antġfosfolġpġd sendromu tanılı hastalarda oküler posterġor segment

advertisement
T.C.
MARMARA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
GÖZ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI
ANTĠFOSFOLĠPĠD SENDROMU TANILI
HASTALARDA OKÜLER POSTERĠOR
SEGMENT TUTULUMUNUN
DEĞERLENDĠRĠLMESĠ
Dr. ELVAN KÜÇÜKKÖMÜRCÜ
UZMANLIK TEZĠ
İSTANBUL 2015
T.C.
MARMARA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
GÖZ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI
ANTĠFOSFOLĠPĠD SENDROMU TANILI
HASTALARDA OKÜLER POSTERĠOR
SEGMENT TUTULUMUNUN
DEĞERLENDĠRĠLMESĠ
Dr. ELVAN KÜÇÜKKÖMÜRCÜ
UZMANLIK TEZĠ
DANIġMAN
Prof. Dr. HALUK KAZOKOĞLU
İSTANBUL 2015
ÖNSÖZ
Tezim ile ilgili bana yol gösteren, destek veren, kıymetli bilgilerini paylaĢan,
uzmanlık eğitimi sürecimde çok önemli ve değerli katkıları olan, her zaman yanımda
olduğunu hissettiğim değerli hocam ve tez danıĢmanım Prof. Dr. Haluk
Kazokoğlu’a öncelikle teĢekkürlerimi sunmayı borç bilirim.
Hastaların romatolojik değerlendirmelerinde katkıları olan Prof. Dr. Haner
Direskeneli’ye ve
Uzm. Dr. Ali Uğur Ünal’a değerli emekleri için teĢekkür
ederim.
Tıpta uzmanlık eğitimi süresince değerli bilgi ve tecrübeleri ile eğitimime
katkıda bulunan öğretim üyeleri Prof. Dr. Ebru Toker, Prof. Dr. Ahmet Temel,
Prof. Dr. Özlem ġahin, Prof. Dr. Osman Çekiç, Yard. Doç. Dr. Eren Çerman,
Yard. Doç. Dr. Muhsin Eraslan ve Uzm. Dr. Hande Çeliker’e ve uzmanlık
eğitimim süresince beraber çalıĢtığım mesai arkadaĢlarıma teĢekkür ederim.
Son olarak bugüne kadar eğitimim için hiçbir desteği esirgemeyen ve hiçbir
fedakarlıktan kaçınmayan her zaman yanımda olduklarını hissettiğim canım aileme
teĢekkürü borç bilirim.
Dr.Elvan Küçükkömürcü
Ġstanbul 2015
i
ĠÇĠNDEKĠLER
ÖNSÖZ ......................................................................................................................... i
TABLO LĠSTESĠ ...................................................................................................... iii
RESĠM LĠSTESĠ ....................................................................................................... iv
SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ ............................................................ v
ÖZET........................................................................................................................... 1
SUMMARY ................................................................................................................ 3
1. GĠRĠġ VE AMAÇ .................................................................................................. 5
2. GENEL BĠLGĠLER ............................................................................................... 3
2.1. Tarihçe ........................................................................................................... 7
2.2
Antifosfolipid Sendromu Epidemiyolojisi ..................................................... 8
2.3. Antifosfolipid Sendromu Patogenezi ............................................................. 9
2.4. Antifosfolipid Sendromunda Klinik Bulgular ve Tedavi............................. 10
2.5. Antifosfolipid Sendromununda Göz Bulguları ............................................ 13
2.6. Sistemik Lupus Eritematozus Epidemiyoloji ve Patogenez ........................ 16
2.7. Sistemik Lupus Eritematozus Tanı ve Tedavisi........................................... 17
2.8. Sistemik Lupus Eritematozus’da Göz Bulguları.......................................... 15
2.9. Fundus Flöresein Anjiografi ........................................................................ 17
2.10. Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus’da Fundus
Floresein Anjiografi Bulguları ..................................................................... 20
3. GEREÇ VE YÖNTEM ........................................................................................ 25
3.1. Hasta Seçimi ................................................................................................ 21
3.2. Hastaların Klinik Değerlendirmeleri............................................................ 22
3.3. Fundus Flöresein Anjiografi ........................................................................ 22
3.4. Optik Kohorens Tomografi .......................................................................... 24
3.5. Ġstatistiksel Analiz ........................................................................................ 29
4. BULGULAR ......................................................................................................... 30
4.1. Klinik Bulgular ............................................................................................ 30
4.2. Göz Bulguları ............................................................................................... 35
4.3. Fundus Flöresein Anjiografi Bulguları ........................................................ 37
4.3.1. FFA Görüntüleme Olgu Örnekleri: .........................................................40
4.4. Optik Koherens Tomografi Bulguları .......................................................... 41
5. TARTIġMA .......................................................................................................... 47
6. SONUÇLAR ......................................................................................................... 54
7. KAYNAKLAR ..................................................................................................... 55
ii
TABLO LĠSTESĠ
Tablo 1.
Antifosfolipid Sendromu Tanı Kriterleri................................................. 12
Tablo 2.
Antifosfolipid Sendromunda Oküler Bulgular ve Fundus Flöresein
Anjiyografi Bulguları (7) ........................................................................ 16
Tablo 3.
Sistemik Lupus Eritematozus ACR Tanı Kriterleri ................................ 19
Tablo 4.
Hasta Grupları Temel Epidemiyolojik Özellikleri .................................. 30
Tablo 5.
Hasta Gruplarında Klinik ve Laboratuvar Bulguları .............................. 31
Tablo 6.
Hasta Gruplarında Klinik Bulgular ve Laboratuvar Bulguları Alt
Grupların KarĢılaĢtırılması ...................................................................... 32
Tablo 7.
SLE Hasta Grubunda Organ Tutulumu ................................................... 33
Tablo 8.
Hasta Gruplarında Kullanılan Ġlaçlar ...................................................... 34
Tablo 9.
Hasta Grupları FFA Bulguları ................................................................. 38
Tablo 10. Hasta gruplarına göre pigment epitel değiĢikliği mevcudiyeti ile yaĢ ve
hastalık süresi kıyaslaması ...................................................................... 39
Tablo 11. Hasta gruplarına göre venöz tortiosite mevcudiyeti ile yaĢ ve
hastalık süresi kıyaslaması ...................................................................... 40
Tablo 12. Hasta Grupları Arası Subfoveal Koroid Kalınlığı Kıyaslaması .............. 45
Tablo 13. Subfoveal Koroid Kalınlığı’nın Sağlıklı Kontroller ile Kıyaslaması ...... 46
iii
RESĠM LĠSTESĠ
Resim 1.
Hemostazi ġeması ..................................................................................... 9
Resim 2.
Periferal korneal ülser ............................................................................. 10
Resim 3.
Anterior nekrotizan sklerit ...................................................................... 14
Resim 4.
Santral retinal ven oklüzyonu .................................................................. 11
Resim 5.
Cotton-wool spot ..................................................................................... 15
Resim 6.
Fundus Flöresein Anjiografi ................................................................... 27
Resim 7.
EDI-OKT Görüntü Üzerinden Subfoveal Koroid Kalınlığı Ölçümü ...... 28
Resim 10. Venöz dolum defekti ............................................................................... 40
Resim 11. Venöz dolum defekti ............................................................................... 41
Resim 12. Periferik druzen ....................................................................................... 41
Resim 13. Periferik druzen ....................................................................................... 42
Resim 14. Periferik druzen ....................................................................................... 43
Resim 15. Koroidopati olgu örneği. Sağ ve sol göz FFAgörüntülemede
koroidopati .............................................................................................. 43
Resim 16. Koroidopati olgu örneği. Sol göz FFA görüntülemede koroidopati ....... 44
Resim 17. Pigment epiteli pencere defekti ............................................................... 44
Resim 18. Pigment epiteli pencere defekti ............................................................... 45
iv
SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ
aCL
: Antikardiyolipin antikor
ACR
: American Collage of Rheumatology
aFL
: Antifosfolipid antikor
AFS
: Antifosfolipid Sendromu
ANA
: Antinükleer Antikor
aPTT
: aktive parsiyel tromboplastin zamanı
ASA
: Asetilsalisilik asit
aβ2GPI
: anti-β2 glikoprotein I
FFA
: Fundus Flöresein Anjiografi
LA
: Lupus Antikoagulanı
MSS
: Merkezi sinir sistemi
OKT
: Optik Koherens Tomografi
RPE
: Retina pigment epiteli
SFKK
: Subfoveal koroid kalınlığı
SLE
: Sistemik Lupus Eritematozus
v
ÖZET
Amaç: Antifosfolipid Sendromu (AFS) vücutta tüm damarları etkileyebilmektedir.
Bu hastalarda oküler tutulum en sık posterior segmentte izlenmektedir. Bu
çalıĢmanın amacı AFS hastalarındaki oküler posterior segment tutulumu bulgularının
değerlendirilmesi ve bulguların primer AFS, sekonder AFS hasta grupları ile hasta
kontrol grubu olarak Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) hastaları arasında
karĢılaĢtırılmasıdır.
Gereç ve Yöntemler: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Kliniği’nde
takipli 11 Primer Antifosfolipid Sendromlu, 2 Sjogren Sendrom’lu/27 Sistemik
Lupus Eritematozus'lu 29 Sekonder AFS’li ve 29 Sistemik Lupus Eritematozus tanılı
hasta çalıĢmaya dahil edildi. Tüm hastaların oftalmolojik muayenesi ve Optik
Koherens Tomografi (OKT) ile subfoveal koroid kalınlığı ölçümü yapıldı. Primer
AFS hastalarından 10’una, Sekonder AFS hastalarından 23’üne ve SLE hastalarından
23’üne fundus flöresein anjiografi (FFA) görüntülemesi yapıldı.
Bulgular: Hastaların yaĢ ortalamalarının, Primer AFS grubunda 34.8±12.5 yıl,
Sekonder AFS grubunda 38.3±11.1 yıl ve SLE grubunda ise 38.3±10.9 yıl olduğu
izlendi. Primer AFS hastalarının öyküsünde venöz tromboz %45.5, arteriyel tromboz
%45.5 ve gebelik komplikasyonları %72.7 oranında izlendi. Sekonder AFS grubunda
ise % 44.8 hastada venöz tromboz, % 27.6 hastada arteriyel tromboz ve %72.4
hastada gebelik komplikasyonu öyküsü mevcuttu. Subfoveal koroid kalınlığı
ölçümlerinde hasta grupları ve sağlıklı kontrol grubu arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık saptanmadı Primer AFS hastalarından 3 hastanın 6 gözünde ve
sekonder AFS hastalarından 4 hastanın 8 gözünde venöz tortiosite artıĢı görüldü.
Sekonder AFS hasta grubundan 1 hastada bilateral geçirilmiĢ arter dal tıkanıklığı ile
uyumlu bulgular izlendi. Yapılan FFA görüntülemesinde en sık rastlanan bulgu olan
pigment epiteli pencere defekti toplamda 12 hastanın 19 gözünde saptandı.
1
Sonuç: Bu çalıĢmada oküler posterior segment tutulumu Primer Antifosfolipid
Sendromunda literatüre kıyasla daha az sıklıkta görülmüĢtür. Asemptomatik
hastalarda ileri tetkik gerekli görülmeyebilir. Posterior segment bulguları açısından
Primer ve Sekonder AFS hastaları ile SLE hastaları arasında da anlamlı bir farklılık
görülmemiĢtir. Bu çalıĢmadaki hastalarda oküler tutulumun nadir görülmesi,
hastalığın daha erken teĢhisine ya da hastaların tümünün düzenli takip ve tedavi
altında olmalarına bağlı olabilir.
Anahtar Kelimeler: antifosfolipid sendromu, fundus flöresein anjiografi, sistemik
lupus eritematozus, oküler tutulum
2
SUMMARY
Ocular Posterior Segment Findings in Antiphospholipid Syndrome
Purpose: Antiphospholipid Syndrome (APS) can affect all vessels in the body.
Ocular complications are seen most commonly in posterior segment of the eye in
these patients. The purpose of this study is to evaluate the posterior segment signs in
APS patients and to compare these signs between Primary APS, Secondary APS and
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) patients for the disease control group.
Material and Methods: We have included 11 Primary APS, 2 Sjogren’s Syndrome/
27 SLE diagnosed 29 Secondary APS and 29 SLE patients followed at Marmara
University Rheumatology Division in this study. All of the patients had an
ophthalmology examination and subfoveal choroid measurement with Optical
Cohorence Tomography (OCT). 10 patients with Primary Antiphospholipid
Syndrome, 23 patients with Secondary APS and 23 patients with SLE had fundus
florescein angiography imagining.
Results: Mean age of the patients were 34.8±12.5 years in Primary APS,
38.3±11.1years in Secondary APS and 38.3±10.9 years in SLE group. In Primary
APS 45.5% of patients had venous thrombosis, 45.5% had arterial thrombosis and
72.7% had obstetric complications. In Secondary APS, 44.8% patients had venous
thrombosis, 27.6% had arterial thrombosis and 72.4% had obstetric complications.
There was no statistically significant difference of subfoveal choroid thickness
between both the patient groups and healthy subjects. Venous tortiosity was observed
in 6 eyes of 3 patients in Primary APS group and 8 eyes of 4 patients in Secondary
APS group. One patient with Secondary APS had bilateral branch retinal arterial
occlusion. The most common ocular finding of the FFA was pigment epithelial
window defect and it was observed totally in 19 eyes of 12 patients.
Conclusion: In this study, ocular posterior segment findings of Primary APS had
been observed less commonly than previous studies. There was no statistically
3
significant difference of ocular findings between the Primary APS, Secondary APS
and SLE patients. The lower prevalence of ocular complications in this study can be
the result of early diagnosis and controlled treatment of these patients.
Key words: antiphospholipid syndrome, fundus florescein angiography, systemic
lupus erythematosus, ocular complication
4
1.GĠRĠġ VE AMAÇ
Antifosfolipid sendromu (AFS), antifosfolipid antikorların varlığı, arteriyel
veya venöz tromboz ve tekrarlayan fetal kayıplarla seyreden otoimmün bir
hastalıktır.
Bu sendrom Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) gibi diğer otoimmün
hastalıklara eĢlik edebileceği gibi herhangi baĢka bir hastalık olmaksızın primer
olarak da görülebilmektedir.
Antifosfolipid sendromu, hiperkoagulopatif semptomlarla karakterize olup
tüm kan damarlarını etkileyebilir (1).
Oküler tutulum, %88 oranında görülebilmekle birlikte, eski çalıĢmalarda daha
düĢük oranlar da bildirilmiĢtir. Bununla birlikte oküler komplikasyonlar hastalığın
baĢlangıç klinik bulgusu olabilir (2).
Antifosfolipid sendromu olan ve antikoagulan tedavi almayan hastalarda
rekürren tromboz insidansı yılda %29 olarak bildirilmiĢtir (3).
Bu nedenle göz muayenesi erken tanı ve tedaviye yardımcı olarak ileri oküler
veya sistemik morbidite ve mortaliteyi engelleyebilir.
Hastalar asemptomatik olabilecekleri gibi, monoküler veya binoküler bulanık
görme, amarozis fugaks ve görme alanı defektleri ile baĢvurabilirler.
Bilinen sistemik risk faktörü olmayan, özellikle genç hastalarda oklüzif
vasküler hastalık ya da etiyolojisi bilinmeyen vaskülitin eĢlik ettiği üveitlerde bu
sendrom düĢünülebilir (4).
Antifosfolipid sendromu görme yollarında anterior segment, posterior
segment ya da santral sinir sistemi düzeyinde hastalık yapabilir. En sık görülen
oküler tutulum retinal trombozdur.
Miserocci ve ark.’nın yaptığı çalıĢmada AFS’li hastaların %84’ünde arka
segment tutulumu olduğu bildirilmiĢtir (5).
5
Santral retinal ven oklüzyonu, santral retinal arter oklüzyonu, retinal ven dal
oklüzyonu ve retinal arter dal oküzyonu sıklıkla görülen posterior segment
bulgularıdır.
Coniglio ve ark.larının yaptığı çalıĢmada, primer AFS’li hastaların %33’ünde
retinal ven oklüzyonu izlenmiĢtir (6).
Koroid infarktı, siliyoretinal arter okluzyonu, mikrovasküler retinopati,
neovaskülarizasyon ve hemorajinin eĢlik edebileceği periferik retina iskemisi ve
maküler koroid neovasküler membran da diğer bulgular arasındadır.
Nadiren vaskülit, arteritik ya da nonarteritik iskemik optik nöropati, optik
nörit, ekstraoküler hareket bozuklukları, kraniyal sinir palsisi ve görme yolları
boyunca santral sinir sistemi infarktı görülebilir.
Fundus flöresein anjiografi (FFA), normal ve hastalık durumlarında retina ve
koroid dolaĢımının incelenmesine olanak sağlar. Herhangi bir arter, ven ya da
kapillerlerdeki oklüzyon,
FFA’da vasküler dolum defekti olarak bulgu verir.
Dolayısıyla AFS’li hastalarda da görülebilecek retinal vasküler patolojiler FFA’da
bulgu vererek tanı koymaya yardımcı olur.
Ön segment bulguları ise daha az sıklıkla görülmekte olup bunlar;
konjonktivitis sikka, konjonktival vaskülopati, episklerit, sklerit, periferal korneal
değiĢiklikler ve anterior üveittir (7).
Bir çalıĢmada, Antifosfolipid Sendromunun eĢlik ettiği SLE hastaları ile
AFS’nin eĢlik etmediği SLE hastalarında görülen retinal vasküler lezyonların sıklığı
araĢtırılmıĢ ve AFS ‘nin eĢlik ettiği SLE hastalarında retinal vasküler oklüzyonun
daha sık görüldüğü bildirilmiĢtir (8).
Biz bu araĢtırmamızda Antifosfolipid Sendromu olan hastalarda daha sıklıkla
görülen oküler posterior segment bulgularını değerlendirmek ve bu bulguları, Primer
AFS, Sekonder AFS ve AFS’nin eĢlik etmediği SLE hastaları arasında
karĢılaĢtırmayı amaçladık.
6
2.GENEL BĠLGĠLER
2.1.Tarihçe
Antifosfolipid sendromu, ilk olarak laboratuvar özellikleriyle ortaya çıkmıĢtır.
Ġlk çalıĢmalarda, 1952’de SLE’li hastaların kanlarında in vitro, lupus antikoagulanı
(LA) denilen bir antikoagulan dolaĢtığı gözlendi (9). Bu “antikoagulan’’ın, sifiliz
VDRL testiyle yanlıĢ pozitif bir iliĢkisi olduğu bulundu (10). Sonraki araĢtırmalarda,
SLE’li hastalarda bir antikoagulan aktivite olduğu ve aktive parsiyel tromboplastin
zamanının (aPTT) uzadığı görüldü (11). Fakat bu in vitro antikoagulan özellik, in
vivo olduğunda, beklenenin tersine kanamalara değil vasküler tromboz, embolizm ve
tekrarlayan düĢüklere yol açıyordu (12, 13).
1983’te, bu
hasta grubunu daha iyi ayırdedebilmek için,
kantitatif
antikardiyolipin ELISA testi geliĢtirildi (14). Lupus antikoagulan antikorları (LA) ve
antikardiyolipin antikorlar (aCL), genellikle birarada bulunmakla birlikte farklı
Ģeylerdir. Önceleri, antifosfolipid antikorların, kardiyolipin ve diğer anyonik
fosfolipidlere karĢı olduğu sanılırken, artık AFS’de majör otoantijenlerin belirli
fosfolipid bağlayıcı plazma proteinleri olduğu kabul edilmektedir(15). 1990’larda
bazı kardiyolipin antikorlarının, kardiyolipine bağlanabilmek için β2 glikoprotein
I’ya gerek duyduğu bulunmuĢtur (16, 17).
Antifosfolipid antikor sendromunda en sık saptanan antikorlar, lupus
antikoagulanı, antikardiyolipin antikorlar ve anti-β2 glikoprotein I’dır (aβ2GPI).
Lupus antikoagulanı klinik koagulasyon testlerinde uzamayla, antikardiyolipin ve
anti-β2 glikoprotein I antikorları ise klinik immunasseyler’le saptanır. LA için,
seyreltilmiĢ protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT),
seyreltilmiĢ aPTT, kaolin pıhtılaĢma zamanı, kolloidal silika pıhtılaĢma zamanı,
seyreltilmiĢ Russel viper-zehiri zamanı, Taipan zehiri zamanı, Textarin ve Ecarin
zamanları gibi en az bir fosfolipide-bağlı in vitro testte uzamanın gösterilmesi
gerekir. Bu uzama, aĢırı fosfolipid veya iĢlenmiĢ trombosit eklenmesiyle kısmen
düzelmeli ancak hastanın plazmasını normal plazmayla karıĢtırarak düzelmemelidir.
Antikardiyolipin antikorlar da sığır β2-glikoprotein I’nın varlığında, kardiyolipin
7
kaplı plaklar üzerinde yapılan katı-faz immunoassey’le saptanır. Genel olarak AFS
için, LA daha spesifik, aCL ise daha sensitiftir.
2.2Antifosfolipid Sendromu Epidemiyolojisi
Antifosfolipid Sendromu genellikle 35-45 yaĢ arasında görülmekle birlikte
Primer AFS’de kadın erkek oranı 2:1 ve SLE’nin eĢlik ettiği AFS’de 9:1 oranda
görülmektedir (18).
Genel sağlıklı popülasyonun kesitsel çalıĢmalarında antifosfolipid antikor
(aFL) prevalansı %5-10 civarındadır. Kalıcı LA testi pozitifliği, orta-yüksek titrede
aCL ve aß2GPI pozitifliği ise nadirdir. Yapılan prospektif bir çalıĢmada, sağlıklı kan
vericilerinde, aCL %10 ve LA %1 vericide pozitif bulunmuĢtur. Bununla birlikte, bir
yıl sonra aynı sağlıklı kan vericilerinin %1’inden daha az kiĢide aCL veya LA testi
pozitif olarak saptanmıĢtır (19).
Sınırlı sayıda yapılan çalıĢmalarda, tromboz geliĢtiren hastalarda kalıcı LA ya
da orta-yüksek titrede aCL ve aβ2GPI pozitifliğine bakıldığında, bu tip hastalarda
aFL prevalansı %5-20 arasındadır (20, 21). Lupus hastalarının %30-40’ında (22) ve
tekrarlayan fetus kaybı olan kadınların yaklaĢık %20’sinde (23) aFL tespit edilmiĢtir.
Diğer otoimmün hastalıkları ya da oral kontraseptif kullanımı gibi tromboz
risk faktörleri olmayan aFL pozitif bireylerde yıllık ilk tromboz riski çok düĢüktür
(<%1) (24). Bununla birlikte, SLE gibi sistemik otoimmün hastalıklara ya da diğer
tromboz risk faktörlerine sahip olan hastalarda yıllık ilk tromboz riski daha yüksektir
(%4-5) (24). aFL pozitif hastalarda tromboz riski, aFL dıĢındaki diğer tromboz riski
faktörlerinin bulunduğu durumlarda artar. Vasküler tromboz hikayesi olan AFS
hastalarının en azından yarısı tromboz geliĢtirdikleri dönemde aFL’den baĢka risk
faktörlerine sahiptirler (25, 26).
8
2.3. Antifosfolipid Sendromu Patogenezi
Antifosfolipid Sendromu’nda tromboz patofizyolojisi henüz tam olarak
açıklanamamıĢtır. Patogenezi anlayabilmek için öncelikle normal hemostaziden
bahsedilecek olursa; hemostazi primer ve sekonder hemostazi olmak üzere iki
basamağa ayrılır. Primer hemostazi, trombositlerin endotele adhezyonu ve
trombositlerin pro-koagulan aktivasyonunu içerir. Sekonder hemostazide ise
koagulasyon kaskadı,
intrensek ve ekstrensek yollara ayrılır. Sonuç olarak
protrombin, trombine çevrilir, fibrinojen fibrine çevrilir (Resim 1).
Resim 1. Hemostazi ġeması
Lupus antikoagulan varlığında fosfolipid bağımlı enzimatik reaksiyonlar
azalır, dolayısıyla aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) uzar (27). Ayrıca
doğal anti-koagulan aktivitenin inhibe olduğu, kompleman ve inflamatuar yolların
ise aktive olduğu bildirilmiĢtir (28). Antifosfolipid antikorlar, direkt olarak
antifosfolipid sendromuna yol açmasalar da hemostatik dengeyi protrombotik yöne
kaydırırlar.
Ġki tetikleyici basamağın patogenezde yer aldığı son zamanlarda en çok kabul
edilen teoridir (29). Ġlk tetikleyici basamak, endotel hücreleri için protrombotik ve
proinflamatuar özellik gösteren antifosfolipid antikor varlığıdır. Ġkinci tetikleyici
9
basamak ise enfeksiyon, cerrahi, immobilizasyon, hamilelik ve oral kontraseptif
kullanımı gibi pıhtılasmaya neden olabilecek bir faktör varlığıdır.
Antifosfolipid antikorların, β2GPI’yı hedef aldığı bilinmektedir. β2GPI’nın
bazı genotiplerinin anti-β2GPI ve AFS oluĢum riskini arttırdığı gösterilmiĢtir (30).
Bu protein beĢ homolog bölge içerir ve iki farklı konfigürasyonu mevcuttur. Bölge Ι,
otoantikorlara bağlanırken bölge V, fosfolipidlerin anyonik yüzeyine bağlanır.
Plazmada dairesel ve kapalı konfigürasyonda dolaĢır fakat negatif yüklü fosfolipid
ile karĢılaĢtığında lineer açık konfigürasyona geçer ve bölge Ι açığa çıkarak
otoantikor oluĢumuna neden olur. β2GPI’e bağlı otoantikorlar, endotel hücreleri,
monosit ve trombositleri aktive eder (29).
Cucnik ve ark.larının yaptığı çalıĢmada, anti-β2GPI titresinden bağımsız
olarak, bu antikora yüksek avidite olanlarda tromboz ve obstetrik komplikasyonlar
arasında anlamlı bir korelasyon bildirilmiĢtir (31). Kompleman aktivasyonunun da
hastalık patogenezinde rol oynadığı düĢünülmektedir. Yapılan bir çalıĢmada
antifosfolipid
antikorların
sürülmüĢtür (32). Bununla
kompleman
aktivasyonunu
birlikte β2GPI’nın
tetikleyebileceği
ileri
kompleman inhibe edici etkisi
otoantikorun β2GPI’ya bağlanması ile azalmakta ve kompleman regulasyonu
bozulmaktadır (33).
2.4. Antifosfolipid Sendromunda Klinik Bulgular ve Tedavi
Antifosfolipid
Sendromu,
arteriyel
ve
venöz
sistemin
komplikasyonları ve obstetrik komplikasyonlar ile seyreden bir
trombotik
hastalıktır.
Vücuttaki herhangi bir organ etkilenebilir ve akut ya da kronik iskemi ile bulgu
verebilir. Trombotik komplikasyonlar herhangi bir boyuttaki arter ve venlerde
görülebilir ve tekrarlama eğilimindedir.
Venöz trombozun en sık görüldüğü yer, derin bacak venleridir. Arteriyel
sistemde ise en sık serebral dolaĢım etkilenir (34). Geçici iskemik atak ve inme ile
ortaya çıkabilir.
10
Küçük damar tutulumu AFS’de daha nadirdir. Renal tutulum, kronik kortikal
iskemi formunda olabilir; hastalar proteinüri, hipertansiyon veya renal yetmezlik
geliĢtirebilirler. Pulmoner hipertansiyon, tekrarlayan pulmoner emboli ya da küçük
damar tutulumu sonucunda geliĢebilir; hastalarda diffüz pulmoner hemoraji de
görülebilir.
Mikrotromboza bağlı iskemik deri ülserleri AFS’de nadir görülen baĢka bir
durumdur.
Antifosfolipid antikorlarına bağlı olarak hafif trombositopeni, livedo
retikülaris Coombs-pozitif hemolitik anemi, kalp kapak hastalıkları da görülebilir.
Obstetrik komplikasyonlar ise fetal ölüm, spontan abortus, eklempsiye ikincil
erken doğum, ağır preeklempsi ve plasental yetmezliği içerir.
En ciddi komplikasyonu katastrofik AFS’de görülen akut çoklu-organ
yetmezliği sendromudur. Bu sendrom büyük ve küçük damarlarda çoklu oklüzyonlar
sonucu üç major organ sisteminde tromboz oluĢmasıdır. Katastrofik AFS’de en sık
etkilenen organ böbrek, daha sonra sırasıyla ,akciğerlerler, santral sinir sistemi ve
cilttir (35, 36). Bu klinik tablo, AFS’li hastalarda % 1 oranında görülmekle birlikte,
çoklu organ yetmezliğine ikincil olarak mortalitesi yüksektir.
Tanı, Sappora kriterlerine dayanır (37). En az 1 klinik ve 1 laboratuvar kriteri
bulunmalıdır. Tromboembolik olay laboratuvar bulgusu pozitifliğinin görüldüğü 5 yıl
içerisinde olmalıdır. Laboratuvar testi pozitifliği 12 hafta sonra tekrarlanmalıdır
(Tablo 1)
11
Tablo 1. Antifosfolipid Sendromu Tanı Kriterleri
Klinik Kriterler:
1) Vasküler Tromboz: Herhangi bir doku veya organda arteriyel, venöz veya
küçük damar trombozuna yol açan bir veya daha fazla klinik atak olması,
2) Gebelik morbiditesi:
a) Bir veya daha fazla sayıda, 10. gestasyon haftası ve daha ileri dönemde,
morfolojik olarak normal olduğu ultrason veya direkt muayene ile gösterilmiĢ
fetüs kaybı,
b) Ağır preeklampsi, eklampsi veya plasental yetersizlik nedeniyle 34.
gestasyon haftası veya daha ileri dönemde, morfolojik anomalisi olmayan, bir
veya daha fazla prematüre doğum olması,
c) Üç veya daha fazla sayıda 10. gestasyon haftasından önce açıklanmayan
spontan düĢüklerin olması (kromozom anomalisi, annede hormonal veya anatomik
bir patoloji saptanmamalı)
Laboratuvar Kriterleri :
1) Orta veya yüksek titrede antikardiolipin IgG veya IgM antikorlarının
pozitifliği (>40 GPL ya da MPL , veya >99 persantil)
2) Lupus antikoagülanı pozitifliği.
3) Anti-β2GPI antikor Ig G ve/veya Ig M pozitifliği (>99 persantil)
Tanı için en az 1 klinik ve 1 laboratuvar kriteri bulunmalıdır. Tromboembolik olay,
laboratuvar bulgusu pozitifliğinin görüldüğü 5 yıl içerisinde olmalıdır. Laboratuvar
testi pozitifliği 12 hafta sonra tekrarlanmalıdır.
12
Tedavide ise, öncelikle hastanın trombotik risk faktörleri değerlendirilir.
Hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, oral kontraseptif kullanımı, hormon
replasman tedavisi ve sigara kullanımı gibi değiĢtirilebilir risk faktörleri kontrol
altına alınmalıdır. Ġlk venöz trombotik olay varfarin veya heparin, arteriyel trombotik
olay ise anti-platelet ajanlarla tedavi edilir. Khamashta ve ark., varfarin tedavisi ile
INR’si >3 olan hastalarda, INR’si 2-3 arasında olanlara göre rekürren tromboz
riskinin daha az olduğunu bildirmiĢlerdir (38). SLE’li ve sekonder AFS ‘li
hastalarda, hidroksiklorokin ve düĢük doz prednizon, tromboza karĢı koruma
sağlayabilir (39). Oküler vazo-okluzif hastalık geliĢtiğinde, akut dönemde heparini
takiben varfarin tedavisi kısa zamanda baĢlanmalıdır. Antikoagulan ya da
antiagregan tedaviye rağmen aktif retinal trombozu olan hastalarda, steroidler ya da
siklofosfamid ve azatiyoprin gibi immünsupresan ilaçlar tercih edilebilir
2.5.Antifosfolipid Sendromununda Göz Bulguları
Antifosfolipid Sendromu’unda göz tutulumu %8-88 oranında bildirilmiĢtir
(2). Oküler semptomlar hastalığın baĢlangıç klinik bulgusu olabilir. Dolayısıyla
erken tanı ve tedavi hastalığın sistemik morbidite ve mortalitesini azaltabilir.
Hastalar asemptomatik olabilir ya da görme alanında kayıp ve geçici
skotomlar, monoküler ya da binoküler bulanık görme, amarozis fugaks ile
baĢvurabilirler. Literatürde kuru göz semptomları, kızarıklık ve ağrı gibi Ģikayetler
de bildirilmiĢtir (4).
Antifosfolipid Sendromunda göz bulguları; anterior segment, posterior
segment ve nörooftalmolojik bulgular olmak üzere 3 gruba ayrılabilir.
a) Anterior Segment Bulguları;
Retinal okluzif hastalıklara göre daha az sıklıkta görülür. Konjonktivada
vasküler tortiosite, mikroanevrizma ve telenjiektaziler bildirilmiĢtir (5). Miserocchi
ve ark.’ları, AFS’li 13 hastanın 8’inde retinal vaskülite eĢlik eden anterior üveit
bildirmiĢlerdir (5). Ayrıca episklerit ve sklerit de hastalığın baĢlangıç bulgusu olarak
13
bildirilmiĢtir (5, 40). Korneada ise punktat epitelyal keratopati, filamenter keratopati,
periferal marjinal incelme, ülserasyon görülebilir (4, 5) (Resim 2-3).
Resim 2. Periferal korneal ülser (4)
Resim 3. Anterior nekrotizan sklerit (4)
b) Posterior Segment Bulguları;
AFS’de en sık göz tutulumu posterior segmentte görülmektedir (41). Retinal
bulgular, venöz tortiosite, dilatasyon ve leke tarzında hemorajileri içerir (41).
Unilateral ya da bilateral santral retinal ven oklüzyonu (Resim 4), santral retinal arter
oklüzyonu, retinal ven dal oklüzyonu, retinal arter dal oklüzyonu görülebilir (41)
(42). Siliyoretinal arter oklüzyonuna bağlı koroidal infarkt,
lokalize koroid
infarktına bağlı skotom (43, 44), maküler koroidal neovasküler membran ve santral
seröz koryoretinopati de AFS hastalarında bildirilmiĢtir. (45, 46).
Bu hastalarda iki farklı retinopati alt tipi tanımlanmıĢtır. Bunlardan birincisi
immün kompleks depozisyonuna ikincil cotton-wool spotlar ve intraretinal
hemorajilerin (Resim 5) görüldüğü hafif mikrovasküler retinopati (5), ikinci ve daha
ağır olan ise lokal ya da diffüz periferal iskemi, neovaskülarizasyon ve vitreus
hemorajisinin görüldüğü retinopatidir (47).
14
Resim 4.Santral retinal ven oklüzyonu (48)
Resim 5. Cotton-wool spot (48)
c) Nörooftalmolojik Bulgular;
Nörooftalmolojik bulgular, ekstraoküler hareket bozukluklarından, görme
yollarındaki infarkta kadar geniĢ bir spektrumda görülebilir (49). Bir çalıĢmada,
okülomotor paralizi olan 6 SLE hastasının 4’ünde, aCL ve LA’nın pozitif olduğu
görülmüĢtür. Shin ve ark., idiyopatik intrakranial hipertansiyonu olan ve bilateral 6.
sinir ve unilateral 3. ve 4. sinir paralizisi olan hastada AFS olduğunu bildirmiĢlerdir
(50).
Non-arteritik ve arteritik optik nöropati, retrobulbar optik nörit, optik sinirde
glokomatöz değiĢiklikler de AFS ‘li hastalarda görülebilir (51).
15
Tablo 2. Antifosfolipid Sendromunda Oküler Bulgular ve Fundus Flöresein
Anjiyografi Bulguları (7)
Anterior Segment
Posterior Segment
Nörooftalmolojik
Bulguları
Bulguları
Bulgular
Vitreus:
Hemoraji
Retina:
Venöz tortiosite
Cotton wool
spotlar
Preretinal ve
intraretinal hemoraji
Retinal venöz
oklüzyon
Retinal arteriyel
oklüzyon
Periferal okluzif
retinopati
Retinal vaskülit
Kranial sinir
paralizileri
Non-arteritik optik
nöropati
Retrobulbar nörit
Glokomatöz optik
nöropati
Görme yollarında
iskemik infarktlar
Konjonktival
telenjiektazi
Episklerit
Anterior diffuz ve
noduler sklerit
Keratokonjonktivitis
sikka
Punktat keratopati
Anterior üveit
Rubeozis iridis
Neovaskülarizasyon
Koroid:
Siliyokoroidal
oklüzyon
Koroidal infarkt
Koroidal
neovaskülarizasyon
Santral seröz
koroidopati
FFA Bulguları
Venöz
duvarda
boyanma ya da
sızıntı
Optik diskte
ödem ya da
sızıntı
Makula ödemi
Periferal
kapiller nonperfüze alanlar
Arteriyel faz
ya da venöz
dönüĢte
gecikme
Koroidal
dolum defekti
Periferal
lokalize
kapiller sızıntı
Arka kutupta
ya da periferde
pigment epiteli
pencere defekti
2.6.Sistemik Lupus Eritematozus Epidemiyoloji ve Patogenez
Sistemik Lupus Eritematozus, çok sayıda organ sistemini etkileyen, aktif
hastalık ve iyileĢme dönemleri ile seyreden, kronik otoimmün bir hastalıktır. Lupus
eritematozus, ilk kez 1833 yılında Cazenave ve Schedel tarafından tanımlanmıĢtır.
1845’te cilt lezyonları Hebra tarafından bildirilmiĢ, 1872’de sistemik semptomlara da
dikkat çeken Kaposi tarafından cilt biyopsisi yapılmıĢtır (52).
16
Hastalık, çocuklar ve yaĢlılar da dahil olmak üzere her yaĢta, cinsiyette ve
tüm etnik grup ve ırklarda görülebilir. Hastalık en sık 2.,3, ve 4. dekadda ortaya
çıkmaktadır. SLE prevelansı 20-150/ 100.000’dir (53). Kadınlarda erkeklerden 9 kat
daha sık görülmektedir.
SLE, multifaktöriyel patogeneze sahip bir hastalıktır. Genetik, immünolojik,
hormonal, çevresel ve enfeksiyöz faktörlerin patogenezde etkiliği olduğu
görülmüĢtür.
Özgül etnik gruplar, aileler ve ikizlerde genetik katkı gösterilmiĢtir (54). Gen
haritalama çalıĢmalarında SLE ile iliĢkili olabilecek 31 lokus bulunmuĢtur (55).
Lupusta otoantikor ve immün kompleks oluĢumuna karĢı geliĢen immün yanıt
ve kompleman aktivasyonuna bağlı olarak inflamasyon görülür. Bunun sonucunda
artrit, vaskülit ve nefrit gibi çoklu organ hasarları meydana gelir (52).
Retinal vasküliti olan bir hayvan modelinde yapılan immünhistokimyasal
çalıĢmada, damar duvarında immün kompleks birikimine bağlı vasküler oklüzyon
olduğu görülmüĢtür (52).
SLE’de otoimmünite, hem B hücrelerinin hem de T hücrelerinin
otoantijenlere karĢı immün yanıtı sonucudur. SLE hastaların T hücrelerindeki
değiĢiklikler proinflamatuar Th 17 hücrelerinde artıĢ ve antiinflamatuar T
hücrelerinde azalmaya neden olur (56).
Ayrıca ilaç kullanımı, hormonal etkiler ve güneĢ ıĢığı gibi diğer faktörlerin
hastalığın Ģiddetlenmesine neden olabileceği bildirilmiĢtir.
2.7.Sistemik Lupus Eritematozus Tanı ve Tedavisi
SLE tanısı,
American College of Rheumotology
(ACR) tarafından
tanımlanan 11 kriterin 4’ünün aynı anda ya da geçmiĢ zamanda bulunması ile
konulur (57)
( Tablo 3).
Bu kriterler; malar döküntü, diskoid döküntü,
17
fotosensitivite, oral ülser, non-erozif artrit, serözit, renal tutulum, nörolojik bozukluk
( nöbet geçirme, psikoz), hematolojik bozukluk ( anemi, lökopeni, trombositopeni),
immünolojik bozukluk (anti-DNA antikor, anti-Sm antikor ve yalancı pozitif VDRL
testi ) ve antinükleer antikor ( ANA) pozitifliğidir.
Tedavide amaç immün yanıtı baskılayarak ve otoantikor seviyesini düĢürerek
hastalığı kontrol altına almaktır. Bu amaçla non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar,
kortikosteroidler, anti-malaryal ilaçlar, immünsupresif veya biyolojik ajanlar
kullanılır. BaĢlangıçta
kortikosteroidler tercih edilse de
tedaviye yanıtsız
kalındığında ya da ciddi yan etkilere neden olabilecek yüksek doz tedavi
gerektiğinde diğer ilaçlar kullanılabilir. Klorokin ve hidroksiklorokininin doz bağımlı
retinal toksisite riski vardır. Bu durumda, siklofosfamid, siklosporin, azatiyoprin,
klorambusil, mikofenolat mofetil ve metotreksat gibi immünsupresif ilaçlar tercih
edilebilir. Ġmmünsupresif tedaviye cevap vermeyen hastalarda ise sitokinler, B hücre
ve T hücreleri hedef alan biyolojik ilaçlar kullanılabilir.
Retinal vaskülit ve vazooklüzif hastalıkta erken dönemde siklofosfomid ve
rituksimab kombine tedavisinin klinik tabloda ve
görmede iyileĢme sağladığı
bildirilmiĢtir (58).
Oküler tutulum olan hastaların tedavisinde ise, retinal iskemi ve
neovaskülarizasyon varlığında lazer fotokoagulasyon, vazooklüzyon, vaskülit ve
neovaskülarizasyonda intravitreal anti-VEGF ajanlar kullanılabilir.
Ayrıca Antifosfolipid Sendromunun eĢlik ettiği SLE hastalarında, trombotik
komplikasyonlara yönelik antikoagulan ve antiplatelet ajanlar verilebilir.
18
Tablo 3. Sistemik Lupus Eritematozus ACR Tanı Kriterleri
1.Malar Döküntü
2.Diskoid Döküntü
3.Fotosensitivite
4.Oral Ülser
5.Artrit (non-erozif, >1 periferal eklem)
6. Serözit ( plevrit, perikardit)
7. Renal Tutulum (proteinüri, nefrit)
8. Nörolojik Tutulum ( nöbet, psikoz)
9. Hematolojik Tutulum (hemolitik anemi, lökopeni,lenfopeni, trombositopeni)
10. Ġmmünolojik Tutulum (anti-DNA antikor, anti-Sm antikor ve yalancı pozitif
VDRL testi)
11.ANA ( ilaca bağlı lupusa neden olabilecek ilaç kullanımı yokluğunda)
2.8.Sistemik Lupus Eritematozus’da Göz Bulguları
Lupus’ta ilk göz tutulumu 1929 yılında bildirilmiĢtir. 1933 yılında ise Semon
ve Wolff koroidit ve subretinal eksudasyonun histopatolojik özelliklerini
tanımlamıĢlardır (59).
SLE’ de oküler tutulum hastalar arasında değiĢiklik gösterir ve sistemik
hastalık aktifliği ile korelasyon gösterir.
En sık görülen göz bulgusu kuru göz iken retina ve koroid tutulumu en fazla
görme kaybına neden olan durumlardır (60).
Orbital tutulum nadir görülmekle birlikte vaskülit, myozit ve pannikülit
bildirilmiĢtir. Hastalar, ağrı, görme bulanıklığı, kemozis, propitozis, enoftalmus ve
göz hareketlerinde kısıtlılık gibi semptomlarla baĢvurabilirler. Göz kapağında
diskoid döküntü skarlaĢma ve madarozise neden olabilir (61).
19
Hastaların yaklaĢık 1/3’ünde görülen kuru göz sendromu, SLE’de en sık
görülen göz bulgusudur ve sıklıkla sekonder Sjogren Sendromu ile iliĢkilidir (62).
Manoussakis ve ark.larının yaptığı 283 SLE hastasını içeren çalıĢmada Sjogren
Sendromu %9.2 oranında bildirilmiĢtir (63). Korneada Sjogren Sendromu’na bağlı
yüzeyel punktat keratopati görülebilir. Episklerit, sklerit ve nadiren iridosiklit diğer
ön segment bulgularındandır. Heron ve ark.’larının yaptığı çalıĢmada 1358 sklerit
hastasının %2’sinde SLE saptanmıĢtır (64).
SLE’de
görmeyi
tehdit
eden
komplikasyonlardan
birisi
de
lupus
retinopatisidir. Retinopati sıklığı bu hastalarda %3 ile % 29 arasında değiĢmektedir
(65). Ayrıca retinopati varlığı ile santral sinir sistemi tutulumu arasında güçlü bir
iliĢki de bulunmuĢtur
(66). Retina ve koroid, immün kompleks aracılı vaskülit
yoluyla ya da indirekt olarak böbrek tutulumuna bağlı sekonder hipertansiyon ile
hasar görebilir.
Retinal hasar, vaskülit, mikroanjiyopati ya da vazooklüzyona bağlı olarak
gerçekleĢir. En sık olarak intraretinal hemoraji ve cotton wool spotların görüldüğü
mikroanjiopati Ģekline rastlanır. FFA’da arteriyol ya da venüllerde sızıntı ve kapiller
non-perfüze alanlar Ģeklinde bulgu verir. Lupus retinopatide en Ģiddetli görülen
tablo ise retinal iskemi ve santral retinal damarlar ya da siliyer arterlerde oklüzyon
ya da küçük damarlarda mikroembolizasyonlardır. Santral retinal arter, santral retinal
ven, retinal arter dal , retinal ven dal tıkanıklığı, kapiller non-perfüzyon görülebilir
(8, 67). Arteriyol ve venüllerle vasküler kılıflanma ile giden vaskülit Ģeklinde de
retinal tutulum görülebilir.
Tekli ya da çoklu seröz veya eksudatif retina dekolmanı, pigment epitel
dekolmanı, retinal pigment epitelyopati ile seyreden koroidopati de SLE’de
izlenebilen oküler komplikasyonlardır (68).
Nörooftalamolojik tutulum yetiĢkin SLE hastalarında %3.6, çocuklarda ise
%1.6 oranında görülmektedir. En sık optik nörit görülmekle birlikte (%1), myastenia
gravis, görme alanı defekti ve optik disk ödemi de bildirilmiĢtir (69, 70). Göz
hareketlerinde bozukluk ise %29 oranında bildirilmiĢtir (71).
20
2.9.Fundus Flöresein Anjiografi
Flöresein anjiografi (FA) normal ve hastalık durumlarında retina ve koroid
dolaĢımının incelenmesine imkan verir.
376 dalton molekül ağırlıklı turuncu –kırmızı renkli sodyum flöresein
intavenöz enjeksiyon sonrası tüm vücut sıvılarına dağılır ve sonrasında retinanın
fotoğrafları çekilir. %25 ‘lik konsantrasyonda 2-3 ml ya da % 10’luk
konsantrasyonda 5ml sulu çözelti hazırlanır. Atılım, karaciğer ve böbreklerden idrar
yoluyla 24-36 saatte gerçekleĢir.
Flöreseinin, proteinlere ve esas olarak albümine bağlanan %80’lik kısmı
flöresans vermez. Kalan
%20’lik serbest kısım dolaĢımda retina ve koroidde
görüntülenebilir.
Sodyum flöresein, 465-490 nm ıĢıkla (mavi) uyarılma sonrası 520-530 nm
(yeĢil) dalga boyunda flöresans verir. Flöresein anjiografi görüntüsü elde etmek için,
kameranın beyaz ıĢığı mavi (uyarıcı) filtreden geçirilir ve göze mavi ıĢık girer. 465 490 nm dalga boylu mavi ıĢık , retina ve koroid damarlarında dolaĢan ya da damar
dıĢına sızmıĢ serbest flöresein moleküllerini uyarıp 520-530 nm dalga boylu yeĢil
ıĢık yaymalarını sağlar. Hem sarı-yeĢil ıĢık hem de flöresein içermeyen yapılardan
yansıyan mavi ıĢık gözden çıkıp kameraya ulaĢır. Kamera merceğindeki sarı-yeĢil
(bariyer) filtre yansıyan mavi ıĢığı engelleyip sadece flöresein moleküllerinden
kaynaklanan sarı-yeĢil ıĢığın kameraya girmesine izin verir.
Yayılan flöresans ile oluĢan görüntü siyah-beyaz yüksek kontrastlı 35 mm
film, video kaseti ya da dijital kameraya kaydedilir.
Santral retina arteri ve dalları, retinanın internal limitan membrandan iç
nükleer tabakaya kadar olan iç 2/3’lük kısmını kanlandırır ve endotel hücre sıkı
bağlantıları iç kan-retina bariyerini oluĢturur. Koryokapillaris, retinanın iç nükleer
tabakası dıĢındaki 1/3’lük dıĢ kısmını besler ve retina pigment epiteli (RPE) dıĢ kanretina
bariyerini
oluĢturur.
Proteine
bağlanmamıĢ
flöresein
partikülleri
21
koryokapillarisin fenestre duvarlarından geçer ancak RPE’den geçip subretinal
mesafeye ulaĢamaz. Bu yüzden, koroidde bulunan flöresein RPE’de defekt olmadığı
sürece nörosensöriyel retinaya ulaĢamaz. Koroiddeki flöresans RPE tarafından bir
miktar engellense de derinde yaygın bir arka plan flöresansı olarak görünür.
Flöresein periferik vene enjekte edilir. Hastanın yaĢı, kardiyovasküler durumu
ve enjekte etme hızına bağlı olarak 8-12 saniye (sn) sonra oftalmik arter yoluyla
oküler dolaĢıma katılır. 10-15 saniye süren geçiĢ fazında retina ve koroid damarları
dolar. Retina dolaĢımı daha uzun anatomik yol izlediğinden bu damarlar koroid
dolaĢımından 1-2 sn sonra dolmaya baĢlar.
Siliyoretinal arter mevcut ise, koroidal flöresansın görülmesi sırasında
flöresans verir. Koroidal flöresansın 1-3. saniyesinde ya da enjeksiyonun 10-15.
saniyesinde, santral retinal arter flöresans vermeye baĢlar.
Santral retinal arterin dolmaya baĢlaması ile birlikte flöresein, retinal arter,
prekapiller arteriyol, kapillerler, postkapiller venüller ve son olarak retinal venlere
doğru ilerler. Anjiografinin arteriyel fazı, koroid fazından sonra, retina arterlerinin
dolmasıyla baĢlar. Arteriyovenöz faz , retina arter ve kapillerlerinin tam olarak
dolmasıyla baĢlayıp retina venlerinin laminer olarak dolmasıyla biter. Boya
enjeksiyonundan yaklaĢık 1 dakika sonra ortaya çıkan bu faz , flöresansın tepe
noktası olarak değerlendirilir, burada fovea en detaylı olarak görülür. Takip eden
birkaç dakika içinde boya kan dolaĢımından temizlenirken flöresein azalır. Geç
fazlarda koroid, Bruch membranı ve sklera boyanır.
Flöresein retina damarları dıĢına kapiller endoteli hasarlı olduğu zaman
sızabilir. Retina interstisiumu anormal olduğunda, koryokapillaristen sızıp pigment
epitelyum hücrelerinden subretinal bölge ve retina interstisiumuna geçebilir.
FA ‘da görülen anormallikler 3 gruba ayrılabilir;
1) Otoflöresans: Flöresein boyası enjekte edilmeden önce görülen flöresanstır.
Optik disk druzeninde görülür.
22
2) Hipoflöresans: Normal flöresansın azaldığı ya da kaybolduğu zaman ortaya
çıkar. Ġki paterni vardır;
a) Vasküler
dolum
defekti;
arter,
ven
veya
kapillerlerin
perfüze
olmamasıdır.
b) Flöresansın
engellenmesi
(blokaj);
flöresein
uyarılması
veya
görüntülenmesinin, fibröz doku, pigment, kan gibi baĢka bir bariyer
tarafından engellenmesi ile ortaya çıkar.
3) Hiperflöresans: Normalden fazla flöresans olduğunda görülür. Birkaç paterni
vardır;
a) Sızıntı; anjiografi boyunca flöresansın giderek artmasıdır. Hiperflöresans
sınırlarının keskinliği gittikçe bozulur. Flöresein molekülleri, pigment
epitelinden subretinal boĢluk veya nörosensör retinaya, retina kan
damarlarından interstisiuma ya da retina neovaskülarizasyonlarından
vitreusa sızmaktadır.
b) Boyanma; flöresans iĢlem boyunca giderek yoğunlaĢır, geç fazda devam
eder ancak sınırları hep aynı kalır.
c) Göllenme; retina ve koroidde bulunan sıvı dolu bir boĢlukta flöreseinin
birikmesidir. Anjiografinin baĢında sıvı dolu boĢlukta flöresein yoktur,
boĢluk görünmez. Flöresein boĢluğa sızdıkça boĢluk sınırları boyayı tutar.
d) Pencere defekti: RPE’ de pigment kaybı ya da defekti nedeniyle normal
koroid flöresansının görünmesidir. Flöresansın Ģekli ya da büyüklüğü
değiĢmez.
Flöresein anjiografinin yan etkileri:
Flöresein güvenli enjekte edilebilir bir ilaçtır. Enjeksiyon sonrası tüm
hastalarda 6-12 saat süren ciltte ve konjonktivada geçici sararma görülür. Ġdrarda 2436 saat sarı-turuncu renk değiĢimi görülebilir.
23
Bulantı,
kusma,
vazovagal
rekasiyonlar,
daha
nadiren
bradikardi,
hipotansiyon , Ģok , subkutan granülom, toksik nörit görülebilir. 100.000’de 1’den
daha düĢük oranda anafilaktik reaksiyon görülebilir.
Teratojenik etkisi gösterilmemiĢ olmasına rağmen gebeliğin ilk trimesterinde
tercih edilmez. Flöresein anne sütüne geçer. Böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda da
flöresein dozu azaltılmalıdır (American Academy of Ophtalmology Cilt 12 Retina ve
Vitreus 2008-2009).
2.10.Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus’da Fundus
Floresein Anjiografi Bulguları
FFA, Sistemik Lupus Eritematozus ve Antifosfolipid Sendromu hastalarında
mikroanevrizma, retinal kapiller dilatasyon ve sızıntı gibi subklinik bulguların
değerlendirilmesine yardımcı olur. Ayrıca koroidal dolum gecikmesi, koroidal nonperfüze alanları saptayarak koroidal patoloji varlığının görülmesine de olanak sağlar.
Primer antifosfolipid sendromunda fundus flöresein anjiografi bulgularını
değerlendiren bir çalıĢmada FFA çekilen 13 hastanın 10 gözünde anormal FFA
bulgusu izlenmiĢ. Bunlardan birinde perimaküler arteriolde oklüzyon, 2’sinde
pencere defekti, bir hastada pigment epiteli retiküler dejenerasyonu, 4 gözde vazookluzif retinopati, 1 gözde maküler seröz dekolman ve 1 hastada makula
komĢuluğunda
temporal
arteriol
ve
venüllerde
fokal
oklüzyon,
kapiller
hipoperfüzyon, flöresein sızıntısı ve retinal neovaskülarizasyon görülmüĢtür (2).
Ayrıca venöz duvarda boyanma, optik disk ödemi ve sızıntısı, makula ödemi,
periferal kapiller perfüzyon defekti, arteriyel faz ve venöz dönüĢte gecikme, koroidal
dolum defekti, periferal kapiller sızıntı, periferal pigment epiteli pencere defekti de
bildirilmiĢtir (41).
24
3.GEREÇ VE YÖNTEM
3.1.Hasta Seçimi
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı’nda takip edilen 11
Primer Antifosfolipid Sendromu, 2 Sjogren Sendromu ve 27 SLE hastası olmak
üzere toplam 29 baĢka bir otoimmün hastalığın eĢlik ettiği Antifosfolipid Sendromu
ve hasta kontrol grubu olarak, 29 Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hasta göz
muayenesi için polikliniğimize davet edildi. ÇalıĢmaya 68 kadın 1 erkek hasta
katıldı. Primer Antifosfolipid Sendromu olan hastaların yaĢ ortalamaları 34.8±12.5
(18-56), Sekonder Antifosfolipid Sendromu olan hastalarınki 38.3±11.1 (18-59) ,
Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) hastalarınınki ise 38.3±10.9 (22-63) olarak
saptandı.
ÇalıĢmaya katılmak üzere baĢvuran hastalardan retinal vasküler patolojiye neden
olabileceğinden Diabetes Mellitus, Hipertansiyon, Hiperlipidemi tanısı olan ya da
sigara kullanımı olanlar, ayrıca göz muayenesi sırasında kronik bir göz hastalığı
tespit edilenler, koroid kalınlığı sonuçlarını etkileyebileceğinden refraksiyon
değerleri -3.00 D ile +3.00 D aralığı içinde olmayanlar çalıĢma dıĢında bırakıldılar.
Antifosfolipid Sendromu tanısı olan hastaların tümü Sappora Kriterleri’ne (37)
uymaktaydı. Hastalarda en az 1 klinik ve 1 laboratuvar bulgusu pozitifliği,
laboratuvar bulguları pozitifliği içerisindeki 5 yılda geçirilmiĢ 1 tromboembolik olay
ve 12 hafta sonra tekrarlanan laboratuvar bulgusu pozitifliği mevcuttu.
Hasta kontrol grubu olarak alınan Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hastaların
tümü ACR tanı kriterlerine (57) uymaktaydı. Ayrıca bu hastalardan, renal,
hematolojik, eklem tutulumu ya da merkezi sinir sistemi (MSS) gibi major organ
tutulumu olanlar çalıĢmaya dahil edildi.
25
3.2.Hastaların Klinik Değerlendirmeleri
ÇalıĢmaya dahil edilen, Primer Antifosfolipid Sendromu, otoimmün
hastalığın (SLE, Sjogren) eĢlik ettiği Sekonder AFS ve Sistemik Lupus
Eritematozus tanılı hastalar olmak üzere 3 gruba ayrılan tüm hastaların, tanı
konuldukları tarih, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi, koroner kalp hastalığı,
sigara kullanım öyküsü, kullandıkları tedavi sorgulandı. Hastalar göz
muayenesine geldiklerinde romatolojik muayene dosyalarından romatizmal
klinik
bulguları,
geçirilmiĢ
tromboembolik
olay
öyküsü,
gebelik
komplikasyonları, SLE tanılı hastaların göz muayenesi sırasında mevcut olan
hematolojik, eklem, böbrek, merkezi ya da periferal sinir sistemi, akciğer, cilt
tutulumları, ayrıca antinükleer antikor (ANA), lupus antikoagulanı (LA), antikardiyolipin (aCL) antikor Ig G ve Ig M, anti- beta2 glikoprotein I Ig G ve Ig M
hemogram, kanama zamanı gibi laboratuvar bulguları not alındı.
Tüm katılımcılara detaylı göz muayenesi yapıldı. Hastaların tashihsiz ve
tashihli görme keskinliklerine bakıldı. Biyomikroskopik ön segment muayenesi
yapıldı. Goldmann applanasyon tonometrisi ile göz içi basınçları ölçüldü. Göz
hareketleri değerlendirildi. Hastaların pupilleri tropikamid ve fenilefrin göz
damlası ile dilate edilerek lens muayenesi ve katarakt durumu değerlendirildi.
Dilate fundus muayenesi Volk SuperField NC lens yardımı ile tüm retina periferi
de dahil olmak üzere ayrıntılı olarak yapıldı.
3.3. Fundus Flöresein Anjiografi
ÇalıĢmaya katılan hastalardan fundus flöresein anjiografi çekimi için sistemik
açıdan herhangi bir kontraendikasyonu olmayan, gebelik ya da emzirme
döneminde olmayıp tetkikin yapılmasına gönüllü olan, 10 Primer AFS, 23
Sekonder AFS, 23 SLE hastasına fundus flöresein anjiografi görüntülemesi
yapıldı.
26
Hastalar iĢlem öncesinde görüntülemenin nasıl yapılacağı ve olası tüm yan
etkiler hakkında bilgilendirildi, onamları alındı. Sonrasında fenilefrin ve
tropikamid göz damlası ile pupil dilatasyonu uygulandı. Topcon TRC-50DX
fundus kamerası yardımı ile fundus fotoğrafları çekildi. Hastanın kolundan ya da
elinden açılan damar yolu ile venöz yoldan 5 ml % 10’luk flöresein birkaç saniye
içerisinde enjekte edildi. Daha sonra her iki gözden 1-2 saniye aralıklarla retina
periferi de dikkate alınarak 8 kadran görüntüleme yapıldı ve kaydedildi. Tüm
hastaların görüntülemeleri bu konuda tecrübeli tek bir sağlık personeli (MM)
tarafından yapıldı.
Resim 6. Fundus Flöresein Anjiografi
27
3.4. Optik Kohorens Tomografi
Tüm katılımcılara göz sağlığı taraması kapsamında Optovue spektral domain
optik
kohorens
tomografi
cihazı
ile
görüntüleme
yapıldı.
Koroid
değerlendirilmesi amacı ile line modunda koryoretinal görüntüleme seçeneği
seçildi ve 12 mm uzunluğunda optik sinir ve fovea merkezinden geçen kesit
görüntüsü alındı. Koroid görüntülemesi her iki gözde üç kez tekrarlanarak
görüntünün en net olduğu çekim üzerinden ölçüm alındı. Koroid kalınlığı
ölçümleri fovea merkezi, fovea merkezinin 500 mikron temporali ve 500 mikron
nazalinden olmak üzere üç ayrı noktadan yapıldı (Resim 7). Koroid kalınlığı
ölçümünde manuel olarak retina pigment epitelinin hiperreflektif bandının dıĢ
kenarı ile skleral hiperreflektivitenin iç sınırı arasındaki mesafe ölçüldü. OKT
görüntülemesi tüm katılımcılara daha önceden bildirilen koroid kalınlığındaki
diürnal varyasyondan kaçınmak üzere saat 11.00-13.00 arasında uygulandı.
Ayrıca hastaların koroid kalınlığı, kliniğimizde yapılan baĢka bir çalıĢmada yer
alan yaĢ ortalamaları ve cinsiyet dağılımları benzer 50 sağlıklı katılımcının
koroid kalınlığı ile karĢılaĢtırıldı. Tüm hastaların ve sağlıklı katılımcıların OKT
görüntülemeleri ve koroid kalınlığı ölçümleri bu konuda tecrübeli iki farklı
hekim tarafından (EK ve FE)
yapıldı. Ölçülen iki ayrı koroid kalınlığı
değerlerinin ortalaması alındı.
Resim 7. EDI-OKT Görüntü Üzerinden Subfoveal Koroid Kalınlığı Ölçümü
28
3.5.Ġstatistiksel Analiz
AraĢtırmada
elde
edilen
bulguların
istatistiksel
analizler
ile
değerlendirilmesinde SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows
21.0 programı kullanıldı. Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama ± standart
sapma ve oran değerleri kullanıldı. Verilerin dağılımı Kolmogorov - Smirnov testi ile
değerlendirildi. Ġstatistiksel analiz yapılırken veri dağılımın düzenli olduğu
durumlarda parametrik testler; dağılımın düzenli olmadığı verilerde ise nonparametrik testler tercih edildi.
Parametrelerin
gruplar
arası
ve
grup
içi
ortalamaların
ikili
karĢılaĢtırmalarında Student’s T Test ve Mann Whitney testleri kullanıldı. Ġkiden
fazla grubun
gruplar arası ve grup içi ortalamaların ikili karĢılaĢtırmalarında
ANOVA testi kullanıldı, posthoc analizler için Tukey testi uygulandı. Oransal
verilerin analizinde Ki-kare testi kullanıldı, beklenen frekanslarının 5 altında olduğu
durumlarda Yates’ düzeltmesi uygulandı. Aynı aileden değiĢkenlerin bulunmadığı
analizlerde istatistiksel anlamlılık sınırı olarak p<0,05 kabul edildi. Aynı aileden
değiĢkenlerin birlikte analiz edildiği durumlarda ise anlamlılık sınırına p<0,05
üzerinde yapılan Bonferoni düzeltmesine göre karar verildi.
29
4.BULGULAR
4.1.Klinik Bulgular
Hastaların temel epidemiyolojik özellikleri Tablo 4’te özetlenmiĢtir.
ÇalıĢmaya dahil edilen hastalardan Primer AFS grubunda 1 hasta erkek olmakla
birlikte geri kalan hastaların hepsinin kadın olduğu izlendi. Hastaların tümü,
Romatoloji Kliniği’nde düzenli takip ve tedavilerine devam etmekteydi.
Tablo 4. Hasta Grupları Temel Epidemiyolojik Özellikleri
Primer AFS
Sekonder AFS
SLE (AFS
(n=11)
(n=29)
olmayan)
(n=29)
YaĢ
Cinsiyet
34.8±12.5 (18- 38.3±11.1 (1856)
59)
p değeri
38.3±10.9
(22-63)
0.75
10:1
29:0
29:0
0.68
Tanı Süresi
5.8±7.04
(yıl)
8.7±6.1 (122)
0.32
(0.08-20)
6.9±5.3 (0.420)
Kadın:Erkek
Tüm hastaların refraksiyon değerleri -3.00D ile +3.00D aralığında idi.
Hastaların hiçbirinde retinal vasküler patolojiye neden olabilecek Diabetes Mellitus,
Hipertansiyon, Hiperlipidemi tanısı ya da sigara kullanımı ve ayrıca kronik bir göz
hastalığı mevcut değildi.
30
Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hastalarda
mevcut olan klinik ve laboratuvar bulgularının görülme oranı Tablo 5’te ve alt grup
analizleri Tablo 6’da bildirilmiĢtir.
Klinik bulgulardan gebelik komplikasyonları, Primer AFS’de %80, Sekonder
AFS’de %72.4 ve SLE grubunda %31 sıklıkla her 3 grupta da yüksek oranda
görülürken, laboratuvar bulgularına bakıldığında LA, %81.8 ile Primer AFS’de,
aCL Ig G Sekonder AFS’de %62.1 oranla en yüksek oranda pozitif bulunan
antifosfolipid antikorlardır.
Tablo 5. Hasta Gruplarında Klinik ve Laboratuvar Bulguları
Primer AFS
(n=11)
Sekonder AFS
(n=29)
Venöz Tromboz
5 (%45.5)
13 (%44.8)
SLE (AFS
olmayan)
(n=29)
2 (%6.9)
Arteriyel Tromboz
5 (%45.5)
8 (%27.6)
0 (%0)
Gebelik
Komplikasyonu
ANA
8 (%80)
21 (%72.4)
9 (%31)
4 (%36.4)
29 (%100)
29 (%100)
LA
9 (%81.8)
17 (%58.6)
1 (%3.4)
aCL Ig G
5 (%45.5)
18 (%62.1)
0 (%0)
aCL Ig M
5 (%45.5)
8 (%27.6)
0 (%0)
aß2GPI Ig G
5 (%45.5)
8 (%27.6)
0 (%0)
aß2GPI Ig M
5 (%45.5)
8 (%27.6)
0 (%0)
31
Tablo 6.Hasta Gruplarında Klinik Bulgular ve Laboratuvar Bulguları Alt
Grupların KarĢılaĢtırılması
Venöz Tromboz
Arteriyel Tromboz
Gebelik Komplikasyonu
ANA
LA
aCL Ig G
aCL Ig M
aß2GPI Ig G
aß2GPI Ig M
Hasta Grupları
P değeri
Primer AFS- Sekonder AFS
0.74*
Sekonder AFS- SLE
0.002
Primer AFS-SLE
0.016*
Primer AFS- Sekonder AFS
0.48*
Sekonder AFS- SLE
0.007
Primer AFS-SLE
<0.001*
Primer AFS- Sekonder AFS
0.70*
Sekonder AFS- SLE
0.001
Primer AFS-SLE
0.04*
Primer AFS- Sekonder AFS
<0.001*
Sekonder AFS- SLE
1*
Primer AFS-SLE
<0.001*
Primer AFS- Sekonder AFS
0.31*
Sekonder AFS- SLE
<0.001
Primer AFS-SLE
<0.001*
Primer AFS- Sekonder AFS
0.55*
Sekonder AFS- SLE
<0.001
Primer AFS-SLE
<0.001*
Primer AFS- Sekonder AFS
0.48
Sekonder AFS- SLE
0.007
Primer AFS-SLE
<0.001*
Primer AFS- Sekonder AFS
0.48
Sekonder AFS- SLE
0.007
Primer AFS-SLE
<0.001*
Primer AFS- Sekonder AFS
0.48
Sekonder AFS- SLE
0.007
Primer AFS-SLE
<0.001*
* Örneklem sayı sınırlaması nedeniyle Yates’ düzeltmesi uygulandı.
32
Venöz trombozun bir komplikasyonu olarak görülen ve Antifosfolipid
Sendromu’nda baĢlangıç bulgusu olabilen pulmoner emboli öyküsünün SLE ‘nin
eĢlik ettiği AFS tanılı 2 hastada, Sjogren Sendromunun eĢlik ettiği AFS tanılı 1
hastada mevcut olduğu görüldü. Ayrıca
Primer AFS grubundan 1 hastanın
öyküsünden arteriyal tromboz sonucu splenik infarkt olduğu öğrenildi.
Hasta kontrol grubu olarak seçilen SLE grubundaki hastaların tümünde renal
tutulum, MSS tutulumu, eklem tutulumu gibi en az bir major organ tutulumu
bulunmaktaydı (Tablo 7).
Tablo 7.SLE Hasta Grubunda Organ Tutulumu
SLE+ AFS (n=27)
p değeri
Hematolojik
6 (% 22.2)
SLE (AFS
olmayan) (n=29)
8 (%27.6)
Eklem
24 (%88.8)
14 (%48.3)
0.001
Renal
5 (%18.5)
19 (%65.5)
0.0003
MSS
5 (%18.5)
1 (% 3.4)
0.16*
Cilt
8 (%29.6)
6 (% 20.7)
0.44
Akciğer
2 (%7.4)
1 (% 3.4)
0.94*
0.64
*Örneklem sayı sınırlaması nedeniyle Yates’ düzeltmesi uygulandı.
Hastaların göz muayenesi sırasında aldıkları tedavi Tablo 8’de bildirilmiĢtir.
Primer AFS grubunda 7 hasta (%63.6) antikoagulan tedavi (heparin ve/veya
varfarin), 6 hasta (%54.5) antiagregegan tedavi (asetilsalisilik asit), sekonder AFS
grubunda 15 hasta (%51.7) antikoagulan tedavi, 14 hasta (% 48.3) antiagregan
tedavi almaktaydı. SLE grubunda ise sadece 1 hasta antikoagulan tedavi alırken, 5
hasta antiagregan tedavisi altındaydı.
33
Sekonder AFS grubunda 21 (%72.4) hasta, SLE grubunda 28 hasta(%96.6),
Primer AFS grubunda ise 5 hasta (%45.5) hidroksiklorokin tedavisi almaktaydı. Bu
hastalardan SLE ‘nin eĢlik ettiği AFS tanılı bir hastada hidroksiklorokine bağlı
bilateral retinopati izlendi.
Çoğunlukla düĢük doz olmak üzere (4-16 mg), Primer AFS grubunda 2 hasta
(% 18.2), sekonder AFS grubunda 15 hasta (%51.7), SLE grubunda ise 17 hasta
(%58.6) steroid tedavisi altındaydı. Steroid kullanımına bağlı posterior subkapsüler
katarakt Primer AFS grubunda görülmezken sekonder AFS grubunda 1 hastanın her
iki gözünde SLE grubunda 3 hastanın 6 gözünde saptandı. SLE ‘nin eĢlik ettiği AFS
tanılı 2 hasta ise bilateral psödofakik olarak izlendi.
Tablo 8. Hasta Gruplarında Kullanılan Ġlaçlar
Primer AFS
(n=11)
2 (%18.2)
Sekonder AFS
(n=29)
15 (%51.7)
SLE (AFS
Olmayan)
(n=29)
17 (%58.6)
5 (%45.5)
21 (%72.4)
28 (%96.6)
Varfarin
(5-10 mg)
4 (%36.4)
13 (%44.8)
0 (%0)
Enoksaparin
(80-120mg)
4 (%36.4)
6 (%20.7)
1 (%3.4)
ASA
(100 mg)
Azatiyoprin
(50-150 mg)
Metotreksat
(10-15mg/hafta)
6 (%54.5)
14 (%48.3)
5 (%17.2)
1 (%9.1)
6 (%20.7)
6 (%20.7)
0 (%0)
4 (%13.8)
3 (%10.3)
Mikofenolat Mofetil 0 (%0)
(2-3 gr/gün)
1 (%3.4)
1 (%3.4)
Rituksimab
(2000mg/ 6 ay)
0 (%0)
4 (%13.8)
Steroid
(4-16 mg)
Hidroksiklorokin
(200-400 mg)
0 (%0)
34
4.2. Göz Bulguları
Primer AFS hastalarının hiçbirinde herhangi bir oküler semptom görülmedi.
Bu gruptaki hastaların tümünün görme keskinliği her iki gözde de tam
seviyesindeydi. Sekonder AFS
tanılı hastalardan birinde bilateral
posterior
subkapsüler katarakta bağlı, 1 hastada bilateral klorokin retinopatisine bağlı, bir
hastanın sol gözünde ambliyopiye bağlı, 1 hastada ise bilateral geçirilmiĢ arter
tıkanıklığına bağlı görme keskinliğinde azalma mevcuttu. SLE hasta grubundan ise 3
hastada bilateral posterior subkapsüler katarakta bağlı 1 hastada ise izoametropik
ambliyopiye bağlı görme keskinliğinde azalma Ģikayeti izlendi. Geri kalan hastaların
hiçbirinde herhangi bir oküler semptom görülmedi.
Ön segment bulguları değerlendirildiğinde 2 hastada Sjogren Sendromuna
bağlı kuru göz, SLE’nin eĢlik ettiği AFS grubundan 2 hastada,SLE grubundan 3
hastada kuru göz izlendi.
Üç hasta grubunda da tüm hastaların göz hareketleri her iki gözde her yöne
serbest olarak izlendi. Ayrıca tüm hastaların göz içi basıncı her iki gözde de normal
sınırlar içerisindeydi.
Hastalarda görülen en sık posterior segment bulgusu Primer AFS hastalarının
3’ünde ve Sekonder AFS hastalarının 4’ünde görülen periferik venöz tortiosite artıĢı
olarak görüldü.
Hastalardan SLE’nin eĢlik ettiği AFS grubundan olmak üzere sadece birinde
Antifosfolipid Sendromu’na bağlı bilateral arter dal tıkanıklığı sonucu kalıcı görme
azalması görüldü. Bilinen 4 yıldır AFS’nin eĢlik ettiği SLE tanısı olan bu 46 yaĢında
kadın hastanın öyküsünden, geçirilmiĢ serebrovasküler olay öyküsü ve tekrarlayan
abortusları olduğu öğrenildi. Hastanın muayenesi sırasında SLE’ye bağlı merkezi
sinir sistemi ve eklem tutulumu mevcuttu. Aspirin tedavisi altındaki hastanın
muayenesinde, görme keskinliği sağ gözde 0.4, sol gözde tam seviyesindeydi. Ön
segment muayenesi bilateral doğal iken fundus muayenesinde her iki göz alt
temporalde hayalet damar görünümü izlendi (Resim 8).
35
Resim 8.Retinal arter dal tıkanıklığı olgu örneği. SLE+AFS tanılı GK
0.4/1.0 olan 46 yaĢında kadın hastanın fundus foto ve FFA görüntülemesi ac) sağ ve sol göz fundus fotoda alt temporal arter dalında hayalet damar
görüntüsü b-d) sağ ve sol göz FFA görüntülemede alt temporal arter dalında
dolum defekti
Bilinen 16 yıldır AFS’nin eĢlik ettiği SLE tanısı olan 33 yaĢında kadın
hastanın muayenesinde görme keskinliği her iki gözde 0.4 seviyesindeydi. Ön
segment muayenesi her iki gözde de doğal iken fundus muayenesinde bilateral bull’s
eye görüntüsü izlendi (Resim 9). Hastanın öyküsünden 8 yıl hidroksiklorokin
tedavisini 400 mg/gün dozda aldığı ve bu tedavi süresince düzenli göz muayenesine
gitmediği fakat görme keskinliğinde azalma fark etmesi üzerine baĢvurusu sonrası
hidroksiklorokin retinopatisi tanısı ile hidroksiklorokin tedavisinin 8. yılında ilacının
kesildiği öğrenildi.
36
Resim 9.Klorokin retinopati olgu örneği. SLE+AFS tanılı GK 0.4/0.4 olan 33
yaĢında kadın hastanın sağ ve sol göz fundus foto ve FFA görüntülemesi
4.3. Fundus Flöresein Anjiografi Bulguları
Primer Antifosfolipid Sendromu hasta grubundan 11 hastanın 10’una,
Sekonder AFS hasta grubundan 29 hastanın 23’üne, 29 SLE hastasının 23’üne
Fundus Flöresein Anjiografi görüntülemesi yapıldı.
Fundus Flöresein Anjiografi görüntülemesi yapılan Primer AFS hastalarından
1 hastanın 1 gözünde periferik venöz dolum gecikmesi, 1 hastanın 2 gözünde
koroidopati ve 1 hastanın 2 gözünde periferik pigment epiteli pencere defekti
görüldü. Sekonder AFS hastalarından 2 hastanın 2 gözünde periferik venöz dolum
gecikmesi, 1 hastanın 2 gözünde periferik druzen ve 3 hastanın 5 gözünde periferik
pigment epiteli pencere defekti izlendi. SLE hastalarından ise 1 hastanın 2 gözünde
periferik venöz dolum gecikmesi, 1 hastanın 1 gözünde koroidopati, 1 hastanın 2
gözünde periferik druzen ve 8 hastanın 12 gözünde periferik pigment epiteli pencere
37
defekti görüldü ( Tablo 9). Posterior segment bulgusu Primer AFS grubunda toplam
11 gözde, Sekonder AFS grubunda 17 gözde, SLE grubunda 17 gözde izlenmekle
birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı. (p = 0.32)
Tablo 9.Hasta Grupları FFA Bulguları
p
değeri
DüzeltilmiĢ
p değeri*
4
SLE (AFS
olmayan)
(n=46 göz)
0
0.027
0.11
3
4
0
0.027
0.11
0
2
1
0.57
0.93
1
0
1
0.35
0.85
1
3
7
0.23
0.47
1
2
5
0.41
0.68
0
1
1
0.79
0.85
Sol Periferik
Druzen
0
1
1
0.79
0.85
Sağ
Koroidopati
1
0
0
0.09
0.73
Sol
Koroidopati
1
0
1
0.35
0.85
Sağ Periferik
Venöz
Tortiosite
Sol Periferik
Venöz
Tortiosite
Sağ Vasküler
Dolum
Gecikmesi
Sol Vasküler
Dolum
Gecikmesi
Sağ Pigment
Epiteli Pencere
Defekti
Sol Pigment
Epiteli Pencere
Defekti
Sağ Periferik
Druzen
Primer
AFS
(n=20 göz)
3
Sekonder
AFS
(n=46 göz)
*Örneklem sayı sınırlaması nedeniyle Yates’ düzeltmesi uygulandı.
38
Sekonder AFS hasta grubunda, pigment epitel değiĢikliği olan hastaların,
pigment epitel değiĢikliği olmayan hastalara göre yaĢ ortalaması daha yüksek ve
ortalama hastalık süresi daha uzun olarak izlendi. Fakat örneklem sayısı yeterli
olmadığından, istatistiksel analiz yapılamadı. SLE hasta grubunda da pigment epitel
değiĢikliği olan hastaların, olmayan hastalara göre yaĢ ortalaması
ve ortalama
hastalık süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. (Tablo 10).
Tablo 10. Hasta gruplarına göre pigment epitel değiĢikliği mevcudiyeti ile yaĢ ve
hastalık süresi kıyaslaması
Sekonder AFS
SLE
YaĢ (yıl)
Hastalık
Süresi (yıl)
Pigment
Epitel
DeğiĢikliği
var
(n=3)
45±15.3
(28-58)
9.3±7
(3-17)
Pigment
Epitel
DeğiĢikliği
yok
(n=20)
40.10±10.3
(24-59)
6.6±5.3
(0.4-20)
Pigment
Epitel
DeğiĢikliği
var
(n=8)
36.5± 9.6
(22-51)
7.2±4.2
(2-14)
Pigment
Epitel
DeğiĢikliği
yok
(n=15)
38.56±12.6*
(24-63)
8.7±6.4**
(1-22)
* p=0.87
**p=0.82
Primer AFS hasta grubunda periferik venöz tortiositesi olan hastaların,
olmayanlara göre yaĢ ortalaması düĢük, ortalama takip süresi ise daha kısa olarak
izlendi. Sekonder AFS hasta grubunda periferik venöz tortiositesi olan hastaların,
olmayanlara göre yaĢ ortalaması birbirine benzer, ortalama takip süresi daha uzun
olarak izlendi (Tablo 11). Bununla birlikte örneklem sayısı yeterli olmadığından,
istatistiksel analiz yapılamadı.
39
Tablo 11. Hasta gruplarına göre venöz tortiosite mevcudiyeti ile yaĢ ve hastalık
süresi kıyaslaması
Primer AFS
Sekonder AFS
YaĢ (yıl)
Hastalık
Süresi (yıl)
Tortiosite var
(n=3)
Tortiosite yok
(n=8)
Tortiosite var
(n=4)
Tortiosite yok
(n=25)
30.3±2.3
(29-33)
36.5±14.5
(18-56)
39.5±10.2
(28-53)
38.1±11.4
(18-59)
5±3
(1-8)
6.1±8.1
(0.08-20)
9.5±7.8
(1-20)
6.5±4.9
(0.42-17)
4.3.1.FFA Görüntüleme Olgu Örnekleri:
Olgu 1: 33 yaĢında kadın hasta, 16 yıldır bilinen SLE ‘nin eĢlik ettiği AFS tanısı ve
SLE’ye bağlı hematolojik, eklem ve cilt tutulumu mevcut. Herhangi bir ilaç
kullanmıyor. Görme keskinliği 0.4/0.4, klorokine bağlı bilateral retinopatisi mevcut
(Resim 9). Sağ göz alt temporalde 2.24. dakikada venöz dolum gecikmesi izleniyor
(Resim 10).
Resim 10. Venöz dolum gecikmesi
40
Olgu 2 : 29 yaĢında kadın hasta, 6 yıldır bilinen SLE’nin eĢlik ettiği AFS tanısı ve
SLE’ye bağlı hematolojik ve eklem tutulumu mevcut. Hidroksiklorokin, heparin,
ASA ve MTX tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/Tam. Sağ göz alt temporalde
2.33. dakikada venöz dolum gecikmesi izleniyor (Resim 11).
Resim 11. Venöz dolum gecikmesi
Olgu 3: 30 yaĢında kadın hasta 5 aydır bilinen SLE’nin eĢlik ettiği AFS tanısı ve
SLE’ye bağlı eklem tutulumu mevcut. Varfarin tedavisi alıyor. Görme keskinliği
Tam/ 0.2 (ambliyopi) . FFA görüntülemede sağ gözde yaygın periferik druzen ile
uyumlu bulgular izleniyor (Resim 12).
Resim 12. Periferik druzen
41
Olgu 4: 34 yaĢında kadın hasta, 14 yıldır bilinen SLE tanısı ve SLE’ye bağlı böbrek
tutulumu olup hidroksiklorokin tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/Tam. Fundus
foto (Resim 13a-14a) ve FFA görüntülemede ( Resim 13b-14b) bilateral periferik
druzen izleniyor.
Resim 13. Periferik druzen görülen hastanın sağ göz
a) fundus foto ve b) FFA görüntülemesi
42
Resim 14. Periferik druzen görülen hastanın sol göz
a) fundus foto ve b) FFA görüntülemesi
Olgu 5: 56 yaĢında erkek hasta, 5 aydır bilinen Primer AFS tanısı mevcut.
Hidroksiklorokin, heparin ve ASA tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/Tam. FFA
görüntülemede
sağ
gözde
makula
inferiorunda,
sol
gözde
makula
superotemporalinde hiperflöresans veren koroidopati izleniyor ( Resim 15).
Resim 15.Koroidopati olgu örneği. Sağ ve sol göz FFAgörüntülemede
koroidopati
43
Olgu 6: 42 yaĢında kadın hasta, bilinen 4 yıldır SLE tanısı ve SLE’ye bağlı eklem ve
böbrek tutulumu mevcut. Steroid, hidroksiklorokin ve azatiyoprin tedavisi alıyor.
Görme keskinliği Tam/Tam. sol göz inferior periferde hiperflöresans veren
koroidopati izleniyor (Resim 16).
Resim 16. Koroidopati olgu örneği. Sol göz FFA görüntülemede koroidopati
Olgu 7: 28 yaĢında kadın hasta, bilinen 8 yıldır SLE’nin eĢlik ettiği AFS tanısı,
SLE’ye bağlı eklem tutulumu mevcut. Hidroksiklorokin, varfarin ve azatiyoprin
tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/Tam. FFA görüntülemede sol göz
inferotemporal periferde pigment epiteli pencere defekti izleniyor (Resim 17).
Resim 17. Pigment epiteli pencere defekti
44
Olgu 8: 40 yaĢında kadın hasta, bilinen 7 yıldır SLE tanısı, SLE’ye bağlı eklem,
böbrek
ve
cilt
tutulumu
mevcut.
GK
:0.6/0.5
(ambliyopi).
Steroid
ve
hidroksiklorokin tedavisi alıyor. FFA görüntülemede sağ göz alt temporal damar yayı
üzerinde pigment epiteli pencere defekti izleniyor (Resim18)
Resim 18. Pigment epiteli pencere defekti
4.4.Optik Koherens Tomografi Bulguları
Primer AFS , Sekonder AFS ve SLE hastalarının subfoveal koroid kalınlığı
(SFKK) karĢılaĢtırıldığında tüm gruplar analizinde ve tüm alt grup analizlerinde
koroid tutulumunu düĢündürecek istatistiksel anlamlı bir fark izlenmedi. Ayrıca bu
hastaların koroid kalınlığı, kliniğimizde yapılan baĢka bir çalıĢmada saptanan sağlıklı
bireylerin koroid kalınlıkları ile karĢılaĢtırıldığında da anlamlı bir fark izlenmedi
(Esen ve Kazokoğlu 2015). Katılımcıların SFKK bulguları Tablo 12 ve 13 ’de
gösterilmiĢtir.
Tablo 12. Hasta Grupları Arası Subfoveal Koroid Kalınlığı Kıyaslaması
Sağ SFKK (μm)
Sol SFKK (μm)
Primer AFS
351.9 ±71.9
400.8 ±113.7
Sekonder AFS
334.6 ±93.1
341 ±77
SLE (AFS olmayan)
332.3 ±59.4
326.3 ±63.2
p değeri
0.77
0.052
SFKK:Subfoveal Koroid Kalınlığı
45
Tablo 13. Subfoveal Koroid Kalınlığı’nın Sağlıklı Kontroller ile Kıyaslaması
Sağ SFKK (μm)
Sol SFKK (μm)
Primer AFS
351.9 ±71.9
400.8 ±113.7
Sekonder AFS
334.6 ±93.1
341 ±77
SLE (AFS Olmayan)
332.3 ±59.4
326.3 ±63.2
Sağlıklı Kontrol
343.1±74.4
348.6±68.5
p değeri*
0.86
0.07
SFKK:Subfoveal Koroid Kalınlığı
*Gruplar arasında her iki göz ayrı ayrı incelendiğinde SFFK dağılımında istatistiksel
anlamlı farklılık izlenmedi. Tukey testi ile yapılan posthoc kıyaslamalarda da gruplar
arasında istatistiksel anlamlı bir farklılık saptanmadı.
46
5.TARTIġMA
Antifosfolipid Sendromunda göz tutulumu,
birlikte
(2)
oküler
komplikasyonlar,
görmeyi
%8-88 sıklıkta bildirilmekle
tehdit
etmeyen
kuru
göz
semptomlarından, kalıcı görme azalmasına neden olabilecek retinal vasküler okluzif
hastalık ya da optik sinir tutulumuna kadar geniĢ bir spektrumda görülebilmektedir.
Antifosfolipid antikorların vasküler tromboz üzerindeki etkisi tam olarak
anlaĢılamamıĢ olsa da bu antikorların varlığında,
fosfolipid bağımlı enzimatik
reaksiyonların azaldığı, doğal anti-koagulan aktivitenin inhibe olduğu ve kompleman
ve inflamatuar yolların
aktive olduğu, bu antikorların
endotel hücreleri için
protrombotik ve proinflamatuar özellik gösterdikleri ileri sürülmüĢtür (27, 28). Bu
durum vücuttaki tüm damarlarda olduğu gibi retinal damarlarda da tromboza eğilimi
arttırarak oküler komplikasyonların geliĢmesine neden olmaktadır.
Antifosfolipid
Sendromunda en sık oküler tutulum posterior segmentte
görülmektedir. Ġki farklı retinopati tipi tanımlanmıĢtır. Bunlardan biri immün
kompleks birikimine bağlı mikrovasküler oklüzyonlar sonucu oluĢan cotton-wool
spot ya da intraretinal hemoraji ile bulgu veren hafif retinopatidir. Bu retinopati tipi,
bizim hastalarımızdan herhangi birinde izlenmemiĢtir. Diğer retinopati tipi ise, diffüz
arteriyel oklüzyon, kapiller non-perfüzyonun neden olduğu retinal ve koroidal iskemi
ile giden ve retinal neovaskularizasyon, vitreus hemorajisi, traksiyonel retina
dekolmanına neden olabilen oküler vazo-okluzif hastalıktır ve bizim çalıĢmamızda,
SLE’nin eĢlik ettği AFS tanılı 1hastada retinal vazo-okluzif hastalık görülmüĢtür.
Sistemik Lupus Eritematozus’ta ise en sık görülen oküler tutulum
keratokojonktivitis sikka iken, görmeyi tehdit eden oküler komplikasyon %3-29
oranında görülen lupus retinopatisidir (65). Lupus retinopatisi, damar duvarında
immün kompleks birikimi ve mikroemboliye bağlı olarak baĢlangıçta intraretinal
hemoraji ve cotton-wool spot ile bulgu veren mikroanjiopati Ģeklindedir. Ayrıca
retinal arteriyol ve venüllerde inflamasyonla giden retinal vaskülit de görülebilir.
47
Montehermoso ve ark.’larının yaptığı çalıĢmada retinal tutulumu olan SLE’li
hastaların %77’sinde antifosfolipid antikor pozitifliği görülürken, retinal tutulumu
olmayan SLE hastalarında antifosfolipid antikor pozitifliği %29 oranında
bildirilmiĢtir (72). Asherson ve ark. da yaptığı çalıĢmada, antifosfolipid antikor
pozitifliği olmayan lupus hastalarındaki oküler vazookluzif hastalık prevelansının
%2 olduğunu, bu oranın
antifosfolipid antikor pozitifliğinde 4 katına çıktığını
bildirmiĢlerdir (73). Dolayısıyla Antifosfolipid Sendromunun, SLE ‘li hastalarda
retinal vasküler oklüzyon riskini artırabileceği ileri sürülmüĢtür .
Literatürde Primer AFS hastalarında oküler tutulum sıklığını araĢtıran birkaç
kesitsel çalıĢma olsa da Primer AFS, Sekonder AFS ve SLE hasta gruplarının bir
arada değerlendirildiği bir çalıĢma bulunmamaktadır.
Castanon ve ark. tarafından 1995 yılında yapılan bir çalıĢmada 17 Primer
AFS hastasının 15’inde (%88) oküler posterior segment tutulumu olduğu
görülmüĢtür. Bu seride 14 hastanın 28 gözünde venöz tortiosite , 3 gözde optik disk
ödemi, 2 gözde vitreus hemorajisi, 1 gözde kapiller dilatasyon, mikroanevrizma ve
intraretinal mikrovasküler anomali, 2 gözde cotton-wool spot, 7 gözde leke hemoraji,
3 gözde mikroanevrizma, 2 gözde venöz kılıflanma bildirilmiĢtir. FFA çekilen 13
hastanın 10 gözünde (%54) anormal bulgu saptanmakla birlikte bu bulgular, genel
olarak funduskopi görüntülemesini destekler nitelikte görülmüĢtür. 1 gözde,
fundoskopide bulgu vermeyen
perimaküler arteriol oklüzyonu, 2 gözde
koryokapiller damar oklüzyonuna bağlı pigment epiteli pencere defekti bildirilmiĢtir.
Flöresein sızıntısı ve hipoperfüzyon alanlarının görüldüğü vazo-okluzif retinopati 4
gözde izlenmiĢtir. 1 gözde ise makula komĢuluğunda temporal arteriyol ve venül
oklüzyonu, kapiller hipoperfüzyon, flöresein sızıntısı ve retinal neovaskülarizasyon
saptanmıĢtır . Ayrıca bu çalıĢmada santral sinir sistemi vasküler patolojisi bulunan 4
hastanın 3’ünde oküler vazo-okluzif hastalık olduğu saptanmıĢ ve oküler tutulum ile
santral sinir sistemi tutulumu arasında bir iliĢki olabileceği ileri sürülmüĢtür (2).
Bizim çalıĢmamızda sadece 1 hastada vazo-okluzif hastalık görülürken bu vakada da
benzer Ģekilde santral sinir sistemi vasküler hastalığı mevcuttu.
Ayrıca hasta gruplarında organ tutulum oranlarına bakıldığında, renal
tutulum, SLE’nin eĢlik ettiği AFS hastalarından 5’inde (%18.5), SLE hasta
48
grubundan ise 19’unda (%65.5) ve eklem tutulumu ise SLE’nin eĢlik ettiği AFS hasta
grubunda 24 hastada (88.8), SLE grubunda ise 14 hastada (% 48.3) saptanmıĢ olup
istatistiksel farklılık saptanmıĢtır (p=0.0003, p=0.001). Romatoloji kliniğinden, AFS
hastalarının tümü, SLE hastalarından ise olası oküler komplikasyonlar açısından
özellikle böbrek tutulumu gibi major organ tutulumu olanlar yönlendirildiğinden
burada bir yanlı seçilme (bias) söz konusu olabilir. Bununla birlikte, örneklem sayısı
küçük olduğundan bu sonuçların raslantısal olabileceği düĢünülebilir.
Demirci ve ark.’nın 1998 yılında yaptığı bir diğer çalıĢmada, Primer AFS
tanılı 22 hastanın 16’sında (%72.7) monoküler
ya da binoküler geçici görme
bulanıklığı, görme keskinliğinde azalma, fotopsi, geçici diplopi, ve geçici görme
alanı kaybı gibi semptomlar izlenmiĢtir. Bu çalıĢmada 15 hastada (%68.2) posterior
segment bulgusu izlenmiĢtir.2 hastada unilateral non-iskemik santral retinal ven
oklüzyonu, 2 hastada unilateral iskemik santral retinal ven oklüzyonu, 1 hastada
unilateral santral retinal arter oklüzyonu olmak üzere toplam 5 hastada (%22.7)
retinal vasküler tromboz izlenmiĢtir. Ayrıca 6 hastanın 9 gözünde arka kutup ya da
periferik pigment epitel değiĢikliği ve 5 hastanın 9 gözünde hafif venöz dilatasyon ve
ve tortiosite izlenmiĢtir. Retinal vasküler oklüzyon olan hastalarla birlikte
değerlendirildiğinde 11 gözde hafif ,4 gözde belirgin bulunan venöz dilatasyon ve
tortiosite bu hasta grubunda en sık rastlanan posterior segment bulgusu olmuĢtur
(%34). FFA çekilen 18 hastanın 14’ünde (% 77.8) anormal görüntü izlenmiĢtir. 7
hastanın 8 gözünde görülen arka kutup ya da periferik pigment epiteli pencere
defekti, en sık görülen FFA bulgusu olarak bildirilmiĢtir. Bunun dıĢında 4 gözde
venöz duvar boyanması ve sızıntı, 4 gözde optik disk ödemi ve sızıntısı, 2 gözde
makula ödemi, 2 gözde periferal kapiller non-perfüzyon alanları, 1 gözde arteriyel
faz ve venöz dönüĢte gecikme, 3 gözde koroidal dolum gecikmesi, ve 2 gözde
lokalize periferal kapiller sızıntı izlenmiĢtir (41). Bu çalıĢmada retinal vasküler
oklüzyon geçiren hastaların tümünün Primer AFS tanısı göz muayenesi sonrasında
konmuĢ olup bizim çalıĢmamıza dahil edilen hastaların aksine hiçbiri tedavi
almamaktadır. Bu durum retinal vasküler oklüzif hastalık sıklığının bizim
çalıĢmamıza göre daha fazla olmasının bir nedeni olabilir.
49
Gelfand ve ark.’nın 1999 yılında yaptığı çalıĢmada, Primer AFS tanılı 39
hastanın 13’ünde (%33) amarozis fugaks, görme keskinliğinde azalma, diplopi,
homonim hemianopsi, migrenöz skotom ve kuru göz gibi oküler semptomlar
bulunmaktaydı. Oküler semptomların birçoğu geçici olmakla birlikte bu durumun,
geçici merkezi sinir sistemi iskemisine bağlı olduğu düĢünülmüĢtür. 1 hastada
cotton-wool spot ve 1 hastada leke hemoraji olmak üzere 2 hastada (%5) hafif
retinopati , 2 hastada homonim hemianopsi ve 1 hastada kuru göz olmak üzere
toplam 5 hastada (%6) Primer AFS’ye bağlı oküler patoloji izlenmiĢtir. FFA
görüntüleme yapılan 20 hastanın hiçbirisinde fundoskopide görülmeyen ek bir
patoloji saptanmamıĢtır. Bu çalıĢmada, Castanon ve ark.’nın çalıĢmasına benzer
Ģekilde , yüksek oranda bulunan santral sinir sitemi tutulumunun (%44) oküler
semptom sıklığı ile iliĢkili olabileceği, oküler tutulumun bu hastalarda sık rastlanan
bir komplikasyon olduğu ileri sürülmüĢtür (74). Ayrıca bu çalıĢmada yer alan
hastalardan 34’ü (%87), bizim çalıĢmamızda ise Sekonder AFS ve Primer AFS
hastalarının 38’i (%95) antitrombotik tedavi almaktaydı. Dolayısıyla bu durum daha
önceki çalıĢmalara kıyasla oküler komplikasyonun daha az sıklıkta görülmesinin bir
nedeni olabilir.
Bizim çalıĢmamızdaki hastalardan oküler semptomu olan 2 hastanın 1’inde,
hastalıkla iliĢkili
retinal arter dal tıkanıklığı, diğerinde ise tedavinin bir
komplikasyonu olarak klorokin retinopatisi izlenirken, geri kalan hastaların
hiçbirinde hastalığa bağlı semptom bulunmamaktaydı. Asemptomatik hastalardan
2’sinde fundoskopide herhangi bir patoloji izlenmezken FFA görüntülemede
koroidopati saptandı.
Dolayısıyla Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus
Eritematozus hastaları asemptomatik olduğu sürece bu hastalarda oküler patoloji
bulunma ihtimali bizim sonuçlarımıza göre oldukça düĢüktür.
Glacet-Bernard ve ark., retinal ven oklüzyonu olan 75 hastada antifosfolipid
antikor pozitifliğini %5 oranında saptamıĢ ve bu oranın kontrol grubu ile anlamlı bir
farklılık göstermediğini bildirmiĢlerdir (75). Bununla birlikte Antifosfolipid antikor
varlığının retinal vasküler oklüzyon riskini arttırdığı yakın zamanda yapılan metaanaliz çalıĢmalarında ileri sürülmüĢtür (76, 77).
Literatürde antifosfolipid
sendromuna bağlı bir çok oküler komplikasyon vakası da bildirilmiĢtir. Hong-Kee
50
ve ark.,santral retinal ven oklüzyonu ve lupus retinopatisi olan iki SLE’nin eĢlik
ettiği AFS sendromlu vaka bildirmiĢlerdir (48). Saraf ve ark., bilateral santral retinal
arter oklüzyonu olan katastrofik AFS vakası (78) ,Bisighini ve ark., AFS’ye sekonder
retinal arteriyel dal oklüzyonu (79) ,Zajdenweber ve ark., arter oklüzyonuna bağlı
lokalize retinal iskemi görülen Primer AFS vakası (80), Tsironi ve ark. AFS’ye bağlı
1 bilateral retinal arteriyel okluzif vaskülit ve 2 unilateral non-arteritik anterior
iskemik optik nöropati vakası (81) , Farooqui ve ark., nöroretinit ile bulgu veren AFS
vakası (82), Tang ve ark., serpijinöz koroidopati benzeri yaygın periferal vasküler
oklüzyon ve neovaskülarizasyon izlenen bir AFS vakası (83), Bahar ve ark., kombine
santral retinal arter ve ven oklüzyonlu katastrofik AFS vakası (84) , Tugcu ve ark.,
Primer AFS’ye sekonder non-arteritik anterior iskemik optik nöropati vakası (85) ,
Shin ve ark., Primer AFS baĢlangıç bulgusu olarak idiyopatik intrakraniyel
hipertansiyona bağlı bilateral 6. ve unilateral 3. ve 4. sinir paralizi vakası (50) ve Ang
ve ark., bilateral koroidal infarkt vakası (43) bildirmiĢlerdir. Ayrıca antifosfolipid
Sendomunun eĢlik etmediği SLE hastalarında da bildirilen retinal vasküler oklüzyon
vakaları mevcuttur (86-88) .
Bizim çalıĢmamızda 11 Primer AFS, 29 Sekonder AFS ve 29 SLE hastasının
göz bulguları değerlendirildiğinde sadece 1 Sekonder AFS hastasında retinal arter dal
tıkanıklığı ile uyumlu bulgular izlendi. FFA bulgularına bakıldığındaysa, 1 Primer
AFS hastasında ve 1 SLE hastasında koroidopati izlendi. 1 SLE’nin eĢlik ettiği AFS
hastasının 2 gözünde, 1 SLE hastasının 2 gözünde izlenen periferik druzenin
hastalığın bir komplikasyonu olduğu düĢünülmedi. Onun dıĢında, daha önceki
çalıĢmalarda bildirilen hastalıkla iliĢkili olabilecek , mikroanevrizma, intraretinal
hemoraji, cotton-wool spot gibi bulgulara ya da retinal ven dal oklüzyonu, santral
retinal ven oklüzyonu, santral retinal arter oklüzyonu, periferik kapiller nonperfüzyona bağlı iskemi, non-arterik ya da arterik iskemik optik nöropati gibi oküler
komplikasyonlara rastlanmadı.
Bu çalıĢmada oküler komplikasyonların , önceki çalıĢmaların aksine sık
rastlanmamasının bir takım etmenlere bağlı olabileceği düĢünülebilir. Bu
etmenlerden biri, diğer çalıĢmalardan sonra geliĢen tanı ve
tedavi yaklaĢımları
sayesinde hastaların hastalıklarının daha iyi kontrol altında tutulabilmesinin
51
sağlanması olabilir. Ayrıca hastaların tümünün Primer AFS ve SLE konusunda
uzman
bir
merkezde
tedavi
edilmeleri
nedeniyle
sistemik
ve
oküler
komplikasyonların daha az görülmesi söz konusu olabilir. Önceki çalıĢmalarda,
Antifosfolipid Sendromu ya da Sistemik Lupus Eritematozusa bağlı bildirilen oküler
komplikasyonlar daha çok olgu sunumu Ģeklinde olup, bu vakaların hepsi göz kliniği
baĢvurusu
sonrasında
değerlendirilmiĢlerdir.
Yine
daha
önceden
oküler
komplikasyonların değerlendirildiği çalıĢmalardaki hasta grubu Primer AFS olup,
literatürde bizim çalıĢmamızda olduğu gibi Primer AFS, Sekonder AFS ve SLE hasta
gruplarını karĢılaĢtıran bir çalıĢma bulunmamaktadır.
Sistemik Lupus Eritematozus hastalığında damar duvarına lökosit adhezyonu
ve immün kompleks birikimi sonucu retinopati görülebildiği gibi fibrin birikimine
bağlı koroidal damarlar da hasar görebilir. Bir çok çalıĢmada SLE’de koroidal
tutulum olduğu bildirilmiĢtir (52, 68, 89, 90) . Benzer Ģekilde antifosfolipid
sendromuna bağlı koroidopati de bildirilmiĢtir (91, 92).
Baglio ve ark.’nın yaptığı bir çalıĢmada SLE hastalarını, renal tutulumu olan
ve olmayan olmak üzere 2 gruba ayırarak bu hastalara Ġndosiyanin YeĢili Anjiografi
(ICG) ve FFA görüntülemesi uygulamıĢlardır. Renal tutulumu olmayan
9 SLE
hastasının 4’ünde (%44.4) koroidopati görülürken, renal tutulumu olan 7 hastanın
hiçbirinde koroidopati saptanmamıĢtır (93). Bizim çalıĢmamızda biri Primer AFS,
diğeri renal tutulumu olan SLE hastası olmak üzere 2 hastada koroidopati izlenmiĢtir.
Bizim çalıĢmamızda en sık görülen oküler bulgulardan birisi de periferik
venöz tortiosite olup Primer AFS grubundan 3 hastanın 6 gözünde, Sekonder AFS
grubundan da 4 hastanın 8 gözünde izlenmiĢtir. Demirci ve ark.’nın çalıĢmasında da
venöz tortiosite en sık rastlanan bulgu olup toplam 10 hastanın 15 gözünde (% 34)
saptanmıĢtır . Venöz dolum gecikmesi ise bu seride 1 gözde izlenirken, bizim
serimizde AFS tanılı 3, SLE tanılı 2 gözde saptanmıĢtır.
Castanon ve ark.nın çalıĢmasında toplam 3 hastanın 5 gözünde (% 14),
Demirci ve ark.’nın çalıĢmasında ise 7 hastanın 8 gözünde %18 oranında pigment
epiteli pencere defekti izlenmiĢ olup bu durumun koryokapiller damar tıkanıklığında
bağlı olabileceği ileri sürülmüĢtür. Bizim çalıĢmamızda, pigment epiteli pencere
52
defekti, Primer AFS grubunda 1 hastanın 2 gözünde Sekonder AFS grubunda 3
hastanın 5 gözünde ve SLE grubunda 8 hastanın 12 gözünde olmak üzere toplamda
12 hastanın 19 gözünde görülerek en sık rastlanan posterior
segment bulgusu
olmuĢtur.
Antifosfolipid Sendromu hastalarında koroid tutulumunu inceleyen bir
çalıĢma bulunmamaktadır. Yakın zamanda Sistemik Lupus Eritematozus hastalarında
koroid kalınlığını inceleyen bir çalıĢma yayınlanmıĢtır. Bu çalıĢmada 58 SLE hastası
ile 58 sağlıklı bireyin subfoveal, nazal ve temporal koroid kalınlıkları ölçülmüĢ ve
SLE ‘li hastaların tüm koroid kalınlığı değerlerinin sağlıklı bireylere oranla anlamlı
olarak düĢük olduğu bildirilmiĢtir. Ayrıca hastalık süresi ile koroid kalınlığı arasında
da anlamlı bir iliĢki saptanmıĢ ve kronik hastalığa bağlı olarak koroidal kan akımında
azalma sonucu koroidal incelme olabileceğini ileri sürmüĢlerdir (94). Bizim
çalıĢmamızda ise koroid kalınlığı açısından hem Primer AFS, Sekonder AFS ve SLE
hasta grupları arasında hem de bu hasta grupları ile sağlıklı bireyler arasında
istatistiksel anlamlı bir farklılık saptanmamıĢtır.
Sonuç olarak, Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus
hastalarında oküler posterior segment tutulumu literatüre kıyasla daha az sıklıkta
gözlemlenmiĢtir. Saptanan oküler semptomlar, Primer AFS, Sekonder AFSve SLE
hasta grupları arasında anlamlı farklılık göstermemiĢtir. Asemptomatik hastalarda
FFA görüntüleme çoğunlukla ek bilgi sağlamamıĢtır. Dolayısıyla bu hastalarda ileri
tetkik gerekli olmayabilir. Literatüre kıyasla oküler tutulumun nadir görülmesi, bu
çalıĢmalardan sonra geliĢen tanı ve tedavi yaklaĢımları ile hastaların erken tanı
alması ve düzenli tedavi ve takip altında olmalarının
sonucu olduğunu
düĢündürmektedir.
53
6.SONUÇLAR
1. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Polikliniği’nde takip edilen
Antifosfolipid Sendromu tanılı hastalarda göz tutulumu literatüre kıyasla çok daha
düĢük saptanmıĢtır. Bu çalıĢma, Primer Antifosfolipid Sendromu, Sekonder
Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hastalarda oküler
komplikasyonu karĢılaĢtıran ilk çalıĢmadır.
2.Bu çalıĢmada oküler komplikasyonların literatüre kıyasla daha az sıklıkta
görülmesinin nedeni, önceki çalıĢmaların aksine hastaların primer göz hastası değil
göz taraması için yönlendirilen asemptomatik hastalar olması, geliĢen tanı ve tedavi
yöntemleri ve hastaların düzenli takip ve tedavi altında olmaları gibi etmenlere bağlı
olduğu düĢünülebilir.
3. Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus hastalarında izlenen
venöz dolum gecikmesi ve periferik venöz tortiosite hastalığın komplikasyonu
sonucu oluĢabilen retinal vasküler oklüzyon öncülü olabilir.
4. Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus hastalarında izlenen
koroidopati ve pigment epiteli pencere defektinin, hastalığın bir komplikasyonu
sonucu oluĢan koryokapiller damar tıkanıklığına bağlı gerçekleĢmiĢ olması
mümkündür.
5.Sistemik Lupus Eritematozus ve Sekonder Antifosfolipid Sendromu hastalarında
izlenen periferik druzenin hastalığın bir komplikasyonu olmadığı, raslantısal bir
bulgu olduğu düĢünülmüĢtür.
6. Subfoveal koroid kalınlığının, Primer AFS, Sekonder AFS, SLE hasta grupları
arasında ve bu hasta grupları ile sağlıklı popülasyon arasında farklılık göstermediği
literatürde ilk kez bildirilmiĢtir.
54
7.KAYNAKLAR
1.
Giordano N, Senesi M, Battisti E, Traversi C, Mattii G, Palumbo F, et al.
Antiphospholipid antibodies in patients with retinal vascular occlusions. Acta
ophthalmologica Scandinavica. 1998;76(1):128-9.
2.
Castanon C, Amigo MC, Banales JL, Nava A, Reyes PA. Ocular vaso-occlusive
disease in primary antiphospholipid syndrome. Ophthalmology.
1995;102(2):256-62.
3.
Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta MA. A systematic review of secondary
thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis and
rheumatism. 2007;57(8):1487-95.
4.
Suvajac G, Stojanovich L, Milenkovich S. Ocular manifestations in
antiphospholipid syndrome. Autoimmunity reviews. 2007;6(6):409-14.
5.
Miserocchi E, Baltatzis S, Foster CS. Ocular features associated with
anticardiolipin antibodies: a descriptive study. American journal of
ophthalmology. 2001;131(4):451-6.
6.
Coniglio M, Platania A, Di Nucci GD, Arcieri P, Modzrewska R, Mariani G.
Antiphospholipid-protein antibodies are not an uncommon feature in retinal
venous occlusions. Thrombosis research. 1996;83(2):183-8.
7.
Utz VM, Tang J. Ocular manifestations of the antiphospholipid syndrome. The
British journal of ophthalmology. 2011;95(4):454-9.
8.
Au A, O'Day J. Review of severe vaso-occlusive retinopathy in systemic lupus
erythematosus and the antiphospholipid syndrome: associations, visual
outcomes, complications and treatment. Clinical & experimental ophthalmology.
2004;32(1):87-100.
9.
Moore JE, Mohr CF. Biologically false positive serologic tests for syphilis; type,
incidence, and cause. Journal of the American Medical Association.
1952;150(5):467-73.
10. Haserick JR, Long R. [Systemic lupus erythematosus preceded by false-positive
serologic tests for syphilis: presentation of five cases]. Annals of internal
medicine. 1952;37(3):559-65.
55
11. Conley CL. Disorders of the blood in disseminated lupus erythematosus. The
American journal of medicine. 1952;13(1):1-2.
12. Bowie EJ, Thompson JH, Jr., Pascuzzi CA, Owen CA, Jr. Thrombosis in
Systemic Lupus Erythematosus Despite Circulating Anticoagulants. The Journal
of laboratory and clinical medicine. 1963;62:416-30.
13. Laurell AB, Nilsson IM. Hypergammaglobulinemia, circulating anticoagulant,
and biologic false positive Wassermann reaction; a study in two cases. The
Journal of laboratory and clinical medicine. 1957;49(5):694-707.
14. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, Patel BM, Mackworth-Young CG, Loizou S,
et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association
with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1983;2(8361):1211-4.
15. Roubey RA. Antiphospholipid antibodies: immunological aspects. Clinical
immunology. 2004;112(2):127-8.
16. Galli M, Comfurius P, Maassen C, Hemker HC, de Baets MH, van BredaVriesman PJ, et al. Anticardiolipin antibodies (ACA) directed not to cardiolipin
but to a plasma protein cofactor. Lancet. 1990;335(8705):1544-7.
17. Hunt JE, McNeil HP, Morgan GJ, Crameri RM, Krilis SA. A phospholipid-beta
2-glycoprotein I complex is an antigen for anticardiolipin antibodies occurring in
autoimmune disease but not with infection. Lupus. 1992;1(2):75-81.
18. Lockshin MD. Antiphospholipid antibody syndrome. Rheumatic diseases clinics
of North America. 1994;20(1):45-59.
19. Vila P, Hernandez MC, Lopez-Fernandez MF, Batlle J. Prevalence, follow-up
and clinical significance of the anticardiolipin antibodies in normal subjects.
Thrombosis and haemostasis. 1994;72(2):209-13.
20. Mateo J, Oliver A, Borrell M, Sala N, Fontcuberta J. Laboratory evaluation and
clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous
thromboembolism--results of the Spanish Multicentric Study on Thrombophilia
(EMET-Study). Thrombosis and haemostasis. 1997;77(3):444-51.
21. Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of antiphospholipid
antibody syndrome: a systematic review. Jama. 2006;295(9):1050-7.
22. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. Journal of
autoimmunity. 2000;15(2):145-51.
56
23. Stephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197
couples. Fertility and sterility. 1996;66(1):24-9.
24. Barbhaiya M, Erkan D. Primary thrombosis prophylaxis in antiphospholipid
antibody-positive patients: where do we stand? Current rheumatology reports.
2011;13(1):59-69.
25. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, Sammaritano L, Lockshin MD. A crosssectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in
antiphospholipid syndrome. Rheumatology. 2002;41(8):924-9.
26. Kaul M, Erkan D, Sammaritano L, Lockshin MD. Assessment of the 2006
revised antiphospholipid syndrome classification criteria. Annals of the
rheumatic diseases. 2007;66(7):927-30.
27. Tripodi A. Testing for lupus anticoagulants: all that a clinician should know.
Lupus. 2009;18(4):291-8.
28. de Groot PG, Derksen RH. Pathophysiology of the antiphospholipid syndrome.
Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2005;3(8):1854-60.
29. Yang P, Kruh JN, Foster CS. Antiphospholipid antibody syndrome. Current
opinion in ophthalmology. 2012;23(6):528-32.
30. Chamorro AJ, Marcos M, Miron-Canelo JA, Cervera R, Espinosa G. Val247Leu
beta2-glycoprotein-I allelic variant is associated with antiphospholipid
syndrome: systematic review and meta-analysis. Autoimmunity reviews.
2012;11(10):705-12.
31. Cucnik S, Kveder T, Ulcova-Gallova Z, Swadzba J, Musial J, Valesini G, et al.
The avidity of anti-beta2-glycoprotein I antibodies in patients with or without
antiphospholipid syndrome: a collaborative study in the frame of the European
forum on antiphospholipid antibodies. Lupus. 2011;20(11):1166-71.
32. Breen KA, Seed P, Parmar K, Moore GW, Stuart-Smith SE, Hunt BJ.
Complement activation in patients with isolated antiphospholipid antibodies or
primary antiphospholipid syndrome. Thrombosis and haemostasis.
2012;107(3):423-9.
33. Gropp K, Weber N, Reuter M, Micklisch S, Kopka I, Hallstrom T, et al. beta(2)glycoprotein I, the major target in antiphospholipid syndrome, is a special
human complement regulator. Blood. 2011;118(10):2774-83.
57
34. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. The New
England journal of medicine. 2002;346(10):752-63.
35. Rovensky J. Asherson's syndrome - catastrophic antiphospholipid syndrome.
Autoimmunity reviews. 2006;6(2):61-3.
36. Stojanovich L, Marisavljevic D, Rovensky J, Djokovich A, Kozakova D, Milinic
N. Clinical and laboratory features of the catastrophic antiphospholipid
syndrome. Clinical reviews in allergy & immunology. 2009;36(2-3):74-9.
37. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al.
International consensus statement on an update of the classification criteria for
definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of thrombosis and
haemostasis : JTH. 2006;4(2):295-306.
38. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GR. The
management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. The
New England journal of medicine. 1995;332(15):993-7.
39. Erkan D, Merrill JT, Yazici Y, Sammaritano L, Buyon JP, Lockshin MD. High
thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective
prophylaxis with aspirin. Arthritis and rheumatism. 2001;44(6):1466-7.
40. Durrani OM, Cameron-Swaby DA, Bowman S, Ainsworth JR. Scleritis as the
presenting sign of primary antiphospholipid syndrome. Eye. 2001;15(Pt 4):5589.
41. Demirci FY, Kucukkaya R, Akarcay K, Kir N, Atamer T, Demirci H, et al.
Ocular involvement in primary antiphospholipid syndrome. Ocular involvement
in primary APS. International ophthalmology. 1998;22(6):323-9.
42. Ang LP, Lim AT, Yap EY. Central retinal vein and ophthalmic artery occlusion
in primary antiphospholipid syndrome. Eye. 2004;18(4):439-40.
43. Ang LP, Yap EY, Fam HB. Bilateral choroidal infarction in a patient with
antiphospholipid syndrome: a case report. Clinical & experimental
ophthalmology. 2000;28(4):326-8.
44. Dori D, Gelfand YA, Brenner B, Miller B. Cilioretinal artery occlusion: an
ocular complication of primary antiphospholipid syndrome. Retina.
1997;17(6):555-7.
58
45. Curi AL, Jacks A, Pavesio C. Choroidal neovascular membrane presenting as a
complication of pre-eclampsia in a patient with the antiphospholipid syndrome.
The British journal of ophthalmology. 2000;84(9):1080.
46. Costen MT, Parkin BT, Davison CR, Crick MP. Central serous
chorioretinopathy and antiphospholipid antibodies--results of a pilot study. Eye.
2004;18(9):938.
47. Jabs DA, Fine SL, Hochberg MC, Newman SA, Heiner GG, Stevens MB.
Severe retinal vaso-occlusive disease in systemic lupus erythematous. Archives
of ophthalmology. 1986;104(4):558-63.
48. Hong-Kee N, Mei-Fong C, Azhany Y, Zunaina E. Antiphospholipid syndrome
in lupus retinopathy. Clinical ophthalmology. 2014;8:2359-63.
49. Giorgi D, Gabrieli CB, Bonomo L. The clinico-ophthalmological spectrum of
antiphospholipid syndrome. Ocular immunology and inflammation.
1998;6(4):269-73.
50. Shin SY, Lee JM. A case of multiple cranial nerve palsies as the initial
ophthalmic presentation of antiphospholipid syndrome. Korean journal of
ophthalmology : KJO. 2006;20(1):76-8.
51. Giorgi D, Balacco Gabrieli C. Optic neuropathy in systemic lupus erythematosus
and antiphospholipid syndrome (APS): clinical features, pathogenesis, review of
the literature and proposed ophthalmological criteria for APS diagnosis. Clinical
rheumatology. 1999;18(2):124-31.
52. Silpa-Archa S, Lee JJ, Foster CS. Ocular manifestations in systemic lupus
erythematosus. The British journal of ophthalmology. 2015.
53. Pons-Estel GJ, Alarcon GS, Scofield L, Reinlib L, Cooper GS. Understanding
the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Seminars in
arthritis and rheumatism. 2010;39(4):257-68.
54. Block SR, Winfield JB, Lockshin MD, D'Angelo WA, Christian CL. Studies of
twins with systemic lupus erythematosus. A review of the literature and
presentation of 12 additional sets. The American journal of medicine.
1975;59(4):533-52.
55. Deng Y, Tsao BP. Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the
genomic era. Nature reviews Rheumatology. 2010;6(12):683-92.
59
56. Konya C, Paz Z, Tsokos GC. The role of T cells in systemic lupus
erythematosus: an update. Current opinion in rheumatology. 2014;26(5):493501.
57. Yu C, Gershwin ME, Chang C. Diagnostic criteria for systemic lupus
erythematosus: a critical review. Journal of autoimmunity. 2014;48-49:10-3.
58. Donnithorne KJ, Read RW, Lowe R, Weiser P, Cron RQ, Beukelman T. Retinal
vasculitis in two pediatric patients with systemic lupus erythematosus: a case
report. Pediatric rheumatology online journal. 2013;11(1):25.
59. Semon HC, Wolff E. Acute Lupus Erythematosus, with Fundus Lesions.
Proceedings of the Royal Society of Medicine. 1933;27(2):153-7.
60. Palejwala NV, Walia HS, Yeh S. Ocular manifestations of systemic lupus
erythematosus: a review of the literature. Autoimmune diseases.
2012;2012:290898.
61. Ghauri AJ, Valenzuela AA, O'Donnell B, Selva D, Madge SN. Periorbital
discoid lupus erythematosus. Ophthalmology. 2012;119(10):2193-4 e11.
62. Read RW. Clinical mini-review: systemic lupus erythematosus and the eye.
Ocular immunology and inflammation. 2004;12(2):87-99.
63. Manoussakis MN, Georgopoulou C, Zintzaras E, Spyropoulou M, Stavropoulou
A, Skopouli FN, et al. Sjogren's syndrome associated with systemic lupus
erythematosus: clinical and laboratory profiles and comparison with primary
Sjogren's syndrome. Arthritis and rheumatism. 2004;50(3):882-91.
64. Heron E, Gutzwiller-Fontaine M, Bourcier T. [Scleritis and episcleritis:
diagnosis and treatment]. La Revue de medecine interne / fondee par la Societe
nationale francaise de medecine interne. 2014;35(9):577-85.
65. Davies JB, Rao PK. Ocular manifestations of systemic lupus erythematosus.
Current opinion in ophthalmology. 2008;19(6):512-8.
66. Ushiyama O, Ushiyama K, Koarada S, Tada Y, Suzuki N, Ohta A, et al. Retinal
disease in patients with systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic
diseases. 2000;59(9):705-8.
67. Hwang HS, Kang S. Combined central retinal vein and artery occlusion in
systemic lupus erythematosus patient. Retinal cases & brief reports.
2012;6(2):187-8.
60
68. Nguyen QD, Uy HS, Akpek EK, Harper SL, Zacks DN, Foster CS.
Choroidopathy of systemic lupus erythematosus. Lupus. 2000;9(4):288-98.
69. Man BL, Mok CC, Fu YP. Neuro-ophthalmologic manifestations of systemic
lupus erythematosus: a systematic review. International journal of rheumatic
diseases. 2014;17(5):494-501.
70. Frigui M, Frikha F, Sellemi D, Chouayakh F, Feki J, Bahloul Z. Optic
neuropathy as a presenting feature of systemic lupus erythematosus: two case
reports and literature review. Lupus. 2011;20(11):1214-8.
71. Keane JR. Eye movement abnormalities in systemic lupus erythematosus.
Archives of neurology. 1995;52(12):1145-9.
72. Montehermoso A, Cervera R, Font J, Ramos-Casals M, Garcia-carrasco M,
Formiga F, et al. Association of antiphospholipid antibodies with retinal vascular
disease in systemic lupus erythematosus. Seminars in arthritis and rheumatism.
1999;28(5):326-32.
73. Asherson RA, Merry P, Acheson JF, Harris EN, Hughes GR. Antiphospholipid
antibodies: a risk factor for occlusive ocular vascular disease in systemic lupus
erythematosus and the 'primary' antiphospholipid syndrome. Annals of the
rheumatic diseases. 1989;48(5):358-61.
74. Gelfand YA, Dori D, Miller B, Brenner B. Visual disturbances and pathologic
ocular findings in primary antiphospholipid syndrome. Ophthalmology.
1999;106(8):1537-40.
75. Glacet-Bernard A, Bayani N, Chretien P, Cochard C, Lelong F, Coscas G.
Antiphospholipid antibodies in retinal vascular occlusions. A prospective study
of 75 patients. Archives of ophthalmology. 1994;112(6):790-5.
76. Kolar P. Risk factors for central and branch retinal vein occlusion: a metaanalysis of published clinical data. Journal of ophthalmology.
2014;2014:724780.
77. Zhu W, Wu Y, Xu M, Wang JY, Meng YF, Gu Z, et al. Antiphospholipid
antibody and risk of retinal vein occlusion: a systematic review and metaanalysis. PloS one. 2014;10(4):e0122814.
61
78. Saraf SS, Patel YP, Desai A, Desai UR. Catastrophic antiphospholipid syndrome
presenting as bilateral central retinal artery occlusions. Case reports in
ophthalmological medicine. 2015;2015:206906.
79. Bisighini S, Zerilli-Zavgorodni T. Branch retinal artery occlusion secondary to
antiphospholipid syndrome. Optometry and vision science : official publication
of the American Academy of Optometry. 2012;89(11):e78-84.
80. Zajdenweber ME, Muccioli C, Moraes RT, Logan P, Fernandes BF, Burnier
MN, Jr. Localized retinal ischemia as an ocular manifestation of primary
antiphospholipid syndrome. Canadian journal of ophthalmology Journal
canadien d'ophtalmologie. 2007;42(3):479-80.
81. Tsironi E, Gatselis N, Kotoula MG, Zachou K, Pefkianaki M, Zacharaki F, et al.
Ocular disorders as the prevailing manifestations of antiphospholipid syndrome:
a case series. Cases journal. 2009;2:159.
82. Farooqui SZ, Thong BY, Teoh SC. Neuroretinitis as an initial presentation of
lupus-like illness with antiphospholipid syndrome. Lupus. 2010;19(14):1662-4.
83. Tang J, Fillmore G, Nussenblatt RB. Antiphospholipid antibody syndrome
mimicking serpiginous choroidopathy. Ocular immunology and inflammation.
2009;17(4):278-81.
84. Bahar I, Hershcovici T, Axer-Siegel R, Molad Y, Weinberger D, Kramer M.
Systemic and ocular manifestations of catastrophic antiphospholipid syndrome:
a case report. Retinal cases & brief reports. 2007;1(1):10-1.
85. Tugcu B, Acar N, Coskun CT, Celik S, Yigit FU. Nonarteritic anterior ischemic
optic neuropathy as the presenting manifestation of primary antiphospholipid
syndrome. Indian journal of ophthalmology. 2014;62(5):642-4.
86. Ostovan VR, Ghorbani A. Chorea and retinal vessel occlusion in a patient with
systemic lupus erythematosus. Iranian journal of neurology. 2013;12(2):66-8.
87. Hua L, Patel K, Corbett JJ. Bilateral central retinal artery occlusion in a patient
with systemic lupus erythematosus. Journal of stroke and cerebrovascular
diseases : the official journal of National Stroke Association. 2015;24(6):e13941.
88. Fouad el A, Hanane M, Mounir B, Rachid Z, Karim R, Abdelber O. Severe
ischemic retinopathy in a patient with systemic lupus erythematosus without
62
antiphospholipid syndrome: A case report. Saudi journal of ophthalmology :
official journal of the Saudi Ophthalmological Society. 2015;29(2):169-71.
89. Edouard S, Douat J, Sailler L, Arlet P, Astudillo L. Bilateral choroidopathy in
systemic lupus erythematosus. Lupus. 2011;20(11):1209-10.
90. Ozturk B, Bozkurt B, Karademir Z, Kerimoglu H. Follow-up of lupus
choroidopathy with optical coherence tomography. Lupus. 2011;20(10):1076-8.
91. Rehak M, Meier P, Buhner E, Petros S, Wiedemann P. Occlusion of choroidal
vessels in a patient with catastrophic antiphospholipid syndrome. Acta
ophthalmologica. 2011;89(6):595-6.
92. Silva RA, Moshfeghi DM. Antiphospholipid antibody-associated choroidopathy.
Eye. 2014;28(6):773-4.
93. Baglio V, Gharbiya M, Balacco-Gabrieli C, Mascaro T, Gangemi C, Di Franco
M, et al. Choroidopathy in patients with systemic lupus erythematosus with or
without nephropathy. Journal of nephrology. 2011;24(4):522-9.
94. Altinkaynak H, Duru N, Uysal BS, Erten S, Kurkcuoglu PZ, Yuksel N, et al.
Choroidal Thickness in Patients with Systemic Lupus Erythematosus Analyzed
by Spectral-domain Optical Coherence Tomography. Ocular immunology and
inflammation. 2015:1-7.
63
EK-1: ETĠK KURUL ONAYI
64
Download