Kalp Transplantasyonunda Verici Kalp Prezervasyonu

advertisement
Türk Göðüs Kalp Damar Cer Derg
2004;12:145-150
Eren ve Arkadaþlarý
Kalp Prezervasyonu
Kalp Transplantasyonunda Verici Kalp Prezervasyonu
DONOR HEART PRESERVATION IN HEART TRANSPLANTATION
Ercan Eren, Kaan Kýrali, Mustafa Güler, Cevat Yakut
Koþuyolu Kalp Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Kalp Damar Cerrhisi Kliniði, Ýstanbul
Özet
Kalp transplantasyonu sonrasý erken ve uzun dönem mortalite ve morbiditeyi etkileyen faktörlerden birisi de verici kalbin
prezervasyonudur. Baþarýlý bir kalp naklindeki en önemli basamaklardan birisi olan verici kalbin prezervasyonu, posttransplant greftin
normal veya normale yakýn fonksiyon göstermesini direkt olarak etkiler. Bu yüzden verici kalbin iskemik süre içerisinde
fonksiyonlarýnýn en optimal þekilde tutulabilmesi ancak iyi bir prezervasyonla mümkündür. Bu derlemede; prezervasyon
fizyopatolojisi, saklama, reperfüzyon, perfüzyonla kalp prezervasyonu, verici kalbin prezervasyonu ve klinik olarak kullanýlan
solüsyonlar irdelenmiþtir.
Anahtar kelim
meler: Kalp transplantasyonu, verici, kalp prezervasyonu
Türk Göðüs Kalp Damar Cer Derg 2004;12:145-150
Summary
One of the main factors which affects early and long-term mortality after heart transplantation is donor heart preservation. This step
is one of the most important process during heart transplantation procedure and is directly related to normal or near-normal functions
of posttransplant graft. Optimal protection of donor heart functions during ischemic period is only possible by means of adequate
preservation method. This review presents physiologic principles of preservation, storage, reperfusion, heart preservation by perfusion,
donor heart preservation, and clinical solutions, respectively.
Keyw
words: Heart transplantation, donor, heart preservation
Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2004;12:145-150
Prezervasyon Fizyopatolojisi
Organ prezervasyonunda en önemli üç temel nokta hipotermi,
hücre þiþmesi ve serbest radikallere baðlý geliþen reperfüzyon
hasarýdýr. Ýskemi ile birlikte mitokondrilerde, hücre
çekirdeðinde, endoplazmik retikulumda, lizozomlarda ve hücre
zarýnda yapýsal deðiþiklikler meydana gelir. Bu deðiþikliklerin
reversibl veya irreversibl olduðunun saptanmasý oldukça güç
olmakla beraber, mitokondrilerdeki ve hücre zarýnýn
bütünlüðündeki
zedelenmelerin
kalýcý
fonksiyon
bozukluklarýna yol açtýðý bildirilmektedir.
Kalp transplantasyonunda miyokardiyal korumanýn temel
amacý kalbin mikrovasküler, hücresel ve fonksiyonel
bütünlüðünün transplantasyon süresince devam ettirilmesidir.
Reperfüzyon ve kardiyopulmoner bypassdan ayrýlma
zamanlarýnda kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonlarýnýn
normal veya normale yakýn fonksiyon gösterebilecek durumu
saðlayabilmesi için kalpdeki hücresel ve mikrovasküler hasarýn
mümkün olan en az seviyede olmasý gerekir.
Günümüzde kalp transplantasyonu sýrasýnda verici kalp için
kullanýlan prezervasyon metodlarý ve kullanýlan solüsyonlar
halen tam olarak standardize edilememiþtir. Özellikle verici
organýn
uzak
mesafelerden
transportu
sýrasýnda
prezervasyonunun optimal olarak yapýlabilmesi, verici organ
havuzunun geniþletilebilmesi açýsýndan büyük önem taþýr. Bu
gereksinim, verici organ prezervasyonunun daha iyi hale
getirilebilmesi için yapýlacak çalýþmalarý hýzlandýrmýþtýr. Organ
prezervasyonu, transplantasyon sürecinin önemli bir
komponentidir ve verici organýn alýcýya implantasyonuna kadar
geçen süre boyunca canlýlýðýnýn korunmasýný saðlar. Genel
olarak organ prezervasyonu, beyin ölümünün saptanmasý
sonrasýnda, vericinin ameliyat anýndan baþlayarak alýcýda
vasküler anastomozlar tamamlanýp organýn fonksiyon görmeye
baþlamasýna kadar geçen süredeki deðiþikliklerle ilgilidir. Bu
süreç içinde temel amaç, miyokardýn mikrovasküler, hücresel
ve fonksiyonel bütünlüðünün mümkün olduðunca
korunabilmesi ve/veya oluþacak hasarýn en az olmasýný
saðlayabilmektir. Günümüzde kalp transplantasyonu sýrasýnda
verici kalbin güvenli iskemik süresi 4 ile 6 saat arasýndadýr ve
bu sürelerden daha uzun iskemik zamanlarýn postoperatif sað
kalým süresini kýsalttýðý belirtilmiþtir [1]. Amerika Birleþik
Devletleri’nde birbirine üstünlükleri deneysel olarak
kanýtlanmamýþ olsa da, 167 deðiþik prezervasyon solüsyonu
kliniklerde kullanýlmaktadýr [2].
Baþlangýç Flaþ Solüsyonu
Flaþ solüsyonun temel amacý hücresel þiþmeyi önlemek,
intrasellüler asidozu azaltmak ve hücre membran fonksiyonunu
südürebilmek için gerekli olan intrasellüler ATP seviyesini
koruyabilmektir.
Adrres: Dr. Ercan Eren, Koþuyolu Kalp Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Kalp Damar Cerrahisi Kliniði, Ýstanbul
e-m
mail: erenerus@yahoo.com
145
Eren et al
Heart Preservation
Turkish J Thorac Cardiovasc Surg
2004;12:145-150
Hipotermi
Organ prezervasyonunda en önemli ve basit yöntem hücresel
metobolizmayý azaltan, fakat tamamen yok etmeyen
hipotermidir. Van’t Hoff yasasýna göre organ ýsýsýndaki her
10°C’lik düþüþün metobolizmanýn, yani enzimatik aktivitenin
yaklaþýk iki kat düþürdüðünü göstermiþtir. Isýsý 37°C’den +4
°C’ye düþen bir organýn metobolizmasý yaklaþýk 13 kat azalýr.
Birçok araþtýrma derin hipotermininin metobolik aktiviteyi
anlamlý derecede azalttýðýný, fakat tamamen yok edemediðini
göstermiþtir. Genel olarak hipotermi koruma yöntemi olarak
geniþ bir kullaným alanýna sahip olsa da, potansiyel olarak
0°C’de donmaya ve kristalizasyona yol açma gibi potansiyel
tehlikeleri de mevcuttur. Bu yüzden +3°C’nin altýnda hipotermi
önermemektedir. Verici kalbin diyastolik arrest edilmesinde
baþlangýçda soðuk solüsyon kullanýlmasý normotermik çalýþan
kalpte sitozolik serbest kalsiyum miktarýný arttýrarak ATP
azalmasýna yol açar ve iskemi varlýðýnda miyokardiyal
kontraktüre yol açabilir. Buna karþýn Buckberg ve arkadaþlarý
deneysel olarak sýcak kan kardiyoplejisi ile kardiyak arrest
indüksiyonun iskemik period sonrasý iyileþmeyi arttýrdýðýný
göstermiþlerdir [3]. Günümüzde verici kalbin diyastolik arresti
için indüksiyonda sýcak solüsyonlarýn kullanýlmasý
önerilmemektedir. Düþük doz kalsiyum içeren solüsyonlarýn
hýzlý diyastolik arrest için kullanýlmalarý, en iyi yöntem olarak
gözükmektedir.
düþük molekül aðýrlýklý bir antioksidandýr ve kardiyoplejik
solüsyona eklenebilir. Bu molekülün redükte olmuþ
formundaki thiol parçasý özellikle çift olmayan elektronlarýn
yakalanmasýnda etkilidir. Glutatyon peroksidazýn kofaktörüdür.
Bu enzim H202’yi inaktive eder ve toksik hidroksil
radikallerinin oluþmasýný engeller. Glutatyon iskemi sýrasýnda
harcanýr ve dýþardan bunun solüsyonlara eklenmesi bu
azalmayý önleyebilir. Bunun yanýnda okside olmuþ GSH’nin
oto-oksijenazyon sýrasýnda konsantrasyonu artabilir ve bu da
miyokardýn kollajen yapýsýna zarar verebilir [7].
Mannitol, osmotik bir ajan olmasýna raðmen özellikle hidroksil
radikallerine karþý antioksidan özelliði de vardýr. Deneysel
olarak, miyokardiyal korumayý daha iyi saðlayabilmek için,
süperoksid dismutaz, katalaz ve peroksidazlar gibi enzimatik
baðlayýcýlar kardiyoplejik solüsyonlara eklenmiþlerdir. N-asetil
sistein gibi düþük molekül aðýrlýklý thiol grup antioksidan,
hücrelere penetre olur ve iskemi sýrasýnda azalmýþ olan hücre
içi GSH miktarýnýn tekrar artmasýný saðlar. Bunun gibi, demir
þelat ajaný deferoksamin, Fe++ þelasyonu ile Haber-Weiss
reaksiyonunu inhibe eder ve hidroksil radikallerinin oluþmasý
için gerekli Fe++ gibi metal katalizörlerin reaksiyona
girmelerini engeller.
Allopurinol, ksantin oksidaz inhibitörüdür. Bu enzimin kalp
kasýndaki konsantrasyonu düþüktür ve allopurinol kalp
kasýndaki antioksidan özelliðini, hidroksil radikallerini
baðlayarak ortaya koyar.
Hücresel Þiþmenin Engellenmesi
Prezervasyon solüsyonundaki sodyum ve potasyum
konsantrasyonu, iyonik konsantrasyonu deðiþtirerek hücresel
þiþmeyi etkiler. Teorik olarak, hücre içi düþük sodyum ve
yüksek potasyum konsantrasyonu hücre içi sodyum
birikmesini minimale indirir. Bununla beraber, yüksek molekül
aðýrlýklý laktobionat ve raffinoz ve daha az olarak pentasarch,
hidroksietilstarch, mannitol gibi ek maddeler kardiyopleji
solüsyonlarýna eklenerek hücre içi ödemi azaltabilirler [4,5].
Enerji Maddelerinin Prezervasyonu
Ýskemi sýrasýnda ATP prezervasyonu büyük oranda hücre
membran bütünlüðünün korunmasýna baðlýdýr. Deneysel
çalýþmalarda ATP prezervasyonu için kardiyoplejik
solüsyonlara Krebs Döngüsünün substratlarýnýn eklenmesinin
yararlý olduðu gösterilmiþtir [8].
Saklama
Verici organýn transport sýrasýnda saklanmasýndaki en önemli
faktör, enerji gereksinimini arttýrmayacak þekilde organýn derin
hipotermide tutulmasýdýr. +4°C organýn saklanmasý istenen
sýcaklýktýr. Bunun yanýnda, 0°C’ye kadar soðutmak özellikle
sarkoplazmik retikuluma zarar verebilir. Buz ile kalbin direkt
temasý da termal hasara yol açabilir.
Intrasellüler ve Ekstrasellüler Solüsyonlar
Hücre dýþý solüsyonlar vücuttaki hücre dýþý ortamdaki iyon
konsantrasyonlarýna benzer iyonlara sahiptirler. Pratik olarak
kardiyoplejik solüsyonlar 100 mEq/L’yi geçen sodyum
miktarýna göre isimlendirilirler. Bu gibi solüsyonlarda
potasyum oraný 40 mEq/L’den azdýr. Hücre içi solüsyonlarda
hücre içi iyon konsantrasyonlarýna benzer iyonik maddeler
mevcuttur. Bu tip solusyonlarda sodyum düþük, potasyum
oraný yüksektir ve potasyum oraný 100 mEq/L’den yüksektir.
Halen günümüzde hücre içi solüsyonlar birçok solid organ
prezervasyonunda standart solüsyon olarak kullanýlmaktadýr.
Reperfüzyon
Basýnç
Baþlangýç reperfüzyon basýncý, global kardiyak iskemi sonrasý
iyileþmeyi birinci derecede etkiler ve basýncýn 70-80 mmHg’yý
aþmasý miyokardiyal ödeme yol açar, ventriküler kompliyansý
azaltýr ve endotele kaynaklý vazodilatasyonu bozar. Bunun
yanýnda, 30 mmHg’dan düþük baþlangýç basýncý,
perfüzyonunun miyokardda her alana eþit olarak daðýlýmýný
önler. Kardiyopulmoner bypass ve kalp transplantasyonu
sýrasýnda sýklýkla geliþen düþük sistemik direnç “kontrollü
aortik kök perfüzyonu” ile giderilebilir ve istenen basýnçda
kardiyoplejik solüsyon infüzyonu yapýlabilir [9].
Kalsiyum Doz Aþýnýmýný Önlemek
Baþlangýç
flaþ
solüsyonlarýnda
ve
reperfüzyon
solüsyonlarýndaki düþük doz iyonize kalsiyum oraný sayesinde
hücre zarý bütünlüðünü bozacak ve hücre þiþmesine yol
açabilecek olan kalsiyumun doz aþýnýmý önlenmiþ olur. Bunun
yanýnda, yüksek magnezyum konsantrasyonu, asidik pH ve
kalsiyum þelazyonu saðlayan maddeler (laktobionate gibi)
kalsiyum yüklenmesini önler.
Nötrofile baðlý Reperfüzyon Hasarý
Kalp transplantasyonunda henüz nötrofil tüketimine veya
nötrofile baðlý geliþen toksititeye karþý miyokardiyal koruma
yöntemleri klinik olarak kullanýlmamaktadýr. Bu konudaki
çalýþmalar daha çok deneysel ve teorik alandadýr. Bununla
beraber, birçok araþtýrma nötrofil adhezyonunun ve
diapedesinin
önlenmesinin
reperfüzyon
hasarýný
Serbest Radikal Baðlayýcýlarý
Baþlangýç flaþ solüsyonuna son zamanlarda artan bir þekilde
antioksidanlar eklenmekte ve böylece serbest radikallere baðlý
hasar-- en aza indirilmeye çalýþýlmaktadýr. Glutatyon (GSH) en
önemli ve doðal olarak ortaya çýkan baðlayýcýdýr [6]. Glutatyon
146
Türk Göðüs Kalp Damar Cer Derg
2004;12:145-150
Eren ve Arkadaþlarý
Kalp Prezervasyonu
azaltabileceðini göstermiþtir. Reperfüzyon sýrasýnda 10 dakika
lökosit filtresinin kullanýlmasýnýn yeni doðmuþ domuz kalbinde
miyokardiyal iyileþmeyi arttýrdýðý saptanmýþtýr [10]. Deneysel
birçok çalýþmada notröfilin endotel adhezyonunu önlemek için
monoklonal antikorlar ve farmakolojik olarak bloke eden
ilaçlar (akadesin veya adenozin) kullanýlmýþtýr [11].
Postiskemik reperfüzyon hasarýný azaltmak için L-selektin, Pselektin ve ICAM-1’e
karþý monoklonal antikorlar
denenmiþtir.
Postiskemik
perfüzyon
sýrasýnda
perfluorokarbonlarýn endotel hücrelerine nötröfil adhezyonunu
engellediði gösterilmiþtir.
kullanýlabileceðini göstermiþtir. Otoperfüzyon klinik olarak
birçok kalp ve kalp-akciðer transplantasyonunda kullanýldý,
fakat teknik bir takým güçlükler yüzünden yaygýn olarak
kullaným alaný bulamadý.
Teknik olarak ve biyolojik yönden bakýldýðýnda hipotermik
perfüzyon tekniði günümüzde kullanýlan “tek doz flaþ
solüsyonu ve hipotermik saklama” tekniðine göre daha uzun
süre verici kalp prezervasyonu saðlar. Birçok çalýþma, yalnýz
baþýna devamlý hipotermik perfüzyon sistemi ile veya koroner
perfüzyon ve soðuk saklama ile kombine olarak 12 saatin
üzerinde donor kalp prezervasyonu saðlandýðýný göstermiþtir
[19]. Calhoon ve arkadaþlarý [20] taþýnabilir devamlý
hipotermik prezervasyon sistemi tarif etmiþlerdir. Yazarlar bu
sistemi kullanarak köpek kalbinin 12 saat süre ile
prezervasyonunu saðlamýþlar ve oksijenize UW solüsyonu
kullanarak deneysel olarak kalp transplantasyonunu
gerçekleþtirmiþlerdir.
Günümüzde normotermik ve hipotermik perfüzyonun teknik ve
biyolojik problemleri, bu tekniðin klinik transplantasyonda
rutin olarak kullanlmasýný engellemiþtir. Buna raðmen,
gelecekte bu teknik, özellikle 5 saati aþan iskemik zamanlar
için rutin hale gelebilir. Uzak mesafeler için gerekli olan
prezervasyon bu teknikle saðlanabilir.
Endotel Hasarý
Hücre içi solüsyonlardaki hiperkaleminin endotel
fonksiyonlarýný ve endotelin yapýsal bütünlüðünü bozduðunu
gösteren birçok laboratuvar çalýþmasý mevcuttur [12]. Normal
olarak endotel, düz kaslarý gevþetici maddeler salgýlar. Bunlarýn
baþlýcalarý endotel-kökenli nitrik oksit (EDNO), endotel
kökenli hiperpolarizan faktör (EDHF) ve prostasiklindir.
Hiperkalemik solüsyonlar endotel bütünlüðünü bozarak EDNO
ve EDHF oluþumunu önleyebilirler. Bunlarýn dýþýnda
hiperkalemik solüsyonlar, soðuk iskemik süreçde hücre
hasarýna yol açabilen doku plazminojen aktivatörü, fibronektin,
interlökin-1, endotelin gibi maddelerin salýnýmýna da yol açar.
Buna raðmen Sorajja ve arkadaþlarý [13] yaptýklarý deneysel
çalýþmada, University of Wisconsin (UW) gibi hiperkalemik
solüsyonlarýn endotel ve düz kas fonksiyonlarýný, bazal nitrit
oksid (NO) seviyesini koruyarak bozulmadan devam ettirdiðini
göstermiþlerdir. Tüm bu çalýþmalara raðmen, hiperkalemik
prezervasyonun yan etkisi olarak ortaya çýkan endotel
hasarýnýn, verici organ morbiditesi ve mortalitesi üzerine etkisi
tam olarak aydýnlatýlamamýþtýr.
Donor Kalp Prezervasyonu
Kalp transplantasyonunun ilk yýllarýnda verici organ merkezi
olarak sadece lokal veya çok yakýn merkezler kabul
edilmekteydi. Buradaki temel amaç, olabildiðince iskemik
süreyi kýsaltmak ve operasyon sonunda hemen hemen verici
organýn normofoksiyone kalabilmesini saðlayabilmekti. Tipik
olarak organ prezervasyonu ve organ implantasyonu hemen
yan operasyon odasýnda yapýlmaktaydý. Fakat günümüze kadar
zaman içinde yapýlan çalýþmalar ve özellikle prezervasyonu
optimal koþullarda saðlayabilecek solüsyonlarýn kullanýlmaya
baþlanmasý ile uzak mesafelerden organ transportu ve buna
baðlý olarak daha uzun iskemik zamanlarda organ
prezervasyonu baþarý ile uygulanmaktadýr. Modern anlamda bu
konudaki çalýþmalar 1970’ler ile 1980’lerin baþýnda,
kardiyoplejik solüsyonlarýn miyokardiyal koruma ile beraber
organ prezervasyonunda etkin ve güvenilir olarak kullanýlmaya
baþlanmasý ile baþladý. Buna raðmen, deneysel çalýþmalarda
diðer solid organlarda uzun saklama zamanlarý elde edilse bile,
miyokardiyal iskemik zaman çok fazla uzatýlamadý. Henüz
birçok merkez 4 veya 5 saatlik iskemik süreyi daha fazla
uzatabilecek durumda deðillerdir. Bu sürenin üzerindeki
zamanlarda metabolik “gereksinim ve tüketim dengesi”
saðlanamadýðý için verici organda ortaya çýkan greft
disfonksiyonu 1992’de yapýlan çok merkezli bir çalýþmayla
gösterilmiþtir [21]. Ýskemik saklanma süresince yüksek enerjili
fosfat tüketiminde artma, hücre içi pH düþmesi, iskemik
metabolizmaya baðlý tüketim maddelerinin ortaya çýkmasý ve
buna baðlý hücre zarý hasarý ortaya çýkmaktadýr. Ýskemi zamaný
uzadýkça bu faktörler artmakta ve bu metabolitler yerine konsa
bile ortaya daha fazla hasar çýkmaktadýr. Uzamýþ iskemik
zamanýn (4-5 saatten uzun) verici organ disfonksiyonuna baðlý
olarak daha fazla inotrop kullanýlýmýna, “assist device”
uygulanmasýna ve uzamýþ ventilasyona yol açtýðý gösterilmiþtir.
Günümüzde iskemi zamaný önemli ölçüde sýnýrlý olmasýna
raðmen bu süreyi daha fazla uzatabilmek için birçok yöntem
araþtýrýlmaktadýr. Bu amaçla birkaç perfüzyon modeli
geliþtirilmiþtir, fakat henüz klinik kullaným alanýna girmemiþtir.
Opioid Agonistler
Birçok çalýþma opioid benzeri maddelerin kalp miyokard
dokosunun iskemi ve hipoksiye olan toleransýný arttýrdýðýný
göstermiþtir [14]. Opioid reseptör aktivasyonu kardiyoprotektif
etkisini, iskemiye veya adenozine baðlý geliþen ön hazýrlýk
durumuna benzer mekanizma ile saðlar [15]. Bunun yanýnda,
hiberne hayvanlarýn plazmalarýnda opioid benzeri peptidler
elde edilmiþtir. Bu peptidler “hibernasyon indükleyen
peptidler” olarak adlandýrýlmýþlardýr. Bunlar non-hiberne
hayvanlara verildiði zaman, hibernasyon benzeri etkiler ortaya
çýkarýrlar ve bu etkilerin mekanizmasý henüz anlaþýlamamýþtýr.
Perfüzyonla Kalp Prezervasyonu
Organ prezervasyonunda ilk defa perfüzyon sistemini 1935
yýlýnda Charles Lindberg kullanmýþtýr [16]. Kalp
transplantasyonun ilk zamanlarýndan beri perfüzyon sistemi
kalbi soðutmak için kullanýlmýþtýr. Bu ilk zamanlarda beyin
ölümü kriterleri henüz ortaya konamamýþtý. Bu yüzden
dolaþýmýn durmasýndan hemen sonra kalbin soðutulmasý
gerekiyordu. Perfüzyon tekniði halen bazý merkezlerde
taþýnabilir oksijenatör yardýmý ile kalp ve akciðerin enblok
prezervasyonu için kullanýlmaktadýr. Günümüzde bu teknik,
beyin ölümü kriterlerinin ortaya konmasý ve pratik, basit bir
yöntem olan “tek doz flaþ solüsyonu ve soðuk koruma”
sayesinde çok gerekli deðildir.
Ýlk otoperfüzyon sistemini Demikhov [17] deneysel olarak
verici kalbinde kýsa süreli uygulamýþtýr. 1959 yýlýnda Robiscek
[18], deneysel olarak kalp transplantasyonunda bu tekniðin
147
Eren et al
Heart Preservation
Turkish J Thorac Cardiovasc Surg
2004;12:145-150
“Devamlý perfüzyonla saklama” sisteminin soðuk iskemik
arreste üstünlükleri olarak tüketilen ürünlerin yerine yeni
ürünlerin konmasý, iskemik metabolizma sonucunda oluþacak
artýk maddelerin temizlenmesi ve organýn çýkarýlmasýndan
implantasyonuna kadar geçen süreyi uzatabilmesi sayýlabilir.
Bir baþka model ise “dinamik saklama sistemidir”. Bu sistem
sayesinde kalp atan durumda ve vücut sýcaklýðýnda
tutulabilmekte ve böylece ortaya çýkan metabolitlerin
eliminasyonu ve tüketilen maddelerin yerine konmasý devamlý
bir þekilde yapýlabilmektedir. Buna raðmen bu sistemin
günümüzdeki iskemi zamanlarýnýn sýnýrlarý içinde uygulanmasý
oldukça zordur. Devamlý perfüzyon sistemi daha akýlcý olmakla
beraber, klinik uygulamaya sokulmasý için bu konuda daha çok
çalýþma gerekmektedir.
Sonuç olarak, halen günümüzde yaygýn olarak kullanýlan flaþ
perfüzyonla arrest ve soðuk saklama standart teknik olarak
kabul edilmektedir. Bu yöntem diðerlerine göre daha güvenli,
basit ve kolay uygulanabilir özelliktedir.
olmayan moleküller lactobionat (molekül aðýrlýðý 358),
raffinoz (molekül aðýrlýðý 594) ve pentastarch bulunur. Ayrýca
ATP prekürsörü olarak adenozin, membran stabilazatörü olarak
ve kalsiyumun hücre içine giriþini engellemek için magnezyum
sülfat, antioksidan olarak GSH ve serbest radikal oluþumunu
engellemek için allopurinol bulunmaktadýr (Tablo 2). Deneysel
ve klinik çalýþmalar UW solüsyonu ile 6 saat ve biraz daha
üzerindeki zamanda iyi bir prezervasyon saðlandýðýný
göstermiþtir. Günümüzde eriþkin, çocuk ve yenidoðan kalp
transplantasyonunda bu solüsyon baþarý ile uygulanmaktadýr.
Tüm bu iyi sonuçlara raðmen, yüksek potasyum oraný içermesi
nedeni ile bir takým zararlý etkileri de mevcuttur. Bir çalýþmada
UW solusyonun (K+ 120 mEq/L) reperfüzyon sýrasýnda,
endotele baðlý vazodilatatör cevabý ve nitrit oksid oluþumunu
bozduðu, bu etkinin solüsyondaki K+ konsantrasyonunun 24
mEq/L düþürülmesi ile normale döndüðü gösterilmiþtir [24].
Solüsyonun ýsýsý da önemlidir. +4°C’den +10°C’ye getirilen
standart UW solüsyonuna baðlý endotel disfonksiyonu
minimale inmektedir. Potansiyel olarak yüksek potasyum
oranýnýn yarattýðý hasar ve laktobionat, raffinoz gibi maddelerin
hücre ödemini azaltýcý önemli rollerinin olduðunun ortaya
konmasý ile deneysel ve klinik çalýþmalar hücredýþý
özelliðndeki solüsyonlara doðru kaymýþtýr. Bunlara örnek
olarak Celsior solüsyonu verilebilir [25]. Celsior içerik
bakýmýndan UW solüsyonuna benzer. UW solüsyonundan farký
antioksidan ve enerji saðlayan substrat olarak glutamat
eklenmesidir. Bunlarýn yanýnda, redükte glutatyon, histidin ve
mannitol gibi diðer antioksidanlar solüsyona eklenmiþlerdir.
Kalsiyum doz aþýnýmý ise yüksek magnezyum oraný, düþük
Saklama Solüsyonu
Organ transplantasyonu tarihi boyunca birçok saklama
solüsyonu kullanýlmýþtýr. Bu solüsyonlar standard kardiyopleji
solüsyonlarýndan özel olarak formüle edilmiþ ve bir takým
maddelerle zenginleþtirilmiþ hücre içi sývýlara kadar uzanan
geniþ bir yelpaze içinde yayýlýrlar. Bunlara ek olarak,
günümüzde kullanýlan modern solüsyonlar organlara özel
olarak modifiye edilmiþlerdir. En yeni araþtýrmalar daha çok
prezervasyon solüsyonlarýnýn iskemik zaman süresince
oluþacak organ hasarýný en aza indirebilecek ve reperfüzyon
sýrasýnda ise maksimal organ fonksiyonunu saðlayabilecek yeni
modifikasyonlarý üzerine yoðunlaþmýþtýr. Bu çalýþmalar
günümüzde, trombosit-aktivasyon faktör veya endotelin-A
antagonistleri, amino asitler gibi birtakým metobolizma
substratlarýnýn eklenmesi, sitokin aktivasyonu ve solüsyonlarýn
elektrolit içeriklerinin modifiye edilmesine yönelmiþtir.
Tablo 1. Stanford Solüsyonu.
Potasyum
Sodyum
Magnezyum
Klorür
Bikarbonat
Mannitol
Glukoz
pH
Kalp Transplantasyonunda Klinik Olarak Kullanýlan
Solüsyonlar
Günümüzde klinik pratikte kullanýlan solüsyonlar arasýnda en
önemli ayrým içerdikleri iyon miktarlarý (Na++ ve K+) ve ne
kadar hücre dýþý veya hücre içi içeriðe benzedikleridir.
“Hipotermik arrest ve potasyumlu kardiyopleji” kardiyak verici
organ hazýrlanmasýnda ve transplantasyonunda en sýk
kullanýlan tekniktir. 1970’lerin sonundan itibaren 1980’ler
boyunca kalp transplantasyonunda Stanford solüsyonu en sýk
kullanýlan kardiyoplejik solüsyonlardan biri idi (Tablo 1).
Dünyada birçok grup Stanford solüsyonunu modifiye etmiþtir.
Günümüzde yeni substratlarla zenginleþtirilmiþ hücre içi
kritalloid tip kardiyopleji solüsyonlarýný kullanmaya doðru bir
yönelim vardýr. Bu konuda UCLA ve Kolombiya Universitesi
tarafýndan yapýlan iki randomize çalýþmada hücre içi solüsyon
olan UW ile erken dönemde iyi sonuçlar alýndýðý bildirilmiþtir
[22]. Günlük pratikte þu anda yaygýn bir þekilde yalnýzca iki
solüsyon kullanýlmaktadýr.
University Of Wisconsin (UW), Wahlberg, Southard ve Bezler
tarafýndan Wisconsin Üniversitesinde önce pankreas
transplantasyonu için geliþtirildi. Daha sonra karaciðer, böbrek,
kalp ve akciðer prezervasyonu için baþarýlý bir þekilde
kullanýldý [23]. UW solüsyonu intrasellüler karakterdedir
(düþük sodyum, yüksek potasyum), içindeki Na++ yaklaþýk 20
mEq/L’dir. Ýçeriðinde hücre ödemini engelleyecek geçirgen
17
14.5
17.4
14.5
72
250
7.8
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
*(1 lt içinde)
Tablo 2. UW Solüsyonu.
Pentafraction
Laktobionik asit
Fosfat
Magnezyum sulfat
Raffinoz
Adenozin
Allopurinol
Redukte glutatyon
Insülin
Deksametason
Potasyum
Sodyum
Total Osmolarite
pH
*(1 lt içinde)
148
50
100
25
5
30
5
1
3
40
16
120
30
323
7.4
gr
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
unite
mg
mEq
mEq
Türk Göðüs Kalp Damar Cer Derg
2004;12:145-150
Eren ve Arkadaþlarý
Kalp Prezervasyonu
Clin Transplant 1994;37-46.
2. Demmy TL, Biddle JS, Bennet LE, Walls JT, Schmaltz RA,
Curtis JJ. Organ preservation solutions in heart
transplantation-patterns of usage and related survival.
Transplantation 1997;63:262-9.
3. Folette DM, Fey K, Buckberg GD, et al. Reducing
postischemic damage by temporary modification of
reperfusate calcium, potassium, pH, and osmolarity. J
Thorac Cardiovasc Surg 1981;82:221-38.
4. Belzer FO, Southard JH. Principles of solid organ-organ
preservation by cold storage. Transplantation 1988;45:673-6.
5. Tokunaga Y, Wicomb WN, Concepcion W, Nakazato P,
Collins GM, Esquivel CO. Successful 20-hour rat liver
preservation with chlorpromazine in sodium lactobionate
sucrose solution. Surgery 1991;110:80-6.
6. Menasche P, Pradier F, Peynet J, et al. Limitation of free
radical injury by reduced glutathion: An effective means of
improving the recovery of heart transplants. Transplant
Proc 1991;23:2440-2.
7. Wolkowicz PE, Cauulfield JB. Cardioplegia with aged UW
solution induces loss of cardiac collagen. Transplantation
1991;51:898-901.
8. Pisarenko OI, Portnoy VF, Studneva IM, Arapov AD,
Korostylev. Glutamate-blood cardioplegia improves ATP
reservation in human myocardium. Biomed Biochim Acta
1987;46:499-504.
9. Kirklin JW, Barrat-Boyes BG eds. Cardiac Surgery.
New York:Churchill Livingstone, 1993.
10. Wilson IC. Leukocyte depletion in a neonatal model of
cardiac surgery. Ann Thorac Surg 1993;55:12-9.
11. Mathew JP, Rinder CS, Tracey JB, et al. Acadesine inhibits
neutrophil CD11B upregulation in vitro and during in vivo
cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg
1995;109:448-56.
12. Crisp SJ, Dunn MJ, Rose ML, Barbir M, Yacoub MH.
Antiendothelial antibodies after heart transplantation. J
Heart Lung Transplant 1994;13:81-92.
13. Sorajja P, Cable DG, Schaff HV. Hypothermic storage with
University of Wisconsin solution preserves endothelial and
vascular smooth muscle function. Circulation
1997;96:297-303.
14. Mayfield KP, D’Alecy LG. Delta-1 opioid receptor
dependence of acute hypoxic adaptation. J Pharm Exp
Therap 1994;268:74-7.
15. Schultz JE, Hsu AK, Gross GJ. Morphine mimics the
cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a
glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart. Circ
Res 1996;78:1100-4.
16. Lindbergh CA. An apparatus for the culture of whole
organs. J Exp Med 1935;62:409.
17. Demikhov VP. Experimental Transplantation of Vital
Organs. Authorized transplantation from the Russian by
Haigh B. New York: Consultants Bureaus, 1962.
18. Robiscek F, Masters TN, Duncan GD, Denyer MH, Rise
HE, Etchison M. An autoperfused heart lung preparation:
Metabolism and function. J Heart Transplant 1985;4:333.
19. Shimada Y, Yamamoto F, Yamamoto H, Oka T, Kawashima
Y. Temperature-dependent cardioprotection of exogenous
substrates in long-term heart preservation with continuous
perfusion: Twenty four hour preservation of isolated rat
Tablo 3. Celsior Solüsyonu.
Mannitol
Laktobionat
Glutamat
Histidin
Kalsiyum klorid
Potasyum klorid
Magnezyum klorid
Sodyum hidroksid
Redukte glutatyon
pH
60
80
20
30
0.25
15
113
100
3
7.30
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
mmol
*(1 lt içinde)
iyonize kalsiyum oraný ve histidinin tampon etkisi ile oluþan
hafif asidoz (pH 7.3) sayesinde önlenmiþtir (Tablo 3).
Birçok merkez birden çok solüsyon kullanmasýna raðmen,
halen solüsyonlarýn birbirine üstünlükleri açýk olarak ortaya
konamamýþtýr. Tüm bunlara raðmen hücre içi tipi solüsyonlarýn
erken post transplant dönemde daha iyi sonuçlar yol açtýðý
görülmektedir. Sonuç olarak, hücre içi solüsyonlarýn arrest ve
saklama solüsyonu olarak diðer solüsyonlara üstün olduðunu
belirtebilmek için daha fazla araþtýrmaya gerek vardýr.
Adenozin, serbest oksijen radikalleri tutucularý, monoklonal
antikorlar, aminoasitler, kolloidler ve elektrolitler gibi birçok
ek maddelerin kardiyopleji solüsyonlarýna eklenmesi ile ilgili
birçok araþtýrma halen yapýlmaktadýr. Bunlardan biri olan
lazaroidler (kalsiyum antagonistlerine benzer etki gösteren
serbest oksijen radikal tutucusu) erken dönem çalýþmalarda tam
olarak net sonuçlar vermemiþtir ve daha ileri çalýþmalarýn bu
konuda yapýlmasý gereklidir [26]. Bir diðer çalýþma, endotel
reseptör antagonisleri üzerine odaklanmýþtýr. Buradaki amaç,
uzamýþ iskemik zaman sonucu ortaya çýkan endotel
disfonksiyonunu önlemek ve/veya azaltmaktýr. Post transplant
allogreft vaskülopatiyi azaltmak için gerekli iki önemli
yaklaþýmdan biri hücre-matriks adhezyon moleküllerini
modifiye etmek, diðeri ise immünomodülasyondur. Vasküler
endotel hasarýný en aza indirmek için birçok çalýþma grubu
adhezyon molekül antagonizmi hakkýnda araþtýrma
yapmaktadýrlar. Forbess ve arkadaþlarý [27] ise, lökosit
adhezyonunu bloke ederek lökosit-endotel interreaksiyonunun
etkilerini azaltmak için monoklonal antikorlarý kullandýlar.
Genel olarak deðerlendirdiðimizde, günümüzde donör kalbin
prezervasyonunda 4 ile 6 saatlik iskemik süre için, soðuk
iskemik saklama etkili ve sýklýkla kullanýlan bir metoddur. Bu
tekniðin en önemli öðeleri, hipotermi ve kullanýlan
solüsyonlarýn kimyasal içerikleridir. Retrospektif çalýþmalarýn
da gösterdiði gibi, hücre içi elektrolit kompozisyonuna sahip
solüsyonlar daha iyi prezervasyon saðlamaktadýrlar. Bütün
bunlara raðmen, kalp transplantasyonunda daha uzun süreli
iskemik süreler saðlayabilmek için verici kalp prezervasyonu
ile ilgili daha detaylý çalýþmalara gereksinim vardýr.
Kaynaklar
1. Keck BM, White R, Bren TJ, Daily OP, Hosenpud JD.
Thoracic organ transplants in the United States: A report
from the UNOS/ISHLT Scientific Registry for Organ
Transplants, United Network for Organ Sharing,
International Society for Heart and Lung Transplantation.
149
Eren et al
Heart Preservation
20.
21.
22.
23.
Turkish J Thorac Cardiovasc Surg
2004;12:145-150
heart with St. Thomas’ Hospital solution containing
glucose, insulin, and aspartate. J Heart Lung Transplant
1996;15:485-95.
Calhoon JH, Bunegin L, Gelineau JF, et al. Twelve-hour
canine heart preservation with a simple, portable
hypothermic organ perfusion device. Ann Thorac Surg
1996;62:91-3.
Bourge RC, Naftel DC, Costanzo-Nordin M, et al.
Pretransplant risk factors for death after cardiac
transplantation: A multi-institutinal study. J Heart Lung
Transplant 1992;11:191.
Jeevanandam V, Auteri JS, Sanchez JA, et al. Improved
heart preservation with University of Wisconsin solution:
Experimental and preliminary human experience.
Circulation 1991;84:324-8.
Wahlberg JA, Southard JH, Belzer FO. Development of a
cold storage solution for pancreas preservation.
Cryobiology 1986;23:466-82.
24. Lee J, Drinkwater DC Jr, Laks H, et al. Preservation of
endotelium-dependent vasodilatation with low-potassium
University of Wisconsin solution. J Thorac Cardiovasc
Surg 1996;112:103-10.
25. Pietri S, Culcash M, Albat B, Alberii G, Menasche P. Direct
assessment of the antioxidant effects of a new heart
preservation
Solution,
Celsior.
Transplantation
1994;6:739-42.
26. Hausen B, Waeller P, Bahram M, Ramsamoj R, Mams RE,
Hewitt AW. Donor treatment with the lazaroid
U74389G reduces ischemia-reperfusion injury in a rat lung
transplant model. Ann Thorac Surg 1997;64:814-20.
27. Forbess JM, Hiramatsu T, Nomura F, et al. Anti CD11b
monoclonal antibody improves myocardial function after
six hours of hypothermic storage. Ann Thorac Surg
1995;60:1238-44.
150
Download