Demir Eksikliği Anemisi Olan Kadın Hastalarda Erişkin Dikkat

Araştırma Makalesi / Research Article
Arch Neuropsychiatr 2016 • DOI: 10.5152/npa.2016.12464
UNCORRECTED
Demir Eksikliği Anemisi Olan Kadın Hastalarda Erişkin Dikkat Eksikliği
Hiperaktivite Belirtilerinin ve Tanısının Araştırılması
The Investigation of Symptoms and Diagnoses of Adult-Attention Deficit/
Hyperactivity Disorder in Women with Iron Deficiency Anemia
Kadir DEMİRCİ1, Funda YILDIRIM BAŞ2, Bahriye ARSLAN2, Zeliha SALMAN2, Abdullah AKPINAR1, Arif DEMİRDAŞ1
1
2
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Isparta, Türkiye
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Isparta, Türkiye
ÖZ
Amaç: Demir eksikliği tanısı almış kadınlarda erişkin dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) tanısının ve belirtilerinin araştırılması,
klinik özelliklerle ilişkilerinin incelenmesi ve demir eksikliği olmayan kadınlarla karşılaştırılmasıdır.
Yöntem: Yeni tanı konulan 83 demir eksikliği anemili hasta ve 70 sağlıklı
kontrol çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm katılımcılar sosyodemografik veri
formu, eksen I bozukluklar için yapılandırılmış klinik görüşme (SCID-I)
ve Wender-Utah Derecelendirme Ölçeği (WUDÖ) ile değerlendirilmiş, WUDÖ puanı 36 ve üzerinde olan bireylere Erişkin DEB/DEHB
Tanı ve Değerlendirme Envanteri uygulanarak DSM-5 tanı ölçütlerine
dayalı tanısal görüşme yapılmıştır.
Bulgular: Çalışmamızda, demir eksikliği anemili hastaların %22,9’unun,
sağlıklı kontrollerin %12,9’unun WUDÖ puanlarının 36 ve üzerinde
olduğu bulunmuştur. WUDÖ puanı 36 ve üzerinde olan katılımcılar
Erişkin DEB/DEHB Tanı ve Değerlendirme Envanteri ve DSM-5 tanı
ölçütlerine dayalı tanısal görüşme ile değerlendirildiklerinde demir
eksikliği anemisi grubunda 15 hastaya, kontrol grubunda 2 hastaya
erişkin DEHB tanısı konulmuştur (p=0,007). Demir eksikliği anemisi
grubunda WUDÖ puanları kontrol grubundan anlamlı düzeyde yüksek
saptanmıştır (p=0,002). WUDÖ puanlarının, serum demir ve ferritin
düzeyleri ile anlamlı negatif ilişkili (sırasıyla, r=-0,166, p<0,05; r=-0,255,
p<0,01), serum demir bağlama kapasitesi ile anlamlı pozitif ilişkili olduğu bulunmuştur (r=0,255, p<0,01).
Sonuç: Demir eksikliği anemisi olan hastalarda erişkin DEHB’nin yaygınlığı genel popülasyondaki yaygınlığından daha yüksek bulunmuştur.
Erişkin DEHB’nin erken tanınması ve tedavisi demir eksikliği anemili
hastalarda olumlu katkılar sağlayabilir.
Anahtar kelimeler: Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, erişkin,
demir eksikliği, anemi
ABSTRACT
Introduction: The aim of this study was to investigate symptoms and
diagnoses of Adult-Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD)
in women with iron deficiency anemia, to evaluate relationship
between ADHD with clinical features and to compare with the
women without iron deficiency anemia.
Methods: Eighty-three newly diagnosed iron deficiency anemia
patients and 70 healthy controls were included in this study. All
participants were assessed using a sociodemographic form, Structured
Clinical Interview I (SCID-I), Wender Utah Rating Scale (WURS);
Moreover, participants having WURS scores 36 and above were
also assessed using the Adult ADD/ADHD Evaluation Scale and
interviewed according to DSM-5 criteria.
Results: In the study, 22.9% of patients with iron deficiency anemia
and 12.9% of healthy controls were found to have WURS scores 36
and above. Fifteen patients (18.1%) in iron deficiency anemia group
and two patients (2.9%) in control group had adult ADHD, when
they were evaluated with Adult ADD/ADHD Evaluation Scale and
interviewed according to DSM-5 criteria (p=0.007). The patients with
iron deficiency anemia had significantly higher WURS scores compared
to controls (p=0.002). The levels of iron and ferritin had negative
correlation (r=-0.166, p<0.05; r=-0.255, p<0.01, respectively) and
the levels of serum iron binding capacity had positive correlation
(r=0.255, p<0.01) with the scores of WURS.
Conclusion: The prevalence of adult ADHD is higher than those
reported for general population in patients with iron deficiency
anemia. Early diagnose and treatment of adult ADHD may positively
contribute to the patients with iron deficiency anemia.
Keywords: Attention-deficit hyperactivity disorder, adult, iron
deficiency, anemia
GİRİŞ
çapında okul çağındaki çocukların %5-10’unu etkilediği, bu çocukların
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) hiperaktivite, dür-
%30-50’sinde DEHB tanısının erişkinlikte de sürdüğü bildirilmektedir
tüsellik ve dikkatsizliğin ana belirtileri olduğu çocukluk döneminin en
(1,2). Erişkin DEHB yaygınlığının ise %1-6 olduğu bulunmuş (3), son
sık görülen nöropsikiyatrik bozukluklarından birisidir. Son dönemde
yıllarda yapılan iki meta analizde ise bu oran %2,5 (4) ve %5,2 (5)
yapılan çalışmalar bu bozukluğun çocukluk dönemiyle sınırlı kalmayıp,
olarak bildirilmiştir. Ülkemizde erişkin DEHB’nin yaygınlığını araştıran
erişkin yaşamda da sürdüğünü ortaya koymaktadır. DEHB’nin dünya
çalışmalarda ayaktan psikiyatri kliniklerindeki sıklığının %1,6 olduğu
Yazışma Adresi/Correspondence Address: Kadir Demirci, Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Isparta,
Türkiye E-posta: kdrdmrc@yahoo.com
Geliş Tarihi/Received: 06.07.2015 Kabul Tarihi/Accepted: 17.09.2015
©Copyright 2016 by Turkish Association of Neuropsychiatry - Available online at www.noropskiyatriarsivi.com
©Telif Hakkı 2016 Türk Nöropsikiyatri Derneği - Makale metnine www.noropskiyatriarsivi.com web sayfasından ulaşılabilir.
Arch Neuropsychiatr 2016
bulunmuş (6), üniversite öğrencilerinde yapılan araştırmalarda ise %2,6 ile
%15,6 arasında olduğu bildirilmiştir (7,8,9). Ayrıca erişkin DEHB tanısının
akademik başarıda azalma, işsizlik, sık iş değiştirme, boşanma ve düşük sosyoekonomik düzey ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir (10,11,12).
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun etiyolojisine yönelik çok sayıda
çalışma yapılmış olmasına rağmen hastalığın patofizyolojisi tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Prenatal, perinatal risk faktörlerinin, genetik faktörlerin
ve nörobiyolojik değişikliklerin hastalığın patofizyolojisinde yer aldığı kabul
edilmektedir (13). Çalışmalar dopaminin, DEHB’nin ana klinik özellikleri
olan psikomotor aktivite ve yürütücü fonksiyonları düzenleyici etkisi ile
DEHB patofizyolojisinde yer alan en önemli nörotransmitter olduğunu
göstermektedir (13,14).
Son dönemde temel bir eser element olan demirin DEHB patofizyolojisindeki rolü araştırılmaktadır. Vücudun periferik demir düzeyinde bir azalma
olmasına bağlı olmaksızın, beyin demir seviyelerindeki azalmanın DEHB
riskini arttırdığı ileri sürülmüştür (15). Demirin monoaminerjik nörotransmitterlerin sentezinde ve yıkımında görev alan enzimlerin kofaktörü olması
(16); beyinde azalmış demir düzeyinin D2, D4 reseptörlerinin ve dopamin
taşıyıcısının yoğunluğunda azalmayla ilişkili olması (17); demir eksikliğinin
bazal ganglionların işlevinde bozulmaya neden olması (18); genelde dikkat
eksikliği ve hiperaktivitesi olan bilişsel ve davranışsal bozukluklu çocuklarda
demir eksikliğinin varlığı (19); huzursuz bacaklar sendromu ile DEHB’nin
komorbiditesinin gösterilmiş olması (20) demir eksikliğinin ve demir metabolizmasının DEHB’nin patofizyolojisinde rol oynadığının kanıtları olarak
değerlendirilmektedir.
Demir eksikliği dünyadaki en yaygın beslenme bozukluğudur (21). Halsizlik,
irritabilite, iletişim bozuklukları, akademik performansta azalma, mental-motor gelişimde gerileme, kognitif performansta gerileme, papil ödem gibi belirtiler demir eksikliğinin santral sinir sistemi üzerine olan etkilerinden bazılarıdır. Demir eksikliğinin eritrosit yapımının etkilenmesi öncesindeki erken
döneminde, merkezi sinir sistemindeki demir düzeyi azalmakta, dopamin,
serotonin ve noradrenalin sentezi, işlevi, degradasyonu için gereken demir
bağımlı enzimlerin aktivitesi bozulmaktadır. Bozulan monoamino oksidaz
aktivitesinin sonucu olarak dikkat, bellek ve konsantrasyonda azalma, apati,
uykululuk ve irritabilite gibi belirtiler oluşabilmektedir (22). Hayvan çalışmalarında erken yaşlardaki demir eksikliğinin dopamin metabolizması, enerji
metabolizması ve myelinizasyonda değişimi içeren yapısal ve işlevsel beyin
anormalliklerinin sebebi olabileceği gösterilmiştir (23). Oades ve ark. (24)
ratlarda kortikal dopamin eksikliğinin hiperaktiviteye ve inhibisyon, mekânsal
yönelim ve temporal organizasyonda bozulmalara neden olduğunu göstermişlerdir. Kortikal ve limbik striatal bölgelerde yeterli dopaminerjik kontrolün olmayışının seçici dikkat ve davranışsal inhibisyonda bozulma ile sonuçlanabileceği de bazı hayvan çalışmalarında ortaya konulmuştur (25,26). Hayvan
çalışmalarındaki sonuçlar DEHB’nin ana belirtilerinin tümünde dopaminin
önemli bir rolü olabileceğini işaret etmektedir. İnsan çalışmalarında demir
eksikliği ile bebeklerin motor, sosyal ve mental gelişimlerini değerlendiren
testlerdeki düşük skorlar arasında önemli ilişki olduğu, çocuklarda ise azalmış
zekâ düzeyi, azalmış öğrenme ve nöropsikolojik işlevlerde bozulma ile ilişki
olduğu gösterilmiştir (19). Son dönemde yapılan çalışmalar demir eksikliğinin
DEHB için risk faktörü olabileceğini ileri sürmektedir (27,28,29).
Literatürde özellikle çocukluk dönemindeki DEHB olmak üzere DEHB’de
demir metabolizmasını ve demir eksikliğini inceleyen çalışmalar olmasına
rağmen, demir eksikliği anemisi hastalarında DEHB tanısının yaygınlığını
araştıran bir çalışma bizim bildiğimiz kadarıyla bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı, demir eksikliği tanısı almış kadınlarda erişkin DEHB tanısının
araştırılması, klinik özelliklerle ilişkilerinin incelenmesi ve demir eksikliği olmayan kadınlarla karşılaştırılmasıdır.
Demirci ve ark. Demir Eksikliği Anemili Hastalarda Erişkin DEHB
YÖNTEM
Örneklem
Üniversitemiz Araştırma Uygulama Hastanesi Aile Hekimliği polikliniğine
1 Mayıs 2014 - 1 Mayıs 2015 tarihleri arasında başvuran ve demir eksikliği anemisi tanısı konulan ve hiçbir tedavi almayan kadın hastalar (n=133)
ile yaş ve eğitim düzeyi açısından benzer özellikli sağlıklı kadın bireyler
(n=110) araştırmanın evrenini oluşturmuştur. Demir eksikliği tanısının
konulmasında invaziv olmayan en iyi test olarak kabul edilen serum ferritin düzeyinin 15 ng/mL ve altında olması ve hemoglobin düzeyinin 12 g/
dL’nin altında olması ölçüt alınmıştır (30). Çalışmaya dahil edilme ölçütleri; gönüllü, okur-yazar ve 18-50 yaş aralığında olmak, bilinen bir ruhsal
hastalığı veya zekâ geriliği olmamak, bilişsel işlevleri bozabilecek organik
ve/veya nörolojik hastalığı olmamak, sürekli kullandığı hiçbir ilaç olmamak,
hasta grubunda demir eksikliği anemisi tanısı olmak, demir eksikliği dışında
başka bir nedene bağlı anemisi ve başka bir hastalığı olmamak, kontrol grubunda sağlıklı olmak şeklinde uygulanmıştır. Hasta ve kontrol gruplarındaki
bireyler DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme
(SCID-I) ile aynı psikiyatrist tarafından değerlendirilmiş ve psikiyatrik tanı
konulan bireyler çalışmadan dışlanmıştır. Hasta grubundan 29 kişi dışlama
ölçütlerine uymaları, 12 hasta çalışmaya katılmayı kabul etmemeleri, 9 hasta da çalışma ölçeklerini eksik doldurmaları nedeniyle değerlendirmeye
alınmamıştır. Kontrol grubundan ise 26 kişi dışlama ölçütleri kapsamında
olduklarından, 4 kişi çalışmaya katılımı kabul etmediklerinden, 10 kişi ise
çalışma ölçeklerini eksik doldurduklarından değerlendirmeye alınmamıştır.
Sonuçta, 83 kadın hasta demir eksikliği anemisi grubunu, 70 sağlıklı kadın
birey ise kontrol grubunu oluşturmuştur.
Uygulama
Katılımcıların sosyodemografik bilgileri ve laboratuvar değerleri kaydedilmiş, tüm katılımcılara Wender-Utah Derecelendirme Ölçeği (WUDÖ)
uygulanmıştır. WUDÖ’den 36 ve üzeri puan alan katılımcılara (Anemi grubunda 19, kontrol grubunda 9 kişi) Erişkin DEB/DEHB Tanı ve Değerlendirme Envanteri ve aynı psikiyatrist tarafından DSM-V ölçütlerine dayalı
tanısal görüşme uygulanarak erişkin DEHB tanısı araştırılmıştır. Çalışma
üniversitemiz Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmış ve tüm katılımcılardan yazılı onamları alınmıştır.
Değerlendirme Araçları
Sosyodemografik Veri Formu: Katılımcıların sosyodemografik özelliklerini belirlemek için bu çalışmada kullanılmak üzere araştırmacılar tarafından geliştirilmiş soru formudur.
Wender-Utah Derecelendirme Ölçeği (WUDÖ): Erişkinlerde
çocukluk dönemindeki DEHB belirti ve bulgularının varlığını ve şiddetini
ölçmek amacıyla 61 madde olarak geliştirilmiştir. Daha sonra DEHB hastalarını kontrol grubundan ayırabildiği belirlenen 25 maddeden oluşan haline
kısaltılmıştır (31). 5’li Likert tipi öz bildirim ölçeği olup, ölçeğin maddeleri
0 ile 4 puan arasında puanlanmaktadır. Ölçeğin Türkçe’ye uyarlaması yapılmış, geçerlilik ve güvenilirliği gösterilmiştir. Kesme puanı 36 olarak belirlenmiştir (32).
Erişkin DEB/DEHB Tanı ve Değerlendirme Envanteri (Turgay
1995): Turgay tarafından geliştirilmiş olan ölçek (33), 5’li likert tipi derecelendirme ölçeğidir ve üç alt bölümden oluşmaktadır. Birinci bölüm; DSMIV tanı ölçütlerine göre geliştirilmiş olan ve dikkat eksikliğini değerlendiren 9 sorudan oluşmaktadır. İkinci bölüm ise yine DSM-IV tanı ölçütlerine
dayalı olarak geliştirilmiş olup, hareketliliği ve dürtüselliği değerlendiren
9 sorudan oluşmaktadır. Üçüncü bölümde ise DEHB ile ilişkili olabilecek
özelliklerin ve bazı duygusal ve davranışsal belirtilerin sorgulandığı 30 maddeden meydana gelmektedir. Tanı için birinci ve ikinci bölümdeki 9’ar mad-
Demirci ve ark. Demir Eksikliği Anemili Hastalarda Erişkin DEHB
Arch Neuropsychiatr 2016
deden en az 6’sının 2 ya da 3 olarak puanlanması gerekmektedir. Üçüncü
bölüm toplam puanı da DEB/DEHB ile ilişkili özellikler puanı olarak ifade
edilmektedir. Bu ölçeğin erişkinlerde DEHB’nin genel toplumda ve farklı
klinik durumlarda ayırt edilmesinde yararlı olduğu, geçerlilik, güvenilirlik ve
test-tekrar-test tutarlılığının yüksek bulunması nedeniyle, tedavi ve araştırmalarda kullanılabileceği vurgulanmıştır (34).
DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme
(SCID-I): DSM-IV’de yer alan eksen I psikiyatrik bozukluk tanılarını değerlendirmek üzere hazırlanmış yarı yapılandırılmış bir görüşme çizelgesidir (35).
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler, SPSS (Statistical Package for Social Sciences Inc., Chicago, IL, ABD) 15.0 paket programı kullanılarak yapılmıştır. Değişkenlerin
normal dağılıma uygunlukları Kolmogorov-Smirnov testi ile incelenmiş,
normal dağılım gösteren sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında bağımsız
gruplarda t testi, göstermeyenlerde Mann-Whitney U testi kullanılmıştır.
Kategorik verilerin karşılaştırılmasında Ki-Kare testi kullanılmıştır. Parametrik sayısal değişkenler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde Pearson korelasyon testi, nonparametrik sayısal değişkenler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde Spearman korelasyon testi kullanılmıştır. Analizlerde anlamlılık sınırı,
p<0,05 olarak kabul edilmiştir.
BULGULAR
Çalışmaya katılan bireylerin yaş ortalaması 23,42±6,20 olup, tamamını
kadın bireyler oluşturmuştur. Gruplar arasında yaş ve eğitim düzeyi bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (sırasıyla, p=0,310,
p=0,860). Demir eksikliği anemisi ve kontrol gruplarının demografik ve
klinik özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Demir eksikliği anemisi grubunda
WUDÖ puanları kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p=0,002). WUDÖ puanının demir eksikliği anemisi grubundaki
hastaların %22,9’unda (n=19), kontrol grubundaki bireylerin %12,9’unda
(n=9) 36 ve üzerinde olduğu belirlenmiştir. WUDÖ puanı 36 ve üzerinde olan bireyler Erişkin DEB/DEHB Tanı ve Değerlendirme Envanteri ve
Tablo 1. Demir eksikliği anemisi ve kontrol gruplarının demografik ve
klinik bulguları (Ort±SS)
Demir eksikliği anemisi (n=83)
Kontrol
(n=70)
p
Yaş
23,97±6,60 22,77±5,670,31
Eğitim (yıl)
11,06±2,79
10,97±2,83
Hb
10,96±1,03
13,56±1,01<0,001
Fe
31,16±18,64 87,88±43,46<0,001
Ferritin
7,28±3,23
0,86
33,29±19,96<0,001
Serum Fe bağlama kapasitesi
375,51±50,72
269,64±62,02
<0,001
WUDÖ puanı
26,92±15,15
20,62±13,16
0,002
Ort: ortalama; SS: standart sapma; Hb: Hemoglobin; Fe: Demir; WUDÖ: WenderUtah Derecelendirme Ölçeği
DSM-V ölçütlerine dayalı tanısal görüşme ile değerlendirildiklerinde ise
demir eksikliği anemisi grubunda 15 (%18,1), kontrol grubunda 2 kişiye
(%2,9) erişkin DEHB tanısı konulmuş, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (χ2=9,79, p=0,007) (Tablo 2). Demir eksikliği grubunda
erişkin DEHB tanısı konulan 15 hastanın 7’si (%46,6) ‘dikkat eksikliğinin ön
planda olduğu tip’, 4’ü ‘aşırı hareketlilik ve dürtüselliğin ön planda olduğu
tip’, 4’ü ‘bileşik tip’ olarak tanı almıştır. Kontrol grubunda ise erişkin DEHB
tanısı konulan 2 hastanın 1’i (%50) ‘dikkat eksikliğinin ön planda olduğu tip’,
1’i (%50) ‘bileşik tip’ tanısı almıştır. Grupların Erişkin DEB/DEHB Tanı ve
Değerlendirme Envanteri puanları karşılaştırıldığında, demir eksikliği grubunda dikkat eksikliği, aşırı hareketlilik, DEB/DEHB ile ilişkili özellikler puanları ve toplam puan ortalamalarının kontrol grubundan anlamlı düzeyde
yüksek olduğu bulunmuştur (p<0,05) (Tablo 3). Erişkin DEHB ölçekleri
ve laboratuvar bulguları arasındaki korelasyonlar incelendiğinde, WUDÖ
puanının serum demir ve ferritin düzeyi ile negatif yönde anlamlı ilişkili
olduğu (sırasıyla, r=-0,166, p<0,05; r=-0,255, p<0,01), serum demir bağlama kapasitesi ile pozitif yönde anlamlı ilişkili olduğu (r=0,255, p<0,01)
bulunmuştur. Ayrıca serum demir düzeyi ile DEB/DEHB envanteri aşırı
hareketlilik bölümü puanı arasında anlamlı negatif ilişki olduğu (r=-0,390,
p<0,05) saptanmıştır. Erişkin DEHB ölçekleri ve laboratuvar bulguları arasındaki korelasyonlar Tablo 4’te gösterilmiştir.
TARTIŞMA
Çalışmamızda demir eksikliği anemisi olan hastalarda erişkin DEHB belirtilerinin ve tanısının fazla olabileceği hipotezinden yola çıkılarak, demir
eksikliği anemisi tanısı olan kadınlarda erişkin DEHB tanısı araştırılmış, klinik
özelliklerle ilişkileri incelenmiş ve demir eksikliği anemisi olmayan kadınlarla karşılaştırılmıştır. Sonuçlar incelendiğinde, demir eksikliği anemisi olan
kadınlarda sağlıklı kadınlara göre erişkin DEHB tanısının daha sık olduğu,
erişkin DEHB ölçek puanlarının daha yüksek olduğu ve demir eksikliği anemisine ilişkin laboratuvar değerleri ile erişkin DEHB ölçek puanlarından bazıları arasında anlamlı ilişkiler olduğu saptanmıştır. Bulgularımız çalışmanın
hipotezini doğrular nitelikte görünmektedir. Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma
demir eksikliği anemisi olan hastalarda erişkin DEHB belirtilerini, tanısını ve
ilişkili klinik özellikleri araştıran ilk çalışmadır.
Erişkin DEHB’nin yaygınlığını araştıran çalışmalar hastalığın yaygınlığının
%1-6 olduğunu bildirmektedir (3,36). Ülkemizde yapılan bir çalışmada genel psikiyatri polikliniğine ilk kez başvuran hastalarda erişkin DEHB yaygınlığı %15,9 bulunmuştur (37). Başka bir çalışmada erişkin DEHB’nin yaşam
boyu psikiyatrik eş tanı için önemli bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir
(38). Çalışmamızda psikiyatrik eş tanıların yapılandırılmış görüşmelerle dışlanması hem demir eksikliği anemisi grubunda hem de kontrol grubunda
yaygınlığın olduğundan daha düşük bulunmasına neden olmuş olabileceğini düşündürmüştür. Çalışmamızda demir eksikliği anemisi olan hastaların
%18,1’ine, kontrol grubunda yer alan sağlıklı bireylerin %2,9’una erişkin
DEHB tanısı konulmuştur. Literatürde daha önce olmayan demir eksikliği
anemili hastalarda erişkin DEHB sıklığının %18,1 gibi yüksek bir oranda bulunması bu bireylerin aile ilişkileri, okul ve iş yaşamı alanlarını etkileyebilen
erişkin DEHB yönünden değerlendirilmelerinin önemini göstermektedir.
Ayrıca sağlıklı kontrollerde bulunan DEHB yaygınlığının literatürle uyumlu
olduğu değerlendirilmiştir (4,36).
Tablo 2. Grupların Wender-Utah Derecelendirme Ölçeği kesme puanı ve klinik görüşme sonucunda erişkin DEHB tanılarına göre karşılaştırılması
Demir eksikliği anemisi (n=83)
Kontrol (n=70)
Toplam (n=153)
WUDÖ puanı <36, n (%)
64 (77,1)
61 (87,1)
125 (81,7)
Klinik tanı var, n (%)
WUDÖ puanı ≥36, n (%)
Klinik tanı yok, n (%)
15 (18,1)
2 (2,9)
17 (11,1)
4 (4,8)
7 (10,0)
11 (7,2)
DEHB: Dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu; WUDÖ: Wender-Utah Derecelendirme Ölçeği
p
0,007
Arch Neuropsychiatr 2016
Demirci ve ark. Demir Eksikliği Anemili Hastalarda Erişkin DEHB
Çalışmamızda erişkin DEHB tanısı konulan demir eksikliği anemili hastaların en çok dikkat eksikliğinin ön planda olduğu tip DEHB’lerinin olduğu bulunmuştur. Klinik çalışmalarda ise bileşik tip ve dikkat eksikliğinin ön planda
olduğu DEHB tiplerinin en yaygın iki tip olduğu bildirilmektedir (39). Ülkemizde erişkin psikiyatri polikliniğine başvuran bireylerde DEHB’yi araştıran
iki çalışmanın birinde dikkat eksikliğinin ön planda olduğu tipin (37), diğerinde ise bileşik tipin daha sık olduğu bulunmuştur (6). DEHB alt tiplerinin
dağılımı konusunda erişkin DEHB tanısı konulan hasta sayımız yetersiz olsa
da, çalışmamızdaki her iki grup değerlendirildiğinde en sık DEHB tiplerinin
literatürle uyumlu olarak dikkat eksikliğinin ön planda olduğu tip ve bileşik
tip olduğu söylenebilir.
Esansiyel bir eser element olan demir, DEHB patofizyolojisinde önemli kabul edilen dopamin üzerinde önemli etkilere sahiptir (28). Dopaminerjik
nöronlar ve demir beynin aynı bölgelerinde yer almaktadır (40). Kognitif
süreçler, motor fonksiyonlar ve davranışlarda etkisi olan striatumda demirin fazla miktarda bulunduğu gösterilmiştir (41,42). Demir, dopamin
sentezinde görev alan tirozin hidroksilaz enziminin kofaktörü olması nedeniyle demir eksikliği durumunda dopamin sentezi bozulmakta, dopamin
aktivitesi ve reseptör yoğunluğu değişebilmektedir. Bunun yanında demir,
dopamin yıkımında rol alan monoamin oksidaz ile de ilişkili bulunmuştur
(40,43). Ayrıca, dopamin taşıyıcı genindeki varyasyonun DEHB’ye genetik
yatkınlık oluşturduğu gösterilmiştir (44). Demir düzeyinin azalması halinde
demire bağlı enzimlerin fonksiyonu etkilenmekte, dopamin, noradrenalin
ve serotonin sentezi ve metabolizması bozulmaktadır (41,45). Çalışmamızda erişkin DEHB belirti ve bulgularını ölçme ve değerlendirme amaçlı
kullanılan WUDÖ ve Erişkin DEB/DEHB Tanı ve Değerlendirme Envanteri
(toplam ve alt bölüm) puanlarının demir eksikliği anemisi olan hastalarda,
kontrol grubunda yer alan sağlıklı bireylerden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olduğu belirlenmiştir. Bu sonuç, demir eksikliği anemili
Tablo 3. Gruplarda WUDÖ kesme puanı üzerinde puan alan bireylerin
DEB/DEHB envanteri puanlarının karşılaştırılması
Demir eksikliği Kontrol
anemisi (n=19)
(n=9)
p
DEB/DEHB envanteri
1. Bölüm (Dikkat eksikliği) puanı
12,42±6,00
8,00±3,84
0,02
DEB/DEHB envanteri
2. Bölüm (Aşırı hareketlilik) puanı
10,84±5,83
6,00±3,46
0,01
DEB/DEHB envanteri
3. Bölüm (DEB/DEHB ilişkili özellikler) puanı
28,15±18,95
16,88±8,80 0,04
52,52±28,97
30,88±13,86 0,02
DEB/DEHB envanteri toplam puanı
WUDÖ: Wender-Utah Derecelendirme Ölçeği
hastalarda erişkin DEHB belirti şiddetinin daha yüksek olduğunu göstermiş
ve demir eksikliğinin DEHB ile ilişkisini ortaya koyan çalışmalarla benzerlik
göstermiştir.
Literatürde DEHB ile demir eksikliği ilişkisini araştıran çalışmalar genellikle DEHB’li çocuklarda yapılmış ve çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Yapılan
çalışmalarda çoğunlukla demir eksikliğinin belirteci olarak, vücut demir
depolarının güvenilir bir göstergesi kabul edilen ferritin kullanılmaktadır.
Serum ferritin düzeyi ile DEHB belirtilerinin şiddeti arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaların bazılarında (17,27,46,47,48,49,50) anlamlı bir ilişki
bulunmuşken, bazı çalışmalarda anlamlı ilişki bulunmamıştır (15,43,51,52).
Sadece kontrol grubu olan çalışmalara bakıldığında; iki çalışmada DEHB
grubunda kontrol grubuna kıyasla anlamlı düzeyde azalmış ferritin düzeyleri bulunmuş (27,51), başka iki çalışmada ise fark bulunamamıştır (43,52).
Lahat ve ark. azalmış demir depolarının ve demir durumunun DEHB’nin
patofizyolojisinde rolünün olduğunu göstermişlerdir (13). Cortese ve ark.
DEHB’li çocukların putamen, pallidum, kaudat çekirdek ve talamuslarında
demir düzeylerini manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile inceledikleri
çalışmalarında, DEHB’li çocukların sağ ve sol talamuslarında sağlıklı kontrollerden anlamlı düzeyde daha az demir bulunduğunu göstermişlerdir (15).
Ayrıca demir tedavilerinin dikkat ve kognitif fonksiyonlar üzerine olumlu
etkilerini gösteren çalışmalar mevcuttur (53,54). Çalışmamızda DEHB belirtilerinin şiddetini değerlendirme amaçlı kullandığımız WUDÖ puanlarının, serum demir ve ferritin düzeyleri ile anlamlı negatif ilişkili, serum demir
bağlama kapasitesi ile anlamlı pozitif ilişkili olması literatürde DEHB ile demir eksikliği ilişkisini gösteren çalışmaları desteklemiştir. Ayrıca kullandığımız diğer ölçek olan Erişkin DEB/DEHB Tanı ve Değerlendirme Envanteri
aşırı hareketlilik puanının serum demir düzeyi ile anlamlı negatif ilişkili olması da sonucumuzu destekleyen bir başka bulgumuzdur. Erişkin DEB/DEHB
Tanı ve Değerlendirme Envanteri’nin diğer bölüm puanları ile anlamlı bir
ilişkinin bulunmamasının nedeninin bu ölçeğin sadece WUDÖ kesme değeri üzerinde puan alan bireylere uygulanması olabileceği düşünülmüştür.
Katılımcılarda ilaç kullanımının olmaması, yeni tanı konulan demir eksikliği anemili bireylerin çalışmaya dahil edilmesi, bilinen başka fiziksel hastalık
bulunmaması, grupların yaş ve eğitim düzeyi açısından benzer olması, sadece kadınların çalışmaya alınması nedeniyle cinsiyet farklılıklarının sonuçlar
üzerinde etkili olmayışı, psikiyatrik eş tanısı olan bireylerin yapılandırılmış
görüşme ile çalışmadan dışlanmış olması, WUDÖ kesme puanı üzerinde
puanı olan bireylerle tanı koydurucu görüşme yapılması çalışmamızın güçlü yönleri olarak değerlendirilebilir. Çalışmamızın kesitsel özellikte olması,
örneklem sayısının az olması, tek merkezde yürütülmüş olması, yaygınlığın
sadece kadın cinsiyet için araştırılması, DEHB tanısının konulması aşamasında bireylerin ailelerinden ve yakınlarından bilgi alınmaması çalışmamızın
kısıtlılıklarıdır. Bu kısıtlılıklara rağmen çalışmamızın demir eksikliği anemisi
tanılı hastalarda ilk kez erişkin DEHB’yi araştırması bakımından literatüre
katkı sağladığını düşünmekteyiz.
Tablo 4. Erişkin DEHB ölçekleri ve laboratuvar bulguları arasındaki korelasyonlar
Yaş
Hb
Fe
Ferritin
Serum Fe
bağlama kapasitesi
WUDÖ puanı -0,007
-0,121
-0,166*
-0,255**
0,255**
DEB/DEHB envanteri 1. Bölüm (Dikkat eksikliği) puanı
0,096
-0,346
-0,057
-0,337
0,346
DEB/DEHB envanteri 2. Bölüm (Aşırı hareketlilik) puanı
0,160
-0,293
-0,390*
-0,352
0,356
DEB/DEHB envanteri 3. Bölüm (DEB/DEHB ilişkili özellikler) puanı
0,020
-0,124
-0,048
-0,250
0,314
DEB/DEHB envanteri toplam puanı
0,037
-0,252
-0,150
-0,329
0,353
*p<0,05, **p<0,01. DEHB: Dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu; WUDÖ: Wender-Utah Derecelendirme Ölçeği; Hb: Hemoglobin; Fe: Demir
Demirci ve ark. Demir Eksikliği Anemili Hastalarda Erişkin DEHB
Çalışmamızın sonuçları demir eksikliği anemisi olan hastalarda erişkin
DEHB tanısının ve belirtilerinin ender olmadığını göstermiştir. Demir eksikliği anemisi hastalarının belirtileri arasında dikkat sorunlarının olduğu da
göz önüne alındığında erişkin DEHB tanısının varlığı önem kazanmaktadır.
Erişkin DEHB’nin erken tespiti ve tedavisi demir eksikliği anemisi hastalarında oldukça olumlu katkılar sağlayabilir.
Arch Neuropsychiatr 2016
15.
16.
Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını
beyan etmişlerdir.
17.
18.
Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors.
Financial Disclosure: The authors declared that this study has received no financial support.
19.
KAYNAKLAR
20.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
American Academy of Pediatrics, Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Clinical practice
guideline: diagnosis and evaluation of the child with attention-deficit/ hyperactivity disorder. Pediatrics 2000; 105:1158-1170.
Biederman J. Attention-deficit/hyperactivity disorder: a selective overview.
Biol Psychiatry 2005; 57:1215-1220.
Wender P, Wolf L, Wassertein J. Adult attention deficit disorder: Brain
mechanism and life outcomes. Wasserstein J, Wolf L, LeFever FF, editörler.
Adults with ADHD: An overview içinde. New York: Academy of Science
Annals; 2001; s. 1-16.
Simon V, Czobor P, Balint S, Mészáros A, Bitter I. Prevalence and correlates
of adult attention-deficit hyperactivity disorder: meta-analysis. Br J Psychiatry 2009; 194:204-211.
Polanczyk G, Jensen P. Epidemiologic considerations in attention deficit hyperactivity disorder: a review and update. Child Adolesc Psychiatr Clin N
Am 2008; 17:245-260.
Özdemiroğlu Alyanak F, Yargıç İ, Oflaz S. Prevalence of ADHD in Adult
Psychiatric Outpatient Clinic and Comorbid Psychiatric Disorders in ADHD.
Arch Neuropsychiatr 2011; 48:119-124.
Taner E, İlhan MN, Taner Y, Bekar EE, Şenlik ZB. Tıp fakültesi altıncı sınıf
öğrencilerinde DEHB yaygınlığı ve eğitim hayatı üzerine etkileri. FÜ Sağlık Bil
Derg 2007; 21:59-62.
Doğan S, Öncü B, Varol-Saraçoğlu G, Küçükgöncü S. Üniversite öğrencilerinde dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu belirti sıklığı ve belirti düzeyi ile
ilişkili gelişimsel, akademik ve psikolojik etmenler. Türkiye Psikiyatri Dergisi
2008; 10:109-115.
Kılıçoğlu A, Çalık E, Kurt İ, Karadağ F, Çelik N, Yeter K, N Değirmen, S Öztürk, N Ülkgün. Üniversite öğrencilerinde kendilerinin bildirdikleri dikkat
eksikliği hiperaktivite bozukluğu belirtilerinin değerlendirilmesi. Anadolu
Psikiyatri Derg 2009; 10:88-93.
Biederman J, Faraone SV, Spencer TJ, Mick E, Monuteaux MC, Aleardi M.
Functional impairments in adults with self-reports of diagnosed ADHD: a
controlled study of 1001 adults in the community. J Clin Psychiatry 2006;
67:524-540.
Spencer TJ, Biederman J, Mick E. Attention-deficit/hyperactivity disorder:
diagnosis, lifespan, comorbidities, and neurobiology. J Pediatr Psychol 2007;
32:631-642.
Sobanski E, Brüggemann D, Alm B, Kern S, Philipsen A, Schmalzried H, Hesslinger B, Waschkowski H, Rietschel M. Subtype differences in adults with
attention- deficit/hyperactivity disorder (ADHD) with regard to ADHD-symptoms, psychiatric comorbidity and psychosocial adjustment. Eur Psychiatry 2008; 23:142-149.
Lahat E, Heyman E, Livne A, Goldman M, Berkovitch M, Zachor D. Iron
deficiency in children with attention deficit hyperactivity disorder. Isr Med
Assoc J 2011; 13:530-533.
Swanson JM, Kinsbroune M, Nigg J, Lanphear B, Stefanatos GA, Volkow N,
Taylor E, Casey BJ, Castellanos FX, Wadhwa PD. Etiologic subtypes of atten-
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
tion deficit/ hyperactivity disorder: brain imaging, molecular genetic and environmental factors and the dopamine hypothesis. Neuropsychol Rev 2007;
17:39-59.
Cortese S, Azoulay R, Castellanos FX, Chalard F, Lecendreux M, Chechin D,
Delorme R, Sebag G, Sbarbati A, Mouren MC, Bernardina BD, Konofal E.
Brain iron levels in attention-deficit/hyperactivity disorder: a pilot MRI study.
World J Biol Psychiatry 2012; 13:223-231.
Youdim MB, Yehuda S. The neurochemical basis of cognitive deficits induced
by brain iron deficiency: involvement of dopamine-opiate system. Cell Mol
Biol 2000; 46:491-500.
Oner O, Alkar OY, Oner P. Relation of ferritin levels with symptom ratings
and cognitive performance in children with attention deficit-hyperactivity
disorder. Pediatr Int 2008; 50:40-44.
Kieling C, Goncalves RR, Tannock R, Castellanos FX. Neurobiology of attention deficit hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2008;
17:285-307.
Lozoff B, Beard J, Connor J, Barbara F, Georgieff M, Schallert T. Long-lasting
neural and behavioral effects of iron deficiency in infancy. Nutr Rev 2006;
64:34-43.
Cortese S, Konofal E, Lecendreux M, Arnulf I, Mouren MC, Darra F, Dalla
Bernardina B. Restless legs syndrome and attention-deficit/hyperactivity disorder: a review of the literature. Sleep 2005; 28:1007-1013.
Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999; 341:19861995.
Perçinel İ, Yazıcı KU. Iron deficiency in the pathophysiology of attention deficit hyperactivity disorder. Current Approaches in Psychiatry 2015; 7:41-55.
Georgieff MK. Long-term brain and behavioral consequences of early iron
deficiency. Nutr Rev 2011; 69:43-48.
Oades RD, Taghzouti K, Rivet JM, Simon H, Le Moal M. Locomotor activity
in relation to dopamine and noradrenaline in the nucleus accumbens, septal
and frontal areas: A 6- hydroxydopamine study. Neuropsychobiology 1986;
16:37-42.
Russell V, de Villiers A, Sagvolden T, Lamm M, Taljaard J. Altered dopaminergic function in the prefrontal cortex, nucleus accumbens and caudate-putamen of an animal model of attention-deficit hyperactivity disorder: The
spontaneously hypertensive rat. Brain Res 1995; 676:343-351.
Sagvolden T. Behavioral validation of the spontaneously hypertensive rat
(SHR) as an animal model of attention-deficit/hyperactivity disorder (AD/
HD). Neurosci Biobehav Rev 2000; 24:31-39.
Konofal E, Lecendreux M, Arnulf I, Mouren MC. Iron deficiency in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Pediatr Adolesc Med
2004; 158:1113-1115.
Cortese S, Lecendreux M, Bernardina BD, Mouren MC, Sbarbati A, Konofal
E. Attention-deficit/hyperactivity disorder, Tourette’s syndrome, and restless
legs syndrome: the iron hypothesis. Med Hypotheses 2008; 70:1128-1132.
Cortese S, Angriman M, Lecendreux M, Konofal E. Iron and attention deficit/hyperactivity disorder: What is the empirical evidence so far? A systematic review of the literature. Expert Rev Neurother 2012; 12:1227-1240.
Çoban E, Timurağaoğlu A. Yaşlı hastalarda demir eksikliği anemisine yaklaşım. T Klin J Med Sci 2004; 24:267-270.
Ward MF, Wender PH, Reimherr FW. The Wender Utah Rating Scale: An
Aid in the Retrospective Diagnosis of Childhood Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Am J Psychiatry 1993; 150:885-890.
Öncü B, Ölmez Ş, Şentürk V. Wender-Utah Derecelendirme Ölçeği’nin
Türkçe formunun erişkin Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu’nda geçerlik ve güvenirlik çalışması. Turk Psikiyatri Derg 2005; 16:252-259.
Turgay A. Adult Hyperactivity Assessment Scale based on DSM IV (unpublished scale). Integrative Therapy Institute Toronto, Canada; 1995.
Günay Ş, Savran C, Aksoy UM, Maner F, Turgay A, Yargıç İ. Erişkin Dikkat
Eksikliği ve Hiperaktivite Ölçeğinin (Adult ADD/ADHD DSM IV-Based Diagnostic Screening and Rating Scale) dilsel eşdeğerlilik, geçerlilik güvenilirlik
ve norm çalışması. Türkiye’de Psikiyatri 2006; 8:98-107.
Özkürkçügil A, Aydemir Ö, Yıldız M. DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşmenin Türkçeye Uyarlanması ve Güvenilirlik Çalışması. İlaç ve Tedavi Dergisi 1999; 12:233-236.
Kessler RC, Adler L, Barkley R, Biederman J, Conners CK, Demler O, Faraone SV, Greenhill LL, Howes MJ, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE,
Arch Neuropsychiatr 2016
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Zaslavsky AM. The prevalence and correlates of adult ADHD in the United
States: results from the National Comorbidity Survey Replication. Am J Psychiatry 2006; 163:716-723.
Duran Ş, Fıstıkcı N, Keyvan A, Bilici M, Çalışkan M. ADHD in adult psychiatric
outpatients: prevalence and comorbidity. Turk Psikiyatri Derg 2014; 25:8493.
Sevinç E, Şengül C, Çakaloz B, Herken H. Comorbodity in Patients Diagnosed with Adult-Attention Deficit Hyperactivity Disorder in Psychiatry Outpatient Clinics. Arch Neuropsychiatr 2010; 47:139-143.
Wilens TE, Biederman J, Faraone SV, Martelon M, Westerberg D, Spencer
TJ. Presenting ADHD symptoms, subtypes, and comorbid disorders in clinically referred adults with ADHD. J Clin Psychiatry 2009; 70:1557-1562.
Wigglesworth JM, Baum H. Iron dependent enzymes in the brain. Yuodim
MBH, editör. Brain Iron: Neurochemical and Behavioral Aspects içinde.
New York: Taylor and Francis; 1998. s. 25-66.
Beard J. Iron deficiency alters brain development and functioning. J Nutr
2003; 133:1468-1472.
Kayıran SM, Gürakan B. Çocuklarda demir eksikliğinin motor gelişim ve
bilişsel fonksiyonlar üzerine etkisi. TAF Preventive Medicine Bulletin 2010;
9:529-534.
Menegassi M, Mello ED, Guimaraes LR, Matte BC, Driemeier F, Pedroso GL,
Rohde LA, Schmitz M. Food intake and serum levels of iron in children and
adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Rev Bras Psiquiatr
2010; 32:132-138.
Mick E, Faraone SV. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Child
and Adolescent Psychiatric Clinics of North America 2008; 17:261-268.
Lozoff B, Jimenez E, Smith JB. Double burden of iron deficiency in infancy
and low socioeconomic status: a longitudinal analysis of cognitive test scores
to age 19 years. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160:1108-1113.
Demirci ve ark. Demir Eksikliği Anemili Hastalarda Erişkin DEHB
46. Calarge C, Farmer C, DiSilvestro R, Arnold LE. Serum ferritin and amphetamine response in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child
Adolesc Psychopharmacol 2010; 20:495-502.
47. Cortese S, Konofal E, Bernardina BD, Mouren MC, Lecendreux M. Sleep
disturbances and serum ferritin levels in children with attention-deficit/ hyperactivity disorder. Eur Child Adolesc Psychiatry 2009; 18:393-399.
48. Konofal E, Cortese S, Marchand M, Mouren MC, Arnulf I, Lecendreux M.
Impact of restless legs syndrome and iron deficiency on attention-deficit/
hyperactivity disorder in children. Sleep Med 2007; 8:711-715.
49. Oner O, Oner P, Bozkurt OH, Odabas E, Keser N, Karadag H, Kizilgün M.
Effects of zinc and ferritin levels on parent and teacher reported symptom
scores in attention deficit hyperactivity disorder. Child Psychiatry Hum Dev
2010; 41:441-447.
50. Oner P, Oner O. Relationship of ferritin to symptom ratings children with
attention deficit hyperactivity disorder: effect of comorbidity. Child Psychiatry Hum Dev 2008; 39:323-330.
51. Juneja M, Jain R, Singh V, Mallika V. Iron deficiency in Indian children with
attention deficit hyperactivity disorder. Indian Pediatr 2010; 47:955-958.
52. Donfrancesco R, Parisi P, Vanacore N, Martines F, Sargentini V, Cortese S.
Iron and ADHD: time to move beyond serum ferritin levels. J Atten Disord
2013; 17:347-357.
53. Rezaeian A, Ghayour-Mobarhan M, Mazloum SR, Yavari M, Jafari SA. Effects
of iron supplementation twice a week on attention score and haematologic
measures in female high school students. Singapore Med J 2014; 55:587592.
54. Jáuregui-Lobera I. Iron deficiency and cognitive functions. Neuropsychiatr
Dis Treat 2014; 10:2087-2095.