Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler Chronic hepatitis from a

advertisement
Özdemir ve ark.
253
_____________________________________________________________________________________________________
Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler
Samuray ÖZDEMİR,1 İrem YALUĞ,2 Ali MERT,3 Tamer AKER4
_____________________________________________________________________________________________________
ÖZET
Kronik hepatit B ve C virüs enfeksiyonlarının gidişi sırasında psikiyatrik belirtilere sık rastlanmaktadır. Alkol ve
madde kullanım bozukluklarının sık görülen komorbiditesi nedeniyle kronik hepatitli hastaların sevk ve idareleri
sırasında psikiyatristlerin aktif katılımı gerekli ve önemlidir. Konsültasyon-liyazon psikiyatristleri bu ekip çalışmasında önemli bir rol oynar. Günümüzde psikiyatrik bozukluğu olan kronik hepatitli hastaların tedavisiyle ilgili bir
görüş birliğine henüz varılamamıştır. Güncel tedavi kılavuzlarında, antiviral tedaviye başlanmadan önce saptanan
depresyon ve alkol kullanım bozukluklarının tedavide 6 aya varan gecikmelere yol açtığına işaret edilerek, kronik
hepatit tedavisi öncesi kapsamlı bir psikososyal değerlendirme önerilmektedir. Kronik hepatitli bir hastada, eşlik
eden psikiyatrik bozukluğun gözden kaçması ve tedavi edilmemesi, hastanın antiviral tedaviye uyumunu olumsuz
yönde etkileyecek ve hastalığın gidiş ve sonlanmasını kötüleştirebilecektir. Bu derlemede, güncel çalışmalara
dayanarak kronik hepatitli hastalarda görülen psikiyatrik belirtilerin yaygınlığı, fizyopatolojisi, interferonla ilişkisi ve
tedavisini değerlendirmeyi amaçladık. (Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260)
Anahtar sözcükler: Kronik hepatit, interferon, depresyon, anksiyete
Chronic hepatitis from a psychiatric point of view
ABSTRACT
Psychiatric symptoms are commonly seen in the course of chronic hepatitis B and C virus infections. Because of
the higher comorbidity of alcohol and substance use disorders, active participation of psychiatrists are required
with crucial importance in the management chronic hepatitis patients. The management of such patients requires
a multidisciplinary approach and consultation-liaison psychiatrists play an important role in this teamwork.
Nowadays, there has been no consensus regarding the therapy of chronic hepatitis patients with psychiatric
disorders. In the recent guidelines, the presence of depression and alcohol use disorders prior to antiviral therapy
causes up to 6 months delay of the therapies; therefore, detailed psychosocial evalution is offered before the
treatment of chronic hepatitis. If a psychiatric disorder of a patient with chronic hepatitis is missed and not treated,
patients compliance to antiviral therapy will be affected negatively, and may worsen the progress and prognosis of
the disease. In this review, we aimed to evaluate the prevalence, physiopathology, relationship with interferon and
treatment of psychiatric symptoms seen in patients with chronic hepatitis, based on the recent studies. (Anatolian
Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260)
Key words: Chronic hepatitis, interferon, depression, anxiety
_____________________________________________________________________________________________________
1
Uzm.Dr., Kızıltepe Devlet Hastanesi, Kızıltepe/Mardin
4
Yrd.Doç.Dr., Prof.Dr., Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri ABD, Kocaeli
3
Prof.Dr., İstanbul Üniv. Cerrahpaşa Tıp Fak. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ABD, İstanbul
Yazışma adresi/Address for correspondence:
Yrd.Doç.Dr. İrem YALUĞ ULUBİL, Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Kocaeli/Türkiye
E-mail: dryalug@yahoo.com
2
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260
254
Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler
_____________________________________________________________________________________________________
GİRİŞ
Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre dünyada
hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olan 2 milyar
insanın 350 milyonundan çoğu kronik taşıyıcıdır. Yaklaşık 170 milyon kişi (dünya nüfusunun
%3’ü) ise, hepatit C virüsü (HCV) ile enfektedir.
Her yıl 3-4 milyon kişi HCV ile enfekte olmaktadır.1 Giderek sayısı artan kanıtlar, kronik
hepatitli hastalarda psikiyatrik bozuklukların
tahmin edildiğinden de sık görüldüğünü ortaya
koymaktadır. Kronik hepatitler ile psikiyatrik
hastalıklar ve alkol/madde kullanım bozukluklarının komorbiditesinin sık görülmesi nedeniyle
kronik hepatitli hastaların sevk ve idareleri
sırasında psikiyatristlerin aktif katılımı gerekli ve
önemlidir.2
Kronik hepatitlere eşlik eden psikiyatrik
tabloların yaygınlığı
Kronik viral hepatitlerin gerek gidişi, gerekse
tedavisi sırasında ortaya çıkan psikiyatrik
sorunların konsültasyon-liyazon psikiyatrisinde
kritik bir önemi vardır. Son yıllarda yapılan bazı
çalışmalar, kronik viral hepatitli hastalarda eşlik
eden psikiyatrik bozukluk ve madde kullanım
bozuklukları oranlarının yüksek olduğunu ortaya
koymuştur.3-6 33824 HCV’li Vietnam gazisinde
yapılan bir çalışmada, hastaların %86’sının
geçmişte ya da o sırada en az bir psikiyatrik
bozukluk ya da alkol/madde kullanım bozukluğu
öyküsü, yaklaşık %35’inde ise aktif psikiyatrik
bozukluk saptanmıştır.3 Çalışmanın savaş gazilerinde yapılmış olması nedeniyle psikiyatrik
komorbidite oranlarının bu denli yüksek çıktığı
iddia edilmiştir. Nitekim bu çalışma şimdiye dek
bu alanda yapılmış olan en kapsamlı çalışma
olduğundan ilgili literatürde sık sık sözü edilmektedir.
Yakın dönemde ülkemizde yapılan çok merkezli, kontrollü bir yaygınlık çalışmasında, 107
kronik hepatit B ve C hastası ile 67 sağlıklı
kontrol psikiyatrik bozuklukların yaygınlığı ve
yaşam kaliteleri bakımından karşılaştırılmıştır.4
Ciddi bir fiziksel hastalığı olanlar, o sırada interferon (IFN) tedavisi altında olanlar ve son 6 ay
içerisinde IFN kullanma öyküsü olan hastalar
çalışmaya alınmamıştır. Çalışmaya alınan
hastaların %43.9’unu kronik hepatit B’li hastalar, %56.1’ini ise kronik hepatit C’li hastalar
oluşturmuştur. HCV ya da HBV ile enfekte olan
107 hastanın %48.6’sında en az bir psikiyatrik
bozukluk olduğu ve hastaların %15’inin majör
depresyon tanı ölçütlerini karşıladığı saptanmıştır. Hepatit B ve hepatit C hastaları arasında
Anatolian Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260
psikiyatrik tanıların oranı bakımından istatistiksel açıdan anlamlı bir fark bulunmamış, ancak
iki hasta grubunda da yaşam kalitesi puanları
kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde daha
düşük bulunmuştur. Yaşam kalitesini düşüren
en önemli değişkenin psikiyatrik komorbidite,
özellikle de depresyon olduğu belirlenmiştir.
Daha yeni bir çalışmada, CV ile enfekte olan bir
hasta popülasyonunda psikiyatrik bouklukların
yaygınlığı araştırılmıştır.5 Son 3 ayda IFN
kullanma öyküsü olanlar ve o sırada IFN kullananlar ile psikiyatrik belirtilere neden olabilecek
propranolol gibi ilaçlar kullanan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışmaya alınan 90 hastanın 44’üne (%49) en az bir psikiyatrik bozukluk
tanısı konurken, 46 hastaya (%51) herhengi bir
psikiyatrik bozukluk tanısı konmamıştır. Psikiyatrik bir bozukluğu olduğu saptanan 44 hastanın 16’sına (%36.4) iki ya da daha çok psikiyatrik bozukluk tanısı konmuştur. Yirmi altı
hastada alkol veya madde kullanım bozukluğu
(%28.9), 17 (%18.9) hastada duygudurum
bozukluğu, 14 (%15.5) hastada anksiyete
bozukluğu saptanmıştır. Bir psikiyatrik hastalık
tanısı konan 44 hastadan sadece dördünün
psikiyatrik tedavi altında olduğu belirlenmiştir.
Komorbid psikiyatrik bir bozukluğu olan ve
olmayan hastaların hem klinik, hem de sosyodemografik özellikleri açısından aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır.5 Kanımızca bu çalışmanın önemi, antiviral tedavinin etkisi altında değilken bile kronik
hepatitli hastaların ‘en az yarısında’ psikiyatrik
sorunların olduğuna ilişkin daha önceki verileri4
doğrulaması ve bu hastaların çoğuna daha
önce psikiyatrik bir tanı konmadığını, yani
‘tanılarının atlandığını’ ortaya koymasıdır.
Benzer şekilde daha eski bir çalışmada da
HCV’li hastaların %72’sinde depresyon, %86’sında anksiyete tanısının konmadığına dikkat
çekilmektedir.6
Bu tür çalışmalara alınan hastaların henüz IFN
tedavisi gibi yüksek oranlarda nöropsikiyatrik
belirtilere yol açan bir tedavinin etkisi altında
olmadıkları göz önünde tutulursa, bunlar oldukça yüksek oranlardır. Ne var ki, veriler bu hastaların birçoğunda psikiyatrik tanıların atlandığına
dikkat çekmektedir.4-6 Kronik hepatitli hastalarda psikiyatrik komorbiditenin atlanmasının olası
nedenleri şunlar olabilir: 1. Kronik hepatitli
hastaların genellikle bedensel yakınmalarla
kliniğe başvurmaları nedeniyle klinisyenin psikiyatrik sorunlardan çok, hastanın fiziksel durumuna odaklanması, 2. Hasta, hasta yakını ve
Özdemir ve ark.
255
_____________________________________________________________________________________________________
hatta hekimlerin kronik ve yeti yitimi yapan bir
hastalık sırasında gelişen depresyon ve anksiyete belirtilerinin hastalığa karşı verilmiş doğal
ve geçici bir tepki olduğuna inanmaları, 3.
Kültüre özgü nedenlerle bazı hastaların kendilerine doğrudan sorulmadıkça ruhsal yakınmalarından söz etmemeleri, ya da bir psikiyatrik
bozukluktan söz ederken bile daha çok fiziksel
belirtiler üzerinde durarak hekimi yanıltabilmeleri, 4. Günümüz poliklinik koşullarında bir
hastaya ayrılan sürenin genellikle hastanın fiziksel durumunun yanı sıra, ruhsal durumunun da
değerlendirilmesine olanak vermeyecek şekilde
az olması.
Kronik hepatitli bir hastada, eşlik eden psikiyatrik bozukluğun gözden kaçması ve tedavi edilmemesi, hastanın antiviral tedaviye uyumunu
olumsuz yönde etkileyecek ve hastalığın gidişini
ve sonlanmasını kötüleştirebilecektir. Bununla
beraber, hastanın ailevi, mesleki ve sosyal
alanlardaki işlevselliğini de olumsuz yönde etkileyecektir. Kronik hepatitli hastalarda görülen
psikiyatrik bozukluklar ve alkol/madde kullanımı
bozuklukları, yaşam kalitesinde önemli düzeyde
bir azalmaya neden olmaktadır.5 Diğer taraftan,
tedaviden önce tanısı konmuş bir komorbid
psikiyatrik bozukluk ya da alkol/madde kullanımı nedeniyle antiviral tedavisi hiç başlamadan
ertelenerek daha geç dönemde tedaviye alınan
kronik hepatitli hastalarda, tedaviyi bırakma
oranları anlamlı şekilde daha yüksek, antiviral
tedaviye yanıt oranları daha düşüktür.2 Tedavisine zamanında başlanan hastalarla karşılaştırıldıklarında, antiviral tedavinin geciktirildiği
hastaların yaşam kalitesinin daha düşük olduğu
iddia edilmektedir.7
Her üç hastadan birinde tedavinin ertelenme
nedeni eşlik eden psikiyatrik komorbiditedir.
Tedavinin ertelenme oranının araştırıldığı bir
çalışmada, antiviral tedavi planlanan hastaların
%75’inde geçmişte ya da o sırada bir psikiyatrik
bozukluk veya alkol/madde kullanımı bozukluğu
öyküsü bulunması nedeniyle antiviral tedavinin
ertelendiği bildirilmektedir.2 Bir diğerinde, tedavisi planlanan 293 kronik hepatit C hastasından
sadece %28’ine tedavi başlanabildiği, %13’ünün alkol kullanımı, %34’ünün ise fiziksel ya da
psikiyatrik bir bozukluk nedeniyle tedavisinin
ertelendiği belirlenmiştir.8 Bir başka çalışmada
ise, antiviral tedavi başlanması için bir karaciğer
hastalıkları tedavi merkezine yönlendirilen 580
kronik hepatit C hastasının %16’sında depresyon nedeniyle, %21.4’ünde ise alkol kullanım
bozukluğu nedeniyle tedavinin ya ertelendiği, ya
da hiç başlanmadığı bildirilmiştir.9 Bu oldukça
yüksek oranlarda eşlik eden psikiyatrik morbiditenin, erken dönemde tanısının konulup tedavisinin planlanması, kronik hepatitin başarılı bir
şekilde tedavisinde kritik önem taşımaktadır.
Psikiyatrik komorbiditenin fizyopatolojisi
İnterlökin (IL)-1beta ve TNF (tümör nekroze
eden faktör)-alfa gibi proinflamatuar sitokinlerin
periferik düzeylerinde artma, majör depresyonlu
hastalarda oldukça sık gözlenen bir araştırma
bulgusudur.10 TNF-alfa reseptörleri olmayan
farelerde antidepresan benzeri yanıtlar elde
edildiği bildirilmiştir.11 HCV’li hastalarda çözünür
IL-2, IL-6 ve IL-10 reseptör konsantrasyonlarının, IFN tedavisi sırasında depresyon gelişen
hastalarda anlamlı şekilde yükseldiği gösterilmiştir; artmış immün aktivasyon, IFN tedavisi
sırasında depresyon gelişiminin bir göstergesi
olabilir.12 Esasında IFN’nin serotonin, dopamin
ve noradrenalin gibi anahtar monoaminlerin
metabolizmasını değiştirdiği ve bu şekilde
hepatiti olsun veya olmasın, hemen her insanda
nöropsikiyatrik yan etkilere yol açabildiğine
işaret edilmektedir.13 Bir çalışmada 16’sı kronik
hepatit C hastası olmak üzere toplam 23 kişide
depresyon araştırılmış, HCV’li hastalarda
depresyon skorları sağlıklı kontrollerden daha
yüksek bulunmuştur. Kronik hepatit C’li hastalarda TNF-alfa düzeyleri HCV taşımayanlara
göre daha yüksek olarak saptanmış ancak IL10 ve IL-1beta düzeyleri bakımından iki grup
arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. HCV’li
hastalarda depresyon puanı ile TNF-alfa düzeyinin doğru orantılı olduğu; depresyon ne kadar
şiddetliyse TNF-alfa düzeyinin o kadar yüksek
olduğu belirlenmiştir. Bu çalışma, kronik hepatit
C enfeksiyonunda depresif belirtilerle sitokinlerin arasındaki ilişkiyi doğrudan araştıran ilk
çalışma olmasıyla dikkat çekmektedir, ancak
örneklem çok küçük olduğundan bu bulguların
doğrulanması için daha geniş ölçekli çalışmalara gereksinme vardır.14
İnterferonların psikiyatrik etkileri
IFN, hepatit B ve hepatit C gibi kronik viral
hastalıkların ve değişik kanser türlerinin tedavisinde kullanılan bir sitokindir. Uzun süren kronik
tedaviden sonra hematolojik, otoimmün ve
nöropsikiyatrik yan etkiler sık ortaya çıkmaktadır.15,16 İnflamatuar sitokinler hayvanlarda
hastalık davranışına veya insanlarda depresyon
gibi nöropsikiyatrik belirtilere neden olabilir ve
ortaya çıkan bu tür belirtiler antidepresan tedaviyle önlenebilir.17-21 Yukarıda belirtildiği gibi,
IFN merkezi nörotransmiter metabolizmasını
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260
256
Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler
_____________________________________________________________________________________________________
etkileyerek nöropsikiyatrik yan etkilere yol
açıyor olabilir.13 IFN-alfa tedavisinin serotonin
sentezi için gerekli olan triptofanın kullanılabilirliğini azalttığı, lokus seruleusta 5-HIAA düzeylerini düşürdüğü ve merkezi serotonerjik reseptörlerde değişikliğe yol açtığı bildirilmiştir.22
IFN kullanımının neden olduğu en ciddi advers
olayın kronik hepatit B çalışmalarında ‘enfeksiyon’, kronik hepatit C çalışmalarında ise ‘ciddi
psikiyatrik bozukluk’ olduğu bildirilmiştir. Ciddi
psikiyatrik tablolar şiddetli depresyon, manik
nöbet, psikotik eksitasyon, intihar eğilimi ve
intihar girişimi olarak bildirilmiştir.23 IFN tedavisinin tetiklediği depresyon ve diğer psikiyatrik
sendromlar sırasında viral klirens oranının, yani
hastaların antiviral tedaviye verdiği yanıt oranının azaldığı gösterilmiştir.24,25
IFN kullanımına bağlı depresyon gelişimindeki
risk etkenlerinin araştırıldığı birtakım çalışmalar
vardır.26,27 Bu çalışmalarda elde edilen verilere
göre en önemli risk etkeni, tedavi öncesi
bulunan duygudurum ve anksiyete belirtileridir.
Diğer potansiyel risk etkenleri ise, geçmişte
majör depresyon geçirmiş olma öyküsü, kadın
cinsiyet ve daha uzun süre ve yüksek dozda
IFN-alfa kullanımıdır. IFN tedavisinde nöropsikiyatrik sendromların sıklığı, doğası ve şiddeti
total dozla birlikte kısmen de ajanın veriliş
şekliyle de ilişkili olabilir. Damar yoluyla veya
intraserebroventriküler (ventrikül içine) IFN
tedavisi sırasında şiddetli nöropsikiyatrik sendromlar ortaya çıkabilir. Düşük doz cilt altı IFN
tedavisinde görülen nöropsikiyatrik sendromlar
ise, görece daha hafif düzeydedir. Yüksek doz
IFN tedavisinde hastaların önemli bir kısmında
somnolans, konfüzyon, mental ve motor yavaşlama, konsantrasyon güçlüğü, bellek bozukluğu, Parkinson belirtileri, işitme kaybı ve nöbetler
ortaya çıkabilmektedir. Çalışmalar nöropsikiyatrik yan etkilerin tedavinin kesilmesinden hemen
sonra büyük oranda gerilediğini göstermiştir.27
Daha önce yapılan çalışmalarda, antiviral tedavi
sırasında psikiyatrik yan etki oranlarının düşük
olduğu (%20) bildirilmiştir.27-29 Ne var ki, IFN
tedavisinin psikiyatrik yan etkileri ile ilgili çalışmaların verileri, olasılıkla yöntem farklılıkları
nedeniyle tutarsızlık göstermektedir. Bu çalışmaların en önemli sınırlılığı, hasta seçimi sırasında psikiyatrik bozukluk ve alkol/madde kullanımı öyküsü olan hastaların çalışmalara alınmamasıdır. IFN’ye bağlı psikiyatrik bozuklukların
olası düzeneklerini ortaya koymayı hedefleyen
bu tür çalışmalar, genellikle psikiyatrik bozukluk
ve alkol/madde kullanımı olmayan hastaları
çalışmaya almış; geçmişte ya da o sırada
Anatolian Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260
herhangi bir birinci eksen tanısı konan hastaları,
psikotrop ilaç kullananları, intihar girişimi öyküsü olanları, alkol veya madde kullananları çalışma dışı bırakmıştır. Bu şekilde hasta seçmenin
avantajı, ötimik hastalarda IFN ve duygudurum
bozuklukları arasında kontamine olmamış bir
ilişkiyi ortaya koyması ve sonuçları hastaya ait
etkenlerin etkilemesini önlemesidir. Dezavantajı
ise, elde edilen sonuçların, herhangi bir psikiyatrik bozukluk ya da alkol/madde kullanımı
bozukluğu tanısı konan kronik hepatitli hastaları
temsil etmemesidir.
Bu açıdan bakıldığında, Evon ve ark.nın çalışmasından özellikle söz etmek gerekir.2 Bu
retrospektif çalışma, HCV’li hastaların önemli
bir bölümünü aslında temsil etmeyen önceki
çalışmaların aksine, psikiyatrik öyküsü olan
hastaların da çalışmaya alındığı ilk çalışmadır.
Bu şekilde daha gerçekçi sonuçlara ulaşmanın
amaçlandığı bu çalışmada, pegile IFN (PegIFN)
ve ribavirin (RBV) ile yapılan kombinasyon
tedavisinden önceki psikiyatrik komorbiditenin
yaygınlığı ve daha sonra tedavi boyunca psikiyatrik belirtilerin sıklığı ve gidişi araştırılmıştır.
PegIFN/RBV ile tedavi edilen kronik hepatit C’li
215 hasta çalışmaya alınmıştır. Tedavi başlamadan önce yapılan görüşmelerde 102 hastada
(%47) geçirilmiş depresyon öyküsü, 31 (%14)
hastada anksiyete bozukluğu öyküsü, 104
(%48) hastada alkol/madde kullanımı öyküsünün olduğu belirlenmiş; toplam 145 hastanın
(%67) yaşamının bir döneminde psikiyatrik bir
sendromdan yakındığı saptanmıştır. Daha
sonra tüm hastalar PegIFN/RBV tedavisine
alınmış ve tedavi süresince ortaya çıkabilecek
nöropsikiyatrik advers olaylar bakımından
yakından izlenmiştir. Tedavi sırasında 98 hastada (%46) çeşitli düzeylerde depresif belirtiler
ortaya çıkarken, depresyon gelişme oranları
eskiden depresyon öyküsü olan hastalarda
%62, depresyon öyküsü olmayanlarda ise %35
olarak saptanmıştır. Tedavi boyunca 40 hastada (%19) çeşitli düzeylerde anksiyete belirtileri
ortaya çıkmış; anksiyete gelişme oranı önceden
anksiyete öyküsü olanlarda %68, daha önce
anksiyete bozukluğu olmayanlarda %10 olarak
belirlenmiştir. Daha önce psikiyatrik bozukluk
öyküsü olanlarda daha fazla psikiyatrik yan etki
çıkması dikkat çekici, ancak yatkınlaştırıcı etki
bakımından ele alınırsa, şaşırtıcı değildir. Tedavi boyunca, daha önce psikiyatrik bir tanı
konmuş ya da konmamış olsun hem depresyon,
hem de anksiyete belirtilerinin en yoğun gözlendiği dönem ilk 2-3 ay olup, en yüksek oranlar
12. haftada gözlenmiş ve 12. haftadan sonra
oranlar giderek düşme eğilimi göstermiştir.
Özdemir ve ark.
257
_____________________________________________________________________________________________________
Özetle, psikiyatrik bir bozukluğu ya da alkol/
madde kullanma öyküsü olan kronik hepatit C
hastalarında nöropsikiyatrik yan etkilerin daha
yüksek oranda ortaya çıktığı ve bu hastaların
daha fazla oranda psikotrop ilaç kullanma
gereksinmesi duyduğu gösterilmiştir.
Bir araştırmada, kronik hepatitlerin PegIFN-alfa
2a ile tedavisi konusundaki prospektif çalışmalardan elde edilen veriler bir araya getirilerek
kronik hepatit B ve C’de görülen depresyon
oranları karşılaştırılmıştır. Buna göre, kronik
hepatit C’li hastalara göre kronik hepatit B’li
hastalarda psikiyatrik yan etkilerin ve buna bağlı
tedaviyi bırakma oranlarının daha düşük olduğu
saptanmıştır.23 Benzer bir diğer çalışmada
henüz IFN almamış olan kronik hepatit B ve C’li
hastalarda psikiyatrik tabloların sıklığı araştırılmış, yaşam boyu majör depresyon yaygınlığı
kronik hepatit C’li hastalarda daha yüksek
bulunmuştur. Aynı çalışmada, yaşam kalitesinin
kronik hepatit C’li hastalarda anlamlı şekilde
daha kötü olduğu belirlenmiştir.30
Kronik hepatit B’nin psikiyatrik belirtilerle daha
az ilişkili olmasının altında yatan düzenekler
halen araştırılmaktadır. Bazı çalışmalar virüslerle ilişkili farklılıklara işaret etmektedir. Birtakım
çalışmalarda HCV’nin aynı HIV gibi beyinde
doğrudan nörotoksik etki gösterdiği ve bu
nedenle daha fazla nöropsikiyatrik belirtiye
neden olduğu iddia edilmiş, ancak HBV’li hastalarda benzer bir gözlem yapılmamıştır.31,32
Bir başka farklılık, HBV ve HCV’nin bulaşma
biçimleri ve kazanılma yaşlarıdır. Asya’da HBV
genellikle yaşamın erken dönemlerinde, özellikle perinatal yolla; Batılı ülkelerde ise yaşamın
daha ileriki dönemlerinde cinsel yolla bulaşmaktadır. Aksine HCV genellikle genç erişkinlikte,
çoğu kez damar yoluyla madde kullanımı ile
bulaşmaktadır. Enfeksiyona yakalanma şekli ve
yaşı, hastalığın birey tarafından nasıl algılandığı
ve bireyin günlük yaşamına ne gibi etkilerde
bulunduğu ile yakından ilişkilidir. Kronik hepatit
B ve C arasındaki bu tür bir farklılığın bir başka
nedeninin etnik köken olabileceği üzerinde
durulmaktadır. Etnik köken, sadece ilacın ne
kadar tolere edildiğini etkilemekle kalmaz; aynı
zamanda emosyonel sorunların hastalar, yakınları ve doktorlar tarafından nasıl algılandığını da
etkiler. Hepatiti B çalışmaları daha çok Asyalılarla, C hepatiti çalışmaları ise daha çok beyaz
ırkta yapıldığından, depresyon oranlarıyla ilgili
veriler gerçek oranları yansıtmıyor olabilir.33
Ülkemizde yapılan bir olgu-kontrol çalışmasında, IFN tedavisi alan ve almayan hepatit C
hastalarında anksiyete ve depresyon düzeyleri
karşılaştırılmıştır. IFN tedavisi alan 40 ve
almayan 15 olmak üzere toplam 55 kronik
hepatit C enfeksiyonlu hasta kesitsel olarak
değerlendirilmiş; IFN tedavisi alan grupta anksiyete bozuklukları ve depresyon tanı sıklığı, IFN
almayan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı
düzeyde yüksek bulunmuştur.34
Her ne kadar psikiyatrik öyküsü olmayan hastalarda interferon tedavisi sırasında psikiyatrik
semptomatolojinin ortaya çıkışı ve sıklıkla tedavinin kesilmesi ile ruhsal belirtilerin gerilemesi
interferonun psikiyatrik belirtilerin nedeni olduğu
iddiasını ileri sürse de, hepatitlerin gidişi sırasında ortaya çıkan psikiyatrik bozuklukların
sadece interferon tedavisine bağlı olduğunu
söylemek güçtür.
Tedavi yaklaşımları
Günümüzde psikiyatrik bozukluğu olan kronik
hepatitli hastaların tedavisiyle ilgili bir görüş
birliğine henüz varılamamıştır. Güncel tedavi
kılavuzlarında, antiviral tedaviye başlanmadan
önce saptanan depresyon ve alkol kullanım
bozukluklarının tedavide 6 aya varan gecikmelere yol açtığına işaret edilerek, kronik hepatit
tedavisi öncesi kapsamlı bir psikososyal değerlendirme önerilmektedir.35
IFN tedavisi, psikiyatrik belirtileri de içeren yan
etkileri nedeniyle hastalar tarafından tolere edilmesi güç bir tedavi yöntemidir. Dolayısıyla antiviral tedaviye başlanıp başlanılmayacağına
karar verme süreci hem hekim, hem de hasta
için zorlu bir aşamadır. Bu karar verme süreci,
eğer hali hazırda hastanın bir psikiyatrik bozukluğu da varsa, çok daha karmaşık bir durum
alacaktır.36 Kimi araştırmacılara göre psikiyatrik
komorbidite antiviral tedavi için kontrendikasyondur. Bun göre, antiviral tedavi depresif belirtileri ve intihar düşüncelerini alevlendirebilir;37
alkol kötüye kullanımı ya da bağımlılığı olan
hastalarda IFN daha az etkili olmaktadır38 ve
madde bağımlılarında relaps riski daha yüksektir.39 Bu iddiaların gerçeği ne kadar yansıttığının
anlaşılması için daha kapsamlı çalışmalara
gereksinme olduğu açıktır. Böylelikle bu tür
hastalarda tedaviye karar verme süreci daha
kolay olabilir. Fakat temel olarak antiviral tedaviyi yürüten bir klinisyen, önce hastanın böyle
zor tolere edilen ve katı kuralları olan bir tedavi
rejimine uygun olup olmadığını ayrıntılı olarak
değerlendirmeli; bir yandan da hastanın tedaviye karar verme sürecindeki katılımını optimize
etmek amacıyla hastayı ve hatta hasta yakınlaAnadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260
258
Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler
_____________________________________________________________________________________________________
rını tedavi ve tedavinin yan etkileri konusunda
bilgilendirmelidir.36
Antiviral tedavi sırasında ortaya çıkan nöropsikiyatrik yan etkilerin tedavisine başlamadan önce,
bunların ilişkili olabileceği tiroid işlev bozukluğu,
merkezi sinir sistemi metastazı gibi diğer önemli
nedenler dışlanmalıdır. Eğer eşlik eden psikiyatrik bir morbidite söz konusu ise, bu aşamada
öncelikle hastanın psikiyatrik durumu stabilize
edilmeli, IFN tedavisi daha sonra planlanmalıdır. Eldeki veriler, IFN-alfa ile tetiklenen depresyonun farmakolojik tedavisinde iki yaklaşımı
desteklemektedir: Birincisi, IFN tedavisine
başlamadan önce antidepresanlarla yapılan
koruyucu tedavi; ikincisi ise, IFN-alfa tedavisi
sırasında antidepresanlarla yapılan semptomatik tedavidir.40 İki tedavi konusunda da henüz bir
görüş birliği yoktur. Bazı çalışmalarda, antidepresanlar (başta SSRI’lar) başlangıçta koruyucu
olarak ya da psikiyatrik belirtiler geliştikten
sonra tedavi amacıyla kullanılırsa, sonlanmanın
daha iyi olacağı iddia edilmiştir.41,42 Bir psikiyatrist gözüyle baktığımızda, henüz depresyonu
olmayan bir hastaya IFN tedavisi öncesi koruyucu anlamda antidepresan tedavi başlamak,
tartışmaya açılması gereken en önemli konulardan biridir ve bu alanda daha fazla çalışmaya
gereksinme vardır.
IFN tedavisi sırasında ortaya çıkan psikiyatrik
yan etkilerin tedavisi, hafif belirtilerin dikkatle
izlenmesinden, şiddetli belirtilerde dozun azaltılması, hatta tedavinin kesilmesine kadar değişir.
Psikofarmakolojik tedavide kullanılan ilaçlarla
kronik hepatitlerin tedavisinde kullanılmakta
olan antiviral ilaçların birbiriyle etkileşebileceği
unutulmamalıdır. Bununla birlikte, psikotrop
ilaçlar karaciğer işlev bozukluğunu olumsuz
yönde etkileyerek hepatit belirti ve bulgularını
şiddetlendirebilir. Psikiyatrik yan etkilerin farmakolojik tedavisi sırasında bunları göz önünde
bulundurmalı ve en uygun tedavi seçeneğini
tercih etmeliyiz. Antiviral tedavi sırasında hafif
ya da orta şiddetli depresyon gelişen hastalarda
antidepresan tedaviye başlamak ya da hastanın
kullanmakta olduğu antidepresan dozunu artırmak ve eş zamanlı yapılan dikkatli izlem antiviral tedavinin sürmesine izin verebilir. Depresyonun hafif formlarının tedavisinde ilaç tedavisine ek olarak psikoterapötik stratejiler, hasta
ve yakınlarının eğitimi ve belirtilerin geçici, tedavi edilebilir ve biyokimyasal kökenli olduğu
konusunda hastanın şüphelerini giderme gibi
destekleyici yöntemlerden yararlanılabilir.43
Şiddetli depresyon veya intihar eğilimi olan
hastalarda PegIFN ve RBV kesilmeli, bu kişiler
Anatolian Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260
çok yakından izlenmeli ve gerektiğinde hastaneye yatırılmalıdır.40,42 Antiviral tedavinin yol
açtığı nöropsikiyatrik belirtilerin, tedavi kesildikten sonra da bir süre sürebileceği unutulmamalıdır.44
Son veriler, IFN-alfa ile tetiklenen depresyonun;
birincisi duygudurum, anksiyete ve bilişsel belirtilerle karakterize bir depresyona özgü sendrom
ile; ikincisi yorgunluk, anoreksi, ağrı ve psikomotor yavaşlama ile karakterize bir nörovejetatif
sendrom olmak üzere binişiklik gösteren iki
sendromdan oluştuğunda birleşir. Depresyona
özgü sendrom serotonerjik antidepresanlara
oldukça iyi yanıt verirken, nörovejetatif sendromun bu tür ajanlara yanıtı belirgin şekilde düşük
olmaktadır. Nörovejetatif sendroma özgü belirtilerin tedavisinde noradrenerjik yolaklar üzerinden etki gösteren SNRI’lar, bupropion, psikostimülanlar ve modafinil daha etkili olmaktadırlar.
Uyku bozukluğu, sık görülen ve erken dönemde
gözlenen bir yan etkidir, bunu her zaman sonradan gelişen bir depresif sendrom izlemez. Bazı
olgularda kısa etki süreli benzodiyazepinler
kullanarak uyku bozukluğu, yorgunluk, enerji
kaybı ve irritabilitenin hızla gerilemesini sağlamak olasıdır.40-44 Anksiyeteli ve ajite olgularda
benzodiyazepinler etkilidir, ancak tolerans gelişimi riski nedeniyle tedavi süresi sınırlanmalı ve
hastalar sürekli denetim altında tutulmalıdır.
İnterferonun kendisine ait sedatif etkileri nedeniyle benzodiyazepinlerin düşük dozlarda kullanılması önerilmektedir.40,45 IFN-alfa’nın maniye
yol açma potansiyeli vardır. Manik nöbet özellikle de şiddetliyse, acil psikiyatrik yaklaşım gerektirir. Eğer IFN tedavisi altındaki hastada manik
belirtiler ortaya çıkarsa, IFN-alfa ve varsa antidepresanlar hemen kesilmeli, bir an önce hasta
psikiyatri ile konsülte edilmeli ve duygudurum
düzenleyici tedavi başlanmalıdır.40 Aktif psikiyatrik bir bozukluğu olan kronik hepatit B ve C
hastalarının bu durumu kontrol altına alındıktan
sonra bile, yeniden alevlenme riski nedeniyle
yakından izlenmelidir.
Sonuç
Kronik hepatitli hastaların sevk ve idaresinde
multidisipliner yaklaşım gereklidir. Psikiyatrik
bozukluklar ve alkol/madde kullanımı bozukluklarının komorbiditesi yüksek olduğundan kronik
hepatitli hastalara yapılan her türlü yaklaşımda
konsültasyon-liyazon psikiyatrisinin aktif katılımı
gerekli ve önemlidir. İdeal olan, psikiyatrik bir
bozukluğu olsun ya da olmasın, tüm kronik
hepatit hastalarında bunun rutin bir uygulama
haline gelmesidir.
Özdemir ve ark.
259
_____________________________________________________________________________________________________
KAYNAKLAR
1. WHO. Hepatitis C.
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en
2. von DM, Verma A, Dougherty KA, Batey B,
Russo M, Zacks S, et al. High deferral rates and
poorer treatment outcomes for HCV patients with
psychiatric and substance use comorbidities. Dig
Dis Sci 2007; 52:3251-3258.
3. El-Serag HB, Kunik M, Richardson P, Rabeneck
L. Psychiatric disorders among veterans with
hepatitis C infection. Gastroenterology 2002;
123:476-482.
4. Ozkan M, Corapcioglu A, Balcioglu I, Ertekin E,
Khan S, Ozdemir S, et al. Psychiatric morbidity
and its effect on the quality of life of patients with
chronic hepatitis B and hepatitis C. Int J
Psychiatry Med 2006; 36:283-297.
5. Batista-Neves, Quarantini LC, de Almeida AG,
Bressan RA, Lacerda AL, de-Oliveira IR et al.
High frequency of unrecognized mental disorders
in HCV-infected patients. Gen Hosp Psychiatry
2008; 30:80-82.
6. Golden J, O'Dwyer AM, Conroy RM. Depression
and anxiety in patients with hepatitis C: prevalence, detection rates and risk factors. Gen Hosp
Psychiatry 2005; 27:431-438.
7. Fontana RJ, Hussain KB, Schwartz SM, Moyer
CA, Su GL, Lok AS. Emotional distress in chronic
hepatitis C patients not receiving antiviral
therapy. J Hepatol 2002; 36:401-407.
8. Falck-Ytter Y, Kale H, Mullen KD, Sarbah SA,
Sorescu L, McCullough AJ. Surprisingly small
effect of antiviral treatment in patients with hepatitis C. Ann Intern Med 2002; 136:288-292.
9. Rowan PJ, Tabasi S, Abdul-Latif M, Kunik ME,
El-Serag HB. Psychosocial factors are the most
common contraindications for antiviral therapy at
initial evaluation in veterans with chronic hepatitis
C. J Clin Gastroenterol 2004; 38:530-534.
10. Tuğlu C, Kara SH, Çalıyurt O, Vardar E, Abay E.
Increased serum tumor necrosis factor-alpha
levels and treatment response in major depressive disorder. Psychopharmacol (Berl) 2003;
170:429-433.
11. Simen B, Duman C, Simen A, Duman R. TNFα
signaling in depression and anxiety: behavioral
consequences of individual receptor targeting.
Biol Psychiatry 2006; 59:775-785.
12. Wichers MC, Kenis G, Leue C, Koek G, Robaeys
G, Maes M. Baseline immune activation as a risk
factor for the onset of depression during interferon-alpha treatment. Biol Psychiatry 2006;
60:77-79.
13. Dunn AJ, Wang J, Ando T. Effects of cytokines
on cerebral neurotransmission. Comparison with
the effects of stress. Adv Exp Med Biol 1999;
461:117-127.
14. Loftis JM, Huckans M, Ruimy S, Hinrichs DJ,
Hauser P. Depressive symptoms in patients with
chronic hepatitis C are correlated with elevated
plasma levels of interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha. Neurosci Lett 2008; 430:264268.
15. Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in
chronic hepatitis C. Hepatology 1997; 26:112121.
16. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson
E, Hauser P. Mood and cognitive side effects of
interferon-a therapy. Semin Oncol 1998;
25(Suppl.1):39-47.
17. Kronfol Z, Remick DG. Cytokines and the brain:
implications for clinical psychiatry. Am J Psychiatry 2000; 157:683-694.
18. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior:
where do we stand? Brain Behav Immun 2001;
15:7-24.
19. Yirmiya R, Pollak Y, Morag M, Reichenberg A,
Barak O, Avitsur R, et al. Illness, cytokines, and
depression. Ann NY Acad Sci 2000; 917:478487.
20. Yamano M, Yuki H, Yasuda S, Miyata K.
Corticotropin-releasing
hormone1
receptors
mediate consensus interferon-alpha YM643induced depression-like behavior in mice. J
Pharmacol Exp Ther 2000; 292:181-187.
21. Song C. The interaction between cytokines and
neurotransmitters in depression and stress:
possible mechanism of antidepressant treatments. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2000;
15:199-211.
22. Vignau J, Karila L, Costisella O, Canva V.
Hepatitis C, interferon and depression: main
physiopathologic hypothesis. Encephale 2005;
31:349-357.
23. Marcellin P, Lau GK, Zeuzem S, Heathcote EJ,
Pockros PJ, Reddy KR, et al. Comparing the
safety, tolerability and quality of life in patients
with chronic hepatitis B vs chronic hepatitis C
treated with peginterferon alpha-2a. Liver Int
2008; 28:477-485.
24. Raison CL, Broadwell SD, Borisov AS, Manatunga AK, Capuron L, Woolwine BJ. Depressive
symptoms and viral clearance in patients
receiving interferon-alpha and ribavirin for
hepatitis C. Brain Behav Immun 2005; 19:23-27.
25. Maddock C, Landau S, Barry K, Maulayah P,
Hotopf M, Cleare AJ. Psychopathological symptoms during interferon-alpha and ribavirin treatment: effects on virologic response. Mol Psychiatry 2005; 10:332-333.
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:253-260
260
Psikiyatrik bakış açısıyla kronik hepatitler
_____________________________________________________________________________________________________
26. Loftis JM, Hauser P. The phenomenology and
treatment of interferon-induced depression. J
Affect Disord 2004; 82:175-190.
Views of hepatitis C virus patients delayed from
treatment for psychiatric reasons. J Viral Hepat
2007; 14:883-889.
27. Raison CL, Borisov AS, Broadwell SD, Capuron
L, Woolwine BJ, Jacobson IM. Depression during
pegylated interferon-alpha plus ribavirin therapy:
prevalence and prediction. J Clin Psychiatry
2005; 66:41-48.
37. Dieperink E, Ho SB, Tetrick L, Thuras P, Dua K,
Willenbring ML. Suicidal ideation during interferon-alpha2b and ribavirin treatment of patients
with chronic hepatitis C. Gen Hosp Psychiatry
2004; 26:237-240.
28. Zdilar D, Franco-Bronson K, Buchler N, Locala J,
Younossi Z. Hepatitis C, interferon alfa, and
depression. Hepatology 2000; 31:1207-1211.
38. Bhattacharya R, Shuhart MC. Hepatitis C and
alcohol: interactions, outcomes, and implications.
J Clin Gastroenterol 2003; 36:242-252.
29. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C,
Marinos G, Gonçales FL Jr, et al. Peginterferon
alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus
infection. N Engl J Med 2002; 347:975-982.
39. Crone C, Gabriel GM. Comprehensive review of
hepatitis C for psychiatrists: risks, screening,
diagnosis, treatment, and interferon-based
therapy complications. J Psychiatric Pract 2003;
9:93-110.
30. Lim JK, Cronkite R, Goldstein MK, Cheung RC.
The impact of chronic hepatitis C and comorbid
psychiatric illnesses on health-related quality of
life. J Clin Gastroenterol 2006; 40:528-534.
31. Radkowski M, Wilkinson J, Nowicki M, Adair D,
Vargas H, Ingui C, et al. Search for hepatitis C
virus negative-strand RNA sequences and
analysis of viral sequences in the central nervous
system: evidence of replication. J Virol 2002;
76:600-608.
32. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC.
Cerebral dysfunction in chronic hepatitis C
infection. J Viral Hepat 2003; 10:81-86.
33. Ferenci P, Staufer K. Depression in chronic
hepatitis: the virus, the drug, or the ethnic
background? Liver Int 2008; 28:429-431.
34. Yumru M, Sırmatel F, Virit O, Savaş E, Savaş
HA, Herken H. İnterferon tedavisi alan ve almayan hepatit c hastalarında anksiyete ve depresyon düzeyleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni
2006; 16:155-159.
35. Centers for Disease Control Prevention.
Recommendations for prevention and control of
hepatitis C virus (HCV) infection and HCVrelated chronic disease. MMWR 1998; 47:1-39.
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00
055154.htm
36. Rowan PJ, Dunn NJ, El-Serag HB, Kunik ME.
Anatolian Journal of Psychiatry 2008; 9:253-260
40. Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller
AH. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS
Drugs 2005; 19:105-123.
41. Pariante CM, Orrù MG, Baita A, Farci MG,
Carpiniello B. Treatment with interferon-alpha in
patients with chronic hepatitis and mood or
anxiety disorders. Lancet 1999; 354:131-132.
42. Schaefer M, Schwaiger M, Garkisch AS, Pich M,
Hinzpeter A, Uebelhack R, et al. Prevention of
interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C. J
Hepatol 2005; 42:793-798.
43. Mohr DC, Goodkin DE, Likosky W, Gatto N,
Baumann KA, Rudick RA. Treatment of depression improves adherence to interferon beta-1b
therapy for multiple sclerosis. Arch Neurol 1997;
54:531-533.
44. Bini EJ. Singin’ the blues: the downside of
hepatitis C virus treatment. Am J Gastroenterol
2007; 102:2434-2436.
45. Schäfer M, Schmidt F, Amann B, Schlösser S,
Loeschke K, Grunze H. Adding low dose antidepressants to interferon alpha treatment for
chronic hepatitis C improved psychiatric tolerability in a patient with schizoaffective psychosis.
Neuropsychobiology 2000; 42:43-45.
Download