik Yöntemini, modele öncelikle bir değişken alarak başlayıp sonrasında aldığı her bir sonraki değişken için her seferinde tüm değişkenlerin anlamlılıklarını tekrar sorgulayıp eğer anlamsız olanlar var ise çıkartarak yani bir nevi hem ileri hem geriye yönelik yöntemi uygulayarak devam etmek Stepwise/Adımsal Yöntemini ifade eder ve tüm yöntemler adım adım ilerlerken her adımda yeni bir model kurmamızı ve bu modellemelerden en optimum olanı seçmemize olanak sağlar (26). 2.3. Sağkalım Çözümlemesi Sağkalım çözümlemesi çeşitli konularda risk etkenlerini, prognostik ögeleri, tedavi başarılarını vs. ortaya koyabilmesi açısından önem taşımakta ve tıbbın çeşitli alanlarında kullanılmaktadır. Sağkalım terimi aslında geniş anlamda kullanılmış olan ve gerçekte konunun uygulanacağı tüm örneklerdeki durumu yansıtmayan bir terimdir. Bu tür bir çözümlemede mutlaka bir sağ kalmak-ölmek çiftli seçeneği bulunması zorunlu değildir, gerçekte sağ kalımdan anlaşılan, belli bir başlangıç noktasından sonra (bir ameliyat, bir tedavinin başlangıcı, bir hastalığın başlangıcı kabul edilen an vs.), bir izleme süresi içindeki olgunun araştırmanın ana konusu olan özel bir konuma erişmesi (veya erişmeden eski özelliklerini sürdürmesi) durumudur. Bu özel konum ölüm olabileceği gibi, tedaviye yanıt vermek, remisyona girmek, tümörsüz geçen süre, gibi diğer özelliklerde olabilir. Bizim çalışmamızda geniş anlamda kullanılmış olan sağkalım teriminin gerçek anlamını yansıtmakta ve durum sağkalım ya da ölme ile sonlanmaktadır. Bununla birlikte sağkalma sonucundan da anlaşılacağı üzere çalışma sonlandırıldığı zaman, izlenen tüm olguların mutlaka belli bir özel konuma erişmiş olmaları beklenmez. Bunun yanı sıra araştırma süreci içinde, izlenen olgulardan bazılarının izlemeden çıkmaları (kaybolmak) ana konu dışındaki nedenlerle ölmeleri (trafik kazası, besin zehirlenmesi vs.), araştırmacı tarafından izlemeden çıkarılmaları da söz konusu olabilir. Tüm bu olgulara "tamamlanmamış gözlem (censored observation)" 12 denir ve bunlar araştırmaya alınacaklar ise araştırmanın özelliklerine uydukları süre boyunca değerlendirileceklerdir (23). Sağkalım çözümlemesinin zamanın bir fonksiyonu olarak ölme veya sağ kalma olasılıklarına ilişkin başlangıçta herkes sağ iken zamanla birikimli olarak bu oran düşer ve araştırma bitiminde herkes ölmüş bile olabilir. Sağkalım çözümlemesinde, araştırmacının amacı doğrultusunda zaman değişkeni farklı açılardan ele alınarak farklı çözümlemeleri beraberinde getirmektedir. Eğer araştırmacı her olguyu kendi izleme süresi ile belirtmek ve değerlendirmeleri bu izleme süreleri açısından ele almayı amaçlıyor ise Kaplan-Meier Yöntemi'ni (Kaplan-Meier 1958) eğer araştırmacı özellikle olgu sayısının çok yüksek olan araştırmalarda kendi öngördüğü bir zaman aralığı içerisinde değerlendirme yapmayı amaçlıyor ise de Yaşam Tablosu Yöntemi'ni (CutlerEderer 1958) göz önüne almalıdır (23). Son zamanlarda oldukça geniş yer verilen Aktüerya, sigortacılık matematiği olarak da adlandırılır, insanların doğum, ölüm, hastalık, sakatlık, emeklilik gibi yaşamını; yangın, kaza, deprem, sel, hırsızlık gibi mal varlığını etkileyen rastgeleliğe bağlı ve uzun dönem tüm popülasyonun yaşam tablosundan yararlanarak öngörülemeyen olayların oluşma riskini analiz etmek, olasılıklarını tahmin etmek için başvurulan bir uygulamadır (16, 29). Çalışmanın kendine özgü zaman ve ölüm-sağ kalma arasındaki düzeninden bahsedebilmek ve incelenmek istenen durumun (ölümün) her yeni gerçekleşme zamanı temel alınarak yeni kestirimler ile çalışmanın ortalama yaşam süresi ve medyan yaşam süresini hesaplamak için Kaplan-Meier yöntemine gidilebilmektedir. Aynı zamanda çalışmanın gidişatını etkilediği düşünülen karıştırıcı faktörlerin de olduğu göz önüne alınırsa bu düzenin dışına da çıkılabileceği fark edilmektedir; sadece tek bir karıştırıcı faktör olması, bu karıştırıcı faktörün iki alt niteliğine ait sağkalım eğrilerinin kıyaslanmasını gerektirir ve sıfır hipotezi sağkalım eğrilerinin birbirine eşit olduğunu/aralarında fark olmamasını belirtir. Çalışmanın yapısına bağlı olarak bu hipotezin yargılanmasında gereğinde uygun ağırlıklandırmalar söz konusu olup genellikle 5 farklı test istatistiğinden bahsedilmektedir. Bu test istatistiklerinde eğer çalışma boyunca ve gruplar arası ağırlıklandırmalar eşit ise Log-Rank Testi kullanılır. Breslow (Wilcoxon, Gehan, Generalized Wilcoxon-Breslow) testi çalışmanın başlarına sonlarından daha fazla ağırlık verildiğinde Log-rank testine göre karşılaştırılacak gruplar arasında ileri zamanlarda oluşacak farklılıklara daha fazla duyarlı olmasından 13 dolayı tercih edilebilir, bu yöntemin karekök derecesindeki ağırlıklandırılmasında ise Tarone_Wane yöntemi, çalışmanın başında çok az ağırlıklandırma yapılmak isteniyorsa da Peto-Peto yöntemi, çalışmanın sonuna doğru ağırlıklandırma ile ilgilenildiği zaman ise Flemington-Harrington yöntemi tercih edilebilmektedir (25, 30, 31). Fakat pek çok sağkalım değerlendirmesinde olduğu gibi sağkalımın etkilendiği düşünülen birden fazla karıştırıcı faktörlerin göz önüne alınmak istenmesi ile çok değişkenli yöntemlerden Cox Regresyon Analizi uygulanmaktadır. 2.3.1. Cox Regresyon Analizi Pek çok sağkalım izleme çalışmalarında süreye bağlı sağkalımın çeşitli karıştırıcı faktörlerden de etkilendiği ortaya konur, bu tür değişkenlere "prognostik" etkenler adı verilir ve bunlar araştırma olgularına özgü doğal farklılaşmalara olabileceği gibi örneğin tedavi tipine bağlı farklılaşmalar da olabilirler. David R. Cox'un 1972 yılındaki orantısal ölüm riski bağıntı modeli (proportional hazards regression model) ölüm hızlarının bu değişken değerlerinin log-lineer fonsiyonu olduğu varsayımından yola çıkarak kurgulanmıştır. Orantısal ölüm risk modelinde pozitif bir katsayı ölüm risk fonksiyonunun değerini arttıracağından yaşam süresi üzerinde olumsuz bir etkisi vardır, negatif bir sayı için ise tersi söz konusudur. Cox çözümlemesi yapılacak çalışmalarda olgular kuramsal veya klinik olarak sınıflanmış olabilirler (23). Yukarıda da bahsedildiği gibi sadece tek bir karıştırıcı faktörün olması, cinsiyet gibi kadın ya da erkek olma, bu 2 alt nitelik arasındaki sağkalım kıyaslanıyor ise LogRank Testi kullanılabilir. Fakat her olgunun k tane ayrı karıştırıcı değişken değeri ile incelendiğini varsayarsak, i. birey'in değişkenler dizisi kovaryant vektörü olarak adlandırılır ve bir genelleme olarak oransal ölüm riski modeli olarak kurulur. Modelleme sonucunda grup ortalamasından büyük olan değerlerde pozitif sonuçlar gözlenmektedir ve değerleri olumsuz olan bir olgunun riski, değerleri olumlu olan bir olgunun riskinden sayısal olarak daha fazladır. Elde edilen katsayılardan yararlanılarak çalışma olguları çeşitli risk gruplarına ayrılabilirler (23), daha önce yer verilmiş olan indeksler kısmındaki Charlson Comorbidity Index bu yöntemi esas alarak, rölatif risk katsayıları ile gruplandırmalar yaparak komorbid hastalık derecelendirmesini dört farklı düzey şeklinde oluşturmuştur. 14 3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Veri Seti Araştırmanın gerçekçi veriler üzerinde çalışılabilmesi için İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı bölümünde 1998 ile 2012 yılları arasında tedavi gören küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) tanılı ve cerrahi uygulanmayan olgularının geriye dönük (retrospective) olarak hasta bilgileri taranıp homojen bir çalışma grubu elde edilmiştir. Bu hastaların yaş, cinsiyet, tedavi tipleri, sağkalım ve sağkalım süresi değişkenleri ile var olan komorbid hastalıkları incelenmiş, hastalara ait, bu hastalığın prognozunu etkileyebileceği danışman uzmanlarca öngörülmüş olan komorbid hastalıklar (diyabet, koah, koroner kalp hastalığı, böbrek yetmezliği, astım, interstisyel akciğer hastalığı, önceden geçirdiği başka bir kanser türü) hem hasta dosyalarından hem de hasta özgeçmiş formlarından alınan bilgiler ile dikkatlice tamamlanmıştır. Tezin ana konusu klinik değerlendirmelerle medikal sonuçlara erişip yorum üretmek değil sayısal yaklaşım ve yöntemler olduğu için verilerde değişken çeşitliliği düzeyinde azaltma ve örneklem sayısında yapay katlama oluşturulup var olan farklı yaklaşımlar irdelenerek sağkalım ve sağkalım süresinin herhangi bir komorbid hastalığın bulunma durumundan etkilenip etkilenmediği, ayrıca birden fazla komorbid hastalığın olması ve bulunan komorbid hastalıkların farklı kombinasyonlar şeklinde olduğu durumlar öncelikli olarak irdelenmiştir. Veri tabanındaki bilgiler çerçevesinde uygun komorbidite indeks değerleri de üretilecek ve bunların temel alındığı değerlendirmeler ile kendi özgün değerlendirme sonuçlarımız arasındaki farklar da yorumlanacaktır. Orijinal örneklem çok değişkenli çözümlemede irdelenmesi planlanan özgün ve gereğinde çok düşük sıklıktaki özellik koşullarına yetmeyeceğinden tüm özellikleri ile dört katına arttırılarak kullanılmıştır. Bu yaklaşımla örneklemin sonuçları etkileyen gerçek yapısı korunmuş buna karşılık istatistiksel anlamlılıklar çok daha rahat gözlemlenebilir hale gelmiştir. 15 3.2. İstatistiksel Yöntem Değerlendirmelerde öncelikle değişkenlerin veri seti çerçevesinde tanımlayıcı istatistikleri sunulmuştur. Sürekli değişkenler ortalama, minimum, maksimum, standart sapma, medyan ile normal dağılmadığı belirlenen sürekli değişkenler çeyreklikler arası açıklık ile de belirtilmiştir. Kesikli/sayılabilir değişkenler tekil veya birleşik özellikteki topluluklarda sıklıkları ile belirtilmektedirler. Sürekli değişken kıyaslamalarında değişkenlerin normal dağılıp dağılmadığı Shapiro-Wilk Testi ile değerlendirilmiştir. Çift değişkenli kıyaslamalarda sürekli yapıdaki normal dağılımlı değişkenler Student-t Testi veya Anova Analizi ile normal olmayan değişkenler ise Mann-Whitney U Testi veya Kruskal-Wallis H Testi ile değerlendirilmişlerdir. Kesikli değişkenler ise çapraz tablonun özelliğine göre Fisher Kesin Olasılık Testi (Fisher's Exact Test) veya Ki-Kare Testi veya Likelihood Ratio Testi ile değerlendirilmişlerdir. Sağkalım çözümlemeleri, Kaplan-Meier Yöntemi ile yapılmıştır. Bu çerçevedeki çift değişkenli kıyaslamalar Log-Rank testi ile çok değişkenli kıyaslamalar ise Cox Regresyon Analizi ile gerçekleştirilmiştir. Bu yaklaşımda komorbid hastalığın bulunup bulunmama, kombinasyon içerik hastalık sayısı ve farklı kombinasyonlarının bulunma durumunun sağkalım süresi üzerine etkileri irdelenmiştir. Hastaların sağkalım süreleri üzerinde etkili olduğu düşünülen komorbid hastalıkların farklı ele alınış biçimlerine ek olarak cinsiyet ve yaş gibi temel karıştırıcı faktörler de uygun görülen yerlerde analizlere katılarak incelenmiştir. Önce univariate sağkalım çözümlemesi yapılmasını takiben komorbid başlıklar tekil olarak ayrı ayrı değerlendirilmiş devamında çeşitli tür kombinasyonları ile sağkalım çözümlemesine alınmıştır. Referans ölçüt olarak hiçbir komorbid özellik taşımayan kümeye göre farklı komorbiditelerin tekil sağkalım etkileri ve farklı kombinasyonların sinerjik ek etkileri saptanacak ve buradan univariate değerlendirmeye göre komorbidite özelliklerini içermeksizin gerçekleştirilen çözümlemelerin gereğinde ne düzeyde yanıltıcı sonuçlar vereceği irdelenecektir. Ayrıca tezin konusu itibari ile literatürde kullanımı en yaygın olan komorbid indekslerden veri setinin yapısına uygun olan yöntemler irdelenerek değerlendirilmeleri de gerçekleştirilecektir. 16 Bahsi geçen analizler için Statistical Package for the Social Science programı 18. sürümü (SPSS-18) kullanılarak, güven aralığı %95 düzeyinde tutularak analiz sonuçları p<>0,05 düzeyi ile karşılaştırılarak yorumlanmıştır. 17 4. BULGULAR 4.1. Tanımlayıcı İstatistikler Tüm hastalar küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) ve cerrahi uygulanmayan olgulardan oluşmakta olup toplamda 247 hastaya ait olan bilgiler bulunmaktadır. Bu çerçevedeki değişkenleri incelediğimizde: Yaş değişkeni normal dağılmakta (Shapiro-Wilk Testi p=0,122>0,05), aynı hastalara ait yaşam süreleri ise normal dağılmamaktadır (Shapiro-Wilk Testi p=0,000<0,001). Hastaların yaşları 34 ile 87 arasında ve ortalama yaş 62,15 yıl, standart sapma 9,95 yıl olup (Tablo 4-1) medyan yaşam süresi ise 277 gündür (Tablo 4-2). Tablo 4-1: Yaş Değişkeni Tanımlayıcı İstatistikler Ortalama Yaş (yıl) 62,15 Standart Minimum Maksimum Medyan Sapma 9,95 34 87 62 Tablo 4-2: Yaşam Süresi Değişkeni Tanımlayıcı İstatistikler Ortalama Yaşam Süresi (gün) 466,36 Standart Çeyreklikler Minimum Maksimum Medyan Sapma Arası Açıklık 563,36 2 3718 277 465 Veri seti %89 oranında erkek (n=220), %11 oranında ise kadınlardan (n=27) oluşmakta ve hastaların bilinen son dökümleri %80 oranında ölüm (n=197), %20 oranında ise sağkalım (n=50) şeklindedir (Tablo 4-3). Olgulara cerrahi bir müdahale uygulanmamış, bazı olgulara tedavi olarak kemoterapi, küratif kemoterapi+radyoterapi ve kemoterapi+palyatif radyoterapi uygulanmıştır. radyoterapi, 18 Tablo 4-3: Cinsiyet ve Mortalite Frekans Dağılımı Cinsiyet Son Döküm Erkek n 220 % 89% Kadın 27 11% Ölü 197 80% Sağ 50 20% Bu olgulardan diyabet, koah, koroner kalp hastalığı, böbrek yetmezliği, astım, interstisyel akciğer hastalığı, önceden geçirdiği başka bir kanser türü gibi komorbid hastalıklardan en fazla %13 oranı ile 32 kişide koroner kalp hastalığı en az %1 oranı ile 2 kişide böbrek yetmezliği olduğu görülmüştür (Tablo 4-4). Tablo 4-4: Komorbid Hastalık Türlerinin Frekans Dağılımı Komorbid Hastalık Türleri Diyabet KOAH Koroner Kalp Hastalığı Böbrek Yetmezliği Astım İnterstisyel Akciğer Hastalığı Önceden Geçirilmiş Kanser n 22 17 32 2 6 4 9 % 9% 7% 13% 1% 2% 2% 4% Ayrıca herhangi bir komorbid hastalığa rastlanmayan hastalar 172 kişi, sadece 1 tane komorbid hastalık bulunduranların oranı %26, 2 tane komorbid hastalık bulunduranların oranı %3, 3 ve üstü komorbid hastalık bulunduranların oranı ise %2' dir (Tablo 4-5). Tablo 4-5: Komorbid Hastalık Sayısı Dağılımı 0 tane komorbid hastalık 1 tane komorbid hastalık Komorbid 2 tane komorbid hastalık Hastalık Sayısı 3 tane komorbid hastalık 4 tane komorbid hastalık n 172 63 8 3 1 % 69,9% 25,5% 3,2% 1,2% 0,4% 19 Hastalara ait yaş sürekli değişkeni hastaların cinsiyetine (erkek-kadın) ve hastaların bilinen son dökümlerine (ölü-sağ) göre gruplar arası kıyaslanmak istendiğinde, yaş değişkeni hem cinsiyet hem de son döküm grupları açısından normal dağıldığı için kıyaslamalar parametrik yöntemler (Independent-Samples T Test) ile yapılmış ve iki değişkenin grupları arasında da istatistiksel açıdan anlamlı bir farka rastlanmamıştır (p>0,05) (Tablo4-6). Tablo 4-6: Yaş Değişkeni Açısından Cinsiyet ve Son Döküm Kıyaslaması Yaş Cinsiyet Son Döküm Erkek Kadın Ölü Sağ n Ortalama 220 27 197 50 61,86 64,52 61,59 64,36 Standart Sapma 10,18 7,53 9,85 10,13 p 0,106a 0,079a a.Independent-Samples T Test Hastaların yaşam süresi sürekli değişkeni hastaların cinsiyetine (erkek-kadın) göre kıyaslanmak istendiğinde, yaşam süresi değişkeni cinsiyet grupları açısından normal dağılmadığı için kıyaslama non-parametrik bir yöntem olan Mann-Whitney U ile gerçekleştirilmiş ve cinsiyet grupları arasında yaşam süresi bakımından anlamı bir farka rastlanmamıştır (p>0,05) (Tablo4-7). Tablo 4-7: Yaşam Süresi Değişkeni Açısından Cinsiyet Kıyaslaması Cinsiyet Erkek Kadın Yaşam Süresi n Medyan 220 287,50 27 247,00 p 0,829a a.Mann-Whitney U Test 4.2. Sağkalım Çözümlemeleri Sağkalım çözümlemesi için daha öncede nedenleri ile belirtildiği üzere örneklemimiz tüm yapısallığıyla 4 ile çarpılarak değerlendirilmiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri olgularının Kaplan-Meier testi ile medyan sağ kalma oranının süresel 20 karşılığı %95 güven aralığıyla 305,931-358,069 bulunmuş olup ortanca değer 332 bulunmuştur. Ayrıca hasta sağkalım açısından cinsiyet değişkeni grupları arasında anlamlı bir fark olup olmadığına Log-Rank testi ile bakıldığında erkek ile kadın arasında anlamlı bir fark olmadığı gözlemlenmiştir (p=0,205>0,05). Cox Regresyon analizi ile sağkalım üzerinde yaş ve cinsiyet değişkenlerinin anlamlı bir etkisi olup olmadığına bakıldığında yaş değişkeninin küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımı üzerinde anlamlı (p=0,002<0,05), cinsiyetin ise anlamsız (p=0,332>0,05) olduğu görülmüştür. Yaşam süresi üzerinde anlamlı etkisi olan yaş değişkeni incelendiğinde eβ yani HR (Hazard Ratio/Kötü Şans Katsayısı) değerinin 1'in altında (0,989) olduğu yani bu değişkenin yaşam süresi üzerinde koruyucu, yaş küçüldükçe ölüm riskinin 0,989 kat daha az olduğu belirlenmiştir (Tablo 4-8). Tablo 4-8: Yaşam Süresi Üzerine Yaş ve Cinsiyet Etkisi Cinsiyet Yaş β -0,116 -0,011 S.H. 0,119 0,004 p değeri 0,332 0,002* HR 0,891 0,989 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,706 1,125 0,982 0,996 Cox regresyon çözümlemesinde zaman "yaşam süreleri" ve son döküm durumu olarak "ölüm" baz alındığında komorbid hastalıkların sırası ile; her komorbid hastalığın tek tek ele alındığı, tüm komorbid hastalıkların kovaryant olarak alındığı, kombinasyon sayılarının ele alındığı ve tüm kombinlerin durumu ele alındığı ve kategorik olan değişkenlerin analiz sırasında kategorik olarak belirtilmesi ile modellemeler yapıldı ve sonuçlar karşılaştırılmıştır. Öncelikle her komorbid hastalık türü tek tek ele alınıp yaşam süresi üzerinde etkili olup olmadığına bakıldığında; Diyabet Hastalığı; Diyabet hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (p>0,05) (Tablo 4-9). 21 Tablo 4-9: Komorbid Diyabet Hastalığı Diyabet β 0,141 S.H. 0,124 p değeri 0,255 HR 1,151 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,903 1,468 Koah Hastalığı; Koah hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (p>0,05) (Tablo 4.10). Tablo 4-10: Komorbid Koah Hastalığı: β 0,144 KOAH S.H. 0,144 p değeri 0,317 HR 1,155 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,871 1,531 Koroner Kalp Hastalığı; Koroner kalp hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olduğu görülmektedir (p<0,05) ve koroner kalp hastalığı olanların olmayanlara göre 1,27 kat daha fazla risk taşıdığı söylenebilmektedir (Tablo 4-11). Tablo 4-11: Komorbid Koroner Kalp Hastalığı Koroner Kalp Hastalığı β 0,242 S.H. 0,105 p değeri 0,020* HR 1,274 HR için %95 G.A. Alt Üst 1,038 1,564 Böbrek Yetmezliği; Böbrek yetmezliği probleminin, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (p>0,05) (Tablo 4-12). 22 Tablo 4-12: Komorbid Böbrek Yetmezliği Problemi Böbrek Yetmezliği β -0,297 S.H. 0,356 p değeri 0,404 HR 0,743 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,370 1,492 Astım Hastalığı; Astım hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (p>0,05) (Tablo 4-13). Tablo 4-13: Komorbid Astım Hastalığı β -0,243 Astım S.H. 0,253 p değeri 0,337 HR 0,784 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,477 1,288 İnterstisyel Akciğer Hastalığı; İnterstisyel akciğer hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek değişkenli dağılım açısından ileri derecede anlamlı bir etkisinin olduğu görülmektedir (p<0,01) ve İnterstisyel akciğer hastalığı olanların olmayanlara göre 12,29 kat daha fazla risk taşıdığı söylenebilmektedir (Tablo 4-14). Tablo 4-14: Komorbid İnterstisyel Akciğer Hastalığı İnterstisyel Akciğer Hastalığı β S.H. p değeri HR 2,508 0,265 <0,001* 12,285 HR için %95 G.A. Alt Üst 7,308 20,652 Önceden Geçirdiği Başka Bir Kanser Türü; Önceden başka bir kanser türü hastalığı geçirmiş olması durumu, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin 23 olduğu görülmektedir (p<0,05) ve daha önce başka bir kanser türü geçirmiş olanların geçirmemiş olanlara göre 1,62 kat daha fazla risk taşıdığı söylenebilmektedir (Tablo 415). Tablo 4-15: Komorbid Önceden Geçirilmiş Başka Bir Kanser Hastalığı Önceden Geçirilmiş Kanser β S.H. p değeri HR 0,480 0,182 0,008* 1,615 HR için %95 G.A. Alt Üst 1,131 2,306 Komorbid ek hastalıkların tümü tek tek ele alınıp yapılan incelemenin yanı sıra Cox analizi komorbid hastalıkların tümü, kombinasyon içerik hastalık sayısı ve özel kombinasyonlar için de ayrıca değerlendirilmiştir; Tüm komorbid hastalıklar birlikte ele alındığında; Cox analizinde tüm komorbid ek hastalıklar ele alındığında bunlardan koroner kalp hastalığı, interstisyel akciğer hastalığı ve daha önceden geçirdiği başka bir kanser hastalığı değişkenleri anlamlı çıkmış olup bu komorbid hastalıklardan koroner kalp hastalığı olanların olmayanlara göre 1,32 kat, interstisyel akciğer hastalığı olanların olmayanlara göre 13,17 kat, daha önceden geçirdiği başka bir kanser hastalığı olanların olmayanlara göre 1,68 kat risk taşıdığı gözlemlenmiştir (Tablo 4-16). Bu komorbid ek hastalıkları yukarıdaki gibi tek tek ele aldığımız zaman da anlamlı etkileri olduğu gözlenmiştir fakat risk kat sayıları, beraber ele alındığı zamana göre daha düşük çıkmıştı, sırası ile 1,27; 12,29; 1,62 (Tablo 4-11, Tablo 4-14, Tablo 4-15). Ayrıca beraber ele alınan durumda, tek tek ele alınan duruma göre anlamlılık sınırlarının daha da düşmüş olduğu gözlemlenmektedir. 24 Tablo 4-16: Komorbid Hastalık Türlerinin Tümü Diyabet KOAH Koroner Kalp Hastalığı Böbrek Yetmezliği Astım İnterstisyel Akciğer Hastalığı Önceden Geçirilmiş Kanser β 0,117 0,099 0,277 -0,229 -0,333 2,578 0,518 S.H. p değeri 0,128 0,362 0,145 0,494 0,108 0,010* 0,357 0,522 0,260 0,201 0,266 <0,001* 0,183 0,005* HR 1,124 1,105 1,320 0,796 0,717 13,168 1,679 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,875 1,444 0,831 1,468 1,067 1,632 0,396 1,601 0,430 1,194 7,816 22,187 1,174 2,402 Gerçekten de komorbid hastalıklar tek tek ele alındığında yanlış yorumlamalara yol açabilmektedir, çünkü bazı kişilerde bu hastalıkların farklı kombinasyonları bulunmakta yani bazı olgularda komorbid hastalık hiç bulunmazken bazılarında 1, bazılarında 2, bazılarında 3, bazılarında ise 4 (başka çalışmalarda üstü de olabilir) komorbid ek hastalık bulunabilmektedir ve bu da tekil değerlendirmelerde bütün etkinlik gücünün sanki sadece o hastalıktan kaynaklandığı yanlış izlenimini doğurabilmektedir. Bu konuya daha açıklık getirebilmek için farklı hastalık kombinasyonları incelenmiştir. Bu yaklaşımda değerlendirme iki yönden ele alınmıştır: ilki hastalığın özelliğini önemsemeden sayısal olarak birlikte bulunan hastalık grupları ikincisi ise özelliği ve adı belli hastalıkların oluşturdukları özgün kombinasyonlardır. Anlaşılacağı üzere iki hastalıktan oluşan bir kombinasyon çok farklı hastalıkların ikili kombinasyonu şeklinde karşımıza çıkarabilecektir ve içerik hastalık sayısı 2 olmasına rağmen etkileri çok farklı olabilecektir. Kombinasyon içerik hastalık sayısı olarak ele alındığında; Bir olguda toplamda iki adet herhangi bir tür komorbid hastalık bulunması küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında anlamlı bir etkisinin olduğu görülmektedir (p<0,05) ve hiç komorbid hastalığı bulunmayanlara göre 1,80 kat daha fazla risk taşıdığı ve aynı şekilde bir olguda toplamda 4 adet herhangi bir tür komorbid hastalık bulunması küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında ileri derecede anlamlı bir etkisinin olduğu görülmektedir (p<0,01) ve hiç komorbid hastalık bulunmayanlara göre 9,94 kat daha fazla risk taşıdığı söylenebilmektedir (Tablo 4-17). 25 Tablo 4-17: Komorbid Hastalıkların Kombinasyon Sayısı Komorbid Hastalık 1 Komorbid Hastalık 2 Komorbid Hastalık 3 Komorbid Hastalık 4 Komorbid Hastalık n 688 252 32 12 4 β S.H. 0,142 0,587 0,122 2,296 0,084 0,196 0,292 0,511 p değeri <0,001 0,091 0,003* 0,675 <0,001* HR 1,152 1,798 1,130 9,937 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,978 1,225 0,637 3,653 1,357 2,640 2,005 27,032 Toplam komorbid hastalık sayılarına bakıldığında genel bir yaklaşımda bulunmak mümkün olsa da bu kombinasyonların içeriğine yani tüm kombinasyonlar ele alındığında; Komorbid hastalıkların tüm kombinasyonları göz önüne alındığında, beklendiği üzere kombinasyon sayıları arttıkça ya da komorbid ek hastalığın etki düzeyi arttıkça anlamlılık durumu ve risk de artmaktadır. Tablo 4-18'de de görüldüğü gibi "diyabet+interstiyel akciğer hastalığı" ve "diyabet+daha önceden geçirdiği başka kanser türü" değişkenlerinin ikisi de birer ikili kombinasyon olduğu halde risk katsayıları birbirinden çok farklıdır, daha önce bahsettiğimiz toplam kombinasyon sayıları ile bu ifadeleri genelleştirmek bazı komorbid hastalık türlerinin gücünü tam yansıtamamaktadır. Sadece ikili kombinasyon olarak bakıldığında bu iki türün de hiç komorbid hastalık bulunmayanlara göre 1,80 kat daha fazla risk taşıdığı söylenmişti (Tablo 4-17) fakat "diyabet+interstiyel akciğer hastalığı" olanların olmayanlara göre ileri derecede anlamlı (p<0,01) ve 59,52 kat daha fazla risk taşıdığı, "diyabet+daha önceden geçirdiği başka kanser türü" olanların ise olmayanlara göre 3,76 kat daha fazla risk taşıdığı gözlemlenmiştir (Tablo 4-18). Daha önce öngördüğümüz gibi içerdiği hastalık sayısı aynı olan tüm kombinasyonların benzeş risk güçleri göstermeleri söz konusu olmamaktadır. Böylece şimdiden komorbid hastalıkları, tipleri önemsenmeksizin sadece sayılarıyla belirlenen kombinasyonlarla değerlendirmenin sakıncalı olacağı görülmektedir. Daha önceki toplam kombinasyon analizinde 3 tane komorbid ek hastalık bulunma durumu anlamsız çıkmışken (Tablo 417) burada da " diyabet+koah+koroner kalp hastalığı" olan üçlü kombinasyonun anlamlı çıkması ve bu şekildeki bir kombinasyonu komorbid durumunu taşıyan hastaların taşımayanlara göre 2,31 kat daha fazla risk taşıdığının saptanması bir önceki 26 gözlemimizi vurgulamaktadır (Tablo 4-18). Tabloda tekil ve çeşitli kombinasyonlarıyla değerlendirilen komorbid hastalıklarımızın durumu görülmektedir. Tablo 4-18: Komorbid Hastalık Türlerinin Tüm Kombinasyonları β Komorbid Kombinleri Diyabet Koah Koroner Kalp Hast. Böbrek Yetmezliği Astım İnterstisyel Akciğer Hastalığı Önceden Geçirilmiş Kanser Diyabet+Koroner Kalp Hast. Koah+Koroner Kalp Hast. Diyabet+İnterstisyel Akciğer Hast. Diyabet+Önceden Geçirilmiş Kanser Koah+Önceden Geçirilmiş Kanser Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast. Diyabet+Koroner Kalp Hast.+Astım Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast.+İnterstisyel Ak. Hast. -0,012 -0,125 0,264 -0,252 -0,009 2,380 0,241 0,138 0,377 S.H. p değeri <0,001 0,164 0,942 0,194 0,519 0,123 0,033* 0,357 0,480 0,292 0,976 0,303 <0,001* 0,229 0,292 0,357 0,698 0,357 0,291 0,988 0,882 1,302 0,777 0,991 10,803 1,273 1,149 1,458 HR HR için %95 G.A. Alt Üst 0,716 0,603 1,022 0,386 0,559 5,970 0,813 0,570 0,724 1,363 1,291 1,658 1,564 1,758 19,546 1,994 2,314 2,938 4,086 0,550 <0,001* 59,517 1,323 0,505 0,009* 3,755 1,396 10,103 0,843 0,504 0,094 2,323 0,866 6,233 0,838 0,357 0,019* 2,312 1,148 4,658 -0,594 0,503 0,237 0,552 0,206 1,479 2,412 0,512 <0,001* 11,158 4,093 30,420 20,262 174,823 Komorbid ek hastalıkların tüm kombinasyonlarının incelendiği çok değişkenli analiz bize daha ayrıntılı daha net sonuçlar verdiği göz önünde bulundurularak yaş ve cinsiyet değişkenleri de ele alındığında; Olguların yaşlarının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında komorbid ek hastalıklar ile birlikte ele alındığında anlamlı bir etkisinin olduğu görülmektedir (p<0,05) ve daha önce anlamlı çıkan kombinasyonların yine anlamlı olduğu gözlemlenmiştir ve bazı kombinasyonların risk katsayılarındaki artış oldukça dikkat çekicidir, örneğin “diyabet+interstiyel akciğer” komorbid hastalığı olanlar daha önceki 59,52 olan katsayısı yaş değişkeni de çözümlemeye eklendiğinde 70,55 olmuştur (Tablo 27 4-19). "Koah+daha önceden geçirdiği başka kanser türü" kombinasyonu ise anlamlılık sınırına oldukça yaklaşmış olduğu gözlemlenmiştir. Tablo 4-19: Komorbid Hastalık Türlerinin Tüm Kombinasyonları, Yaş ve Cinsiyet β Komorbid Kombinleri Diyabet Koah Koroner Kalp Hast. Böbrek Yetmezliği Astım İnterstisyel Akciğer Hastalığı Önceden Geçirilmiş Kanser Diyabet+Koroner Kalp Hast. Koah+Koroner Kalp Hast. Diyabet+İnterstisyel Akciğer Hast. Diyabet+Önceden Geçirilmiş Kanser Koah+Önceden Geçirilmiş Kanser Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast. Diyabet+Koroner Kalp Hast.+Astım Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast.+İnterstisyel Ak. Hast. Cinsiyet Yaş 0,041 -0,011 0,314 -0,115 0,013 2,455 0,330 0,274 0,367 S.H. p değeri <0,001 0,165 0,803 0,199 0,956 0,124 0,012* 0,361 0,749 0,293 0,963 0,303 <0,001* 0,231 0,152 0,360 0,447 0,358 0,304 1,042 0,989 1,369 0,891 1,014 11,649 1,392 1,315 1,444 HR HR için %95 G.A. Alt Üst 0,754 0,670 1,073 0,440 0,571 6,432 0,886 0,649 0,716 1,440 1,460 1,746 1,807 1,800 21,099 2,187 2,665 2,910 4,256 0,553 <0,001* 70,551 1,506 0,518 0,004* 4,507 1,632 12,441 0,994 0,507 0,050 2,703 1,001 7,293 0,871 0,358 0,015* 2,390 1,185 4,819 -0,268 0,515 0,603 0,765 0,279 2,098 2,492 -0,179 -0,013 0,513 0,124 0,004 <0,001* 0,149 0,001* 12,084 0,836 0,987 4,423 0,655 0,979 33,014 1,066 0,994 23,861 208,605 Bu tablodan da anlaşılacağı üzere yaş ve cinsiyet gibi bazı temel “karıştırıcı” etkenlerin komorbid hastalıkların doğasıyla bağlantıları çerçevesinde kombinasyonların etkisini arttırma yönünde etki edebildikleri gözlenmiştir. 4.3. İndeksler Daha öncede belirtildiği gibi literatürde öne çıkan dört farklı indeks hesaplamasının veri setine uyarlanabilmesi için hastalara ait, bu hastalığın prognozunu etkileyebileceği danışman uzmanlarca öngörülmüş olan komorbid hastalıklar (diyabet, koah, koroner kalp hastalığı, böbrek yetmezliği, astım, interstisyel akciğer hastalığı, önceden geçirdiği başka bir kanser türü) dışında kalan ve dört indekste yer alan hastalık 28 çeşitleri de hem hasta dosyalarından hem de hasta özgeçmiş formlarından alınan bilgiler ile dikkatlice tanımlanmıştır. Veri setimizde komorbidite indekslerinin zorunlu olarak kullandığı hastalık şiddeti bilgisi genellikle bulunmamaktadır. Olgularımızı komorbidite indeksler çerçevesinde belli düzeyde de olsa değerlendirebilme olanağı sağlamak için hastalık şiddetinin belirtilmediği tüm koşullarda bunlar için orta şiddette düzeyi ön kabul olarak kullanılmıştır. Her indeks gerek daha önce yapılmış olan tanımlamalar gerek formlarda yer alan açıklamalar gerekse de internetten erişilebilmiş olan indeks hesaplamaları ile çözümlemeye katılmıştır. 4.3.1. Charlson Comorbidity Index (CCI) 19 farklı komorbid hastalığın bulunduğu bu indekste öncelikle her hastanın bu indeksin yönergelerine göre aldığı puanlar toplanarak bir skor elde edildi. Ayrıca hastaların yaşları da göz önüne alınarak her hastaya uygun yaş dekadındaki skor (0-5) verildi ve bu iki skor toplanarak her hasta için Charlson komorbidite indeksi oluşturuldu, bu indekse göre skoru minimum 0 olanlar %8 ile 19 kişi, skoru maksimum 10 olanlar %1 ile 3 kişi olarak bulunmuştur (Tablo 4-20). Tablo 4-20: Charlson Comorbidity Index Frekans CCI 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Toplam Frekans 19 52 71 60 19 6 4 6 3 4 3 247 Yüzde 8% 21% 29% 24% 8% 2% 2% 2% 1% 2% 1% 100% Charlson komorbidite indeksinin, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (Cox Analizi, p>0,05) (Tablo 4-21). 29 Tablo 4-21: Charlson Comorbidity Index Çözümlemesi β -0,008 CCI S.H. 0,019 p değeri 0,684 HR 0,992 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,956 1,030 4.3.2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC) 12 komorbid hastalıktan oluşan bu indeksin oluşturulması için her hastanın komorbid hastalığının şiddetine göre 0 ile 3 arasında ordinal ölçekli olarak derecelendirildi ve indeksin skorlama kuralları, toplam skor 0'dan 3'e kadar derecelendirilecek şekilde; eğer birkaç hastalık mevcut ise en yüksek dereceli olan göz önüne alınması gerektiği ve istisna bir durum olarak da eğer iki ya da daha fazla 2 derecesinde olan komorbid hastalık mevcut ise toplam skorun 3 olması gerektiği, esas alınarak her hasta için KFC indeks değerleri elde edildi. Kategorik olan bu indekste 0 skorunu alan 75 kişi, 2 skorunu alan 89 kişi ve 3 skoruna alan 83 kişi olduğu gözlemlenmiştir (Tablo 4-22). Tablo 4-22: Kaplan-Feinstein Classification Frekans KFC 0 2 3 Toplam Frekans 75 89 83 247 Yüzde 30% 36% 34% 100% Kaplan-Feinstein İndeksinin, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (Cox Analizi, p>0,05) (Tablo 4-23). Tablo 4-23: Kaplan-Feinstein Classification Çözümlemesi KFC β -0,047 S.H. 0,029 p değeri 0,101 HR 0,954 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,902 1,009 30 4.3.3. Index of Co-Existent Disease (ICED) Fiziksel ve fonksiyonel yetersizlik olarak 2 ana başlık altında irdelenen bu indekste fiziksel komorbid hastalıklar olarak 14 farklı hastalık listelenerek her hasta için hastanın sahip olduğu fiziksel komorbid hastalıklardan en yüksek derecelisi ile fonksiyonel yetersizlik skorlarından da en yüksek derecelisi birleştirilip hasta için ICED skorlama kuralına göre her hasta için 0 ile 3 arasında bir ICED indeksi elde edilir. Bu indeks hesaplamasına göre veri setinde ICED skoru 0 olanların %35, 1 olanların %36 ve 2 olanların %29 oranında olduğu görülmüştür (Tablo 4-24). Tablo 4-24: Index of Co- Existent Disease Frekans ICED 0 1 2 Toplam Frekans 86 89 72 247 Yüzde 35% 36% 29% 100% Index of Co-Existent Disease' in küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (Cox Analizi, p>0,05) (Tablo 4-25). Tablo 4-25: Index of Co- Existent Disease Çözümlemesi ICED β -0,049 S.H. 0,045 p değeri 0,273 HR 0,952 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,872 1,040 4.3.4. Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G) Öncelikle organ sistemlerini temel alınarak daha sonra ise yaş değişkeninin önemli bir faktör olması göz önünde bulundurularak geliştirilmiş olan CIRS-G indeksinin oluşturulması için hastanın 14 farklı komorbid hastalıklardan hangilerinin bulunduğu ve bulunan hastalığın şiddetine göre de 0 ile 4 arasında ordinal ölçekli olarak puanlandırılarak her hasta için toplam indeks skoru oluşturuldu. Bu indekse göre veri setinde 0 puan alanların 57 kişi, 2 puan alanların 94 kişi, 4 puan alanların 57 kişi, 6 31 puan alanların 29 kişi, 8 ve üzeri puan alanlar 10 kişi olduğu gözlemlenmiştir (Tablo 426). Tablo 4-26: Cumulative Illness Rating Scale-Geriatrics Frekans CIRS_G 0 2 4 6 8 10 12 18 Toplam Frekans 57 94 57 29 7 1 1 1 247 Yüzde 23% 38% 23% 12% 3% 0% 0% 0% 100% Cumulative Illness Rating skalasının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (Cox Analizi, p>0,05) (Tablo 4-27). Tablo 4-27: Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric Çözümlemesi CIRS_G β -0,009 S.H. 0,016 p değeri 0,567 HR 0,991 HR için %95 G.A. Alt Üst 0,961 1,022 Çözümleme sonuçlarından da görüldüğü gibi 4 tip standart komorbidite indeksinin hiç birinde bizim genişletişmiş örneklemimiz de bile anlamlı bir açıklayıcılık, bir bilgisel katkı gözlenmemiş durumdadır. 32 5. TARTIŞMA Belli bir tipik sonucu etkileyen ögelerin değerlendirilmesinde sadece tek bir nedensel etkenle sonucun değişimi üzerinde değerlendirme yapmak son derece yetersiz ve yanıltıcı sonuçlar verebilmektedir (24, 28). Bu çerçevede çok değişkenli değerlendirmeler araştırmanın özelliğine uygun çeşitli yöntemlerle kullanılarak gereğinde bazı karıştırıcı değişkenlerin etkilerinin ortadan kaldırılması veya bazen de birden çok etken değişkenin, kendisi dışındaki diğerleri ile olan ara etkileşim rolünden arındırılmış gerçek gücünü ortaya koyma açısından kullanılmaktadırlar (11, 22, 19) . Belli tip bir prognozun sonuçsal sonlanım-noktası olarak ele alındığı izleme özellikli çalışmalarda, böylesi ikincil etkenlerin varlığı her zaman ortaya çıkar. Bir konu hastalıkta, diğer komorbiditelerin prognostik sonuca etkilerini doğru saptamak da bu yöndeki en büyük sorunlardan biridir (1, 15, 20). Gerçekten de prognostik sonuç konu hastalık dışındaki bazı temel ve kaçınılmaz ikincil-karıştırıcı etkenlerden (yaş, cinsiyet gibi) etkilendiği gibi, olgunun taşıdığı diğer komorbiditelerden de etkilenir. Bunların gerçek tekil etkilerini ve gereğinde özel birlikteliklerinin (kombinasyon) sinerjik veya indirgeyici rollerini saptayabilmek, ana hastalığın tedavisinde de yaşamsal rol oynar. Gerçekten de özellikle izleme araştırmaları bu yönde çeşitli yaklaşımlarla (çift değişkenli, çok değişkenli (ÇoD) , adımsal ÇoD, geriye yönelik ÇoD, ileri yönelik ÇoD vs) ayrıntıları ortaya koyma çabası içindedirler (17, 18, 21). Amaç prognozun ortaya çıkma olasılığını, zamansal özellikleri ile ortaya koymanın ötesinde etkin olduğu düşünülen komorbid hastalıkların gerçek özelliklerini vurgulamaksa yaklaşım farklı olacaktır ve tezimizde buna uygun değerlendirmeler yürütülmüştür. Komorbid hastalıkları tek olarak taşıyanların - başka hastalıklarla kombinasyonları da olmayan - ve tek veya kombine taşıyanların, çift değişkenli olarak değerlendirilmesinin sonuçlarını irdelediğimizde: 33 Tablo 5-1: Komorbid Hastalıkların Çift (tekil) ve Çift Değişkenli (tekil+kombine) Çözümlemesi Çift değişkenli Tekil komorbidite HR p 0,983 0,917 0,457 0,866 1,300 0,034* 0,768 0,459 0,992 0,977 10,827 <0.001* 1,326 0,218 Diyabet Koah KKH Böbrek yetmezliği Astım İnterstisyel Akc. Hast. Diğer kanser Çift değişkenli Tekil ve/veya kombine HR p 1,151 0,255 1,155 0,317 1,274 0,020* 0,743 0,404 0,784 0,337 12,285 <0,001* 1,615 0,008* anlaşıldığı üzere tekil veya kombinasyonlu etkiler farklı olarak ortaya çıkmaktadır ve de sonuca anlamlı etkisi olduğu bulunanlar anlamlılık ve güçlerini arttırmalarının yanı sıra anlamsız bir öge de ( diğer kanser) anlamlı duruma gelmiştir (Tablo 5-1). Hastalıkların tekil değerlendirmelerinin yanı sıra hep birlikte değerlendirildiklerinde elde edilen – konu edinilen tüm komorbid hastalıklar – sonuçlar Tablo 5-2’de tablolanmaktadır. Hastalıklara ait çift ve çok değişkenli sonuçlar değerlendirmenin rahat irdelenmesi için birlikte sunulmaktadır: Tablo 5-2: Komorbid Hastalıkların Çift (Tekil+Kombine) ve Çok Değişkenli Çözümlemesi Diyabet Koah KKH Böbrek yetmezliği Astım İnterstisyel Akc. Hast. Diğer kanser Çift değişkenli HR p 1,151 0,255 1,155 0,317 1,274 0,020* 0,743 0,404 0,784 0,337 12,285 <0,001* 1,615 0,008* Çok değişkenli HR p 1,124 0,362 1,105 0,494 1,320 0,010* 0,796 0,522 0,717 0,201 13,168 <0,001* 1,679 0,005* Görüleceği üzere genel olarak çift değişkenli değerlendirmede etkisiz gözüken başlıkların anlamsızlıklarını sürdürdükleri hatta astım dışında “p” değerlerinin daha da bozulduğu ve – anlamsız da olsa – etkilerinin düştüğü saptanmıştır. Buna karşılık çift değişkenli değerlendirmede anlamlı olarak etkili bulunan başlıklar çok değişkenli 34 değerlendirmede de anlamlılıklarını daha da ileri götürerek sürdürmüşler ve etki güçlerini de arttırmışlardır. Bu son iki değerlendirme bazı hastalıkların gücünün diğerleri tarafından gizlenebildiği veya artırılabildiğini ortaya koymaktadır. Bu durumun altyapısında hastalıkların kombinasyon yaptığı diğer hastalık tipleri ve sayıları da bulunabilir, gerçekten de bu yönde sorgulandığında Tablo 5-3’deki gibi bir tablo ortaya çıkmaktadır. Tablo 5-3: Kombinasyon Komorbid Tipleri Olgu Sayısı 2 li kombinasyonlar Diyabet+Koroner Kalp Hast. n 12 Koah+Koroner Kalp Hast. 8 Diyabet+İnterstisyel Akciğer Hast. 4 Diyabet+Önceden Geçirilmiş Kanser 4 Koah+Önceden Geçirilmiş Kanser 4 3 lü kombinasyonlar Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast. 8 Diyabet+Koroner Kalp Hast.+Astım 4 4 lü kombinasyonlar Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast.+İnterstisyel Akc. Hast. 4 Anlaşılacağı üzere diabet komorbid olarak en fazla gözlemlenen hastalıktır ve tüm diğer hastalıklarla kombine olarak gözlenmiştir. Komorbid hastalıkların kombinasyon şeklinde gözlendiği olgularda, diyabet ile birlikte aynı zamanda kkh olan 12, interstisyel akciğer hastalığı olan 4, daha önceden kanser hastası olan 4 kişi olmakla birlikte diyabet ile birlikte aynı zamanda hem koah hem de kkh bulunan 8 kişi, hem kkh hem de astım hastalığı bulunan 4 kişi vardır. Hem diyabet hem koah hem kkh hem de interstisyel akciğer hastalığı olan 4 kişi vardır. Ayrıca hem koah hem de kkh olan 8, hem koah hem de daha önceden kanser hastası olan 4 kişi vardır (Tablo5-3). 35 Bu yöndeki belirsizliği de gidermek için tüm hastalıklar tekil ve tüm kombinasyon tipleri ile ele alınarak değerlendirildiğinde sonuçların şu yönde farklılaştığı ortaya çıkmaktadır: Tablo 5-4: Komorbid Hastalıkların Tekil Çok Değişkenli ve Kombinasyon Komorbid Çözümlemesi Diyabet Koah KKH Böbrek yetmezliği Astım İnterstisyel Akc. Hast. Diğer kanser Çok değişkenli HR p 1,124 0,362 1,105 0,494 1,320 0,010* 0,796 0,522 0,717 0,201 13,168 <0,001* 1,679 0,005* Kombinasyonlarla HR p 0,988 0,942 0,882 0,519 1,302 0,033* 0,777 0,480 0,991 0,976 10,803 <0,001* 1,273 0,292 Görüleceği üzere temel çok değişkenli değerlendirmede etkisiz gözüken başlıkların anlamsızlıklarını arttırdıkları ve nerede ise hiçbir etki taşımadıkları buna karşılık çok değişkenli değerlendirmede anlamlı olarak etkili bulunan başlıkların kombinasyonlu çok değişkenli değerlendirmede genelde güçlerinin düştüğü hatta “geçirilmiş diğer kanser” başlığının anlamını yitirdiği görülmüştür (Tablo 5-4). Bu aşamada kombinasyonların sayısallık ve içeriklerinin önemi ortaya çıkmaktadır; gerçekten de 8 toplam kombinasyondan bazı özgün kombinasyonların son derece güçlü ve anlamlı etkileri olduğu saptanmaktadır: Tablo 5-5: Kombinasyon Komorbidite Çözümlemesi Diyabet+İnt.Akc. Diyabet+Diğer kanser Diyabet+koah+KKH Diyabet+koah+KKH+İnt.Akc. HR 59,517 3,755 2,312 11,158 p <0,001* 0,009* 0,019* <0,001* Buradaki kombinasyonların bazılarının tüm diğer seçeneklerden güçlü olduğu dikkat çekicidir (Tablo 5-5). Hemen her araştırmada var olan ve genellikle sonuçları veya komorbid özelliklerin var oluşunu etkileyebilen bazı temel karıştırıcı etkenlerin de sonuç güç ve 36 anlamlılıklara etkisi vardır. Son olarak ele aldığımız tekil ve kombinasyonlu değerlendirmemize yaş ve cinsiyeti de eklediğimiz de elde edilen sonuçlardaki değişimler Tablo 5-6’da tablolanmaktadır: Tablo 5-6: Kombinasyon Komorbiditeye Yaş ve Cinsiyet Etkisi Diyabet Koah KKH Böbrek yetmezliği Astım İnterstisyel Akc. Hast Diğer kanser Kombinasyonlarla Yaş ve Cinsiyet eki HR p HR p 0,988 0,942 1,042 0,803 0,882 0,519 0,989 0,956 * 1,302 0,033 1,369 0,012* 0,777 0,480 0,891 0,749 0,991 0,976 1,014 0,963 10,803 1,273 <0,001* 0,292 11,649 1,392 <0,001* 0,152 Görüldüğü gibi önce anlamsız gözüken başlıkların aynı kaldıkları ve anlamsızlıklarını arttırdıkları ve nerede ise hiçbir etki taşımadıkları buna karşılık anlamlı olarak etkili bulunan başlıkların bu yeni değerlendirmede yaş ve cinsiyet etkisinin giderilmesi ile daha da anlamlı ve güçlü duruma geldikleri görülmektedir (Tablo 5-6). Diğer bir önemli sonuç da içerik komorbidite sayıları aynı olmasına karşın güçleri ve anlamlılıkları çok farklı olan sonuçların ortaya çıkmasıdır (Tablo 5-7): Tablo 5-7: İçerik Komorbidite Sayılarına Göre Kombinasyonların Çözümlemesi 2 li kombinasyonlar Diyabet+Koroner Kalp Hast. Koah+Koroner Kalp Hast. Diyabet+İnterstisyel Akciğer Hast. Diyabet+Önceden Geçirilmiş Kanser Koah+Önceden Geçirilmiş Kanser 3 lü kombinasyonlar Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast. Diyabet+Koroner Kalp Hast.+Astım HR p 1,149 1,458 59,517 3,755 2,323 0,698 0,291 <0,001* 0,009* 0,094 2,312 0,552 0,019* 0,237 Bundan anlaşılacağı üzere komorbidite değerlendirmelerinde sadece kabaca içerikteki hastalık sayısının kullanılması son derece yanlış ve yanıltıcı olmaktadır. 37 Değerlendirmenin bir diğer yönü de literatürde kullanılan bazı indekslerin kendi araştırmamıza uygulanması ile ortaya çıkan sonuçlardır. İncelenen 4 tip indeksin sonuçlarının ayrı ayrı değerlendirilmesindeki sonuçlar tablolandığında: Tablo 5-8: Komorbidite İndekslerin Çözümlemesi CCI KFC ICED CIRS-G HR 0,992 0,954 0,952 0,991 p 0,684 0,101 0,273 0,567 Literatürde önemli olarak öne çıkan bu indekslerin hiç birinin araştırmamız veri setinde anlamlı çıkmaması söz konusu indekslerin hastalık liste içeriklerinin konumuz hastalık türü ile ilgisini tam yansıtmadığını göstermektedir (Tablo 5-8). Bu noktada indeks içeriklerinin komorbidite listeleri olarak her koşula ve konu hastalığa uygun olmayabileceği de ortaya çıkmaktadır. Temelde özgün komorbid indekslerin oluşturulması hem kullanımı daha kolay komorbid algoritmaları oluşturmak hem de değerlendirme açısından daha güvenilir sonuçlar vermesi bakımından öngörülmüştür (9). Ancak KFC, CIRS ve ICED indekslerinde tüm hastalıklar sadece ağırlıklandırarak, kombinasyon durumlarında hastalığın türüne ve kombinasyon durumuna bakılmadan aynı skor verilmektedir, bunun da açık bir yanlış yaklaşım olduğu bizim sonuçlarımız örneğinde de ortaya çıkmıştır. Çalışmamızda örneğin "Diyabet ve İnterstisyel Akciğer Hastalığı" komorbid hastalığa sahip kişilerin sahip olmayan kişilere göre yaklaşık 60 kat ve "Diyabet ve Önceden Geçirilmiş Kanser" komorbid hastalığa sahip kişilerin ise sahip olmayan kişilere göre yaklaşık sadece 4 kat daha riskli olduğu saptanmış ve bu iki farklı komorbid hastalığı taşıyan hastalara aynı skorun verilmesinin ne kadar etki gücü ve kestirim yanlışı yapabildiği gözlenmiştir. Ayrıca Charlson indeksi, maddeleri üretme ve indirgemede istatistiksel yöntem ile tasarlanmış, CIRS, KFC ve ICED indekslerinin ise sadece klinik deneyimlerden esinlenerek yazarlar tarafından oluşturulmuş olması (6) ve literatürde tüm komorbid indekslerden daha geçerli ve güvenilir olduğu savunulan Charlson indeksinin (5) ise literatür taramasından anlaşıldığı gibi sürekli yeni uyarlamalara ve 38 modellemelere sahip olması (4, 9, 10, 12) ele alınabilecek tüm ana hastalıklar için genel geçer bir indeks olarak çok da uygun olmadığı görülmüştür. Tüm bu değerlendirmelerden ortaya çıkan sonuçları belirlersek: - Komorbiditelerin gerçek etkilerini ortaya çıkarmak için hem çift değişkenli hem de çok değişkenli değerlendirmeler gerçekleştirip aradaki farklılaşmalardan ayrıntıları ortaya koymak gerekmektedir. - Komorbiditeler sadece tekil olarak değil, diğer başlıklarla kombinasyonları ile ele alınmalıdır. - Komorbiditeler, var olanların toplam tip sayısı ile ele alınmamalıdır, aynı sayıda ama farklı komorbidite kombinasyonları çok farklı güçlere ve anlamlılıklara sahip olabilmektedir. Bu yönde yaklaşım gösteren indeksler de güvenilir gözükmez. Belirtilen temel yaklaşımlarla gerçekleştirilecek değerlendirmeler uygun ve güvenilir sonuçların eldesi için zorunlu basamaklar olarak görülmektedir. İndekslerle ilgili irdelemelerden gözlemlediğimiz sonuçlara gelince: - Tüm konu hastalıklar için uygun olabilecek, geniş bir komorbid hastalık listesi içeren bir indeks söz konusu değildir, farklı konu hastalıkların prognozunu etkileyebilecek farklı komorbiditeler bulunmaktadır ve bu çerçevede farklı indekslere gereksinim vardır. Bir hastalık için önem taşıyan başlıklar bir indeks içeriğinde bulunmayabilmektedir ve dolayısı ile bu indeksin kullanımı uygun ve güvenilir bir kestirim oluşturamamaktadır. - Listede belirtilmiş hastalıklardan taşıyanların sayısı ile biçimlendirilen indeksler derece güvenilmez gözükmekte ve gerekli ayrıntıları belirleyememektedir. Sonuçta bunlara dayalı gerçekleştirilecek kestirimler de yanlış olacaktır. - Sadece başlıkların varlığına göre belirlenen ve her hastalığı eş etki gücünde varsayan indeksler yanıltıcı olabilmektedir. Hastalıkların sadece kendi aralarındaki "ağırlıkları" değil gereğinde aynı hastalığın tablosunun "ağırlığı" da indekste uygun olarak yansıyabilmelidir. - Bu çerçevede, önem taşıyan bazı konu hastalıklar için, klinisyenlerin yol göstermesi ile ve komorbidite tablolarının ağırlıkları da göz önünde bulundurularak yapılandırılacak komorbidite indekslerinin, prognozların kestirimi ve bu yönde tedavi biçimlendirilmesi açısından çok büyük önem taşıdığı ortaya çıkmaktadır. Belirtilen yaklaşımlarla oluşturulacak indeksler uygun ve güvenilir sonuçların eldesi için zorunlu görülmektedir. 39 Sonuç olarak, komorbiditelerin izleme araştırmalarında ele alınmasının zorunlu olduğu ancak doğru değerlendirmelerle ele alındıklarında güvenilir sonuçlar verebilecekleri anlaşılmaktadır. Klinisyenlerin bu özelliğin önemi çerçevesinde kendi konu hastalıkları ile ilgili komorbid hastalık listeleri belirlemeleri ve komorbid tabloların ağırlıklarını da göz önünde bulundurdukları indeksler oluşturacak araştırma gerçekleştirmeleri bu alanın gelişmesi için önem taşımaktadır. 40 KAYNAKLAR 1. Bradburn MJ., Clark TG., Altman DG. Survival Analysis Part II: Multivariate Data Analysis-an Introduction to Concepts and Methods. Brit J Cancer. 2003; 89:431-436. 2. Charlson ME, Pompei P, Ales K.L., Mackensie C.R. A New Method of Classifying Prognostic Comorbidity in Longitudinal Studies: Development and Validation. J Chron Dis. 1987; 40: 373-383. 3. Extermann M. Measuring Comorbidity in Older Cancer Patients. Eur J Cancer. 2000; 36: 453-471. 4. Goldstein L.B., Samsa G.P., Matchar D.B., Horner R.D. Charlson Index Comorbidity Adjustment for Ischemic Stroke Outcome Studies. American Stroke Association, 2004; 35: 1941-1945. 5. Groot V., Beckerman H., Lankhorst G.J., Bouter L.M. How to Measure Comorbidity: a Critical Review of Avaliable Methods. J Clin Epidemiol. 2003; 56: 221-229. 6. Hall S.F. A User's Guide to Selection a Comorbidity İndex for Clinical Research. J Clin Epidemiol. 2006; 59: 849-855. 7. Imamura K., McKinnon M., Middleton R., Black N. Reliability of a Comorbidity Measure: The Index of CoExistent Disease (ICED). J Clin Epidemiol. 1997; 50/9: 1011-1016. 8. Kaplan M.H., Feinstein A.R. The Importance of Classifying Initial Comorbidity in Evaluating the Outcome of Diabetes Mellitus. J Chron Dis. 1974; 27: 387404. 9. Klabunde C.N., Legler J.M., Warren J.L., Baldwin L.M., Schrag D. A Refined Comorbidity Measurement Algorithm for Claims-Based Studies of Breast, Prostate, Colorectal and Lung Cancer Patients. Ann Epidemol. 2007; 17/8: 584590. 10. Klabunde C.N., Potosky A.L., Legler J.M., Warren J.L. Development of a Comorbidity Index Using Physician Claims Data. J Clin Epidemiol. 2000; 53:1258-1267. 41 11. Lo SK, Li IT., Tsou TS., See L., Non-significant in Univariate but Significant in Multivariate Analysis: A Discussion With Examples. Changgeng Yi Xue Za Zhi. 1995; 18(2): 95-101. 12. Martins M., Blais R. Evaluation of Comorbidity Indices for Inpatient Mortality Prediction Models. J Clin Epidemiol. 2006; 59: 665-559. 13. Matos A.C.C., Sardenberg C., Carvalho C.O.M., Rangel E.B., Andreolr M.C.C., Oliveira M. et al. Index of Coexisting Disease and Old Age as Predictors of Survival in Hemodialysis Patiensts. Einstein, 2007; 5/3: 239-245. 14. Sin D.D., Anthonisen N.R., Sorano J.B., Agusti A.G. Mortality in COPD: Role of comorbidities (Review). Eur Respir J. 2006; 28: 1245-1257. 15. Wang P.S., Walker A., Tsuang M., Orav E.J., Levin R., Avorn J. Strategies for Improving Comorbidity Measures Based on Medicare and Medicaid Claims Data. J Clin Epidemiol. 2000; 53: 571-578. 16. Akdeniz F. Aktüerya Matematiği ve Yaşam Analizi. Adana: Adana Nobel Kitabevi; 2014. 17. Hand DJ, Taylor CC. Multivariate Analysis of Variance and Repeated Measures. London: Chapman&Hall; 1987. 18. Kachigan SK. Multivariate Statistical Analysis. Radius Press; 1991. 19. Kachigan SK. Statistical Analysis: An Interdisciplinary Introduction to Univariate&Multivariate Methods. Radius Press; 1986. 20. Miller R. G. Survival Analysis. New York: John Wiley and Sons Inc.; 1998. 21. Motulsky H. Intuitive Biostatistics. Oxford: Oxford University Press Inc; 1995. 22. Şenocak M.Ş. Biyoistatistik ve Araştırma Yöntembilimi. İstanbul: İstanbul Tıp Kitabevi; 2014. 23. Şenocak M.Ş. Özel Biyoistatistik: Epidemiyolojide Sayısal Çözümleme. İstanbul: Çağlayan Kitabevi; 1992. 24. ACAR T. Çok Değişkenli İstatistiklerin Araştırmalarda Kullanımı. www.parantezegitim.net/Bilgi_Bank/cok_degiskenli.pdf 25. Er E. Banka Başarısızlıklarının Sağkalım Analiziyle Açıklanması: Türkiye Örneği (1989-2008), Ankara Üniversitesi, acikarsiv.ankara.edu.tr/browse/5884/emrah_er_tez.pdf Açık Arşiv. 2010, 42 26. Erar A. Regresyon Çözümlemesi Ders Notları. Mimar Sinan Güzel Sanatlar Üniversitesi, İstatistik ABD. 2007. 27. http://eforms.moffitt.org/cirsgScore.aspx 28. http://www.polarismr.com/Portals/58820/newsletters/research_process/MRP_12 05_Statistics.htm 29. http://www.riskonomi.com/wp/?p=1078 30. NCSS Help Tools 31. SPSS Help Tools 43 FORMLAR A1. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) Scoring Sheet CUMULATIVE ILLNESS RATING SCALE FOR GERIATRICS (CIRS-G) Miller, Paradis and Reynolds 1991 PATIENT _ AGE RATER DATE RATING STRATEGY 0- No problem 1- Current mild problem or past significant problem 2- Moderate disability or morbidity/requires ``first line'' therapy 3- Severe/constant significant disability/``uncontrollable'' chronic problems 4- Extremely severe/immediate treatment required/end organ failure/severe impairment in function SCORE HEART............................................................................................_________ VASCULAR…..................................................................................._________ HAEMATOPOIETIC ........................................................................._________ RESPIRATORY ................................................................................_________ EYES, EARS, NOSE, THROAT AND LARYNX ....................................._________ UPPER GI ......................................................................................._________ LOWER GI ......................................................................................_________ LIVER ............................................................................................._________ RENAL ..........................................................................................._________ GENITOURINARY ..........................................................................._________ MUSCULOSKELETAL/INTEGUMENT ..............................................._________ NEUROLOGICAL ............................................................................._________ ENDOCRINE/METABOLIC AND BREAST ........................................._________ PSYCHIATRIC ILLNESS ...................................................................._________ TOTAL NUMBER OF CATEGORIES ENDORSED ..............................._________ TOTAL SCORE ................................................................................_________ Severity index: (total score/total number of categories endorsed) ..........._________ Number of categories at level 3 severity ......................................_________ Number of categories at level 4 severity ......................................_________ 44 A2. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) Skorlama Tablosu GERİATRİ İÇİN CUMULATIVE ILLNESS RATING SCALE (CIRS-G) Miller, Paradis and Reynolds 1991 Hasta _ Yaş Değerlendirici Tarih DERECELENDİRME STRATEJİSİ 0- Problem yok 1- Şu anki hafif problem ya da eski önemli problem 2- Orta derecede engellilik ya da morbidite/başlangıçta terapi gerektiren 3- Şiddetli/Devamlı önemli engellilik/Kontrol edilemez kronik problem 4- Çok şiddetli/Acil tedavi gerektiren/Hedef oran hasarı/Fonksiyonlarda şiddetli bozulma Skor Kalp .……..……………………………………………………….………………….……… Vasküler ....…………………………………………………………………….……….… Hematopoetik …...…………………………………………………………….………. Solunum …..…………..………………………………………………………….….…… Gözler, kulaklar, burun, boğaz ve larinks.………………………………….. Üst Gastrointestinal ……………………………………………………………….… Alt Gastrointestinal .………………………………………………………………….. Karaciğer ……………………………………………………………………….………..… Renal .....…………………………………………………………………….……………... Genitoüriner …………………………………………………………………….……….. Musküloskeletal/Deri …..……………………………………………………………. Nörolojik ………………………………………………………………………….………… Endokrin/Metabolik ve Meme ....……………………………………………... Psikiyatrik Hastalıklar ………………………………………………………….…….. UYGUN KATEGORİLERİN TOPLAM SAYISI ..………………………………… TOPLAM SKOR .………………………………………………………………………….. Şiddet İndeksi (Toplam Skor/Uygun Kategorilerin Toplam Sayısı)……...………………………… 3 şiddet seviyesindeki kategori sayısı .………...…............…………………………………..…. 4 şiddet seviyesindeki kategori sayısı…….…………………………….............………….…….. 45 B1. Kaplan-Feinstein Classification (KFC) KAPLAN-FEINSTEIN SCALE Cogent Co-morbid Ailment Hypertension Cardiac Cerebral or psychic Respiratory Renal Hepatic Gastro-intestinal Peripheral vascular Malignancy Locomotor impairment (regardless of cause) Alcoholism Miscellaneous 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Score 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Total Score: Scoring Rules The total score ranks from 0 to 3. If several ailments are present, the ailment with the highest rank defines the score. Exception: if two or more grade 2 ailment are present, the total score is 3. 46 B2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC) KAPLAN-FEINSTEIN SKALASI Komorbid Hastalıklar Hipertansiyon Kardiak Serebral ya da ruhsal Solunum Renal Hepatik Gastro-intestinal Periferal Vasküler Malignite Lokomotor yetmezlik (sebebe bakılmaksızın) Alkolizm Diğer 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Skor 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Toplam Skor: Skorlama Kuralları Toplam skor 0'dan 3'e kadar derecelendirilir. Eğer birkaç hastalık mevcut ise hastalıklardan en yüksek derecelisi skor olarak tanımlanır. İstisna: eğer 2 ya da daha fazla 2 derecesinde hastalık var ise toplam skor 3'dür. 47 C1. Charlson Comorbidity Index (CCI) CHARLSON COMORBIDITY INDEX Comorbidity Present Myocardial infarct Congestive heart failure Peripheral vascular disease Cerebrovascular disease (except hemiplegia) Dementia Chronic pulmonary disease Connective tissue disease Ulcer disease Mild liver disease Diabetes (without complications) Diabetes with end organ damage Hemiplegia Moderate or severe renal disease 2nd Solid tumor (non metastatic) Leukaemia Lymphoma, Multiple myeloma Moderate or severe liver disease 2nd Metastatic solid tumor AIDS Points 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 3 6 6 Comments: Total points: Optional extension Age Present Score 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 Total combined score (comorbidity+age): Score 1 2 3 4 5 48 C2. Charlson Comorbidity Index (CCI) CHARLSON KOMORBİDİTE İNDEKSİ Komorbidite Miyokard Enfarktüsü Konjestif Kalp Yetmezliği Periferal Damar Hastalıkları Serebrovasküler Hastalık (hemipleji hariç) Demans Kronik Pulmoner Hastalık Bağ doku Hastalıkları Ülser Hastalığı Hafif Karaciğer Hastalığı Diyabet (komplikasyonsuz) Diyabet hedef organ hasarı ile Hemipleji Orta ya da İleri Renal Hastalık 2. Solid Tümör (metastatik olmayan) Lösemi Lenfoma, Multipl Miyelom Orta ya da İleri Karaciğer Hastalığı 2. Metastatik Solid Tümör AIDS Puan 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 3 6 6 Yorumlar Toplam Puan: Ek Seçenek Yaş 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 Toplam Birleşik Skor (Komorbidite+Yaş): Skor 1 2 3 4 5 49 D1. Index of Co-Existent Disease (ICED) DIAGNOSIS IDS Organic heart disease Ischaemic heart disease Primary arrhythmias & conduction problems Congestive heart failure Hypertension Cerebral vascular accident Peripheral vascular disease Diabetes mellitus Respiratory problems Malignancies Hepatobiliary disease Renal disease Arthritis Gastro-intestinal disease CIRCULATION 0 1 2 MENTAL STATUS 0 1 2 FEEDING 0 1 2 VISION 0 1 2 GROUPING SYSTEM Peak Intensity of Coexistent Disease(s) 0 0 1 2 1 2 3+ any (0-4) PHYSICAL IMPAIRMENT RESPIRATION 0 1 2 URINARY 0 1 2 AMBULATION 0 1 2 HEARING 0 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 NEUROLOGICAL 0 1 2 FECAL 0 1 2 TRANSFER 0 1 2 SPEECH 0 1 2 Peak Intensity of Physical Impairment ICED Levels 0 1 0 0 1 1 any (0-2) 2 0 0 1 1 2 2 3 3 Total score: 50 D2. Index of Co-Existent Disease (ICED) TANI Organik Kalp Hastalığı İskemik Kalp Hastalığı Primer Aritmiler ve İletim Problemleri Konjestif Kalp Yetmezliği Hipertansiyon Serebrovasküler Hastalık Periferal Damar Hastalıkları Diyabet Solunum Hastalıkları Malignite Hepatobilier Hastalık Renal Hastalık Artrit Gastro-İntestinal Hastalık Dolaşım 0 1 2 Mental Durum 0 1 2 Beslenme 0 1 2 Görme 0 1 2 FİZİKSEL YETERSİZLİK Solunum 0 1 2 Üriner 0 1 2 Mobilizasyon 0 1 2 Duyma 0 1 2 IDS 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Nörolojik 1 Dışkılama 1 Transfer 1 Konuşma 1 GRUPLAMA SİSTEMİ Komorbid En Şiddetli Hastalığın Derecesi En Şiddetli Fiziksel Yetersizliğin Derecesi ICED Seviyeleri 0 0 1 2 1 2 3+ (0-4) 0 1 0 0 1 1 (0-2) 2 0 0 1 1 2 2 3 3 Toplam Skor: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 51 ETİK KURUL KARARI 52 ÖZGEÇMİŞ Kişisel Bilgiler Adı Doğ.Yeri Uyruğu Email Soyadı Doğ.Tar. TC Kim No Tel Alev İstanbul T.C. alevbakir@yahoo.com BAKIR 25/05/1983 13826653374 (535)3201637 Eğitim Düzeyi Mezun Olduğu Kurumun Adı İstanbul Üniversitesi Mimar Sinan Güzel Sanatlar Üniversitesi Yıldız Teknik Üniversitesi Bahçelievler Lisesi Doktora Yük.Lis. Lisans Lise Mez. Yılı 2009 2005 2000 İş Deneyimi (Sondan geçmişe doğru sıralayın) Görevi 1. İstatistik Uzmanı 2. Biyoistatistik Uzmanı 3. Yabancı Dilleri İngilizce Fransızca Okuduğunu Anlama* iyi az ALES Puanı (Diğer) Kurum Süre (Yıl - Yıl) Sistematik Araştırma 2009-2013 Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hast. 2007-2007 Konuşma* Yazma* iyi az iyi az Sayısal 76,43 KPDS/ÜDS Puanı 56,250 Eşit Ağırlık 73,34 Puanı Bilgisayar Bilgisi Program SPSS NCSS Stata SAS Microsoft Office Yayınları/Tebligleri Sertifikaları/Ödülleri: Özel İlgi Alanları (Hobileri): Kullanma becerisi İyi İyi Orta Orta İyi (Diğer) Puanı Sözel 59,25
