T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÜKLEER TIP KLİNİĞİ Klinik Şefi: Doç.Dr.Tevfik ÖZPAÇACI TİROGLOBULİN SEVİYESİ YÜKSEK, IYOT-131 TÜM VÜCUT TARAMA SİNTİGRAFİSİ NEGATİF DİFERANSİYE TİROİD KANSERLİ OLGULARDA F-18 FDG PET/BT GÖRÜNTÜLEMENİN ROLÜ UZMANLIK TEZİ Dr. RABİYE USLU İstanbul 2009 1 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca göstermiş olduğu sevgi ve hoşgörüsüyle,sonsuz bilgi ve tecrübesiyle eğitimime olan katkılarından dolayı klinik şefimiz değerli hocam Doç.Dr.Tevfik ÖZPAÇACI’ya saygılarımla teşekkür ederim. Engin bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşarak uzmanlık eğitimim boyunca çok şey öğrendiğim klinik şef yardımcımız Uzm.Dr.Mehmet MÜLAZIMOĞLU’na saygılarımla teşekkür ederim. Tezime katkılarından dolayı Uzm.Dr. Ercan UYANIK, Uzm.Dr. Sevil EROL, Uzm.Dr. Özgür EKER, Uzm.Dr.Tamer ÖZÜLKER ve Uzm.Dr.Filiz ÖZÜLKER’e, teşekkür ederim. Yardımlarını esirgemeyen başasistanımız ve tüm uzman doktorlarımıza,birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve klinik personeline teşekkür ederim. Kliniğimizden desteklerini esirgemeyen hastanemiz başhekimi sayın Doç.Dr.Adem AKÇAKAYA’ya ve hastanemiz idari personeline teşekkür ederim. Tüm hayatım boyunca sonsuz sevgi ve desteklerini benden esirgemeyen,bugünlere ulaşmamı sağlayan sevgili aileme de her zaman yanımda oldukları için teşekkür ederim. Dr.Rabiye USLU 2 İÇİNDEKİLER: I-GİRİŞ 1 II-GENEL BİLGİLER 3 II-GEREÇ VE YÖNTEM 29 IV-BULGULAR 33 V-TARTIŞMA VE SONUÇ 40 VI-ÖZET 45 VII-KAYNAKLAR 47 3 I.GİRİŞ VE AMAÇ Tiroid kanserleri tüm endokrinolojik kanserlerin yaklaşık %90’ını oluşturmasına karşın, kansere bağlı ölümlerin ancak %0.4’ünden sorumlu olduğu için, istatistiki açıdan küçük bir sağlık problemi olarak görülebilmektedir. Göreceli benign klinik seyirlerine karşın tiroid kanserlerine bağlı ölümler diğer endokrin tümörlerin tümüne bağlı ölümlerden daha fazla sayıdadır. Otopsi serilerinde prevalansın %5-7 olarak bildirilmesi ve klinik seyri birbirinden oldukça farklı histolojik tiplerin varlığı nedeniyle tiroid kanserleri önemini korumaktadır. Dünya genelinde yapılan birçok çalışmada tiroid kanseri görülme sıklığının tanı yöntemlerindeki gelişmeler ile açıklanamayacak bir artış gösterdiği vurgulanmaktadır. Diferansiye tiroid karsinomu kadınlarda erkeklerden yaklaşık 3 kat daha sık rastlanmaktadır. Her yaşta görülebilmekle birlikte medyan yaşı bayanlarda 40, erkeklerde 44 olarak bildirilmiştir. Tiroid bezi, iyottan tiroksin ve triiyodotironin sentezleyen foliküler hücreler, kalsitonin sekrete eden parafoliküler hücreler, bağ dokusu hücreleri ve bağışılık sistemi hücrelerinden oluşur. Tiroid kanserlerinin büyük bir çoğunluğunu oluşturan diferansiye tiroid kansinomları (papiller ve folliküler karsinomların ortak adı) ve anaplastik karsinoma foliküler hücrelerden kaynaklanır. Diferansiye tiroid karsinomu genel olarak iyi prognozlu ve tedavi edilebilir olmakla birlikte yıllar içinde nüksler, yakın ve uzak metastazlarda gelişebilmektedir. Hastalığın değişen prognozu üzerinde hastanın yaşı, cinsiyeti, tümörün patolojik alt tipleri ve bölgesel yaygınlığı, lenf bezlerini durumu, metastazları durumu etkilidir. Total tiroidektomi ve I-131 ablasyon tedavisine mükemmel yanıt alınmasına karşın I-131 tutmayan tümör tiplerinde radyoterapi ve kemoterapi gibi alternatif tedavi yöntemleri de etkisiz kalmaktadır. Tedavi sonrası takipte kullanılan I-131 tüm vücut tarama ve serum tiroglobulin (Tg) ölçümü ile rezidüel tümör ve metastatik odakların tümünün saptanması mümkün olamamaktadır. Özellikle I-131 tutmayan tümör tiplerinde standart takip yöntemleri yanı sıra boyun ultrasonografisi, Tc-99m Sestamibi, Tc-99m Tetrofosmin ve Tl-201 gibi alternatif radyofarmasötikler ile yapılan tüm vücut taramalar önem kazanmaktadır. Son yıllarda aynı hasta grubunun takibinde 2-[18f]-fluoro-2-deoxy-d-glucose Pozitron Emisyon Tomografinin (F-18 FDG PET) diğer ajanlardan üstün olduğuna dair raporlar yayımlanmaktadır. PET, 20 yıl süresince sadece araştırma amaçlı kullanıldıktan sonra artık kıymetli bir tanı aracı haline gelmiştir. Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de PET merkezlerinin sayısı 4 günden güne artış göstermektedir. Hem kullanılan radyofarmasötikler hem de görüntüleme cihazları açısından PET diğer Nükleer Tıp uygulamalarından önemli farklılıklar içerir. Yöntemin en önemli avantajı görüntülemede organik moleküllerin radyoaktif işaretli formlarının kullanılıyor olmasıdır. Bu yanı ile PET görüntüleme metabolik bir görüntüleme yöntemi olarak da tanımlanabilir. Tüm dünyada PET uygulamalarının büyük kısmını onkolojik uygulamalar oluşturmaktadır. Bu çalışma diferansiye tiroid kanserli olguların takibinde F-18 FDG PET/BT görüntülemenin etkinliğinin araştırılması amacıyla planlanmıştır. 5 II.GENEL BİLGİLER Diferansiye tiroid kanserleri göreceli olarak iyi prognozlarına karşın önemli oranda hastada rekürrens ve metastaz saptandığından total tiroidektomi ve I-131 ablasyon tedavisi sonrası olguların uzun süreli takibi gerekli görülmektedir (1). Diagnostik I-131 tüm vücut tarama (TVT) ve tiroglobulin (Tg) ölçümleri takipte kullanılan standart yöntemler olmaya devam etmektedir. Antitiroglobulin (Anti-Tg) antikoru negatif olan ve ablasyon yapılmış olgularda Tg yüksekliği hemen her zaman rekürrensi düşündürür. Bu olguların çoğunda I-131 TVT ile metastatik odakların görüntülenmesi ve yüksek doz I-131 ile tedavi edilmesi mümkün olmaktadır (2). Ancak, iyi diferansiye kanserlerin daha az diferansiasyon gösteren bir kısmı metastatik odakların görüntülenmesine yetecek kadar I-131 akümülasyonu göstermez ve bu nedenle de I131 ile etkin biçimde tedavi edilemezler. Sıklıkla bu tümörlerde mortalite belirgin olarak daha yüksektir (3,4). Bu olgularda I-131 TVT ile tespit edilemeyen metastatik odakların belirlenmesi ve daha etkin tedavi yöntemlerinin planlanabilmesi büyük önem taşır. I-131 TVT negatif, Tg pozitif bu hasta grubunda tercih edilecek tedavi ve takip yöntemleri konusunda görüş ayrılıkları sürmekle birlikte metastatik odakların tespiti ve tedavisi için yüksek doz I131 tedavisi öneren araştırmacılar çoğunluktadır (5). Tedavi sonrası Tg değerlerinde azalma sağlansa bile bu tedavinin klinik olarak anlamlı bir yarar sağladığı konusunda henüz yeterli veri yoktur (6). Kanser hücrelerindeki artmış glikolitik hız nedeniyle son yıllarda 2-[18f]-fluoro-2-deoxyd-glucose Pozitron Emisyon Tomografi (F-18 FDG PET) tümör görüntülemede etkin bir yöntem olarak dikkat çekmiştir. Tümörlerin çoğunda FDG akümülasyonu ile tümör grade’i arasında yakın ilişki bulunmuştur. Bu yöntemin diferansiye tiroid kanserlerinde de duyarlı olduğuna ilişkin çalışmaların sayısı artmıştır (7,8,9,10,11,12). Özellikle I-131 akümülasyonu göstermeyen ve bu nedenle I-131 TVT ile gözden kaçan metastazların tespitinde FDG PET’in daha yararlı olduğu ve aynı amaçla kullanılan diğer radyofarmasötiklerden daha yüksek duyarlılık ve özgüllük gösterdiği ileri sürülmektedir (13). Asıl konumuz olan diferansiye tiroid kanserlerinin takibine geçmeden önce konu bütünlüğü açısından tiroid bezi hakkında genel bilgilere, tiroid kanserlerinin tanısına,sınıflamasına ve tedavisine kısa kısa değinmenin faydalı olacağına inanıyoruz. 6 A.TİROİD BEZİ İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER Tiroid Bezinin Embriyolojisi: Tiroid bezinin embriyolojik gelişimi median ve lateral olmak üzere iki taslak şeklinde incelenebilir. Median taslak fötal hayatın onyedinci günü civarında, farinks tabanında kalple yakın komşuluk gösteren bir endodermal hücre grubu olarak belirir. Dilin foramen çekumunda, dile bir duktus ile bağlı görünümde iki loblu veziküler bir yapı halindedir. Fötal hayatın beşinci ve yedinci haftaları arasında, komşuluk yaptığı kalp ve büyük damarların kaudal yönde hareketiyle birlikte tiroidin medial taslağı da bu yönde hareket ederek yedinci haftada lateral taslakların düzeyine inmiş olur. Median taslak follikül hücrelerinin kökenini oluşturur. Lateral taslak ise ultimobrankial cisim de denilen beşinci brankial yarıktan köken alır. Ultimobrankial cisim önceleri farinksle bağlantılı iken sonraları bu bağını kaybederek median taslak ile birleşir. Le Dourain ve ark. ise embriyonik yaşam sırasında tiroid C hücrelerinin lateral taslaktan köken aldığını göstermiştir (14,15). Tiroid Bezinin Anatomisi: Normal erişkin tiroidi, isthmusla bağlanan iki lobdan oluşur. Yaklaşık üç insandan birinde isthmustan yukarı doğru uzanan piramidal lob da yer alır. Trakeanın ön bölümüne gevşek bir bağ dokusu ile tutunmuş ve her iki yönden karotis damarları ve sternokleidomastoid kasları ile sınırlanmış durumdadır (Şekil.1). Normal tiroid bezinin ağırlığı 20-30 gram olmakla birlikte; yaş, cinsiyet, diyetle alınan iyot miktarı ve hormonal duruma göre büyüklüğü değişir. Paratiroid bezleri ve rekürren laringeal sinirler ise bezin arkasında uzanır (16). Tiroidin kanlanması üst ve alt tiroid arterleriyle (Arteria thyroidea inferior ve superior) sağlanır. Venöz kan ise üst ve orta tiroid venleri (Vena thyroidea superior ve media) yoluyla eksternal juguler vene (Vena jugularis externa), alt tiroid veni (Vena thyroidea inferior) yoluyla da brakiosefalik vene (Vena brachiocephalica) dökülür. Tiroidin lenfatik drenajı iki ayrı bölgeye olmaktadır. Üst grup internal juguler lenf nodlarına, alt grup ise pre ve paratrakeal lenf nodlarına drene olur. Tiroidin parasempatik sinirleri Nervus Vagus’dan köken alır. Sempatik sinirleri ise boyun ganglion cervicale media ve ganglion cervicale inferior’dan gelir. Parafolliküler C hücreleri her iki tiroid lobunun 1/3 üst ve 2/3 alt bölüm birleşim yerinde yoğun olarak bulunurken tiroid kitlesinin % 0.1’ den azını oluşturur (16). 7 Şekil.1 Tiroid bezinin yerleşimi ve komşulukları. Tiroid Bezinin Histolojisi: Tiroid bezinin parankimini, follikül adı verilen ve ortalama 10-500 mikrometre arasında değişen boyuttaki temel birimlerden oluşturur. Follikül, santral bir lümen etrafında sıralanmış epitel hücrelerinden meydana gelir. Follikül lümeninde kolloid denen salgı maddesi bulunur. Bu maddenin yapısında ise bir glukoprotein olan Tg, karbonhidratlar ve bazı enzimatik maddeler yer alır. Öte yandan, interfolliküler stromada ve follikül epitel hücreleri arasında tek tek ya da küçük gruplar halinde, C hücreleri denen parafolliküler hücreler yer alır. Bu hücreler epitel hücrelerinin bazal yüzüyle yakın komşuluktadırlar ve aynı bazal membrana otururlar. Parafolliküler hücreler, folliküler epitel hücrelerine kıyasla çok iridirler. C hücrelerinin ayırıcı özelliği stoplazmalarında yer alan membranla çevrili nörosekretuar granüllerdir. Tiroid Bezinin Fizyolojisi: Tiroid bezinin fonksiyonları iyodun konsantre edilmesi, tiroid hormonlarının sentezi, depolanması ve gerektiğinde dolaşıma verilmesidir. Normal diyetle günde 100-150 mikrogram kadar iyot alınır. İyodun absorbsiyonu mide ve ince bağırsakların proksimal kesiminden olur. Vücuttaki iyodun %95’i tiroidde depo haldedir. Tiroid bezi, tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) hormonlarını üretir. Tiroid hormonlarının yapımı ve dolaşıma verilmesi Tirotiropin Stimüle Edici Hormon (TSH) ve Tirotropin Releasing Hormon (TRH)’un kontrolündedir (Şekil.2). Hormon sentezi sırasında iyodürler enerji gerektiren aktif bir mekanizma ile dolaşımdan follikül hücresine nakledilir ve bir peroksidaz enzimiyle organik formlara okside 8 edilir. Organik iyodürler Tg molekülündeki tirozin ile bağlanarak, mono ve diiyodotirozinleri meydana getirir. Mono ve diiyodotirozinlerin birbirleri ile bağlanmalarıyla T3 ve T4 oluşur. Kolloidde Tg molekülüne bağlı olarak depolanan T3 ve T4 follikül hücresine endositoz yoluyla alınır. Tg-hormon kompleksine sahip vakuollerin lizozomlarla birleşerek hidroliziyle serbestleşen T3 ve T4 kana verilir. Bu hormonlar tiroksin bağlayıcı globulin, tiroksin bağlayıcı prealbumin ve albumine bağlı olarak taşınır. Dolaşımdaki T3’ün ancak %20’si doğrudan tiroid bezinden salınırken %80’lik bölüm ise T4’ün periferal enzimatik monodeiyodinasyonu sonucu oluşan inaktif T3 (reverse T3)’dür. T3’ün aktif serbest formu T4’den daha fazladır. Tiroid hormonlarının başlıca etkisi pek çok vücut dokusunda metabolik aktiviteyi artırmaktır. Ayrıca nükleer reseptörlere bağlanarak büyüme faktörleri, enzimler ve hormonların üretimini de uyarırlar (17,18). Şekil.2 Tiroid hormonlarının salınım döngüsü. B. TİROİD KANSERLERİ Tiroid tümörleri benign ve malign olmak üzere 2 grupta toplanır. Benign tiroid tümörleri genellikle adenom tabiatında olurlar. Hemen hemen tüm adenomlar folliküler paternlidir. Tiroidin malign tümörlerini ise genellikle epitelyal karsinomlar teşkil eder. Klinik olarak tespit edilebilen tiroid kanserleri nadir rastlanan kanserler arasındadır ve insandaki malign neoplazilerin %1’inden daha azını oluştururlar. Kadınlarda insidansı daha yüksektir ve bir çok ülkede erkek/kadın oranı yaklaşık 1:1.5-3 arasında değişir. Klinik olarak tespit edilen tiroid kanserleri kadınlarda daha yüksek insidansla görülmesine karşın okkült tiroid kanseri görülme sıklığı cinsler arasında belirgin farklılık göstermez. 9 Popülasyonda tiroid nodülü yaygın olmakla birlikte malignite oranı özellikle iyot eksikliği olan bölgelerde daha belirgin olmak üzere düşüktür. İnsidansı 100.000 de 3-10 arasında olup, çocuklar ve yaşlılarda daha agreziv seyreder (19). Ömür boyu bir insanda tiroid nodülü gelişme riski %5-10 kadar olup kadınlar 4 kat daha fazla risk altındadır (20). Bu popülasyon verileri klinik olarak tespit edilebilen nodüllerin %15 kadarında malignite tespit edilebileceğini göstermektedir (21,22). Geniş otopsi serilerinde olguların %50’sinde tek veya birden fazla nodül tespit edilmiş olup geniş serilerde yapılan ultrasonografik çalışmalar da bu sonuçları desteklemektedir. İnce iğne aspirasyon biyopsilerinin yaygınlaşması histopatolojik inceleme amacıyla yapılan cerrahilerin sayısını %75 azaltırken cerrahi sırasında tespit edilen malignite sayısı da 2-3 kat artmıştır. Soliter nonfonksiyone nodüllerde %15, multinodüler guatrlarda %1-5 arasında malignite riski vardır. Soliter nodül, nodül boyutunda hızlı artış, nodülün sert ve çevre dokulara yapışık olması, eşlik eden lenfadenopati, düşük ve ileri yaşlar (<15 ve >40), boyun bölgesine radyoterapi öyküsü, ultrasonografide nodülün hipoekoik olması, sınır düzensizliği göstermesi ve mikrokalsifikasyonlar içermesi tiroid malignitesi yönünden uyarıcı olabilecek belirti ve bulgular arasında sayılabilir. Tablo.1 Dünya Sağlık Örgütü’nün tiroid kanser sınıflandırması 1. 1.1. 1.1.1. 1.1.2. 1.2. 1.2.1. Epitelial Tümörler Benign Folliküler Adenom Diğerleri Malign Folliküler karsinom minimal invaziv (enkapsüle) yaygın invaziv oksifilik hücreli şeffaf hücreli varyant 1.2.2. Papiller karsinom papiller mikrokarsinom enkapsüle varyant folliküler varyant diffüz sklerozan varyant oksifilik hücreli 1.2.3. 1.2.4. 1.2.5. 2. 3. 4. Miks medüller-folliküler karsinom Medüller karsinom Anaplastik karsinom Diğerleri Non-epitelial tümörler Malign lenfoma Çeşitli tümörler 10 5. 6. 7. Sekonder tümörler Sınıflanamayan tümörler Tümör benzeri lezyonlar Etyolojisi kesin olarak bilinmemekle birlikte birçok faktör sorumlu tutulmaktadır. Genetik faktörler dışında çevresel etkenler (başlıca beslenme alışkanlığı) ve kısmen de ülkelerde tıp standardındaki farklılıklar nedeniyle bu konudaki çalışma sonuçları arasında farklılıklar bulunmaktadır. Radyasyona maruz kalma ve radyoterapi öyküsü, yaş, cinsiyet, benign tiroid hastalıkları (Hashimoto tiroiditi, Graves), uzun süreli TSH yüksekliği, meme kanseri, tonsillektomi, kalsiyum ve Vitamin D eksikliği, şişmanlık, alerji ve multiparite etyolojide suçlanan faktörler arasında sayılabilir. Tablo.2Tiroid kanserlerinin TNM sınıflandırması. T Primer Tümör TX Primer tümör bilinmiyor T1 Tümör 1 cm’den küçük ve tiroide sınırlı T2 Tümör 1-4 cm arasında ve tiroide sınırlı T3 Tümör >4 cm ve tiroide sınırlı T4 Tiroid kapsülü dışına yayılmış herhangi bir çapta tümör N Bölgesel Lenf Nodları N0 Bölgesel lenf nodu tutulumu yok N1 Bölgesel lenf nod tutulumu var N1a İpsilateral tutulum N1b Bilateral, orta hatta veya kontralateral servikal veya mediastinal lenf nodu M Uzak Metastaz M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var Evre 45 Yaş Altı Evre I Evre II Papiller ve Folliküler Karsinom Herhangi bir T Herhangi bir T Herhangi bir N Herhangi bir N M0 M1 11 45 Yaş Üstü Evre I Evre II Evre III Evre IV T1 T2/T3 T4 Herhangi bir T Herhangi bir T N0 N0 N0 N1 Herhangi bir N M0 M0 M0 M0 M1 Tiroid kanserleri, prognozu tüm kanser tipleri arasında en iyi olanlardan birisidir. Bu nedenle birkaç dekat süren kohort çalışmalar yapmaksızın tanı ve tedavi modalitelerinin olumlu etkilerini ortaya çıkartmak mümkün değildir. ABD’de Ulusal Kanser Veritabanının 53.856 tiroid kanserli olgu üzerinde 1985-1995 yıllarını kapsayan çalışmasının sonuçlarına göre 5 ve 10 yıllık sürvi, papiller karsinom için %91 ve %85; folliküler karsinom için %91 ve %85; Hürthle hücreli karsinom için %91 ve %76; medüller kanser için %80 ve %75 olarak bildirilmiştir (23). Histolojik tip ve hasta yaşı dışında diferansiye tiroid kanserleri için en önemli prognostik faktörler tümör çapı, tümör yayılımı, tümör diferansiasyonu, metastaz varlığı ve tedavi modalitesidir. Tiroid kanserleri için birçok prognostik skorlama sistemi öne sürülmüş olmakla birlikte bu sistemlerden hiçbirinin AJCC’nin TNM sınıflandırmasına üstün olduğu gösterilememiştir (Tablo.2). 1. Papiller Karsinom: En sık görülen formudur (tüm olguların %80’i). Her yaşta görülebilirse de 30-40 yaşlarında sıklığı artar.Kadınlarda daha sıktır, toplumlara göre bu sıklık değişkenlik gösterir.Erkek:kadın oranı 1:2 ile 1:10 arasında değişir. . Daha önce iyonize radyasyona maruz kalan kişilerde gelişen tiroid karsinomlarının büyük çoğunluğunu oluşturur. Nadiren ailesel geçiş gösterir. Diyette ve çevrede iyot miktarı arttıkça papiller tiroid karsinomunun diğer tiroid karsinomu türlerine göre oranı artar.(24). Papiller tiroid karsinomlarına Basedow hastalığı, Hashimato hastalığı, adenomlar, nodüller eşlik edebilir, ararlındaki ilşki kesin değildir.(25) Günümüzde papiller karsinom tanısı papiller yapıların bulunmasından çok nükleer özelliklere dayanılarak konulmaktadır. Papiller karsinom hücrelerinin nükleusları hücreye optik olarak berrak görüntü veren ve “buzlu cam” olarak adlandırılan çok ince dağılmış kromatin içerirler (Şekil.3). Bu tümörlerde sıklıkla psammom cisimciği denilen konsantrik olarak kalsifiye olmuş yapılar izlenir. 12 Şekil.3 Tiroid papiller karsinomun mikroskopik görünümü. Papiller karsinomlar infiltratif ve multisentrik olma eğilimindedir. Kan damarlarına invazyon yapma eğilimleri azdır. Genellikle lenfatik yolla yayılır ve lenf bezlerine metastaz yaparlar. Olguların yarıya yakınında tanı konulduğu anda komşu lenf nodu metastazı vardır. Hastaların az bir kısmında tanı anında, en sık akciğerlerde olmak üzere hematojen metastaz vardır. Papiller karsinomların çoğu yavaş seyirlidir. Tüm papiller karsinomların yaklaşık %60’ını klasik tip, geri kalanını ise varyantları oluşturur. Papiller karsinomun varyantları, prognoz olarak birbirinden farklılıklar gösterirler. Papiller karsinomun sık görülen varyantları ve bunların klinik davranışları şöyledir: Papiller mikrokarsinoma: Çapı 1 cm.’den küçük tümörlere denilir (26). Çocukluk çağında nadirdir. Davranışı klasik tip gibidir.% 20 ‘si çok odaklıdır. Lenfatik metastaz yapma eğilimi olduğu için bu tümörlerde diğer papiller karsinom tipleri gibi uygun cerrahiden sonra radyoaktif iyot-131 ile tedavi edilmelidir. Prognoz genellikle çok iyidir. Enkapsüle varyant: Çevresi tamamen fibroz kapsülle sarılmıştır. Papiller tiroid karsinomlarının %10’nunu oluşturur. Rekürrens hızı düşüktür. Kansere özel mortalite hızı ise sıfıra yakındır.(27) Folliküler varyant: Histopatolojik olarak folliküler karsinoma benzemesine rağmen tipik nükleus özelliklerinden dolayı papiller karsinom içerisinde sınıflandırılmıştır (28,29). Olguların çoğu infiltratif formdadır ancak bazıları kapsüllü (Lindsay tümörü) olabilir. Akciğer metastazları sıktır ve tedaviye iyi yanıt verirler. Prognozu ise klasik tipe benzerdir. Diffüz sklerozan varyant: Daha sıklıkla çocuklarda ve genç erişkinlerde bulunur (30). Lenf nodu metastazı vakaların tamamına yakınında mevcuttur ve uzak metastaz sık görülür. Prognoz ise klasik tipe göre daha kötü olmasına rağmen tedaviye yanıt sıklıkla iyidir. Uzun hücreli (tall cell) varyant ve kolumnar hücreli varyant: Sıklıkla yaşlı hastalarda 13 bulunurlar (31,32). Tümör hücrelerinin %30-70’inden fazlasının, boyunun eninden 2 kat fazla olduğu papiller karsinom varyantıdır. Tümör, genellikle tiroid kapsülünün dışına yayılmıştır. Vasküler invazyon sıklıkla izlenir. Bu olgularda prognoz kötüdür. Warthin tümör benzeri varyant: Papiller karsinomun nadir görülen formu olup mikroskobik görüntü tükrük bezlerinde görülen Warthin tümörüne benzer. Prognoz klasik tiple aynıdır. Hürthle hücreli (oksifilik) varyant: Tümör hücrelerinde mitokondri sayısı fazladır. Yapılan çalışmalarda otoimmün tiroidit ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ailesel olma eğilimi vardır.İİAB ile ayırt edilemez. Daha geniş alanı kapsayan kesitler incelenerek papiller mimari görülür ve tanı konur. Klinik seyri genellikle klasik papiller karsinomdan pek farklı olmasa da bazı çalışmalarda daha agreziv seyrettiği bildirilmiştir (33). Kribriform-morular varyant: Nadir görülen papiller karsinom şekli olup klinik açıdan önemi, Familyal Adenomatöz Polipozis hastalarında görülmesidir. Sıklıkla birden fazla odak mevcuttur. Trabeküler varyant: Tümörün %50’den fazlasını trabeküler yapıların oluşturduğu varyanttır. Prognoz klasik papiller karsinomdan daha kötüdür. 2. Folliküler Karsinom: İkinci sıklıkta görülen tiroid karsinomlarıdır (tüm olguların %15’i). Genellikle papiller karsinomlardan daha ileri yaşlarda ortaya çıkarlar. Makroskobik olarak iyi sınırlı yada infiltratif olabilirler. İyi sınırlı lezyonları adenomlardan makroskobik olarak ayırt etmek olanaksız olabilir. Daha büyük lezyonlar tiroid kapsülünü aşıp boyundaki çevre yumuşak dokuları infiltre edebilirler. Mikroskobik olarak folliküler karsinomların çoğu normal tiroid yapısını anımsatacak şekilde küçük folliküler yapılar oluşturan oldukça üniform hücrelerden oluşurlar (Şekil.4). Bazı olgularda ise folliküler ayrımlaşma daha az belirgindir. Bazı tümörlerde bol, granüler, eozinofilik sitoplazmalı hücreler (Hürthle hücreleri) baskındır. Çevre tiroid parankiminin yaygın invazyonu olduğunda karsinom tanısı rahatlıkla konulabilir. Fakat, bazı olgularda invazyon kapsül ve damarlardaki mikroskobik odaklarla sınırlıdır. Bu tür karsinomları adenomlardan ayırt etmek için çok sayıda kesit alıp histolojik olarak incelemek gerekebilir. 14 Şekil.4 Tiroid folliküler karsinomda mikroskopik görünüm. Folliküler karsinomlar sıklıkla hipoaktif soliter nodül olarak ortaya çıkarlar. Genellikle yavaş büyüyen bir tiroid nodülüdür ve ilk tanı konulduğunda olguların %25’inde ekstratiroidal invazyon, %5-10’unda lokal lenf nodlarında metastaz ve %10-20’sinde ise uzak metastaz vardır. Peritiroidal kas dokusuna ve trakeaya invazyon karakteristik özelliğidir. Bu tümörler hematojen yolla akciğerlere, kemiklere ve karaciğere metastaz yapma eğilimindedirler. Papiller karsinomaya göre mortalitesi daha yüksektir. Minimal invaziv tipi vakaların yaklaşık %50’den fazlasını oluşturur. Ekstratiroidal yayılım nadirdir. İnce iğne aspirasyonu ile tanı koymak mümkün olmayabilir. Tanı için dokunun tamamının incelenmesi ve kapsül veya damar invazyonunun gösterilmesi gerekir.Yaygın invaziv folliküler karsinomda ise vasküler invazyon vardır. Hematojen olarak akciğerlere ve kemiğe metastaz yapabilir. Bu grupta prognoz daha kötüdür. Folliküler karsinomun bazı varyantları ve klinik özellikleri ise şu şekildedir: Clear cell varyant: Nadir görülür (34,35,36). Histopatolojik yapı ve klinik seyir olarak klasik folliküler karsinomaya benzer. Bu tümörler clear cell adenomdan, paratiroid adenomu veya karsinomundan ve clear cell renal karsinomun metastazından ayırt edilmelidirler. Onkositik veya oksifilik hücreli varyant (veya Hürthle hücreli tip): Geniş bol granüllü, eozinofilik sitoplazmalı, iri nukleuslu ve belirgin nukleoluslu hücrelerden oluşur. Sitoplazmanın granüler görünümü çok sayıdaki mitokondriden kaynaklanır (37,38). Onkositik karsinomada tipik folliküler karsinomaya oranla ekstratiroidal invazyon, lenf nodu metastazı ve uzak metastaz daha sık görülür. Bir çok seride prognoz daha kötü olarak rapor edilmiştir (39,40). 15 İnsular karsinoma: Bazı karsinomlar morfolojik ve davranış olarak ne iyi diferansiye nede anaplastik gruba soulabilirler. Tiroid karsinmlarından insular tiroid karsinomuda bu gruba uyar. Kadınlarda daha sıktır. Tanı anında ortalama yaş 55’tir. Tümör çapı tanı anında genellikle 5 cm’nin üstündedir.Uzak organlarda ve bölgesel lenf nodlarında metastaz sıktır. Prognoz ise yüz güldürücü değildir. İnsüler tiroid karsinomu Dünya Sağlık Örgütü tarafından folliküler tiroid karsinomunun varyantı olarak tanınmaktadır.(25) 3. Hürthle Hücreli Karsinom (HHK): HHK dünya sağlık örgütü tarafından papiller ve folliküler tiroid kanser varyantı kapsamında sınıflandırılmıştır. HHK, iyi diferansiye tiroid kanserlerinin %0.4 ile %10’unu oluşturur (41,42). Hürthle hücreleri ilk olarak 1898’de Askanazy tarafından tanımlanmıştır. HHK, folliküler tiroid kanserinin oksifilik varyantıdır. Olguların yarısında bilateraldir. Nadiren papiller görünüm sergileyebilir. Bu tipler ise papiller kanserin oksifilik varyantı olarak adlandırılır (43,44). HHK en sık 50-70 yaşları arasında görülür. İlk tanı anında %25 olguda servikal lenfadenopati mevcuttur (45,12). Uzak metastaz oranı ise %5 kadardır. HHK’ların %30’unda tümör multifokal, %50’sinde ise bilateraldir. Buna karşılık folliküler karsinomlar genellikle soliterdir. HHK’da sıklıkla bölgesel lenf nodları tutulurken, folliküler kanserlerde genellikle tutulmaz. HHK daha agreziv davranışı ve radyoaktif iyot tutmaması nedeniyle, ilk girişimde olgulara total veya totale yakın tiroidektomi ve santral boyun diseksiyonu tavsiye edilmektedir (46,45). Kemoterapi ve eksternal radyasyon çoğu kez etkisizdir. Radyoaktif I131 tedavisinin etkinliği tartışmalıdır. C.TİROİD KANSERLERİNDE TANI 1)Anamnez ve fizik muayene bulguları: Hastaların hikayesinde çocukluk ve genç erişkinlik çağında boyun bölgesine radyoterapi yapılmış olması önemli bir bulgudur. Uzun zamandan beri mevcut olan guatrın son zamanlarda hızla büyümesi anaplastik karsinom için uyarıcıdır. Fizik muayenede tiroid kanserini düşündüren bulguların en önemlisi soliter tiroid nodülüdür. Ancak tiroid nodüllerinin çoğu beningdir. Nodülün veya kitlenin trakeaya fiksasyonu, sert olması, son zamanlarda hızla büyümesi, disfaji, disfoni veya ses kalınlaşması ve büyümüş servikal lenf bezlerimalign hastalık olasılığını güçlendirir(47). 2)Laboratuar testleri:1-1,5 cm’den büyük tiroid nodüllerinde serum tirotropin (TSH) ölçümü yapılmalıdır. Çünkü TSH değerini düşürebilecek hiperfonksiyone nodüllerin bening olma ihtimali yüksektir. Diferansiye tiroid karsinomunun takibinde kullanılan serum tiroglobulin (tg) ölçümü tanıda nonspesifiktir. 16 3)Ultrasonografik bulgular:Palpasyon veye başka bir görüntüleme yöntemiyle saptanan nodülün büyüklüğünü ölçmek, bening olma ihtimali yüksek olan basit kistleri ayırtetmek, malignite riskini artıran sınır düzensizliği, hipoekojenite, diffüz mikrokalsifikasyon varlığı gibi özellikleri tesbit etmek için ultrasonografi yararlıdır (47). 4)Sintigrafik bulgular: Serum TSH değeri düşük olan tiroid nodüllü hastalarda nodülün fonksiyon durumunu saptamak için tiroid sintigrafisi yapılır. Tiroid nodülleri sintigrafide radyoaktif iyodu konsantre edebilme yeteneklerimne göre dört gruba ayrılırlar. Hiperonksiyone nodül iyodu normal tiroid dokusuna göre daha fazla konsantre ederken, fonksiyone nodül normal tiroid dokusuyla aynı oranda, hipofonksiyone nodül ise daha az oranda konsantre eder. Fonksiyonsuz nodül ise iyodu hiç konsantre etmez. Fonksiyone olan nodüllerde malignite olasılığı fonksiyonsuz nodüllere göre çok daha düşüktür. 5)İnce iğne aspirasyon biopsisi(İİAB):Boyun ultrasonografisi eşliğinde yapılan İİAB günümüzde tiroid nodülüne standart yaklaşım olmaya başlamıştır. İİAB yapılacak nodülün seçiminde boyut önemli bir kriterdir. 10 mm’den küçük nodüllerde beklenen yaşam süresinin toplumdan farklı olmaması nedeniyle takip tercih edilmektedir İİAB ‘nin önemli bir eksiği benign folliküler nodül ile folliküler tiroid karsinomu ve folliküler varyant papiller tiroid karsinomunu ayırt edememesidir. Bir diğer sorun bazı biopsilerde tanı için yeterli materyal elde edilememesi ve işlem sonucunun biyopsiyi yapan hekim ve sitopatoloğun deneyim ve yeteneği ile değişebilmesidir. D.DİFERANSİYE TİROİD KANSERLİ HASTALARDA TEDAVİ Diferansiye tiroid karsinomu tanısı konulan her hastaya yapılacak ilk tedavi cerrahidir. Operasyonda primer ve metastatik tüm tümör odakları olabildiğince rezeke edilmelidir (48,4). Ameliyat mutlaka bu konuda uzman ve deneyimli cerrahlar tarafından yapılmalıdır. Ameliyat öncesi değerlendirme, ameliyatın tipi ve postoperatif takip çok önemlidir (49). Ameliyat öncesi değerlendirmede hastanın, ulaşılabilen tüm tiroid nodüllerinden ince iğne aspirasyonu yapılmalıdır. Hastalığın yaygınlığı, özellikle de lenf nodu büyümeleri, dikkatli boyun palpasyonu ve ultrasonografi ile değerlendirilmelidir. Tedavi seçiminde ve hastanın takibinde tümörün evrelemesi de önemli rol oynamaktadır. Bu evrelemede operasyon öncesi bulgular, patoloji bulguları, cerrahın gözlemi, son tanı ve yapılacak I-131 TVT önemli bilgi verir. 17 Tiroid cerrahisi: Teorik olarak düşük riskteki hastaları seçip bunlarda sınırlı cerrahi yapmak, radyoaktif iyot vermemek ve böylece cerrahinin ve radyoaktif iyot tedavisinin komplikasyonlarından kaçınırken; yüksek riskli hastaları seçip bunlara total veya totale yakın tiroidektominin arkasından radyoaktif I-131 ablasyonu yapmak için çeşitli sınıflama metotları geliştirilmiştir (50). Bu yaklaşım teorik olarak doğrudur. Ancak çoğu vakada operasyon sırasında doğru evreleme yapılamamaktadır. Çünkü operasyon sırasında son patolojik tanı, lenf bezlerinin durumu ve I-131 TVT sonucu henüz bilinmemektedir. Total veya totale yakın tiroidektomi, takip esnasında rekürren hastalığın erken tanısına olanak sağlamaktadır. Lobektomi sonrası serum Tg değeri %50 hastada saptanabilir düzeylerde seyretmektedir (51). Ölçülebilir düzeyde serum Tg düzeyi olan hastalarda, geriye kalan lobdaki anormallikler, ancak ultrasonografi ile değerlendirilebilir (52). Total tiroidektomi sonrası ise serum Tg seviyesi, rekürren hastalığın tespiti açısından duyarlı bir göstergedir. Ek olarak bu hastalarda iyot uptake’i, lobektomi yapılan hastalara oranla daha yüksektir. Yani başarılı bir I-131 ablasyonu için total veya totale yakın tiroidektomiye ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca yapılan histolojik çalışmalarda papiller karsinomalı hastaların yaklaşık %30-82’sinde diğer tiroid lobunda da mikroskobik kanser odağı gösterilmiştir (53). Lobektomi sonrası diğer lobda rekürrens, hastaların %5-24’ünde tespit edilmiştir. Bu nedenlerden dolayı tiroid kanserli olgulara cerrahi olarak total veya totale yakın tiroidektomi önerilir. Lenf nodu cerrahisi: Lenf nodu metastazı, hem tiroid tümörünün histolojik tipi hem de tümörün yaygınlığı ile ilişkilidir. Papiller karsinomu olan hastalarda, lenf nodu metastazı vakaların yaklaşık %35-60’ında bulunmaktadır ve çocuk hastalarda bu oran daha da artmaktadır (54). Folliküler karsinomu olan hastalarda ise lenf nodu metastazı, daha düşük oranlarda saptanmış olup, vakaların %20’sinden daha azında izlenmiştir (55). Diferansiye tiroid karsinomu olan hastalara yapılacak cerrahi girişimin belirlenmesinde diğer bir yöntem de klinik evrelemedir. Modifiye boyun diseksiyonu kararı klinik evre II-III ve IV olgular için önerilmektedir (56). Radyoaktif İyot (I-131) Tedavisi : Radyoaktif iyot ile ablasyon tedavisi; diferansiye tiroid kanserlerinde total veya totale yakın tiroidektomiden sonra geri kalan normal tiroid dokusunun radyoaktif iyot ile ortadan kaldırılması işlemine denir. Ablasyon işleminin teorik olarak üç yararı vardır (20): 1.Varsa postoperatif geri kalan mikroskopik tümör odaklarını yok etmek 2.Operasyondan geriye kalan normal tiroid dokusunu ortadan kaldırarak Tg ve I-131 TVT 18 ile olguların takibine olanak sağlamak. 3.Ablasyon dozundan 3-7 gün sonra yapılan I-131 TVT ile varsa bölgesel ve uzak metastazları tespit etmek. I-131’in fiziksel yarı ömrü 8.02 gündür ve stabil bir atom olan Xenon’a (Xe) beta ve gama ışınımı yaparak bozunur. Maksimum beta enerjisi 606 keV, gama ışınının enerjisi ise 364 keV’dir. Radyoaktif I-131 ablasyon tedavisi, total veya totale yakın tiroidektomiden yaklaşık 4-6 hafta sonra uygulanır. Bu süre içerisinde hastaya, tiroid hormon replasmanı verilmemelidir. Ayrıca yine bu süre içerisinde günlük iyot alımı 50 µgr/gün’ün altında olacak şekilde düşük iyotlu diyet önerilmektedir. Radyoaktif I-131 tedavisi öncesi serum TSH seviyesi ölçülmelidir. Verilen radyoaktif iyodun tiroid ve tümör hücreleri tarafından yeterince tutulabilmesi için serum TSH düzeyinin 25-30 µIU/ml’nin üzerinde olması gerekmektedir. 4-6 haftalık süre sonunda yeterli TSH düzeyine ulaşılamadığı takdirde, 1-2 hafta daha beklenilebilir veya Rekombinant Human TSH kullanılarak ablasyon tedavisi uygulanabilir. Radyoaktif I-131 ablasyon tedavisinde hasta dozu tümörün histopatolojik tipine, tümör boyutuna, cerrahi esnasında tümörün invazyon ve metastaz yapıp yapmamasına göre 30-300 mCi (1110-11110 MBq) arasında değişir. Ampirik sabit doz uygulamasına göre ablasyon tedavisinde 30-100 mCi, lenf nodu metastazlarında 175 mCi, uzak metastazlarda 200 mCi, milier-makro nodüler akciğer metastazlarında 150 mCi verilmesi uygun bulunmuştur.(8s). Kantitatif dozimetre yöntemine göre radyoaktif iyot tedavisinde verilecek dozun belirlenmesinde hedefteki kitleye uygulanması gereken radyasyon göz önünde bulundurulur. Başarılı ablasyon için bakiye dokunun 3000 santigray (cGy) ve üzerinde radyasyona maruz kalması gerekir. Metastatik tümör kitlesinin ortadan kaldırılması için 8000 cGy ve üzerinde radyasyona maruz kalması gerekir. 3500 cGy ve altında kalan dozlarda radyoaktif iyot tedavisinden fayda sağlanmaz. Bu yöntem milier-mikro nodüler yaygın akciğer metastazlarında tümör kitlesi hesaplanamayacağı için kullanılmaz (57). Verilen bu ilk radyoaktif I-131 tedavisi, total veya totale yakın tiroidektomi geçiren hastaların %80-90’ında, başarılı bir şekilde ablasyon sağlamaktadır (58,59). Ablasyon tedavisinden 3-7 gün sonra hastanın tüm vücut tarama görüntüleri alınarak, olası metastaz araştırması yapılır. Bu uygulama, hastanın ilerideki takip ve tedavisinin planlanmasında çok büyük önem taşır. 19 TSH Supresyon Tedavisi: Diferansiye tiroid kanserli hastalarda yapılması gereken en önemli uygulamalardan biri de TSH supresyon tedavisidir. TSH supresyon tedavisi uzun zamandır diferansiye tiroid kanserli hastaların takibinde kullanılmaktadır. Çünkü sürekli TSH stimülasyonunun, yavaş büyüyen ve hormon bağımlı diferansiye tiroid tümörlerinin transformasyona uğrayarak hızlı büyüyen, otonom fonksiyonlu metastaz yapan tümörlere dönüşmesine yol açtığına değinilmiştir (60). TSH supresyonu oluşturmak için hastalara klinik durumu da göz önüne alınarak TSH düzeyi 0.1-0.4 µIU/ml arasında olacak şekilde tiroid hormon preperatı verilmektedir. E. DİFERANSİYE TİROİD KANSERLİ HASTALARDA TAKİP Tiroid kanserli bir hastaya yaklaşım tümör histolojisi ve hastalığın yaygınlığının değerlendirilmesi ile başlar. Tiroid kanserlerindeki prognostik göstergeler takip stratejisini belirlemede anahtar rol oynar. Tanı anındaki yaş, primer tümör boyutu ve ekstratiroidal yayılım varlığı rekürrens ve morbiditenin belirlenmesinde önemlidir. Diğer birçok endokrin tümör gibi tümörün histolojisi tek başına neoplazinin malign potansiyelini belirlemede yeterli olmayabilir. Prognoz ve tedavi planını doğrudan ilgilendirdiğinden doğru histolojik tanımlama çok önemlidir ve bu durum özellikle miks tümörlerde daha çok önem kazanır. Sıklıkla gerçek tümör tipi ve prognozu tayin etmek için daha yeni histopatolojik teknikleri kullanmak gerekir. Tiroid kanserli olgularda takipte üzerinde tam görüş birliği olmayan birçok konu vardır (Tablo.3). Tablo.3 Tiroid kanserli olguların takibinde görüş ayrılığı olan konular. Tiroidektomi sonrası I-131 TVT Hasta hazırlığı ? 6 hafta T4 kesilmesi ?, 2 hafta T3 kesilmesi ?, rTSH ? Stunningi önlemek için <5 mCi doz ?, I-123 ? Görüntülemede I-131 dozu ? Tiroglobulin Ölçüm yöntemlerinin güvenilirliği ? Tg-antikoru varlığında ölçümün doğruluğu Tedavi edilen hastalarda ölçülebilir Tg Rezidüel tümör ? düzeyleri ? Tiroid remnantlarının ablasyonu Kimde? I-131 dozu ? Takip aralığı Tiroid hormon dozu TSH düzeyi ? Düşük/yüksek riskli hastalar <100 mCi, >100 mCi ? 1, 2, 3, 5, 10, 15 yıl sonra I-131 TVT ? <0.1 µIU/ml ? >0.2 µIU/ml ? 20 Rekürren/metastatik hastalık için I-131 tedavisi Reoperasyon Kimde ? I-131 TVT negatif tiroid kanseri Optimal görüntüleme modeli Metastaz ve lenf nodlarının çıkartılması ? Doz ? Dozimetri ? I-131 klerensi ? Tc-99m MIBI/Tetrofosmin, Tl-201, F-18 FDG, In-111 Pentetreotide (papiller ve medüller), AntiCEA monoklonal antikor (medüller), Tc-99m- Artmış Tg seviyesi (V)-DMSA (medüller) I-131 tedavisi ? Doz ? I-131 Tüm Vücut Tarama : Normal ve neoplastik tiroid dokusunun cerrahi sonrası tespitinde kullanılan başlıca yöntem olma özelliğini korumaktadır. Cerrahi ne kadar geniş yapıldı ise tiroid yatağı dışındaki odakları tespit etmek o kadar kolaylaşır (61,62,63,64). Çok küçük olsa bile normal tiroid dokusu önemli ölçüde I-131 tutarak tiroid yatağı, çevre dokular ve boyun bölgesinin değerlendirilmesini zorlaştırabilir. Postoperatif dönemde yapılan I-131 TVT’de hemen daima rezidüel tiroid dokusunun saptanması total tiroidektomi yapılsa bile geriye çoğu zaman küçük miktarda doku kaldığını göstermektedir. Pozitif I-131 TVT testi I131 tedavisinin yararlı olup olmayacağını göstermesi açısından önemlidir. I-131 TVT %99100 özgül olmasına rağmen duyarlılığı %50-60 civarındadır. Sintigrafik çalışmada kullanılan I-131’in düşük dozlarda olsa bile sonradan yapılacak I131 tedavisinin etkinliğini azaltabileceği gösterilmiştir. “Stunning etkisi” olarak adlandırılan bu durum nedeniyle ablasyon tedavisi öncesi tanısal I-131 çalışması yapılıp yapılmaması konusunda görüş ayrılığı vardır (65,66,67,68). Bizim de aralarında bulunduğumuz bazı gruplar doğrudan ablasyon dozu vererek tedavi sonrası tarama yapmayı tercih etmektedirler (69). I-131 TVT yapılma sıklığı ve kullanılacak doz konusunda da görüş ayrılıkları olmasına karşın son yıllarda yönelim yüksek risk grubundaki hastalara ablasyon tedavisinden sonra 6, 18, 72. ayda ve 5. yılda tarama yapılması; düşük risk grubundaki hastalarda ise (45 yaş altı, tümörü tiroid dışına çıkmamış, tümör 1 cm’den küçük ve kapsüllü, vasküler, lenfatik ve uzak metastaz yapmamış) bu periyotların açılması veya Tg yüksekliği olmaksızın I-131 TVT yapılmaması yönündedir. Tiroid Kanserlerinin Takibinde Kullanılan Diğer Ajanlar: Tc-99m MIBI/Tetrofosmin ve 21 Tl-201 diğer birçok tümör tipi yanında tiroid kanserlerinin takibinde de kullanılmıştır (70,71,72). Bu ajanlar genel olarak I-131 tutmayan diferansiye tiroid kanserlerinde alternatif görüntüleme ajanları olarak değerlendirilmektedir. Bunların genel avantajı görüntüleme için replasman tedavisinin kesilmesine gerek duyulmamasıdır. Ancak I-131 ile karşılaştırıldığında özgüllükleri belirgin düşüktür ve başka birçok tümör tipinde bu ajanların tutulumu bildirilmiştir. Tc-99m MIBI’nin Tl-201’e üstünlüğü makronodüler lezyonları daha iyi görüntülemesidir. Tc-99m Tetrofosmin, Tc-99m MIBI gibi, tümör hücrelerinin sitozolüne bağlanır. Tc-99m Tetrofosmin’in katyonik ve lipofilik yapısı, tümör hücrelerinin plazma ve mitokondri membran potansiyelleri ve tümör hücrelerinin bol miktarda mitokondri içermesi, bu maddenin tümör hücreleri tarafından tutulumunda önemli bir rol oynayabilir. Artmış kan akımı ve tümörün kapiller permeabilitesinde artış da tutulumu etkileyebilir. Tc-99m Tetrofosmin’in daha yüksek tümör/geri plan aktivite oranı göstermesi ve duyarlılığının sabit olması, Tc-99m MIBI’ye göre daha etkili olduğu görüşünün ileri sürülmesine neden olmuştur (73). Ancak, bu iki maddenin geniş seriler üzerinde karşılaştırmalı çalışmaları yapılmamıştır. Tc-99m Tetrofosmin SPECT’in, yüksek Tg düzeyi gösteren ve I-131 tutmayan diferansiye tiroid kanserlerinde değerli olduğu bildirilmiştir (73). Çalışmalar tiroid kanserleri ve metastazlarında somatostatin reseptör ekspresyonunun arttığını göstermiştir. Somatostatin analoğu olan In-111 Octreotide’in duyarlılığı %74-85 arasında değişmektedir. In-111 Octreotide özellikle I-131 tutmayan metastazları göstermede başarılıdır. Metastatik odaklardaki yüksek In-111 Octreotide tutulumu kötü prognoz göstergesidir. Fokal enfeksiyon varlığında yanlış pozitif sonuç elde edilmesi ve 1 cm’den küçük lezyonların tespitindeki düşük duyarlılık başlıca dezavantajlarıdır (74). Tiroglobulin : Folliküler epitelden salınan ana glikoprotein olan Tg tiroid hormonlarının biosentezine katıldığı gibi tiroid dokusu varlığını belirlemede de faydalı bir belirteçtir (75). Nodüllerin malign potansiyelini belirlemede Tg ölçümleri fayda sağlamaz. Normal tiroid dokusu tarafından da salındığı için tiroid kanserlerinde Tg ölçümü ancak, cerrahi ve takiben radyoaktif I-131 ablasyonu uygulanmış hastalarda faydalıdır. Tg’nin dolaşımdaki yarı ömrü 3-4 gündür. Tiroidektomi sonrası Tg düzeyleri yaklaşık 68 hafta sonra stabilize olur ve o zaman rezidüel tiroid dokusu veya kanserli doku volümü hakkında bilgi verebilir. Total tiroidektomiden 6 hafta sonra Tg düzeyinin 2 ng/ml’den az ölçülmesi prognozun iyi olduğunu gösterir. Tiroid kanserlerinde nüks ve metastazlarının tespitinde Tg ölçümlerinin duyarlılığı TSH stimülasyonu ile artar. TSH stimülasyonu replasmanın 4-6 hafta kesilmesi veya r-TSH 22 injeksiyonu yoluyla yapılabilir (75,72). TSH stimülasyonu altında yapılan Tg ölçümlerinin 2 ng/ml’den düşük bulunması genellikle rezidü tümör olmadığı şeklinde yorumlanabilir. Supresyon tedavisi altında iken Tg’nin 3 ng/ml’den yüksek bulunması ise hemen daima rezidüel tümör varlığına işaret eder. Tg düzeylerinin ölçümünü etkileyen diğer bir durumda anti-tiroglobulin (Anti-Tg) antikorlarıdır. Anti-Tg antikorları Tg ölçümlerini etkileyerek yanlış negatif veya yanlış pozitif sonuçlara neden olabilirler. Anti-Tg antikorlarının varlığı Tg ölçümünü değiştirdiğinden, Tg ölçümü ile birlikte aynı serum örneğinden antikor düzeylerine de bakmak gerekir. Yapılan bir çalışmada Anti-Tg antikor düzeylerinin yüksek devam etmesinin rezidü tümör varlığını veya nüksü gösterdiği öne sürülmüştür (76). Anti-Tg antikorlar normal populasyonda %10 oranında pozitif iken diferansiye tiroid kanserli olgularda %25’e varan pozitiflikler saptanmıştır. Anti-Tg antikor düzeyleri total tiroidektomi yapılmış remisyondaki hastalarda 3 yıl sonra ölçülemeyecek düzeye kadar düşer. Ancak kanser mevcudiyetinde Anti-Tg antikor düzeyleri stabil kalır veya yükselir. Yüksek Tg düzeyleri genellikle, tüm vücut tarama görüntüleri ile korelasyon gösterir (77). Yüksek Tg düzeyleri tedavi edilebilir I-131 tutulumunu yansıtmadığından I-131 TVT’nin yerini alamaz. Tg pozitif, I-131 negatif hastaların nasıl tedavi ve takip edileceği tartışmalı konulardan biridir ve bizim de tez konumuzu bu gruptaki hastalar oluşturmaktadır. Radyolojik Yöntemler: Tiroid kanserli hastaların takibinde en çok fayda sağlayan radyolojik yöntem boyun ultrasonografisidir. Özellikle papiller karsinomlarda lokal nüks ve lenfatik tutulumun belirlenmesinde ve gerek görülürse iğne biyopsilerinde kılavuz olarak ultrasonografiden çok sık yararlanılmaktadır. Postoperatif dönemde rezidüel tiroid dokusunun belirlenmesinde de ultrasonografi kullanılmaktadır. Seçilmiş olgularda daha az sıklıkla takipte akciğer grafisi, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntülemeden de fayda sağlanabilir. F-18 FDG PET : Son yıllarda özellikle Tg pozitif, I-131 negatif olgularda FDG PET kullanımı gündeme gelmiştir. Yukarıda sayılan diğer görüntüleme yöntemlerine göre F-18 FDG PET’in avantajı, diğer organlardaki fizyolojik birikiminin (özellikle abdomendeki) testin yararlılığını daha az kısıtlamasıdır. F-18 FDG PET’in I-131 negatif olan metastatik lezyonlarda duyarlılığı %64-94 olarak rapor edilmiştir. Bunun nedeni tümör hücrelerinin diferansiyasyonu azaldıkça Glutatyon 1 gen ekspresyonunun artması ve FDG’nin daha kolay bir şekilde hücre içine girmesidir. I-131 TVT ve FDG PET görüntüleme nüks ve metastazların 23 tespitinde birbirlerini tamamlayıcı rol oynarlar. İyi diferansiye tiroid kanserli olgulardaki metastazların gösterilmesinde tek başına FDG PET’in duyarlılığı sadece %50 iken, FDG PET ve I-131’in birlikte kullanılması durumunda duyarlılığın %95’e çıktığı gözlenmiştir. Tümör dokusunun iyot tutma yeteneği ile glukoz metabolizması, glukoz metabolizması ile de tümör diferansiyasyon arasında ters orantı gözlenmiştir. Genel olarak, iyi diferansiye tiroid kanserleri I-131 ile pozitif, FDG PET ile negatif olurken; az diferansiye tiroid kanserlerinde bunun tam tersi gerçekleşir. FDG pozitif rekürrensler genellikle de-diferansiye ve daha agreziv tümörleri işaret etmektedirler (78). FDG PET pozitif vakalarda üç yıllık sağ kalım oranının yaklaşık %60 olduğu ifade edilmekte iken bu oranın FDG PET negatif hastalarda %98 civarında olduğu belirtilmektedir (79). FDG PET normal boyutlardaki metastatik lenf nodlarının %70’ini saptayabilmektedir. FDG PET ile metastatik lenf nodları henüz çok küçük boyutlarda iken tespit edilebilmektedir (80). FDG PET görüntüleme sonuçları, hastaların yaklaşık %50’sinde tedavi modalitesini değiştirebilmektedir (81,82). Zorunlu olmamakla birlikte görüntüleme sırasında TSH değerinin yüksekliğinin testin duyarlılığını arttırdığı öne sürülmüşse de bu konuda veriler çelişkilidir. Tezin konusunu oluşturması ve ülkemizde göreceli olarak yeni bir teknoloji olması nedeniyle PET konusunda bazı genel bilgilere yer vermenin faydalı olacağını düşünüyoruz. E. POZİTRON EMİSYON TOMOGRAFİNİN TEMEL PRENSİPLERİ PET, dokuların perfüzyonunu, metabolik aktivitesini ve canlılığını yansıtan tomografik görüntüler ve kantitatif parametrelerin kullanıldığı noninvaziv bir görüntüleme yöntemidir. PET görüntülemede kullanılan radyofarmasötik ve radyonüklidlerin en önemli özelliği vücudun temel altyapı taşları olan C (karbon), O2 (oksijen), F (flor) ve N (azot) gibi elementleri içermeleri ve vücutta biyolojik olarak bu moleküller gibi davranmalarıdır. Pozitron (B+), negatron (B-) olarak da adlandırılan elektron ile aynı kütleye sahip ancak elektrondan farklı olarak pozitif yüklü, partiküler bir radyasyondur. Pozitron salıcısı radyoaktif maddeler, kararlı izotopların yüklü partiküller (proton, döteron, helyum çekirdeği gibi) ile bombardımanı sonucunda elde edilirler. Bu amaçla siklotron adı verilen parçacık hızlandırıcıları kullanılır (Şekil.5). 24 Şekil.5 Siklotron Cihazı. Siklotronda, yüklü partiküller değişken elektromanyetik alanlar yardımıyla dairesel bir eksen veya lineer bir hat üzerinde hızlandırılarak hedefe yerleştirilmiş kararlı izotoplara doğru yönlendirilirler. Bu işlem sonunda hedefte bulunan kararlı izotoplar çekirdeklerinde artan proton sayısı nedeni ile kararsız hale geçerler ve tekrar kararlı hale dönmek üzere pozitron salmaya başlarlar. Atom çekirdeğinin indirgenmesi sürecinde salınan pozitron, bulunduğu ortam içerisinde yaklaşık 1-3 mm kadar (bu mesafe F18 FDG için yaklaşık 2 mm’dir) ilerleyerek ortamda mevcut serbest bir elektron ile birleşir. Bu birleşme sonrasında her iki partikül de enerjiye dönüşür ve ortaya birbiri ile yaklaşık 180 derece açı yapan, 511 kilo elektron volt (keV) enerjiye sahip iki adet gama fotonu ortaya çıkar. Bu olaya yok olma (Anhilasyon) adı verilir. Pozitronun salındıktan sonra anhilasyon oluşuncaya kadar geçen sürede kat ettiği mesafe PET tarayıcının çözünürlüğünü belirleyen önemli bir faktördür. Bu mesafenin artması çözünürlüğü olumsuz yönde etkilediği gibi kantitasyon (sayısallaştırma) hatalarına da neden olur. PET tarama sistemlerinde, aralarında 180 derece açı bulunan 511 keV’lik gama fotonu çiftlerini tespit etmek üzere farklı sayı ve konfigürasyonlarda dedektör halkaları mevcuttur. Birbiri ile 180 derece açı yapacak şekilde konuşlanmış detektör çiftleri, belirlenen zaman limiti içerisinde tespit edilecek her bir gama foton çiftini sistem bilgisayarında x, y ve z eksen koordinatları ile birlikte tek bir nokta olarak kaydederler. Bu zaman limiti dışında detektörlere ulaşan fotonlar ise sayıma dahil edilmezler. Bu noktalar radyoaktivitenin yoğun olduğu bölgelerden daha çok, az olduğu bölgelerden ise daha az sayıda kaydedilir. Bu ham veriler sistem bilgisayarı tarafından işlemlenerek tomografik PET görüntüleri oluşturulur (Şekil.6). Detektör ve Kristal Yapıları: Detektörlerde sintilasyon teknolojisi kullanılmaktadır. Farklı kimyasal yapılardaki (NaI, BGO, LSO gibi) sintilasyon kristallerinin özelliği radyasyon ile 25 etkileştikleri zaman bir ışık parıltısı oluşturmalarıdır. Bu ışık parıltısı sintilasyon kristalinin arkasında bulunan ve pozisyon belirleme özelliği olan foton çoğaltıcı tüpler tarafından algılanır ve çoğaltılarak (amplifiye edilerek) sistem bilgisayarına gönderilir. İdeal bir PET detektörünün gelen gama fotonunu tam olarak durdurabilmesi, kısa süreli ve yüksek şiddette bir ışık parıltısı oluşturması arzu edilir. Dedike PET tarama sistemlerinde tam bir halka boyunca binlerce detektör bulunur. Detektörlerin küçük ve çok sayıda olması sistemin uzaysal rezolüsyonuna olumlu yönde katkıda bulunur. PET Görüntüleme Ajanları ve Kullanım Alanları: PET görüntülemede kullanılan radyonüklidlerin fizik yarı ömürleri 1.3 ile 110 dakika arasında değişmektedir. Fizik yarı ömür bir radyonüklidin başlangıç aktivitesinin yarıya düşmesi için gereken süre olup her bir radyonüklid için karakteristiktir. PET ajanlarının kısa fizik yarı ömürlere sahip olması, görüntüleme merkezlerini kendi üretimlerini yapmaya zorlamaktadır. PET çalışmalarında %90 oranında Flor-18 (F-18) işaretli bileşikler kullanılmaktadır. F-18’in fizik yarı ömrünün yaklaşık 2 saat civarında olması görüntüleme ajanının üretim yapan merkezlerden satın alınıp kullanılmasına olanak vermektedir. PET görüntülemede en sık kullanılan radyonüklidlerin fizik yarı ömürleri ve elde ediliş yöntemleri Tablo.4’te özetlenmiştir. 26 Şekil.6 PET Tarayıcısı Tablo.4 PET Görüntülemede En Sık Kullanılan Pozitron Salıcısı Radyonüklidler ve Üretim yöntemleri. Radyonüklid Fizik Yarı-Ömür (dk) Üretim Yöntemi Oksijen-15 2.07 Siklotron Azot-13 9.96 Siklotron Karbon-11 20.4 Siklotron Galyum-68 68.3 Jeneratör Flor-18 109.7 Siklotron Rubidyum-82 1.25 Jeneratör PET ile görüntüleme yaklaşık 25 yılı aşkın bir süredir devam etmekle birlikte gelişim süreci halen devam etmektedir. Özellikle daha hızlı görüntüleme, daha stabil bir mekanik oluşturma, daha yüksek çözünürlük sağlama, daha kolay anlaşılır ve kullanılabilir bir yazılım oluşturmak ve maliyetleri daha aşağılara çekmek üzere çalışmalar sürdürülmektedir. PET görüntüleme günümüzde sırası ile en çok onkoloji, kardiyoloji ve nöroloji alanlarında kullanılmaktadır. Onkolojik uygulamaları tüm uygulamaların yaklaşık 3/4’ünü oluşturur. PET’in başlıca onkolojik uygulamaları şunlardır : • Primeri bilinmeyen kanserlerde primer tümör ve metastazların araştırılması, • Radyasyon nekrozu ile rezidü ve/veya nüks tümöral kitlenin ayrılması, • Cerrahi sonrası nükslerin belirlenmesi, • Hasta hakkında prognostik değerlendirmeler yapılması, • Tedavi öncesi evreleme, • Tümörün tedaviye yanıtının değerlendirilmesi ve tedavi sonrası yeniden evreleme, • Soliter akciğer nodüllerinin benign/malign ayırıcı tanısı, • Uygun biyopsi alanının belirlenmesi, • Radyoterapi uygulanacak alanın belirlenmesi. Tümör Hücrelerinde F-18 FDG Tutulumunda Genel Prensipler: Malign hücrelerin 27 normal hücrelerden farklılaşmaları sırasında metabolizmalarında önemli farklılıklar meydana gelir. DNA sentezi, aminoasit kullanımı ve glikolizisteki artış bunlar arasında sayılabilir. Bu değişiklikler onkolojide FDG PET kullanımının biyokimyasal temelini oluşturur. Monosakkaritlerden enerji eldesi, glukozun laktik aside dönüşümü sırasındaki glikolizis yoluyla gerçekleşir. Anaerobik şartlarda pek çok dokunun, enerji eldesinde kullandığı temel metabolik yol glikolizistir. Malign hücrelerdeki artmış glikolitik hıza sebep olarak pek çok faktör ileri sürülmüştür (73). Tümör dokusunda dominant olan beş adet glukoz taşıyıcı protein (Glut 1-5) tanımlanmıştır. Malign hücrelerin belirgin biyokimyasal karakteristik özellikleri arasında hücre yüzeyindeki glukoz taşıyıcı proteinlerin (özellikle Glut 1 ve Glut 3) ve glikolizisi sağlayan hücre içi enzimlerin (hekzokinaz ve fosfofruktokinaz) artışı; buna karşın glukoz-6-fosfataz enzim aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak gelişen düşük defosforilasyon hızı sayılabilir (83). Tümör hücrelerindeki bu artmış glikolitik hız ve azalmış defosforilasyon hızı, FDG kullanılarak yapılan PET görüntülemenin temelini oluşturur. FDG, vasküler beslenmenin yeterli olduğu dokularda glukoz ile aynı kolaylaştırılmış transport mekanizmasını kullanarak hücre içerisine girer. Hücre içerisine giren FDG, hekzokinaz enzimi ile FDG-6-P’a fosforile edilmesine karşın daha ileri metabolik yollara girmeyerek hücre içerisinde akümüle olur. Normal hücreler ile karşılaştırıldığında tümör hücrelerindeki azalmış glukoz-6-fosfataz enzim düzeyleri, buna karşın artmış hücre proliferasyonu ve hücresel enerji ihtiyacı FDG-6-P’ın hücre içinde daha uzun süre lokalize olmasını sağlar (84). Düşük glukoz-6-fosfataz enzim aktivitesi ile birlikte dokulardaki FDG konsantrasyonu plato düzeyine ulaştığında, FDG görüntüleri rölatif glikolizis hızını yansıtır. Bu denge durumuna normal beyin, kalp ve beyin tümörlerinde enjeksiyondan 45-60 dakika sonra ulaşılır (85). Ne yazık ki FDG kanser spesifik bir ajan olmayıp sarkoidoz, tüberküloz, fungal enfeksiyon ve serebral abse gibi pek çok enfeksiyöz ve enflamatuar hastalıkta da artmış tutulum göstermektedir. Bununla birlikte malign lezyonlarda, benign patolojilerin aksine zamana bağlı olarak artış gösteren geç döneme kadar izlenen FDG retansiyonu ayırıcı tanıda kısmen de olsa fayda sağlamaktadır (86). FDG tutulumu plazma glukoz düzeyinden oldukça etkilenmekte olup yüksek glisemi düzeylerinde tümör dokusundaki FDG tutulumunun azaldığı gösterilmiştir (83). FDG tutulumunun glukoz tarafından inhibe edilmemesi için en az 4 saat açlık ve 200 mg/dl altında 28 glisemi düzeyi gereklidir. Myokardial aktivitenin minimum olması ve mediastinal metastazların yüksek duyarlılıkla dedeksiyonu için tercihen 12 saat açlık gerekmektedir. FDG ile yapılan onkolojik çalışmalarda 10-20 mCi (370-740 MBq) FDG’nin i.v. enjeksiyonundan yaklaşık 60 dakika sonra PET görüntüleme yapılır. Tüm vücut görüntüleme süresi kullanılan tarayıcıya bağlı olarak ortalama 20-60 dakikadır. FDG’nin Normal Biyodağılımı: Dolaşımdan glukoz taşıyıcı proteinler aracılığı ile hücre içerisine transport edilen FDG vücutta glukoz ile oldukça benzer biyodağılım gösterir. Normalde glukozu absorbe eden böbrekler FDG’yi glukoz gibi algılamazlar. Bunun sonucunda FDG proksimal tübüllerde bir miktar reabsorbsiyona uğramasına karşın büyük oranda filtrasyon ile vücuttan atılır. Diğer organların da büyük bir çoğunluğu hücre içerisine girene kadar FDG’yi glukozdan ayırt edemezler. Enjekte edilen FDG’nin %16’sı ilk bir saat içerisinde, %50’si ise yaklaşık 2 saat içerisinde üriner ekskresyon ile atılır (87). Serebral korteks glukoz kullanımı nedeni ile genellikle çok yoğun FDG uptake’ine sahiptir (88). Bu nedenle rütin tüm vücut görüntülemede kranyum görüntü alanına alınmamaktadır. Waldeyer halkasındaki lenfatik doku ile tonsiller ve dil kökünde düşükten orta düzeye kadar, glukoz sekresyonu nedeni ile de tükürük bezlerinde düşük düzeyde FDG tutulumu izlenebilir. Myokardial FDG aktivitesi kişinin açlık durumuna ve glisemi düzeyine göre oldukça belirgin değişiklik göstermektedir. Toklukta belirgin, açlık durumunda ise genellikle hafif düzeyde FDG’ye ait myokard aktivitesi izlenir. FDG’nin fizyolojik renal ekskresyonu nedeni ile böbrek ve mesanede yoğun aktivite izlenir. Erkek gonadal organlarında ve menstrüasyon sırasında uterusta da değişik düzeyde aktivite tutulumu saptanabilir (88). Hafif düzeyde heterojen artmış karaciğer aktivitesi FDG PET görüntülemede sıklıkla izlenilen bir bulgudur. Dalakta normalde hafif düzeyde FDG uptake’i izlenirken granülosit stimülasyon faktörleri kullanılarak yapılan tedaviye bağlı olarak dalakta FDG tutulumu diffüz olarak artabilir. Normalde düşük düzeyde kas uptake’i izlenirken test öncesi yoğun egzersize bağlı olarak artmış kas uptake’i izlenebilir. Benign kemik lezyonları, Paget hastalığı ve iyileşmekte olan kırıklar da artmış FDG tutulumu gösterebilir. FDG PET’te kemik iliğinde genellikle hafif düzeyde homojen aktivite tutulumu izlenir (89). Kemoterapi sonrası yenilenen kemik iliğine bağlı olarak ilk bir ay 29 içerisinde artmış kemik iliği aktivitesi gözlenirken (83), granülosit stimülasyon faktörleri ile yapılan tedaviye bağlı olarak da kemik iliğinde diffüz artmış FDG akümülasyonu izlenebilir. Bununla birlikte karaciğerden yoğun kemik iliği aktivitesi hemen her zaman anormal kabul edilmelidir. Düz kaslardaki peristaltizme bağlı olarak gastrointestinal sistemde ve özellikle kolonda fokal, segmental veya diffüz olmak üzere değişik düzey ve paternde FDG uptake’i izlenebilir (88). Çocuklarda timus dokusunda ters “V” şeklinde (bilobar) izlenen fizyolojik FDG uptake’i, adelosan dönemde bezin involüsyonu ile birlikte gerilemektedir. Premenapozal olgular ile hormon replasman tedavisi alanlar veya emziren bayanlarda meme dokusunda da değişik düzeyde FDG tutulumu gözlenebilmektedir. Sayısallaştırma: PET’in en önemli özelliklerinden birisi sonuçların sayısallaştırılabilmesidir. Bu amaçla klinik çalışmalarda yarı sayısal bir değer kullanılır. Birçok değişik şekilde adlandırılmasına karşın kullanılan en popüler terim standardize edilmiş uptake oranı (SUR) ya da bilinen diğer bir adı ile standardize edilmiş uptake değeri (SUV)’dir. Bir lezyonun artmış FDG aktivitesine sahip olup olmadığını gösteren ve malign/benign dokuların ayırımını değerlendirmede kullanılan yarı kantitatif bir kriterdir. SUV değerinin belirlenmesinde ilgi alanı (ROI) içerisindeki FDG akümülasyonu, hastaya enjekte edilen total FDG dozu ve hasta ağırlığı veya vücut yüzey alanına göre normalize edilir. Bu düzeltme sayesinde farklı hastalardaki FDG tutulumunu karşılaştırmak mümkün olmaktadır (90). SUV değeri seçilmiş bir ROI içerisindeki ortalama aktivitenin (mCi/ml) enjekte edilen doza (mCi/kg) bölünmesi ile elde edilir. Eğer FDG tüm vücutta aynı konsantrasyonu gösterir ise SUV değeri olarak “1” elde edilecektir. SUV’un 1’den büyük olması artmış aktivite tutulumunu, 1’den küçük olması ise azalmış uptake fonksiyonunu yansıtır. Kan havuzundan daha yüksek uptake oranına sahip lezyonlar genellikle maligniteyi düşündürmektedir. FDG PET görüntülmenin yukarda sayılan özellikleri sayesinde diferansiye tiroid karsinomlarında rekürrens ya da metastazların saptanmasında rolü büyüktür. Ancak yapılan çalışmalar tek başına FDG PET görüntülemenin bazı sınırlamaları olduğunu göstermiştir. Bu sınırlamalar içinde ; çalışmalara dahil edilen hasta sayılarının göreceli olarak az olması, FDG PET görüntülemede anatomik rezolüsyonun sınırlı olmasından dolayı tümör lokalizasyonunun tam olarak yapılmasındaki sınırlamalar ve FDG PET görüntülemede fizyolojik tutulumlardan 30 dolayı meydana gelen yanlış pozitif sonuçlar sayılabilir. FDG PET ile BT tekniklerinin kombine edilerek kullanılması sonucu hem metabolik ve hem anatomik bilgi elde edilmiş olmaktadır. BT görüntülemeyle, FDG PET ‘te artmış FDG tutulum odaklarının normal dokulardan ayrımı yapılarak yanlış pozitif sonuçların minimale inmesi sağlanır. Bu da FDG PET/BT görüntülemenin spesifitesinin önemli derecede artmasını sağlar (92,93). Kliniğimizde de FDG PET ve BT görüntüleme kombine olarak kullanılmakta olup çalışmamıza dahil tüm hastalarımızda görüntüleme PET/BT şekilde uygulanmıştır. III.GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma Tg düzeyi yüksek, I-131 TVT negatif diferansiye tiroid kanserli olguların takibinde F-18 FDG PET/BT görüntülemenin değerinin araştırılması amacıyla planlanmıştır. Hasta Seçimi: Bu çalışmada Ağustos 2007 – Mart 2009 tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nükleer Tıp AD’nda takip edilmekte olan iyi diferansiye tiroid kanserli toplam 30 olguya (11 erkek, 19 kadın) FDG PET/BT görüntüleme uygulandı. Olguların 26’ı tiroid papiller karsinom, 4’ü ise tiroid folliküler karsinom tanıları ile takip edilmekteydi. Hastaların yaş ortalaması 45.3 (19-84) idi. F-18 FDG PET/BT görüntüleme için hasta seçim kriterleri olarak serum Tg düzeyi 31 yüksek ve I-131 TVT negatif diferansiye tiroid kanserli olgular seçilmiştir. Tüm hastalara çalışmanın amacı ve uygulanacak teste ilişkin bilgiler verilerek yazılı izinleri alındı. Hastaların başlangıç tedavisi, demografik ve histopatolojik özellikleri Tablo.5’de sunulmuştur. Tüm olgular patoloji raporlarından elde edilen bilgiler ışığnda tümör tipi ve alt tipine göre sınıflandırılmıştır. Klinik ve patolojik evreleme American Joint Committee on Cancer (AJCC) sistemine göre gerçekleştirildi. F-18 FDG PET/BT görüntüleme yapılmadan önce tüm hastalara en az bir kere radyoaktif I-131 tedavisi uygulandı. Hastaların FDG PET öncesinde aldığı ortalama I-131 dozu 140 mCi (5180 MBq) olarak belirlendi. Tedavi ve Takip Protokolü: Cerrahi Tedavi: I-131 ablasyon tedavisi öncesinde hastaların 19’una total tiroidektomi operasyonu uygulandı. Olguların 11’inde ise lenfatik tutulum nedeniyle ilk cerrahi esnasında veya hastalığın seyri sırasında lenf nodu diseksiyonu uygulandı. Hastaların 24’ü lokal nüks veya lenf nodu metastazı nedeniyle iki veya daha fazla sayıda operasyon geçirdiler. İğne biyopsisi ile tanı alan hastalar cerrahi öncesi boyun ultrasonografisi ile değerlendirilerek şüpheli görünümde tüm lenf nodlarına ultrason eşliğinde iğne biyopsisi gerçekleştirildi ve gereken olgularda total tiroidektomi ile birlikte lenf nodu diseksiyonu uygulandı. Tüm metastatik odaklar mümkün olan her durumda yeniden opere edildi. Tablo.5 Hastaların başlangıç tedavisi, demografik ve histopatolojik özellikleri KRİTER HASTA SAYISI Tanı anında yaş < 45 14 ≥ 45 16 İlk cerrahi şekli Total tiroidektomi Total tiroidektomi diseksiyonu 19 + lenf nodu 11 Histolojik tip 32 Papiller karsinom Klasik tip 12 Folliküler varyant 5 Hurtle hücreli tip 1 Tall cell varyant 8 Folliküler karsinom Minimal invaziv tip 4 Evre Evre I 5 Evre II 10 Evre III 9 Evre IV 6 I-131 Tedavisi : Tüm hastalara ilk operasyondan 4-6 hafta sonra I-131 ablasyonu uygulandı. İlk I-131 tedavisi öncesi TSH supresyon tedavisi başlanmadı ve daha önce rapor edildiği gibi diagnostik I-131 TVT yapılmadı (69). Bir seferde uygulanan tedavi dozu 100-200 mCi (3700-7400 MBq) arasında idi. Tedavi doz seçimi ampirik yöntem ile yapıldı. İntratiroidal tümörü olanlara 100 mCi (3700 MBq), lenf nodu metastazı olanlara 150 mCi (5550 MBq), uzak metastaz bulgusu olanlara 200 mCi (7400 MBq) tedavi dozu uygulandı. Fonksiyone metastaz varlığında I-131 tutulumu kalmayana dek 6-12 ay ara ile tedavi dozu tekrarlandı ve supresyon tedavisine yeniden başlandı. Her tedavi sonrası 7. günde I-131 TVT gerçekleştirildi. Tedavi Sonrası Takip: Diagnostik I-131 TVT: Evre III ve IV olgular ile klinik ve patolojik risk faktörlerinden birine sahip olanlara 6. ayda; düşük risk grubundaki olgulara ise 1 yıl sonra ilk diagnostik I-131 TVT yapıldı. Supresyon tedavisine 4-6 hafta ara verildikten ve 15 gün süre ile düşük iyotlu diyet uygulandıktan sonra 5 mCi (185 MBq) I-131 oral yol ile verildi. Bu uygulamadan 24 ve 48 saat sonra geniş görüş alanlı, yüksek enerji kolimatörü takılı gama kamera (Philips, ADAC Laboratories) ile tüm vücut tarama ve gerekli statik görüntüler alındı. Boyun Ultrasonografisi: Tüm hastalar her I-131 tedavi ve TVT sırasında boyun ultrasonografisi ile değerlendirildi. Ultrasonografik incelemelerin tümü Nükleer Tıp AD’nda mevcut EUB-405 PLUS (ultrason scanner) Hitachi marka ultrasonografi cihazı ile 7.5 MHz lineer prop kullanılarak ve boyun ekstansiyonda iken yapıldı. Rekürrens veya lenf nodu 33 tutulumu yönünden şüpheli tüm odaklara ultrasonografi eşliğinde iğne biyopsisi uygulandı. Hormon Analizleri: Her I-131 tedavisi ve TVT sırasında serum TSH, ve Tg ölçümleri yapıldı. Her Tg ölçümü sırasında aynı serum örneğinden Anti-Tg ölçümleri gerçekleştirildi. Tüm vakalar içerisinde Anti-Tg antikor seviyesinde yükseklik saptanmadı. Tüm in-vitro analizler immünoenzimatik (Beckman Coulter, Unicel DxI 800 Acces İmmunoassay System) teknik ile otoanalizör kullanılarak gerçekleştirildi. FDG PET Protokolü: Hastaların FDG PET görüntüleri, S.B Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nükleer Tıp AD’de mevcut SİEMENS marka PET tarayıcısı (Siemens Biograph 6) ile elde edildi. Tüm olgularda işlem öncesi açlık kan şekeri ölçüldü. Sekiz saatlik açlık sonrası 10 mCi (370 MBq) F-18 FDG’nin İV enjeksiyonundan 45 dakika sonra supine pozisyonda kollar yanda iken kafa tabanından femur proksimaline kadar olan bölge görüntü alanına girecek şekilde ardışık transmisyon ve emisyon görüntüleri elde edildi. Transmisyon ölçümleri için Ge-68/Ga-68 çubuk kaynak kullanıldı. Üriner sistemde aktiviteyi azaltmak için intravenöz lasiks enjeksiyonu uygulandı. Görüntüler iteratif algoritma kullanılarak işlemlendi ve ölçülen atenüasyona göre emisyon görüntüleri düzeltildi. Görüntüler tüm vücut projeksiyonu ve üç ortogonal planda kesitler halinde değerlendirildi. Tüm hastalara FDG PET görüntüleme hastalar ötiroid iken yapıldı. Tüm F-18 FDG PET/BT görüntüleri hastaların klinik bilgilerine sahip üç Nükleer Tıp uzmanı tarafından lezyon bazında değerlendirildi. Tespit edilen patolojik metabolik odakların SUV’u hesaplandı. F-18 FDG PET/BT Sonuçlarının Değerlendirilmesi: F-18 FDG PET/BT görüntülemede elde edilen şüpheli bulgular histoloji, sitoloji, I-131 tutulumu, Tg düzeyi, diğer radyolojik yöntemler ve klinik takip ile korele edildi. Görüntüleri sonuşları şu şekilde sınıflandırıldı: • Gerçek pozitif: Patolojik FDG akümülasyonu histoloji, sitoloji, diğer görüntüleme yöntemleri veya klinik takip ile korelasyon gösteriyorsa. • Yanlış pozitif: FDG akümülasyonu başka bir yöntemle korele edilemiyorsa. • Gerçek negatif: Patolojik FDG akümülasyonu tespit edilmiyor, bulgular normal sınırlarda ve klinik olarak metastaz beklenmiyor ise. • Yanlış negatif: Yüksek Tg veya diğer yöntemlerle tespit edilen patolojik bulgu FDG PET/BT ile saptanamadı ise. 34 İstatistiksel Değerlendirme: Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken niceliksel verilerin karşılaştırılmasında iki grup arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında Fisher’s Exact Ki-Kare testi ve Mc Nemar testi kullanıldı. Duyarlılık, özgüllük hesaplamalarında tanı tarama testlerinden yararlanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. IV.BULGULAR Çalışmaya dahil edilen toplam 30 hastadan 23’ünde F-18 FDG PET/BT ile yaygın ve/ veya lokal hastalık ile uyumlu olabilecek patolojik metabolik aktivite tutulumu saptanmıştır (Tablo.6). Tüm hastalarda F-18 FDG PET/BT görüntüleme öncesinde yapılan I-131 TVT negatif olarak değerlendirilmiştir. Toplu sonuçlar Tablo.7’de sunulmuştur. Tablo.6 F-18 FDG PET/BT sonuçları. Gerçek Pozitif 21 Gerçek Negatif 5 35 Yalancı Pozitif 2 Yalancı Negatif 2 Toplam 30 Hastalar: • Olguların 2’ünde diğer görüntüleme yöntemleriyle tespit edilen metastatik odaklar F-18 FDG PET7BT ile izlenememiş ve görüntü sonucu yalancı negatif olarak değerlendirilmiştir. • 2 olguda F-18 FDG PET7BT ile metastatik odaklar izlenmiş olmasına rağmen diğer görüntüleme yöntemleri, Tg düzeyi ve klinik takip sonucuna göre F-18 FDG PET7BT yalancı pozitif olarak değerlendirilmiştir. • F-18 FDG PET/BT normal olarak değerlendirilen 5 olguda diğer görüntüleme yöntemleri, Tg düzeyi ve klinik takip sonucuna göre de metastaz olmadığına karar verilmiş ve bu olgular gerçek negatif olarak değerlendirilmiştir. • Kalan diğer 21 olguda ise F-18 FDG PET/BT ile bölgesel veya uzak metastaz odakları tespit edilmiş olup bu bulgular gerçek pozitif olarak değerlenirilmiştir. Tablo.7 Çalışma grubuna dahil tüm olguların toplu sonuçları. 1 2 3 E K E 83 67 70 Tg (ng/ TSH PET/BT sonucu ml) (mikroIU/ml) FK >300 0.265 Boyun,kemik FK 111 0.91 boyun, akciğer PK-TCV 40 0.12 boyun 4 K 64 PK-KT 0.41 boyun 5 6 K K 57 69 PK-KT 76.5 PK-TCV >464 0.151 0.22 7 K 72 PK-TCV >300 0.246 8 K 57 PK-FV 300 0.91 9 E 84 FK >300 0.94 boyun mediasten, akciğer boyun,mediasten, aksilla,spinal kanal mediasten,akciğer,kemik, karaciğer boyun,mediasten,akciğer, Sıra Cins Yaş Histoloji >464 SUV Tanı Doğrulama Değeri 16.3 GP histopatoloji 3.1 GP klinik takip 16.9 GP histopatoloji 4.2 GP I-131 12 5.3 20 11.4 10 GP GP histopatoloji klinik takip GP klinik takip GP klinik takip GP klinik takip 36 10 K 58 PK-TCV 117 0.08 11 E 48 PK-TCV 60 0.06 kemik,karaciğer kemik,akciğer,mediasten, aksilla,yumuşak doku boyun 12 E 81 PK-KT >464 0.459 boyun 13 K 44 PK-HHT >464 0.074 Kemik, akciğek 14 15 16 17 K E K E 48 81 30 45 PK-KT PK-TCV PK-KT PK-FV 0.061 0.32 0.052 0.75 akciğer boyun boyun - 18 K 50 PK-TCV 3.82 0.06 - GN 19 K 26 PK-FV 17.3 0.25 - GN 20 K 34 PK-KT 29.2 0.12 - GN 21 22 E K 70 41 PK-TCV >470 PK-FV 11.36 0.75 0.09 - YN GN 23 E 47 PK-KT 71.6 0.99 - YN 24 E 19 PK-KT 15.87 0.08 boyun, 25 K 67 PK-KT 300 0.44 boyun,akciğer,mediasten 26 27 28 29 30 K K K K E 41 76 64 62 52 FK PK-KT PK-KT PK-FV PK-KT 333 181 22 36.4 505 0.019 0.56 13.8 0.01 0.03 kemik boyun akciğer boyun boyun 58.9 >483 110 65 32.5 13.3 9.8 19.4 4.7 18.2 5.6 1.8 20.4 2.5 25.7 1.7 1.2 boyun GP klinik takip GP histopatoloji GP I-131 GP GP GP GP GN GP GP GP GP YP GP YP BT,klinik takip I-131 klinik takip histopatoloji klinik takip BT,klinik takip I-131,klinik takip I-131,klinik takip BT, I-131 klinik takip I-131,klinik takip histopatoloji I-131, klinik takip histopatoloji histopatoloji klinik takip I-131 histopatoloji * PK-KT papiller karsinom klasik tip, PK-FV papiller karsinom folliküler varyant, PK-TCV papiller karsinom tall cell varyant, PK-HHT papiller karsinom hurtle hücreli tip, FK folliküler karsinom Hasta Seçim Kriteri:Serum Tg düzeyi yüksek ve diagnostik I-131 tüm vücut tarama sintigrafisi negatif olgular Suv Standart uptake değeri, GP gerçek pozitif, GN gerçek negatif, YP yalancı pozitif, YN yalancı negatif. Tüm grupta FDG PET/BT ’nin duyarlılığı % 91.3, özgüllüğü % 71.4 pozitif öngörü değeri % 91.3 ve negatif öngörü değeri % 71.4 olarak hesaplanmıştır. Tümörlerin histolojik tipleri ile FDG PET/BT sonuçları arasındaki karşılaştırmada sadece sayıca karşılaştırma için yeterli düzeyde olan tiroid papiller karsinom klasik tip (12 olgu) ve tall cell varyantlar (8 olgu) kullanılmıştır. Histolojik tiplere göre olguların FDG PET/ BT sonuçları Tablo.8’de sunulmuştur. Papiller karsinom klasik tipte FDG PET/BT duyarlılığı %88.8 özgüllüğü ise %33.3 olarak bulunurken; tall cell varyantlı olgularda duyarlılık %85.7 ve özgüllük %100 olarak hesaplanmıştır. Bu iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık (p<0.005) bulunmuştur. 37 Tablo.8 Tümörlerin histolojik tiplerine göre FDG PET/BT sonuçları. Papiller Karsinom Klasik tip Tall cell varyant Gerçek Pozitif 8 6 Gerçek Negatif 1 1 Yalancı Pozitif 2 - Yalancı Negatif 1 1 Toplam 12 8 FDG PET/BT gerçek pozitif 21 olgunun 17 ‘si papiller karsinom, 4’ü ise folliküler karsinomdu. 16 papiler karsinom olgusunun8 tanesi klasik tip, 6 tanesi tall cell varyant, 2 tanesi folliküler varyant ve 1 taneside hurtle hücreli varyanttı. Papiller karsinom klasik tipli olan8 olguda maksimum SUV değerlerinin ortalaması 7.62±6.22 iken papiller karsinom tall cell varyantlı 6 olguda maksimum SUV değerlerinin ortalaması 17.70±8.92 olarak bulunmuştur. Bu iki grup arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık (p<0.05) tespit edilmiştir. VAKA ÖRNEKLERİ: 38 Şekil 7 :48 yaşında bayan hasta(no:14).Papiller karsinom (klasik tip) nedeniyle Haziran 2007 tarihinde total tiroidektomi ve sağ radikal boyun diseksiyonu uygulanmış. Ardından Temmuz 2007 ve Ocak 2009’de toplam 300 mCi (10100 MBq) olmak üzere iki kez I-131 ablasyon tedavisi uygulanan hastaya ötiroid durumda sebat eden Tg yüksekliği (54.8 ng/ml) sebebiyle yapılan FDG PET/BT görüntülemede her iki akciğer parankiminde (kırmızı oklar) metastaz ile uyumlu artmış metabolik aktivite tutulumları gösteren pulmoner nodüller izlendi. Supresyon kesilerek tekrarlanan 200 mCi (7400 MBq) I-131 tedavisinden 1 hafta sonra yapılan I-131 TVT’de tanımlanan lezyonların I-131 akümülasyonu gösterdiği tespit edildi . 39 Ş e ki l 8 : 4 1 yaşında bayan hasta(no:26).Folliküler karsinom nedeniyle Mayıs 2004 tarihinde bilateral subtotal tiroidektomi ve Ekim 2004’te tamamlayıcı tiroidektomisi uygulanmış. Ardından Aralık 2004 ve Mayıs 2007’de toplam 300 mCi (10100 MBq) olmak üzere iki kez I-131 ablasyon tedavisi uygulanan hastaya ötiroid durumda sebat eden Tg yüksekliği (333 ng/ml) sebebiyle yapılan FDG PET görüntülemede (A) L4 vertebra corpusunda (kırmızı ok) metastaz ile uyumlu artmış metabolik aktivite tutulumu izlendi.Mart 2008’de L4 vertebradan kitle eksizyonu yapılan hastanın patolojisi metastaz olarak geldi. Supresyon kesilerek tekrarlanan 200 mCi (7400 MBq) I-131 tedavisinden 1 hafta sonra yapılan I-131 TVT’de tanımlanan lezyonun I-131 akümülasyonu gösterdiği tespit edildi (B). 40 Şekil 8 :81 yaşında erkek hasta(no:15).Papiller karsinom (tall cell varyant) nedeniyle Aralık 2006 tarihinde total tiroidektomi +sol modifiye radikal boyun diseksiyonu+sağ santral lenf nodu diseksiyonu uygulanmış. Ardından Şubat 2007 ve Ağustos 2007’de toplam 350 mCi (11950 MBq) olmak üzere iki kez I-131 ablasyon tedavisi uygulanan hastaya ötiroid durumda sebat eden Tg yüksekliği (>483 ng/ml) sebebiyle yapılan FDG PET /BT görüntülemede servikal zincirde invaze LAP düşündüren metastaz ile uyumlu artmış metabolik aktivite tutulumları izlendi.Hastanın 81 yaşında olmasından dolayı reoperasyonu konsey tarafından uygun görülmedi ve Tg takibine karar verildi.Hastanın Ağustos 2008’de yapılanboyun ultrasonografisinde servikal zincirde LAP’lar izlenmiştir ve Tg seviyesindeki yükseklik sebat etmektedir. Şekil 10: :19 yaşında hasta(no:24).Papiller erkek karsinom(klasik tip) nedeniyle Haziran 2006 tarihinde tiroidektomi ve Temmuz 2007’de sol boyun diseksiyonu uygulanmış. Ardından Ağustos 2006 ve Şubat 2007’de toplam 300 mCi (10100 MBq) olmak üzere iki kez I-131 ablasyon tedavisi uygulanan hastaya ötiroid durumda sebat eden Tg yüksekliği (15.87 ng/ml) sebebiyle yapılan FDG PET/BT görüntülemede boyunda sağ paratrakeal alanda tiroid bezi lojunda minimal artmış metabolik aktivite 41 tutulumu izlendi.PET/BT görüntüleme sonrası Ağustos 2008’de sağ tiroidektomi lojundan yapılan eksizyonun patoloji sonucu papiller karsinom metastazı olarak geldi. Şekil 11: :30 yaşında bayan hasta(no:16).Papiller karsinom (klasik tip) nedeniyle Temmuz 2006 tarihinde totatal tiroidektomi uygulanmış. Ardından Ağustos 2006 ve Mayıs 2007’de toplam 250 mCi (9250 MBq) olmak üzere iki kez I-131 ablasyon tedavisi uygulanan hastaya ötiroid durumda sebat eden Tg yüksekliği (110 ng/ml) sebebiyle yapılan FDG PET/BT görüntülemede boyunda level 6 seviyesinde anterior servikal alanda ve trakea sağ posterolataralinde , tiroid bezi lojuna uyan alanda pirimer hastalığın nüksüyle uyumlu olabilecek artmış metabolik aktivite tutulumları izlendi.PET/BT görüntüleme sonrası yapılan servikal biopsi sonucu papiller karsinom metastazı olarak geldi ve hastaya sonrasında boyun diseksiyonu uygulandı. 42 V.TARTIŞMA VE SONUÇ Diferansiye tiroid kanserli hastaların çoğu cerrahi tedavi ve I-131 ablasyonu sonrasında mükemmel prognoz gösterirler. Amerikan Ulusal Kanser Veri Tabanının 50.000 hastadaki sonuçlarına göre 10 yıllık sürvi %76-93 arasındadır (23). Diferansiye tiroid kanserli olgularda rutin takipte I-131 TVT ve Tg ölçümleri kullanılmaktadır. Bununla birlikte dediferansiye olan ve I-131 akümülasyon kapasitelerini kaybeden tiroid kanserleri önemli bir tanısal sorun oluştururlar. Diferansiye tiroid kanserli olguların yaklaşık %20’sinde hastalığın seyri sırasında yalancı negatif I-131 TVT sonuçlarına rastlanmaktadır. Genel olarak iyi prognoz beklentisine karşın bu alt grupta tümör relapsının geç tespit edilmesi ve gereken cerrahi tedavinin gecikmesi sürviyi de kısaltmaktadır. Yine I-131 akümülasyonu göstermeyen tümörler daha agreziv biyolojik davranış göstermektedir. Son yıllarda yapılan çalışmaların tümünde F-18 FDG PET/BT’in iyi diferansiye tiroid kanserlerinin takibinde faydalı olduğu konusunda görüş birliği vardır. Tiroid kanserli olguların takibinde total/subtotal tiroidektomi ve I-131 ablasyon tedavisinden sonra I-131 TVT ve Tg ölçümü kullanılan standart yoldur. Fakat; -Görüntüleme sırasında TSH değerinin iyot uptake’i oluşturamayacak kadar düşük olması(<30 mlU/L) -İyot kontaminasyonu (kullanılan radyografik kontrast maddeler yada ilaçlar nedeniyle) -Metastazların I-131 TVT da görüntülenemeyecek kadar küçük olması -Tg ölçümü sırasında heterofil antikorlaın varlığı -I-131 dozunun yetersiz olması -Tümör dediferansiasyonu ile birlikte Na-I symporter fonksiyonunda azalma gibi nedenlerden dolayı I-131 TVT sintigrafisi negatif sonuçlanabilir (91). Tg antikorları olmayan, Tg yüksekliği nedeniyle metastaz yönünden araştırılan olgularda I-131 TVT negatif olursa ultrasonografi, BT ve MRG gibi konvansiyonel görüntüleme yöntemleri gündeme gelmektedir. Ultrasonografi lokal nüks ve lenf nodu metastazlarının araştırılmasında oldukça pratik ve etkin bir yöntemdir. Ancak cerrahi sonrası boyun bölgesinin değerlendirilmesi deneyim ister. Ayrıca boyun bölgesi dışındaki tümör odaklarının araştırılmasına ultrasonografi etkisiz kalmaktadır. BT ve MRG ile cerrahi sonrası boyun bölgesinin araştırılması da güçtür. Bu durumda oluşan oluşan yanlış negatif sonuçların engellenmesi açısından PET/CT görüntüleme oldukça yararlıdır. 2002 yılından itibaren CMS (Centers for 43 Medicare and Medicaid Services) tarafından Tg pozitif-I-131 TVT negatif folliküler orjinli tiroid kanserli olgularda F-18 FDG PET/BT kullanımı, PET/BT endikasyonları arasında kabul edilmiştir (92,93). Bizim çalışmamızda da olduğu gibi çalışmaların çoğunda FDG PET’in en çok Tg pozitif, I-131 TVT negatif Diferansiye Tiroid Kanserli olguların takibine katkı sağladığı sonuç olarak bildirilmektedir (13,81,82,94,95,96,97). Ancak F-18 FDG PET’in kullanımının bununla sınırlı kalması zayıf bir olasılıktır. Bizim çalışmamızda tüm grupta F-18 FDG PET/BT ’nin duyarlılığı % 91.3, özgüllüğü % 71.4 pozitif öngörü değeri % 91.3 ve negatif öngörü değeri % 71.4 olarak hesaplanmıştır. Bu değerler genel olarak literatürde bildirilen değerler ile paralellik göstermektedir. Yine literatür ile uyumlu bir diğer sonuç klasik tipe oranla daha kötü klinik seyir gösterdiği bilinen tall cell varyantta FDG PET pozitifliğinin klasik tipe oranla daha yüksek oluşudur Birçok tümör tipinde etkinliği ortaya konmuş olan F-18 FDG PET/BT görüntüleme yüksek glikolitik hızları nedeniyle tiroid kanserlerinin görüntülenmesinde de giderek artan sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır. FDG PET ile tiroid kanserlerini ilk kez görüntüleyen araştırmacılar Joensuu ile Ahonen (1987) ve Sisson (1993) olmuştur (12,98). Prospektif çalışmalarda FDG PET ile I-131 TVT birlikte yapıldığında duyarlılığın %95’lere kadar ulaştığı bildirilmektedir (99). Çoğu olguda metastazların I-131 akümülasyonu ile FDG akümülasyonu arasında ters bir ilişki gözlenmiştir. Fonksiyone yani diferansiye tümör metastazlarında I-131 akümülasyonun korunduğu ve bu metastazların düşük FDG akümülasyonu gösterdikleri; buna karşın de-diferansiye olan ve I-131 akümülasyon özelliklerini yitiren metastazların daha yüksek metabolik aktivite göstererek FDG ile görüntülenebildiği öne sürülmüştür (13). “Flip-flop fenomeni” olarak adlandırılan bu ilişki başka bazı araştırmacılar tarafından da gözlenmiştir. Yine FDG PET/BT etkinliğinin servikal lenf nodu metastazlarının tespitinde en yüksek öte yandan küçük akciğer metastazlarının tespitinde ise en düşük olduğu öne sürülmüştür (7). Tl-201 ve Tc-99m MIBI gibi nonspesifik radyofarmasötikler ile yapılan çalışmalar da pek ümit verici değildir ve ortalama duyarlılık %60’lar civarında bildirilmektedir (13). Almanya’da yapılan çok merkezli bir çalışmada 220 hastalık bir grupta FDG PET duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif belirleyici değer ve doğruluk açısından Tl-201/Tc-99m MIBI ile karşılaştırılmıştır (13). Tüm grupta FDG PET duyarlılığı %75 olarak bulunurken sadece I-131 TVT negatif olanlar dikkate alındığında bu oran %85 olarak belirlenmiştir. FDG PET I-131 TVT negatif, Tg pozitif grupta diğer görüntüleme yöntemlerinden daha üstün bulunmuş. İlginç olan diğer bir noktada FDG PET’in Tg yüksekliği olan ve replasman tedavisi 44 kesilmeyen olgularda daha faydalı olmasıdır. Tiroid kanserlerinde FDG PET kullanımı ile ilgili üzerinde görüş birliği olmayan noktalardan birisi de TSH düzeyi ile FDG tutulumu arasındaki ilişkidir. Normal tiroid hücrelerinde TSH hücresel metabolizmayı uyarır ve glukoz transporter ekspresyonunu değiştirerek glukoz tüketim hızını arttırır (100). Hipotiroid durumda metastazlarda FDG akümülasyonunun arttığı bildirilmiştir (12). Ancak hipotiroid durumda metabolizmanın yavaşlayacağını ve dolayısı ile FDG akümülasyonunun azalacağını öne sürenler de vardır. Çok merkezli bir çalışmada TSH düzeyi düşük olan grupta F-18 FDG PET duyarlılığı daha yüksek bulunmuştur (13). Bizim çalışmamızda da F-18 FDG PET/BT görüntüleme tüm hastalara TSH seviyesi < 2 µIU/ml iken yapılmıştır. Tümörlerin çoğunda FDG akümülasyonu ile tümör grade’i arasında yakın ilişki bulunmuştur. Daha yüksek düzeyde F-18 FDG akümülasyonu gösteren tümörlerin daha indiferansiye olduğu ve bu hastalarda genel olarak prognozun daha kötü olduğu iyi bilinen konulardandır (9,101). Tiroid kanserleri için de benzer bir durum olup olmadığı merak konusudur. Tiroid kanserlerinde histolojik tip ile sürvi arasındaki ilişki iyi bilinmektedir. Klinik çalışmalar tiroid kanserlerinde hızlı büyüyen histolojik tümör tiplerinin metabolik hızının da daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Tiroid kanserlerinde FDG PET’in prognostik önemini araştıran bir çalışmada sürviyi en iyi yansıtan tek parametrenin FDG tutulumu gösteren tümör volümü olduğu tespit edilmiştir (102). FDG tutulumu gösteren tümör volümü 125 ml’den yüksek olgularda sürvinin belirgin şekilde kısaldığı tespit edilmiştir. Diğer bazı tümörlerde olduğu gibi diferansiye tiroid kanserlerinde de prognoz tayini FDG PET endikasyonlarından birisi olmaya adaydır. Bazı çalışmalarda bildirildiği gibi FDG PET ile I-131 pozitif olan olgularda da ilave metastatik odakların saptanması mümkündür. Yani aynı hastada diferansiasyon dereceleri birbirinden farklı olan ve dolayısı ile bazıları I-131 tutarken bazıları tutmayan metastaz odaklarının birlikte olması mümkündür. I-131 TVT sonucuna göre metastatik olduğu bilinen olgularda FDG PET ile I-131 tutmayan ilave odakların tespit edilmesi tedavi yaklaşımını kökten değiştirecek önemli bir katkı sağlamaktadır. I-131 tutan metastatik odaklar yüksek doz I-131 tedavisine iyi yanıt verirken, I-131 tutmayan odakların öncelikle cerrahi tedavi yönünden değerlendirilmesi gerekecektir. Dolayısı ile I-131 negatif odakların belirlenmesi tedavi yaklaşımını ve sonuçta sürviyi değiştirebilecek bir öneme sahiptir. I-131 TVT negatif ve Tg düzeyi düşük olsa bile histolojik tip, tümör boyutu, çevre 45 yumuşak doku tutulumu gibi risk faktörü olanlarda FDG PET ile başka hiçbir yöntemle bulunamayan metastaz odakları saptanabilir. I-131 negatif olgular gibi Anti-Tg antikor pozitifliği de diferansiye tiroid kanserlerinin takibinde önemli açmazlardan birisidir. Antikorlar Tg ölçümlerini değiştirdiği için bu olgularda takipte Tg düzeylerinin ölçümü katkı sağlamamaktadır. Birçoklarınca rezidü tümör varlığına işaret ettiği varsayılan antikor pozitifliğinde rezidü tümör araştırmasında sadece I131 TVT’nin kullanılması mümkün olabilmektedir. Özellikle diagnostik amaçla ve düşük dozla yapılan I-131 TVT’nin rölatif olarak düşük duyarlılığı nedeniyle bu olgularda rutin takip algoritmasında FDG PET kullanımının son derece faydalı olacağı beklenebilir. Son olarak önemli sayılabilecek ancak üzerinde pek durulmayan potansiyel FDG PET endikasyonlardan birisi de diğer görüntüleme yöntemleri ile tespit edilen metastaz yönünden şüpheli lezyonların değerlendirilmesidir. Diferansiye tiroid kanserlerinin takibine en önemli katkıyı sağlayan konvansiyonel görüntüleme yönteminin ultrasonografi olduğu söylenebilir. Özellikle papiller kanserlerin lokal nüks ve bölgesel lenf nodu metastazlarının değerlendirilmesinde ultrasonografi süratli ve değerli bir testtir. Tespit edilen lezyonlardan iğne biyopsisi yapılmasına da rehberlik yapması ilave katkı oluşturmaktadır. Görüntüleme yöntemleri ile tespit edilen lezyonlardan özellikle iğne biyopsisine uygun olmayanların değerlendirilmesinde I-131 TVT ile birlikte FDG PET kullanımı takipte katkı sağlayabilir. Sonuç olarak; FDG PET diferansiye tiroid kanserli olgularda rutin takip algoritması içine alınması gereken değerli bir testtir. FDG PET özellikle de-diferansiye olan ve bu nedenle I-131 akümülasyonu yapma kabiliyetini yitiren olgularda rezidüel tümör odaklarının araştırılmasına büyük katkı sağlamaktadır. Diferansiye tiroid kanserlerinde FDG PET’in en önemli endikasyonu Tg pozitif, I-131 negatif olguların değerlendirilmesi olmakla birlikte diğer önemli ve potansiyel endikasyonlar arasında şunlarda sayılabilir : • I-131 pozitif metastatik olgularda, I-131 tutmayan ilave odakların araştırılmasında • Tg ve I-131 pozitifliğine bakmaksızın histopatolojik ve klinik olarak risk grubunda değerlendirilenlerde • Anti-Tg antikor pozitifliğinde • Diğer görüntüleme yöntemleri ile tespit edilen şüpheli lezyonların araştırılmasında • Prognoz tayininde. 46 Bu potansiyel endikasyonlarda da FDG PET’in sağlayacağı katkının ve TSH düzeyleri ile FDG akümülasyonu arasındaki ilişkinin ortaya konabilmesi için daha geniş serilerde yapılacak çok merkezli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 47 VI.ÖZET Diferansiye tiroid kanserlerinin total tiroidektomi ve I-131 ablasyon tedavisi sonrası takiplerinde I-131 tüm vücut tarama (TVT) ve tiroglobulin (Tg) ölçümleri standart yöntemler olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte de-diferansiye olan ve I-131 akümülasyon kapasitelerini kaybeden tiroid kanserlerinin takibinde klasik yöntemler yetersiz kalmaktadır. Bu durumlarda oluşan oluşan yanlış negatif sonuçların engellenmesi açısından PETB/T görüntüleme oldukça yararlıdır ve son yıllarda [18f]-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose Pozitron Emisyon Tomografi(F-18 FDG PET)/BT görüntülemenin diferansiye tiroid kanserlerinde de duyarlı bir yöntem olduğuna ilişkin çalışmaların sayısı artmıştır. . 2002 yılından itibaren de CMS (Centers for Medicare and Medicaid Services) tarafından Tg pozitif-I-131 TVT negatif folliküler orjinli tiroid kanserli olgularda F-18 FDG PET kullanımı, PET endikasyonları arasında kabul edilmiştir. Bu çalışma Tg düzeyi yüksek ve I-131 TVT negatif olan Diferansiye Tiroid Kanserli olguların takibinde F-18 FDG PET’/BT görüntülemenin değerinin araştırılması amacıyla planlanmıştır. Bu amaçla I-131 TVT negatif olan ve Tg düzeyi yüksek tespit edilen 30 diferansiye tiroid kanserli olguya (11 erkek, 19 kadın) F-18 FDG PET/BT görüntüleme uygulandı. Olguların 26’sı Papiller Tiroid Karsinomu, 4’ü ise Folliküler Tiroid Karsinomu tanıları ile takip edilmekteydi. Olguların tamamında görüntüleme sırasında TSH değeri suprese (< 2 µIU/ml) idi. Tüm grupta F-18 FDG PET/BT’in duyarlılığı duyarlılığı % 91.3, özgüllüğü % 71.4 pozitif öngörü değeri % 91.3 ve negatif öngörü değeri % 71.4 olarak hesaplanmıştır. Papiller karsinom klasik tipte FDG PET/BT duyarlılığı %88.8 özgüllüğü ise %33.3 olarak bulunurken; tall cell varyantlı olgularda duyarlılık %85.7 ve özgüllük %100 olarak hesaplanmıştır. Bu iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık (p<0.005) bulunmuştur. Sonuç olarak diferansiye tiroid kanserlerinde F-18 FDG PET/BT’nin en önemli endikasyonu Tg pozitif, I-131 negatif olguların değerlendirilmesi olmakla birlikte diğer önemli ve potansiyel endikasyonlar arasında I-131 pozitif metastatik olgularda I-131 tutmayan ilave odakların araştırılması, Tg ve I-131 pozitifliğine bakmaksızın histopatolojik ve klinik olarak risk grubundaki olguların değerlendirilmesi, Anti-Tg antikor pozitifliği, diğer görüntüleme yöntemleri ile tespit edilen şüpheli lezyonların araştırılması ve prognoz tayini sayılabilir. 48 VI. CONCLUSION Whole-body I-131 scintigraphy (WBS) and serial thyrogobulin measurement (Tg) are standard methods for detecting differentiated thyroid cancer (DTC) recurrence after total/near total thyroidectomy and I-13 ablation .However, these methods have limitations for detecting locoregional recurrences or distant metastases when dedifferentiation of tumour cells, which leads to loss of the ability to concentrate the I-131. PET/BT is useful in these situations for detecting thyroid cancer recurrences or metastasis and recently [18f]-2-fluoro-2deoxy-d-glucose Pozitron Emisyon Tomografi(F-18 FDG PET)/CT has been increasingly used as an imaging modality for patients with thyroid cancer. In 2002,CMS (Center for Medicare and Medicaid Services) added the detection of recurrent disease in Tg –positive / WBS-negative patients with follicular-cell-origin thyroid cancer to the list of nationally covered indications for FDG PET. The aim of this study was to evaluate the role of F-18 FDG PET/CT (18f flourodeoxyglucose-pozitron emission tomography / computer tomography) in I-131 WBSnegative,thyroglobulin–positive patients with suspected differentiated thyroid cancer recurrences and metastasis.30 patients were selected using these criteria. There were 11 males and 19 females. The pathological types of the cancer were as follows: papillary (26) and follicular (4) . TSH (thyroid –stimulating hormon) level at the time of FDG PET/BT was suppressed (< 2 µIU/ml) in all patients. FDG PET/CT demonstrated a patient-based sensitivity % 91.3, specificity , % 71.4 positive predictive value of %91.3 and negative predictive value of %71.4. Sensitivity and specificity of FDG PET/BT in papillary carsinom classic type were %88.8, %33.3,respectively. However sensitivity and specificity of FDG PET/BT in papillary carcinom tall cell variant were %85.7, %100,respectively. FDG PET/CT is useful especialy in the detection of differentiated thyroid cancer residual, recurrent or metastatic disease in patients with elevated Tg and negative I-131 WBS. Additionally exploration of other foci which don’t accumulate I-131 in patients with I-131 positive metastases, evaluation of cases which are histopatholocically and clinically in the risk group regardless of the Tg and I-131 positivity, Anti-Tg antibody positivity, investigation of suspicious lesions which are detected with other imagine modalities and assesment of prognosis are among the other important and potential indications. 49 VII.KAYNAKLAR 1. Loh KC, Greenspan FS, Gee L, et al. Pathological tumor node metastases (pTNM) staging of papillary and follicular thyroid carcinomas. A retrospective analysis of 700 patients. J Clin Endocrinol Metab. 82: 3553-3562, 1997. 2. Fatourechi V, Hay ID. Treating the patient with differentited thyroid cancer with thyroglobulin-positive iodine-131 diagnostic scan-negative metastases: including comments on the role of serum thyroglobulin monitoring in tumor surveillance. Semin Nucl Med; 30: 107-114, 2000. 3. Hoie J, Stenwig AE, Kullmann G, Lindegaard M. Distant metastases in papillary thyroid cancer. A review of 91 patients. Cancer; 61:1-6, 1988. 4. Mazzaferri E. Long term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am. Med. J; 97:418-428, 1994 . 5. Pacini F, Lippi F, Formica N, et al. Therapeutic doses of iodine-131 reveal undiagnosed metastases in thyroid cancer patients with detectable serum thyroglobulin levels. J Nucl Med; 28:1888-1891, 1987. 6. McDougall IR. I-131 treatment of I-131 negative whole body scan, and positive thyroglobulin in differentiated thyroid carcinoma: what is being treated? Thyroid; 7:669-672, 1997. 7. Dietlein M, Scheidhauer K, Voth E, Theissen P, Schicha H. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography and iodine-131 whole-body scintigraphy in the follow-up of differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl; 24:1342-1348, 1997. 8. Easton E, Coates D, McKusick A, Borchert R, Zuger J. Concurrent FDG F-18 thyroid PET imaging in I-131 theraphy patients (abstract). J Nucl Med; 36: 197, 1995. 9. Feine U, Lietzenmayer R, Hanke JP, Held J, Wöhrle H, Müller-Schauenburg W. Fluorine-18-FDG and iodine-131-iodide uptake in thyroid cancer. J Nucl Med; 37:1468-1472, 1996. 10. Grünwald F, Menzel C, Bender H, Palmedo H, Willkomm P, Ruhlmann J, Franckson T, Biersack HJ. Comparison of FDG-PET with I-131 and Tc-99m Sestamibi scintigraphy in differentiated thyroid cancer. Thyroid; 7:327-335, 1997. 11. Grünwald F, Schomburg A, Bender H, Klemm E, Menzel C, Bultmann T, Palmedo H, Ruhlmann J, Kozak B, Biersack HJ. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the follow-up of differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med; 23:312-319, 1996. 12. Sisson JK, Ackermann RJ, Meyer MA. Uptake of 18-fluoro-2-deoxy-D-glucose by thyroid cancer: implications for diagnosis and therapy. J Clin Endocrin Metabol; 77: 1090-1094, 1993. 13. Grünwald F, Kalicke T, Feine U, Lietzenmayer R, Scheidhauner K, et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in thyroid cancer: results of a multicentre study. Eur J Nucl Med; 26: 1547-1552, 1999. 50 14. Braverman LE, Utiger RD. Werner and Ignbar’s. The Thyroid : a fundemental and clinical textbook. eight edition. Lippincott Williams and Wilkins Philadelphia; 936-44, 2000. 15. Üzüm FN. Medüller tiroid karsinomu vakalarının değerlendirilmesinde radyonüklid yöntemlerin yeri. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi uzmanlık tezi İstanbul; 3-54, 1991. 16. Braverman LE, Utiger RD. Werner and Ignbar’s The Thyroid : a fundemental and clinical textbook eight edition. Lippincott Williams and Wilkins Philadelphia; 3-52, 2000. 17. Guyton AC. Textbook of medical physiology 7. edition; 1293-1311, 1989. 18. Wilson MA. Textbook of Nuclear Medicine Lippincott-Raven Philadelphia; 1538, 1998. 19. Braverman LE, Utiger RD. Werner and Ignbar’s The Thyroid a fundemental and clinical textbook eight edition. Lippincott Williams and Wilkins Philadelphia; 875-930, 2000. 20. Wartofsky L, Sherman SI, Gopal J, Schlumberger M, Hay ID. The use of radioactive iodine in patients with papillary and follicular thyroid cancer. J Clin Endokrinol Metab; 83 (12): 4195-203, 1998. 21. Mellemgaard A, From G, Jorgensen T, Johansen C, Olsen JH, Perrild H. Cancer risk in individuals with benign thyroid disorders. Thyroid; 8: 751-754, 1998. 22. Klein M, Aubert V, Weryha G, Leclere J. Classification and epidemiology of thyroid tumors. Rev Prat; 46: 2288-2295, 1996. 23. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A national cancer database report on 53.856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 19851995.Cancer 83: 2638-2648, 1998. 24. Wartofsky L:Papillary carsinoma:clinical aspect In: Wartofsky L ,eds.:Thyroid Cancer:A Comprehensive Guide to Clinical Management,Totowa New Jersey:Humana Press,2000.ch 16,pp185-192 25. Muro-Cacho CA, Ku NN. Tumors of the thyroid gland :histolojic and cytolojic features part 1. Cancer Control.2000 May-Jun; 7(3) :276-87. 26. Hedinger C., Williams ED., Sobin LH. Histological typing of thyroid tumours. International histological classification of tumors. World Health Organization, vol. 11, Second Edition, Springer-Verlag, Berlin, 1988. 27. Mazafferi EL: Thyroid Cancer. In: Becker KL eds: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. ch 40, pp 382-396 28. Chan JKC, Rosai J. Follicular variant of thyroid papillary carcinoma: a clinicopathologic study of six cases. Am J Surg Pathol; 1: 123-130, 1987. 29. Tielens ET, Sherman SI, Hruban RH, Ladenson PW. Follicular variant of papillary thyroid carcinoma. A clinicopathologic study. Cancer 1994. 30. Carcangiu ML, Bianchi S. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma: clinicopathologic study of 15 cases. Am J Surg Pathol; 13: 10411049, 1989. 51 31. Evans HL. Columnar cell carcinoma of the thyroid: a report of two cases of an aggressive variant of tyhroid carcinoma.Am J Clin Pathol; 85: 77-80, 1986. 32. Johnson TL, Lloyd RV, Thompson NW, Beierwaltes WH, Sisson JC. Prognostic implications of the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma. Am J Surg Pathol; 12: 22-27, 1988. 33. Berho M, Suster S. The oncocytic variant of papillary carcinoma of the thyroid: a clinicopathologic study of 15 cases. Hum Pathol; 28: 47-53, 1997. 34. Fisher ER, Kim WS. Primary clear cell thyroid carcinoma with squamous features. Cancer; 39: 2497-2502, 1977. 35. Schroder S, Bocker W. Clear cell carcinomas of the thyroid gland: a clinicopathological study of 13 cases. Histopathology; 10: 75-89, 1986. 36. Sherman SI, Tielens ET, Sostre S, et al. Clinical utility of post-treatment radioiodine scans in the management of patients with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 78: 629-634, 1994. 37. Feldman PS, Horvath E, Kovacs K. Ultrastructure of three Hurthle cell tumors of the tyhroid. Cancer; 30: 1279-1285, 1972. 38. Nesland JM, Sobrinho-Simoes MA, Holm R, Sambade MC, Johanessen JV. Hurthle cell lesions of the thyroid: a combined study using transmission electron microscopy, scanning electron microscopy and immunocytochemistry. Ultrastruct Pathol; 8: 269-280, 1985. 39. Bronner MP, Livolsi VA. Oxyphilic (Askanazy/Hurthle cell) tumors of the thyroid: microscopic features predict biologic behavior. Surg Pathol; 1: 137-150 1998. 40. Herrera M.F., Hay I.D., Wu P.S.C. Hurthle cell (oxyphilic) papillary thyroid carcinoma: a variant with more aggressive biologic behavior. World J Surg; 16: 669-675, 1992. 41. Gosain AK, Clark OH. Hurthle Cell neoplasms. Malignant potential. Arch Surg; 119:515, 1984. 42. Watson RG, Brennan MD, Goellner JR, van Heerden JA, McConahey WM, Taylor WF. Invasive Hurthle Cell Carcinoma of the Thyroid: natural History and Management. Mayo Clin Proc; 59:851, 1984. 43. Harness JK, McLeod MK, Thompson NW, Noble WC, Burney RE. Deaths due to differanteated thyroid cancer. A 46-year perspective. World J Surg; 12:1623, 1998. 44. McDonald MP, Sanders LE, Silverman ML, Chan HS, Buyske J. Hurthle cell carcinoma of the thyroid gland: Prognostic factors and results of surgical treatment. Surg; 120-6: 1000, 1996. 45. Lopez-penabad L.et al.: Prognostic factors in patients with hurthle cell neoplasms of the thyroid. Cancer; 97: 1186, 2003. 46. Kebebew E, Clark O. Hurthle hücreli tiroid karsinomu. Tiroid hastalıkları ve cerrahisi. Editör: A. İşgör. Avrupa Tıp Kitapçılık. 397, 2000. 47. Kaplan MM. Clinical evaluation and management of solitary thyroid nodules. In: Braverman LE, Utiger RD (eds) . The Thyroid , Philadelphia : Lippincott 52 Williams & Wilkins, 2005 . ch 73, pp 996-1010 48. Gagel RF, Goepfert H, Callender DL. Changing concepts in the pathogenesis and management of thyroid carcinoma. CA-Cancer J Clin; 46: 261-283, 1996. 49. Siperstein AE, Clark OH. Carcinoma of the folliculer epithelium: Surgical therapy. In: The Thyroid: a fundamental and clinical text.7th edition. Braverman L.E., Utiger RD (Eds). Philadelphia. Lippincott-Raven; 916-922, 1996. 50. Mazzaferri E, Klos RT. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J Clin Endokrinol Metab 86: 1447-1463, 2001. 51. Schlumberger M, Baudin E. Serum thyroglobulin determination in the follow-up of patients with differantiated thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol; 138: 249252, 1988. 52. Schlumberger M. Can iodine-131 whole body scan be replaced by thyroglobulin measurement in the post surgical follow-up of differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med; 33:172-173, 1992. 53. Grebe SKG, Hay ID. Follicular cell-derived thyroid carcinomas. In Endocrine neoplasms, Arnold A (Ed.). Kluwer Academic Publishers; Boston; 91-140, 1997. 54. Grebe SKG, Hay ID. Thyroid cancer nodal metastases: biologic significance and therapeutic considerations. Surg Oncol Clin North Am; 5: 43-63, 1996. 55. Brennan MD, Bergstralh EJ, Van Heerden JA, Mc Conahey WM. Follicular thyroid cancer treated at the Mayo Clinic, 1946 through 1970: initial manifestations, pathologic findings, therapy and outcome. Mayo Clin Proc; 66: 11-22, 1991. 56. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Patterns of nodal and distant metastasis based of histological varietes in differantiated carcinoma of thyroid. Am J Surg; 172: 692, 1996. 57. 2005 National Comprehensive Cancer Network, Practice Guidlines in Onkology, Thyroid Carsinoma v.1.2005 Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/thyroid.pdf 58. Johansen K, Woodhouse N.J., Odugbesan O.: Comparison of 1073 MBq and 3700 MBq iodine 131 in post-operative ablation of residual thyroid tissue in patient with diferentiated thyroid cancer. J Nucl Med; 32: 252-254, 1991. 59. Kuni CC, Klingensmith WC. Failure of low doses of I-131 to ablate residual thyroid tissue following surgery for thyroid cancer. Radiology; 137: 773-774, 1980. 60. Crile G Jr. The endocrine dependency of certain thyroid cancers and the danger that hypothyroidism may stimulate their growth. Cancer; 10:1119, 1957. 61. Clark OH, Elmhed J. Thyroid surgery-past, present and future. Thyroid Today; 38: 1-9, 1995. 62. Freitas JE, Gross MD, Ripley SD, Shapiro B. Radionuclide diagnosis and therapy of thyroid cancer: current status report. In: Freeman LM (ed) Freeman and Johnson’s clinical radionuclide imaging. Grune and Stratton, Orlando, Fl., pp; 1994-2027, 1986. 63. Harness JK, Fung L, Thompson NW, Burney RE, McLeod MK. Total 53 thyroidectomy: complications and technique. World J Surg; 10: 781-786, 1986 64. Massin JP, Savoie JC, Garnier H, Guiaraudon G, Leger FA, Bacourt P. Pulmonary metastases differentiated thyroid carcinoma. Study of 58 cases with implications for the primary tumor treatment. Cancer; 53: 982-992, 1984. 65. Jeevanram RK, Shah DH, Sharma SM, Ganatra RD. Influence of initial large dose on subsequent uptake of therapeutic radioiodine in thyroid cancer patients. Nucl Med Biol; 13: 277-279, 1986. 66. Park H. Stunned thyroid after high-dose I-131 imaging. Clin Nuc Med; 17: 501502, 1992. 67. Riccobona G. Differentiated thyroid carcinoma. In: Murray IPC, Ell PJ (eds) Nuclear medicine in clinical diagnosis and therapy. Churchill and Livingstone, Edinburgh, pp; 941-957, 1991. 68. Sweeney D, Johnston G. Radioiodine treatment of thyroid cancer. II. Maximizing therapeutic and diagnostic I-131 uptake. In: Wartofsky L (ed) Thyroid cancer. A comprehensive guide to clinical management. Human Press, Totowa, N.J., pp; 239-250, 2000. 69. N.Arslan, Ilgan S, Serdengeçti M, Özgüven MA, Bayhan H, Okuyucu K, Güleç SA. Post-surgical Ablation of Thyroid Remnants With High Dose I-131 in Patients With Differentiated Thyroid Carcinoma. Nucl Med Commun, 22:10211027, 2001. 70. Brendel AJ, Guyot M, Jeandot R, Lefolt G, Manicet G. Thallium-201 imaging in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med; 29: 1515-1520, 1998. 71. Dadparvars S, Chevres A, Tulchinsky M, Krishna-Badrinath L, Khan AS, Slizofski WJ. Clinical utility of technetium-99m methoxyisobutylisonitrile imaging in differentiated thyroid carcinoma: comparison with thallium-201 and iodine-131 Na scintigraphy and thyroglobulin quantitation. Eur J Nuc Med; 22: 1330-1338, 1995. 72. Kosuda S, Yokoyama H, Katayama M, Yokokawa T, Kusano S, Yamamoto O. Technetium-99m tetrofosmin and technetium-99m sestamibi imaging of multiple metastases from differentiated thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med; 22: 12181220, 1995. 73. Wu H-S, Liu F-Y, Huang W-S, et al. Technetium-99m Tetrofosmin Single Photon Emission Computed Tomography to Detect Metastatic Papillary Thyroid Carcinoma in Patients with Elevated Human Serum Thyroglobulin Levels but Negative I-131 Whole Body Scan. Clinical Radiology; 58: 787-790, 2003. 74. Marcel PM Stokkel, Robert B Verkooijen, Jan WA Smit. Indium-111 octreotide scintigraphy for the detection of non-functioning metastases from differentiated thyroid cancer: diagnostic and prognostic value Eur J Nuc Med Mol Imaging; 31; 7; 950-957, 2004 75. Burch HB. Papillary thyroid cancer. Follow up. In: Wartofsky L (ed) Thyroid cancer. A comprehensive guide to clinical management. Humana Press, Totowa, N.J., pp; 229-237, 2000. 76. Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M, et al. Serum thyroglobulin autoantibodies: prevalance, influence on serum thyroglobulin measurement and 54 prognostic significance in patients with differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab, 83: 1121-1127, 1998. 77. Aschcraft MW, van Herle AJ. The comparative value of serum thyroglobulin measurements and iodine 131 total body scans in the follow-up study of patients with treated differentiated thyroid cancer. Am J Med 71:806-814, 1981. 78. Iwata M, Kasagi K, Misaki T, et al. Comparison of whole-body 18F-FDG PET, 99m Tc-MIBI SPECT, and post-therapeutic 131I-Na scintigraphy in the detection of metastatic thyroid cancer Eur J Nucl Med Mol Imaging; 31: 491-498, 2004. 79. Haugen BR, Lin EC. Isotope imaging for metastatic thyroid cancer. Endocrine and Metabolism Clinics of North America; 30: 469-492, 2001. 80. Yeo JS, Chung JK, So Y, Kim S, Lee E, et al. F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a presurgical evaluation modality for i-131 scannegative thryoid carcinoma patients with local recurrence in cervical lymph nodes. Head Neck; 23: 94-103, 2001. 81. Helal BO, Merlet P, Toubert ME, Franc B, et.al.. Clinical impact of 18F-FDG PET in thyroid carcinoma patients with elevated thyroglobulin levels and negative 131I scanning results after therapy. J Nucl Med; 42: 1464-1469, 2001. 82. Schluter B, Schluter B, Bohuslavizki KH, Beyer W, Plotkin M, et al. Impact of FDG PET on patients with differentiated thyroid cancer who present with elevated thyroglobulin and negative 131-I scan. J Nucl Med; 42: 71-76, 2001. 83. Delbeke D. Oncological applications of FDG PET imaging: Brain tumors, colorectal cancer, lymphoma and melanoma. J Nucl Med; 40: 591-603, 1999. 84. Higashi K, Ueda Y, Sakuma T, Seki H, Oguchi M, et al. Comparison of (18F) FDG PET and 201Tl SPECT in the evaluation of pulmonary nodules. J Nucl Med; 42:1489-1496, 2001. 85. Som P, Atkins HL, Bandoypadhyay D, et al. A fluorinated glucose analog, 2fluoro-2-deoxy-D-glucose (F-18). Non toxic tracer for rapid tumor detection. J Nucl Med; 21: 670-675, 1980. 86. Higashi T, Saga T, Nakamoto Y, Ishimori T, Mamede MH, et al. Relationship between retention index in dual-phase 18F-FDG PET, and hexokinase-II and glucose transporter-1 expression in pancreatic cancer. J Nucl Med; 43: 173-180, 2002. 87. Gallagher BM, Anasri A, Atkins M, et al. Radiopharmaceuticals XXVII. 18Flabeled 2-deoxy-2fluoro-D-glucose metabolism in vivo. Tissue distribution and imaging studies in animals. J Nucl Med; 18: 990-996, 1977. 88. Ilknur A, Blokland JA, Pauwels EK, Stokkel MP. Positron emission tomography with 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose in oncology: Part II: The clinical value in detecting and staging primary tumours. J Cancer Res Clin Oncol; 126: 560-574, 2000. 89. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P et al. Whole-body positron emission tomography using 18-F-Fluorodeoxyglucose for post-treatment evaluation in Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma has higher diagnostic and prognostic value than classical conventional tomography scan imaging. Blood; 94 (2): 429-433, 1999. 55 90. Lowe VJ, Naunheim KS. Current role of positron emission tomography in thoracic oncology. Thorax; 53: 703-712, 1998. 91. Mazafferi, EL 1995. Threating high thyroglobulins with radioiodine. A magic bullet or a shot in the dark. J Clin Endocrinol Metab 86:1447-1463 92. Leboulleux S. Schroeder PR, Schlumberger M. Ladenson PW. The role of PET in follow-up of patients treated for differentiated epithelial thyroid cancer. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:112-21 93. Giammarile F. Hafdi Z. Bournaud C. Et al. Is [18f]-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG) scintigraphy with non-dedicated PET useful in the diagnostic management of suspected metastatic thyroid carsinoma in patients with no detectable radioiodine uptake?. Eur J Endocrinol 2003; 149: 293-300 94. Altenvoerde G, Lerch H, Kuwert T, Matheja P, et al. Positron emission tomography with F18-deoxyglucose in patients with differentiated thyroid carcinoma, elevated thyroglobulin levels, and negative iodine scans. Langenbeck’s Arch Surg; 383: 160-163, 1998. 95. Frilling A, Tecklenborg K, Görges R, et al. Preoperative diagnostic value of 18F fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with radioiodinenegative recurrent well-differentiated thyroid carcinoma. Annals of Surgery; 234: 804-811, 2001. 96. Muros MA, Llamas-Elvira JM, Ramirez-Ramarro A, et al. Utility of fluorine 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography in differentiated thyroid carcinoma with negative radioiodine scans and elevated serum thyroglobulin levels. Am J Surg; 179: 457-461, 2000. 97. Wang W, Macapinlac H, Larson SM, et al. 18F-2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography localized residual thyroid cancer in patients with negative diagnostic I-131 whole body scans and elevated serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab; 84: 2291-2302, 1999. 98. Joensuu H, Ahonen A. Imaging of metastases of thyroid carcinoma with fluorine18-fluorodeoxyglucose. J Nucl Med; 28: 910-914, 1987. 99. Feine U. Fluor-18-deoxyglucose positron emission tomography in differentiated thyroid cancer. Eur J Endocrinol; 138: 492-496, 1998. 100. Hosaka Y, Tawata M, Kurihara A, Ohtaka M, Endo T, Onaya T. The regulation of two distinct glucose transporter (GLUT1 and GLUT4) gene expressions in cultured rat thyroid cells by thyrotropin. Endocrinology; 131: 159-165, 1992. 101. Wang W, Macapinlac H, Finn R, et al. PET scanning with 18F- fluoro-2deoxyglucose can localize residual differentiated thyroid cancer in patients with negative I-131 WB. J Clin Endocrinol Metab; 84: 2291- 2302, 1999. 102. Wang W, Larson SM, Fazzari M, Tickoo SK, et al. Prognostic value of 18F fluorodeoxyglucose positron emission tomographic scanning in patients with thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 85: 1107-1113, 2000. 56
