Slayt 1

“KARACİĞER TRANSPLANTASYONU
SONRASI İLAÇ KULLANIMI
Dr. Binnur PINARBAŞI ŞİMŞEK
İLAÇLAR VE KARACİĞER SEMPOZYUMU
13.03.2013
Acıbadem Maslak Hastanesi
İstanbul
Karaciğer Transplantasyonu & İlaçlar
I.
İmmunsupresif ilaçlar
a.
Rejeksiyon proflaksisinde kullanılan ilaçlar

Kortikosteroidler (KS)

Kalsinörin inhibitörleri (KNİ)

mTOR inhibitörleri

Mikofenolat mofetil (MMF)

Azatiopürin
b.
Rejeksiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar

Anti-IL-2 monoklonal antikorlar (Basiliximab)

Poliklonal anti-lenfosit antikorlar (Antilenfosit Globulin, Antitimosit Globulin)

Anti-CD3 monoklonal antikorlar (Orthoclone OKT3)

KS
II. İnfeksiyon profilaksisinde kullanılan ilaçlar

HBIG

Antifungaller (Flukonazol)

Antitbc (INH)

Trimetoprim-Sülfometaksazol

Gansiklovir / Valgansiklovir
III. Eşlik eden komorbidite ve diğer klinik durumlar için kullanılan ilaçlar

Antihipertansifler

Antimikrobiyaller
1983
1986
1994 1995
1997 1998 1999
Siklosporin-A
Takrolimus
Basiliximab
(Sandimmun ®)
(Prograf®)
(Simulect®)
2010
Everolimus
(Zortress®)
Muromonab
CD3
(Orthoclone
OKT3®)
Mikofenolat
Mofetil
(Cellcept®)
Daclizumab
(Zenapax®)
Sirolimus
(Rapamune®)
rTAG
(Tymoglobulint®)
İMMUNSUPRESİFLERİN KRONOLOJİK OLARAK
KULLANIMLARI
İmmunsupresif İlaçlar
1. T hücre blokerleri
3. Sitotoksik ilaçlar
2. Glukokortikoidler
4. Antikor belirteçleri
Halloran P, NEJM 2004;351: 2715
Cs-A, Tac, Sirolimus
ETKİ MEKANİZMASI
Cyclosporine: Cyclophilin
CYP
TCR
Donor
antigen
CsA
TAC: FKBP
FKBP
Calcium-dependent Activation
Calcineurin
pathway
Upregulation
TAC
NFAT
IL-2
transcription
IL-2 production
Proliferation
Activation
Signal
Upregulation
TOR
Ribosomal proteins
Translation initiation
Cyclin-dependent kinases
FKBP
SRL
MMF – Etki Mekanizması
İnosin 5’-monofosfat dehidrogenaz enzimi (IMPDH)’nin
inaktivasyonuyla pürin sentezi de novo yolunun inhibisyonu
hücre proliferasyonunun S-fazı esnasında DNA sentezinin inhibisyonu
guaninden
emniyet yolu
ribozdan
de novo yol
lenfositler
Endotel hücreleri
düz kas hücreleri
fibroblastlar
barsak epitel hücreleri
nöronlar
G0
Cs-A
Tac
Mitoz
T
G1 -
Fazı
AZT
H
Ü
G2 -
Fazı
C
R
E
S
İ
S-
Fazı
Sirolimus
Everolimus
MMF
KS
İmmunsupresif Tedavi Rejiminin Belirleyicileri
•
Transplantasyon endikasyonu
(hastalık nüksünü etkileyebilir: HCV, HCC,
Otoimmun hast)
•
Komorbidite
•
İlaç yan etkileri
•
Gebelik olasılığı
•
Ciddi tekrarlayan rejeksiyon atağı öyküsü
•
Malignite ve infeksiyon öyküsü
(MMF, RAPA teratojen)
Lucey MR, et all. Liver Transplant 19: 3-26, 2013
İLAÇ
ETKİ
MEKANİZMASI
Siklosporin-A
İL-2 salınımı inhibisyonu,
Renal yetmezlik (%30-
Hirsutizm (%40)
T hücre proliferasyonunun
40)
Tremor (%40)
Hipertansiyon (%30)
Nöbetler (%3)
Diş eti hiperplazisi
Baş ağrısı (% 40)
inhibisyonu
YAN ETKİLER
(%10)
DOZ
FDA
100-250 ng/ml
(Hedef doz, greft
C
fonksiyonuna göre)
Metabolik bozukluk
Takrolimus
İL-2 salınımı inhibisyonu,
*Diabetes Mellitus
* Nefrotoksisite
T hücre proliferasyonunun
* Hipertansiyon
* Diyare (%15)
* Baş ağrısı
•Miyokard hipertrofisi
* Tremor
•Metabolik bozukluk
inhibisyonu
5-15 ng/ml
(Hedef doz, böbrek-kc
fonksiyonlarına göre)
C
* Nöbetler
Sirolimus
Mikofenolat
Mofetil
Azatiopürin
Prednizolon
T hücre proliferasyon
inhibisyonu
•Hiperlipidemi (%40)
•Proteinüri
•Bulantı-kusma, oral ülserler
•Pnömoni
•Yara iyileşmesinde gecikme
•Kİ supresyonu
T ve B lenfosit
*Lökopeni (%5)
proliferasyonu inhibisyonu
•GİS kanama ya da perforasyon, ishal
2-6 mg/gün
(Cs-A’dan 4 saat sonra)
1-2 gr/gün
C
D
•CMV enfeksiyon sıklığında artış
T ve B lenfosit çoğalma ve
farklılaşma inhibisyonu
T hücre proliferasyonunun
inhibisyonu
*Lökopeni (%15)
•Pankreatit
* Bulantı ve kusma
•Alopesi
*Hepatotoksisite
•Makülopapüler raş
*Diyabetes Mellitus
* Hipertansiyon
* Osteoporoz
*Kilo artışı
* Yara iyileşmesi gec
*Kas güçsüzlüğü
•Hipopotasemi
* Katarakt
• * Cushingoid görünüm
*Duygu durum bozukluğu
1-2 mg/kg/gün
D
B
20 mg/gün
Yan Etki
KS
KNİ
mTOR inh
MMF
Renal Hasar
-
+++
+ (proteinüri)
-
Osteoporoz
+++
-
-
-
GİS
+ /-
-
-
+
Kİ supresyonu
-
-
-
+
Pulmoner fibrozis
-
-
+
-
Hiperkolesterolemi
+
+
+++
-
DM
++
+ (Tacro)
-
-
HT
+
++
+
-
Nörotoksisite
+
T>S
-
Lucey MR, et all. Liver Transplant 19: 3-26, 2013
Organ Procurement Transplantation Network/Scientific Registry of Transplant Recipients.
OPTN/SRTR Annual Report.
METABOLİZMA
CYP3A4
İNDÜKLEYİCİLER
•
Karbamazepin
İNHİBİTÖRLER
•
Amiodoron
•
Fluoksetin
•
Simetidin
•
Fenobarbütal
•
Fenitoin
•
Greyfurt suyu
•
Rifabutin
•
Proteaz inhibitörleri
•
Ketokonazol
•
Makrolidler (Azitromisin hariç)
•
İNH
•
Kalsiyum kanal blokerleri
•
Etinil östradiol
•
Rifampin
•
Glukokortikoidler
•
Griseofulvin
İmmunsupresif İlaçlar ve İlaç Etkileşimleri
Antimikrobiyaller
KNİ
mTOR İnhibitörleri
MMF
Miyelosupresyon
Miyelosupresyon
Florokinolonlar
(Oflox > Ciproflox)
Makrolidler
(Eritrom > Klaritrom >Azitrom)
Rifamisin
(Rifampin > Rifabutin)
Triazoller
(ketokozol > Itrakonazol >Flukonazol
Kalsiyum kanal blokerleri
(Diltiazem,Nikardipin,
Nifedipin, Verapamil)
Gansiklovir /
Valgansiklovir
Prokinetikler
(Metoklopiramid, Sisaprid)
Antikonvülzanlar
(Karbamazepin, Fenobarbütal, Fenitoin)
TrimetoprimSülfometaksazol
Omeprazol
Lucey MR, et all. Liver Transplant 19: 3-26, 2013
43 y, E
HDV’ye bağlı DKS
Kadaverik karaciğer transplantasyonu
LosAngeles – 20.08.2002
• Medikal tedavi:
 Tacrolimus 2x5 mg/gün
 Lamivudin 1x100 mg/gün
 HBIG (Protokole göre)
 Asiklovir 4x800 mg/gün
• Posttransplant 13. ayda sarılık yakınması ile başvurması üzerine
GEH Bilim Dalı servisimize yatırıldı.
• Özgeçmiş: Özellik yok.
• Soygeçmiş: Erkek kardeşi karaciğer sirozundan exitus
• Sigara ve alkol kullanmıyor.
• Fizik Muayene: İkterik, 3 cm splenomegali
LABORATUVAR BULGULARI
2.9.03
15.9.03
ALT
744
790
AST
421
453
ALP
1048
1113
GGT
499
510
T/D Bilirubin
12.9/9.5
13.9 / 9.8
10
10.5
Hb
13
12.7
Lök
4860
4500
PLT
95000
92500
Tac
(ng/ml)
Posttransplant Dönemde Karaciğer Enzim
Yüksekliği Nedenleri
Parankimal Greft Hasarı
İmmunolojik hasatalıklar (rejeksiyon, denovo OİH)
Rekürran hastalık (HBV, HCV, OİH, PBS, PSK…)
İlaç toksisitesi
Alkol ve diğer toksik nedenler
Denovo infeksiyon
POST-TX GEÇ DÖNEM
Yer kaplayıcı lezyon (nüks HCC vb)
Denovo veya rekürran NAFLD
•
İnfeksiyon (sepsis)
Biliyer Hasar
•
Rejeksiyon
•
Biliyer striktür/Kaçak
•
Takrolimus toksisitesi
•
Vasküler problem
Strüktür, kaçak
Kolelitiyazis
Rekürran PSK
Vasküler Hastalık
Hepatik arter trombozu
Portal/Hepatik ven trombozu
Greftte Metabolik Hastalık
Gilbert sendromu
Karaciğer Dışı Hastalıklar
Çölyak hastalığı
Diyabetes mellitus
Lucey MR, et all. Liver Transplant 19: 3-26, 2013
•
Doppler USG’de portal ven, hepatik ven ve arterler açık
•
MRCP’de safra yolları doğal
•
İnfeksiyon kliniği yok, akut faz normal
•
Toksik ilaç veya bitkisel ürün kullanımı yok
•
HBsAg (-), Anti-HBs > 100 IU
• Ön Tanı: Rejeksiyon?
Takrolimus Hepatotoksisitesi
• Siklosporin 2x125 mg/gün
• Adefovir 1x10 mg/gün
• UDKA 2x500 mg/gün
• Mikofenolat mofetil 2x500 mg/gün
LABORATUVAR BULGULARI
2.9.03
3.10.03
10.11.03
3.12.03
30.12.03
3.3.04
19.12.12
ALT
744
242
109
41
39
32
25
AST
421
225
124
66
47
34
28
ALP
1048
844
654
888
271
552
116
GGT
499
405
345
269
211
299
84
T/D
Bilirubin
12.9/9.5
11.2/8.9
9.8/6.4
8.7/4.0
5.7/5.0
2.9/2.0
1.3/0.5
Tac
10
C0: 252
C0: 319
C2: 987
C2:388
Hb
13
12.7
13
12
12.7
13
15
Lök
4860
4500
3900
3100
2800
4320
6800
PLT
95000
92500
88000
101000
79000
10000
148000
T
CsA
56 y E
HBV’ye bağlı DKS + HCC
Canlı vericiden sağ lob nakli
16.01.2013
•
Medikal tedavi:
 Tacrolimus 2x4 mg/gün
 Metilprednizolon 2x80 mg – 1x20 mg/gün
 MMF 1x500 mg - 2x1000 mg/gün
 Lamivudin 1x100 mg/gün
 HBIG (Protokole göre)
 Aspirin 1x100 mg/gün
 Flukonazol 1x100 mg/gün
 Asiklovir tb 4x800 mg/gün
 Trimetoprim tb 1x1
POSTTRANSPLANT GÜNLER
1
3
5
7
10
12
14
15
19
ALT
177
100
84
81
121
216
611
762
1023
AST
147
66
43
47
58
104
257
285
365
ALP
82
40
56
65
161
182
198
207
243
GGT
94
49
114
216
461
513
467
446
495
4.4/2.
6
1.5/1.0
1.3/0.0
1.6/1.2
2.6/2.0
2.2/2.0
1.9/1.8
1.6/1.2
1.7/1.2
T/D
Bilirubin
Tac
12
8.6
11.4
Hb
10
9.0
10
10
10
9.0
9.0
10
10
Lök
10500
2800
3600
4400
5500
5000
5100
5000
4300
PLT
45800
0
45300
0
40400
0
79700
95400
113000
161000
161000
116000
Karaciğer enzimlerinde yükselme
•
Tacrolimus dozu arttırıldı: 6 mg’dan 8 mg/gün
•
Portal – Hepatik venler/arterler Doppler USG normal
•
Kan, idrar ve safra kültürlerinde üreme yok
•
HBsAg ve HBV-DNA negatif.
•
CMV PCR, EBV DNA, HSV 1 ve 2 DNA, HCV RNA negatif.
•
Batın MRI: patoloji yok
• Ön tanı: Akut rejeksiyon?
Takrolimus Hepatotoksisitesi? – Siklosporin tedavisi
SİKLOSPORİN TEDAVİSİ SONRASI GÜNLER
2
4
10
15
20
ALT
1150
1281
850
641
269
AST
368
360
197
159
43
ALP
227
210
284
320
196
GGT
386
386
521
467
258
1.8/1.2
1.3/0.7
1.7/0.6
1.2/1.0
1.5/1.0
T/D Bilirubin
C0
313
Hb
10
9.0
11
11
10
Lök
3300
3700
3900
6300
5800
PLT
105000
111000
116000
81200
70000
21.GÜN
164
39.GÜN
51 y, K
HBV’ye bağlı DKS
Canlı vericiden sağ lob nakli
20.06.2012
MEDİKAL TEDAVİ
 Tacrolimus 2x3 mg/gün
 DMAH 2x 0.2 ml/gün
 Metilprednizolon 2x80 mg – 1x20
 Flukonazol 1x400 mg/gün
mg/gün
 MMF: 1x500 mg - 2x1000 mg/gün
 Lamivudin 1x100 mg/gün
 HBIG (Protokole göre)
 Asiklovir tb 4x800 mg/gün
 Trimetoprim tb 1x1
 Mg-diasporal pastil 1x1
POSTTRANSPLANT GÜNLER
1
3
5
7
10
ALT
247
168
107
85
1154
AST
240
90
41
32
489
ALP
48
32
28
29
109
GGT
64
33
47
56
295
T/D Bilirubin
2.8/1.3
0.9/0.6
1.2/0.7
1.0/0.6
1.4/1.0
Tac
10
12.7
Hb
9.6
8.0
8.9
10.8
Lök
8500
4100
4800
10700
PLT
55200
57800
70600
141000
Ne yapalım?
•
Valgansiklovir 450 mg tb 1x2 geçildi
•
Hemokültür, safra ve idrar kültürlerinde üreme yok
•
Toksik olabilecek Trimetoprim kesildi
•
CMV DNA, EBV DNA, HSV DNA: Negatif
•
Portal – Hepatik ven/arterler Doppler USG: Normal
•
Batın MRI – MRCP: Normal
Karaciğer biyopsisi
Karaciğer Biyopsisi
03.07.2012
• Akut rejeksiyon açısından ‘’indetermine’’ kategori
 İnterlobüler safra kanallarında minimal hasar
 Portal inflamasyon ve perivenülit yok
 Lobüler alanda polimorflardan zengin seyrek mikroabse
 CMV imunohistokimyasal boyama negatif
POSTTRANSPLANT GÜNLER
1
3
5
7
10
12
14
21
ALT
247
168
107
85
1154
1315
1788
1115
AST
240
90
41
32
489
497
445
382
ALP
48
32
28
29
109
113
93
136
GGT
64
33
47
56
295
262
238
261
T/D
Bilirubin
2.8/1.3
0.9/0.6
1.2/0.7
1.0/0.6
1.4/1.0
1.9/1.5
1.6/1.4
1.8/1.5
10.1
4.3
Tac
10
12.7
Hb
9.6
8.0
8.9
10.8
10.4
9.5
10
Lök
8500
4100
4800
10700
12700
7700
5000
PLT
55200
57800
70600
141000
144000
161000
196000
TAC azaltıldı
TAC kesildi
Karaciğer Biyopsisi - 2
13.07.2012
• 5 portal bölge değerlendirildi:
 Portal inflamasyon yok
 Safra kanal hasarı ve endotelit yok
 %10 makroveziküler steatoz
 Lobüler alanda seyrek mikroabse
Siklosporin Tedavisine Geçiş
CYC TEDAVİSİ SONRASI GÜNLER
2
4
6
10
ALT
974
754
694
994
AST
275
218
214
368
ALP
184
187
190
184
GGT
247
229
198
198
T/D Bilirubin
2.45/2.0
2.4/2.1
2.5/2.3
2.6/2.4
C0
107
Hb
9.5
9.1
9.0
Lök
4800
4200
4600
PLT
154000
137000
127000
23. GÜN
HBV
HCV
HDV
CMV
EBV
HSV
31. GÜN
K
N
İ
H
E
P
A
T
O
T
O
K
S
İ
S
İ
T
E
S
İ
KNİ Hepatotoksisitesi– Sirolimus Tedavisine Geçiş
SİROLİMUS TEDAVİSİ SONRASI GÜNLER
2
4
7
10
140
ALT
916
607
427
178
17
AST
163
190
156
67
21
ALP
214
180
175
166
154
GGT
229
167
152
96
12
1.6/1.2
1.0/0.8
0.9/0.7
1.1/0.6
0.66/0.27
12.8
12
12.5
T/D Bilirubin
Rapamisin
33. GÜN
41. GÜN
180. GÜN
Takrolimus Hepatotoksisitesi
•
İdyosinkratik
•
Genellikle transaminazların yükselmesiyle karakterize; minimal kolestaz ve
hiperbilirubinemi eşlik eder1
•
Glutatyonun biliyer sekresyonunu inhibe ederek, intrahepatik kolestaza yol açar 2
•
Pediatrik kc transplantasyonu grubunda Tac’a bağlı kolestatik sendrom sıklığı
%5.43
•
Akciğer transplantasyonu sonrası Tac’a bağlı hepatotoksisite olguları
bildirilmiştir4
•
Takrolimus kan düzeyinde %50-75 azalma sağlayacak bir doz azaltımında kc
testleri düzelebilmekte5
1 Taniani
N, et all. J Nippon Med Sch 2008
2Corbani
A, Burroughs AK. Clin Liver Dis. 2008
3Ganschow
4Sacher
5
R, et all. Pediatr Transplant. 2006
VY, et all. Transplant International 2012
Fischer A, et all. Transplantatiıon 1995
TAKROLİMUSTAN SİKLOSPORİN-A’YA GEÇİŞ
Erken dönem
(n: 29)
Geç dönem
(n: 41)
%68.9
%36.6
Kontrolsüz DM
%17
%29
Nefrotoksisite
%10
%7
Gİ toksisite
%21
%12
Hepatotoksisite
%0
%15
Lenfoproliferatif hastalık
%0
%5
Kardiyomiyopati
%3
%5
Hemolitik anemi
%0
%2.5
Kaşıntı
%0
%2.5
Nöropsikiyatrik toksisite
Post-op <30 gün: erken, >30 gün geç dönem
Emre S, et all. Transplant Int 2000
Sirolimus
Siklosporin- A
•
İntrahepatik kolestaz1,2
•
Yüksek dozlarda safra akımını
yavaşlatır
Blb ve transaminazlarda geçici
•
hafif yükselme
İlaç dozu azaltılmasıyla gerileyen
•
• Kolestatik ve / veya mikst tipte
karaciğer hasarı4,5
• Karaciğer transplantasyonu sonrası
hepatotoksisite en sık görülen yan
etkilerinden6
•Çoğunlukla kesilince düzelir7
kc fonksiyon bozukluğu2
Çoğu hastada Takrolimus’a geçiş
•
yararlı3
1
Klintmalm BG. Transplantation 1981
2
Lorber MI, et all. Transplantation 1987
3
Sekido H, et all. Transplant Proc 2000
4 Jacques
5
J, et all.Transplant International 2010
Niemczyk M, et all. Transplant International 2005
Geçici hafif transaminaz yüksekliği8
Cs-A alanda %3
Sirolimus alanda %17
6Panaro
7 Neff
8
F, et all. Transplant Proc 2011
GW, et all. Ann Pharmacother 2004
Groth CG, et all. Transplantation 1999
MMF
•
Hepatotoksisite
•
Nadir, olgu bildirimi şeklinde 1,2
•
Tedavinin genellikle 1.ayında
•
Asemptomatik, spontan/doz azaltımı
ile düzelen hepatoselüler veya mikst
Diyare

Kolonik kriptlerde hücre
bölünmesinin inhibisyonu3

Duodenumda normal villus
yapısının kaybı4
tipte enzim yüksekliği
•
İdyosinkratik
•
Renal tx’lilerde progressif
transaminaz yüksekliği %13.95
1
Loupy A, et all. Transplantation 2006
2 Corrieri-Baizeau
C, Gastroenterol Clin Biol 2002
3
Papadimitriiou JC, et all. Transplantation 1999
4
Ducloux D, et all. Transplantation 1998
5
Balal M, et all. Ren Fail 2005
Kc Transplantasyonu - Kemoprofilaksi
•
Flukonazol: Px kullanımına ilişkin hepatotoksisite çok nadir:
•
212 kc tx’li olguyu kapsayan randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada hiç
hepatotoksisite görülmemiş1
•
TMP-STZ: Px kullanımda hepatotoksisite nadir; terapötik amaçlı kullanım
sırasında toksik hepatite yol açabiliyor.
•
Kolestatik veya mikst tipte2,3
•
‘’Vanising bile duct syndrom’’4
•
İdyosinkratik, immun aracılıklı, hipersensivite reaksiyonu5
1
Winston DJ, et all. Ann Intern Med 1999
2
Zaman F, et all. Clin Transplant 2003
3. Kouklakis G, et all. Ann Hepatol 2007
4Altraif
I, et all. Am J Gastroenterol 1994
5 Chitturi
S. Semin Gastrointest 2001
Kemoprofilaksi
•
İNH: Kemoprofilaksi amaçlı kullanımda etkin ve güvenilir
•
Hepatotoksisite gelişen veya ilaç kesilmesini gerektiren kc fonksiyon bozukluğu
bildirilmemiş1
•
Nolan ve ark. px İNH kullanımı olan 11141 hasta: hepatotoksisite gelişen hasta
oranı %0.152
•
Asiklovir / Gansiklovir: Px kullanımda hepatotoksisite bildirilmemiştir.
1
Singh N, et all. Transplannation 2002
2
Nolan CM, et all. JAMA 1999
Sık Kullanılan İlaçlar
• Antihipertansifler:
 Kc transplantlı hastaların %50-75’inde HT

Öncelikle beta bloker ve KKB tercih edilmeli

Metoprolol 25-100 mg/gün

Diltiazem 4x30 mg/gün, Verapamil 4x40 mg/gün
 Börek yetersizliği varsa ACEİ kaçınılmalı
• Antibiyotikler:

Makrolidler ve kinolonlardan kaçınılmalı
 Beta laktam antibiyotiklerle ilaç etkileşimi nadir
Midtvedt et all. Transplantation 2001
Transplant Cerrahı, Hepatolog, Patolog, İnfeksiyon hastalıklar uzmanı…..
Takım Çalışması
SONUÇ OLARAK;
Karaciğer transplantasyonu sonrasında;
 Polifarmasi uygulanılması kaçınılmazdır!..
 Birçok ilaç ve toksinin metabolizması ve
detoksifikasyonunu sağlayan karaciğerin vulnerabilitesi
daha fazladır.
 Rejeksiyonu önlemek amacıyla kullanılan ilaçlara bağlı
hepatotoksisite gelişebilmektedir.
 İlaç – ilaç etkileşimi olasılığı yüksek olup, kullanılan
immunsupresiflerin terapötik aralığının dar olması nedeniyle
yakın takip gerekmektedir.
TESEKKÜR EDERİM…