Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları

advertisement
Alkan Akdağ ve ark.
343
_____________________________________________________________________________________________________
Derleme / Review
Klozapine dirençli şizofreni hastalarında
güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme
Hatice ALKAN AKDAĞ,1 Cebrail KISA,2 Erol GÖKA3
_____________________________________________________________________________________________________
ÖZET
Klozapin tedaviye dirençli şizofreni hastalarında etkinliği kanıtlanmış bir atipik antipsikotiktir. Bununla birlikte,
klozapin tedavisine de yanıt vermeyen şizofreni ve şizoaffektif bozukluk tanısı konmuş hasta oranı %40-70 gibi
oldukça yüksektir. Bu nedenle klozapin tedavisine dirençli şizofreni hastalarında yeni tedavi yaklaşımları geliştirmek amacıyla çalışmalar yapılmaktadır. Çeşitli psikofarmakolojik ajanlarla yapılan çalışma sonuçları klozapinin
ötesinde de tedavi alternatiflerinin olabileceğine ilişkin güçlü olmayan kanıtlar sunmaktadır. Klozapinin kesilmesi,
bir diğer psikotrop ilaç başlanması ya da klozapinin bir diğer ilaçla kombinasyonu konularında bir ajanı diğerlerine
göre ayrıcalıklı tutmak mevcut bilgilerle henüz olası değildir. Yapılan kontrollü çalışmaların sonucuna ve klinisyenlerin uygulamalarına bakıldığında, daha çok öncelikli olarak klozapin tedavisine ek olarak güçlendirme yaklaşımlarının yeğlendiği görülmektedir. Bu amaçla tipik ya da atipik antipsikotikler, antidepresanlar, duygudurum düzenleyiciler, N-Metil-D-Aspartat (NMDA) reseptör agonistleri gibi birçok farmakolojik ajan ve elektrokonvulsif tedavi
(EKT) ile klozapin tedavisini güçlendirme yaklaşımlarının olduğu görülmektedir. Bu konuda bugüne kadar yapılmış
ulaşabildiğimiz kontrollü çalışmalar, açık çalışmalar ve olgu bildirimleri gözden geçirilerek bu yazı hazırlandı. Bu
gözden geçirme yazısının amacı tedaviye dirençli şizofreni hastalarında ideal tedavi yaklaşımı olarak değerlendirilen klozapin tedavisine de yanıt vermeyen ya da kısmi yanıt veren hastalarda psikofarmakolojik yaklaşımın ne
olacağı konusunda klinisyenlere bir yol haritası çizmektir. (Anadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350)
Anahtar sözcükler: Tedaviye dirençli şizofreni, klozapin, güçlendirme
Augmentation approaches in scizophrenic patients resistant to clozapine:
A review
ABSTRACT
Clozapine is atypical antipsychotic whose efficacy in schizophrenic patients refractory to treatment has been
proven. However, the proportion of patients diagnosed with schizophrenia and schizoeffective disorder and who
do not respond to clozapine treatment is quite high, namely 40-70%. Therefore studies are carried out in order to
develop new treatment approaches in scziophrenic patients resistant to clozapine treatment. The results of
various studies carried out with various psychopharmological agents provide inconclusive evidence that treament
options other than clozapine may be present. Given available information at present, it is not posssible to
considere one drug superior to another and hence to discontinue clozapine, commence another psychotropic
drug or to combine clozapine with another drug. However, according to the results of controlled studies or practice
of clinicians, it is seen that augmentation approaches in addition to clozapine treatment are preferred. There are
various approaches aiming to augmentation clozapine treatment such as atypical antipsyhotics, antidepressants,
affective regulation agents, N,Methyl-d-aspartat (NMDA) receptor agonists. The aim of this article to guide
clinicians in what psycholopharmocological approaches can be used in patients who do not respond to clozapin
_____________________________________________________________________________________________________
1
2
Asist.Dr., Doç.Dr., Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Psikiyatri Kliniği, Ankara
Prof.Dr., Selçuk Üniversitesi … Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Konya
Yazışma adresi/Address for correspondence:
Dr. Hatice ALKAN AKDAĞ, Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Psikiyatri Kl., Samanpazarı-Ankara/Türkiye
E-mail: htcalkan@yahoo.com
Geliş tarihi: 16.02.2010, Kabul tarihi: 04.05.2010
3
Anadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350
344
Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme
_____________________________________________________________________________________________________
treatment or respond to it partially, which is regarded as optimal treatment approach in schizophrenic patients
resistant to treatment. The purposes of the present article to rewiew avaible controlled studies, open studies anc
case reports in literature about clozapine-resistant schizophrenic patients. (Anatolian Journal of Psychiatry
2010; 11:343-350)
Key words: treatment resistant schizophrenia, clozapine, augmentation
_____________________________________________________________________________________________________
GİRİŞ
Şizofreni toplumda %1 oranında görülen, dünyada yaklaşık olarak 60 milyon ve ülkemizde
yaklaşık olarak 350 bin insanın mustarip olduğu
kronik bir ruhsal bozukluktur.1 Uzun süreli izlem
çalışmalarının sonuçları şizofreni hastalarının
%80-90’nında zaman içinde sosyal ve mesleksel
becerilerde yetersizlik geliştiğini göstermektedir.2
Şizofreni tedavisinde 1950’li yıllardan itibaren
tipik antipsikotikler ve son 20 yıldır da atipik antipsikotikler kullanılmasına rağmen klinik ve sosyal olarak beklenen iyilik durumunun sağlanamaması nedeniyle yeni arayışlar sürmektedir.
Şizofreni tedavisi için yeterli doz ve sürede tipik
ve atipik antipsikotik ilaç kullanan hastalarda
%20-30 oranında kısmi yanıt ya da yanıtsızlık
görülmektedir.3 Tedaviye direnç tanımı birçok
otorite tarafından yapılmıştır. Genel kabul gören
iki tanımdan biri, farklı atipik antipsikotikler ile en
az dört-altı hafta süre ile iki veya üç kez tedavi
denemesine yeterli yanıt alınamamasıdır.4,5
Diğeri ise, iki farklı tipik veya atipik antipsikotiğin
dört-altı hafta süre ile monoterapi olarak kullanıldığı, iki farklı tedavi denemesine rağmen yetersiz yanıt olmasıdır.6 Tedaviye dirençli şizofreni
tanımı sadece pozitif belirtilerin değil, aynı
zamanda negatif belirtiler, depresif-anksiyeteli
duygu durumu, intihar düşünceleri, agresif davranışlar ve bilişsel belirtilerin de sürebileceği
anlamını taşımaktadır.7
KLOZAPİN TEDAVİSİNE DİRENÇLİ ŞİZOFRENİ HASTALARINDA TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Şizofreni hastalarında tedaviye direnç gelişmesinin birçok nedeni ve bunu etkileyen birçok etken
olmasına rağmen, temel sorun bu hastaların
nasıl tedavi edileceği konusudur. Tedaviye
dirençli şizofreni olarak değerlendirilen hastalarda, bir atipik antipsikotik olan klozapin hala en
uygun tedavi seçeneğidir.8 Diğer atipik antipsikotikler kadar sık kullanılmamasındaki en önemli
nedenler güvenli terapötik aralığının dar olması,
ciddi ilaç etkileşiminin olması ve mutlak nötrofil
sayısının izlemesinin gerekmesidir. Ülkemizde
yapılan geriye dönük bir çalışmada şizofreni ve
şizoaffektif bozukluk tanısı konan 787 hastada
antipsikotik seçimi değerlendirilmiş ve bu hastaAnatolian Journal of Psychiatry 2010; 11:343-350
ların tedavisinde %86 oranında atipik antipsikotik tercih edildiği, bunlar arasında klozapin tercih
edilme oranının %13 olduğu görülmüştür.9
Tedaviye dirençli şizofreni hastalarında tek başına yeterli doz ve sürede kullanılmasına rağmen,
klozapin monoterapisine yanıt vermeyen hastaların oranı %40-70 arasındadır.10 Yeterli klozapin kullanımı diyebilmek için, en az üç ay süreyle klozapin kullanmanın ve klozapinin serum
düzeyinin 0.35 µg/L’den yüksek olması gerekmektedir.11 Bu konuda önemle vurgulanan
nokta, klozapine tedavi yanıtının klozapinin kan
konsantrasyonunun 350-400 µg/L’den yüksek
seyrettiği en az sekiz haftalık bir süreden sonra
ortaya çıktığının göz önünde bulundurulması
gerekliliğidir.
Uluslararası Psikofarmakoloji Algoritma Projesi
(International Psychopharmacology Algorithm
Project-IPAP), şizofreni tedavi algoritmasında
altı ay süreyle 900 mg/gün klozapin monoterapisine yanıt alınamayan hastalarda bir sonraki
adımda EKT veya herhangi birini bir diğerinden
ayrıcalıklı kılmaksızın psikofarmakolojik ajanlarla
güçlendirme tedavilerinin kullanılmasını önermektedir.6
Klinik pratikte kanıta dayalı bir destek olmaksızın klozapini güçlendirme yaklaşımları yaygın
olarak kullanılmaktadır. Klozapin monoterapisine
yanıt alınamayan hastalarda, klozapin %18-44
oranında ikinci bir antipsikotik ile güçlendirilmektedir.12 Bu yaklaşım diğer farmakolojik ajanlarla
güçlendirme yaklaşımları içinde en sık uygulanan tedavi yöntemidir. Klasik bilgi klozapine bir
antipsikotik eklenmesiyle dopaminin reseptör
blokajının etkin düzeye geldiği (%70-80) ve bu
şekilde etkinlikte artış sağlandığı biçimindedir.
Klozapine eklenen antipsikotiğin aynı zamanda
klozapin düzeyini de yükselttiği saptanmıştır;
sinerjinin nasıl sağlandığı tam olarak açık değildir.12 Klozapin tedavisini güçlendirme yaklaşımı
konusundaki literatürde, sadece tipik ya da atipik
antipsikotiklerle değil, antidepresanlar, duygudurum düzenleyiciler, NMDA reseptör agonistleri
gibi birçok farmakolojik ajan ve EKT ile güçlendirme yaklaşımlarının olduğu görülmektedir.
Tipik antipsikotiklerle güçlendirme yaklaşımı
Klozapini tipik antipsikotiklerle güçlendirme yak-
Alkan Akdağ ve ark.
345
_____________________________________________________________________________________________________
laşımı etkili ve güvenilir olduğu bilinen bir uygulamadır. Atipik antipsikotiklerin yaygın olarak
kullanılmaya başlandığı son yıllarda ise, literatürde tipik antipsikotiklerin güçlendirme amacıyla
kullanıldığı çalışmalara daha az rastlanmaktadır.
Bu konudaki çalışmalara bakıldığında, klozapine
en sık eklenen tipik antipsikotik ilacın haloperidol
olduğu, ancak diğer tipik antipsikotiklerin de
azımsanmayacak oranda kullanıldıkları görülmektedir.13 Klozapine tipik antipsikotik eklenmesinin etkinlik ve güvenilirliğini inceleyen çalışmalar gözden geçirildiğinde, ortalama 425 mg/gün
klozapin monoterapisini en az 10 ay boyunca
kullanan ve tedaviye yanıt alınamayan yedi
hastada tedaviye ortalama 4 mg/gün dozunda
pimozid eklenmiş ve tüm hastalarda belirgin
düzelme olduğu saptanmıştır.14 Hem klozapin,
hem de pimozid potansiyel kardiyak yan etkilere
neden olabilen antipsikotikler olduğu için, birlikte
kullanılmalarında
elektrokardiyografi
(EKG)
kontrolleri yapılmalıdır. Tipik antipsikotiklerle
güçlendirme yapılan bir diğer çalışmada ise
klozapine 34 hafta boyunca ortalama 25 mg/gün
loksapin eklenmiş ve tüm hastalarda anlamlı
düzeyde klinik düzelme saptanmıştır.15 Klozapinin klorpromazin ile güçlendirme yaklaşımının
tercih edildiği bir kontrollü çalışmada ise, klozapin, klorpromazin ve klozapin+klorpromazin
kombinasyonu verilen gruplar Kısa Psikiyatrik
Değerlendirme Ölçeği (KPDÖ) kullanılarak
karşılaştırılmıştır. Sekiz haftanın sonunda KPDÖ
puanlarında anlamlı bir fark olmadığı bildirilmiştir.16 Klozapinin sülpirid ile güçlendirildiği bir
kontrollü çalışmada 10 hafta süreyle klozapin
monoterapisine yeterli yanıt alınamayan 28
hastadan 16’sının tedavisine 600 mg/gün sülpirid eklenmiş ve hastalarda tedaviye sülpirid
eklenmesinin anlamlı klinik düzelme sağladığı
saptanmıştır.17 Klozapinin sülpirid ile güçlendirildiği bir başka çalışmada, Stubbs ve arkadaşları
olgu bildirimleriyle beraber kısa bir gözden geçirme yaptıkları yayınlarında bu kombinasyon ile
ilgili az sayıda çalışma olduğunu, ancak sonuç
olarak klozapine sülpirid eklenmesinin bazı
hastalarda düzelme sağladığını bildirmiştir.18
Klozapin tedavisinin tipik bir antipsikotikle
güçlendirilmesi amaçlandığında sülpirid iyi bir
tedavi alternatifi gibi görünmektedir.
Atipik antipsikotiklerle güçlendirme yaklaşımı
Risperidon: Literatürde, klozapinin risperidon
ile güçlendirme yaklaşımı konusunda birçok
çalışma vardır. 1988-2005 yılları arasında iki
randomize kontrollü, üç açık etiketli, sekiz olgu
çalışmasının olduğu toplam 86 şizofreni ve şizo-
affektif bozukluk hastasını içeren bir gözden
geçirmede, klozapinin risperidonla güçlendirme
yaklaşımının 37 hastada (%43) etkili olduğu
bulunmuştur. Bu çalışmaların farklı desen ve
farklı ölçeklerle gerçekleştirilmesi nedeniyle
psikopatoloji ve tedavi yanıtları açısından tam
bir karşılaştırma yapmak, bilimsel veri sunmak
anlamında olası değildir.19 İki randomize, çift kör,
plasebo kontrollü çalışmadan birinde, 12 hafta
süreyle klozapin monoterapisine yanıt vermeyen
veya kısmi yanıt veren 40 hastadan 20’sinin
tedavisine risperidon 6 mg/güne kadar eklenerek KPDÖ ve Negatif Belirtileri Değerlendirme
Ölçeği (SANS) ile değerlendirilmiştir. İki grupta
da KPDÖ ve SANS puanlarında altıncı haftadaki
ölçümlerde düşme olmuş iki grup arasındaki fark
anlamlı bulunmamış, 12. haftada yapılan değerlendirmede risperidon eklenen grupta puanlardaki düşme daha belirgin bulunmuştur. Klozapine risperidon eklenen hastalarda pozitif ve
negatif belirtilerde belirgin düzelmenin yanı sıra,
genel klinik tabloda düzelme görülmesi nedeniyle bu güçlendirme yaklaşımının faydalı olabileceği bildirilmiştir.20 Otuz hastada altı hafta süre
ile klozapin monoterapisine risperidon 6 mg/gün
ve plasebo eklenen diğer çalışmada ise Pozitif
ve Negatif Belirtiler Ölçeği (PANSS) puanlarında
sadece iki hastada anlamlı düşüş bildirilmiş ve
bu kombinasyonun plaseboya üstünlüğü götserilememiştir.21
2006 yılında yapılan 68 hasta ile çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada klozapine 3 mg/gün
risperidon eklenmiş ve 18 hafta süreyle izlenmiştir. Risperidon eklenen hasta grubunda
PANSS puanlarında anlamlı bir azalma olduğu
saptanmıştır.22 Diğer bir çalışmada ise, en az
altı ay süreyle tek başına klozapin tedavisine
yanıt alınamayan 24 hastanın tedavisine, altı
hafta süreyle 4 mg/gün risperidon eklenmiş,
PANSS toplam puanlarında anlamlı bir azalma
saptanamamıştır.23 Daha yeni bir çalışmada,
klozapin monoterapisine yanıt vermeyen 24
hastada klozapin ile ziprasidon ve klozapin ile
risperidon kombinasyonları aynı sayıda hasta ile
tedavi etkinliği açısından karşılaştırılmıştır. Altı
haftanın sonunda iki grupta da pozitif ve negatif
belirtilerde belirgin gerileme olmuştur. Hastaların
affektleri, psikososyal işlevsellikleri ve klozapine
bağlı yan etkilerde iki grup arasında fark olmaksızın bir düzelme görülmüştür. Sonuç olarak
klozapinin risperidon ya da ziprasidonla kombinasyonun önemli düzeyde psikopatolojide düzelme sağladığı, ancak yan etkiler açısından farklılıklar olduğu bildirilmiştir.24
Klozapinin risperidon ile güçlendirme yaklaşımıAnadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350
346
Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme
_____________________________________________________________________________________________________
nın benimsendiği, toplam 37 hastayı kapsayan,
4-20 haftalık sürede KPDÖ ve PANSS ile
değerlendirmenin yapıldığı üç açık çalışmadan
ikisinin sonuçları olumludur. Üçüncü çalışmada
ise, bu kombinasyon ile 12 hastanın hiçbirinde
anlamlı klinik bir düzelme saptanamamıştır.25
Yapılan bildirimlerde genel olarak bu kombinasyonun iyi tolere edildiği saptanmış olup etkinlik
bakımından sonuçlar birbirinden farklı ve çelişkilidir.
Amisülpirid: Randomize çift kör plasebo
kontrollü bir çalışmada klozapin tedavisine altı
hafta süreyle 400-600 mg/gün amisülpirid eklenmiş, erken dönemde ve düşük dozda yanıt alınmazken, yüksek dozda ve ikinci değerlendirmede olumlu sonuçlar alındığı bildirilmiştir. Amisülpiridin yüksek dozlarda düşük dozlara göre daha
faydalı olduğu belirtilmiştir.26 Klozapin tedavisine
dirençli 56 olguda yürütülen açık randomize bir
çalışmada, olgular iki gruba ayrılarak klozapine
amisülpirid ve ketiyapin eklenerek gruplarda
tedavi etkinlikleri karşılaştırılmıştır. Üçüncü ve
altıncı haftanın sonunda Klinik Global İzlenim
Ölçeği (CGI) puanlarında amisülpirid eklenen
grupta ketiyapin eklenen gruba göre daha çok
düzelme, altıncı haftanın sonunda ise BPRS,
SANS, SAPS puanlarında amisüpirid alan grupta daha çok düzelme olduğu saptanmıştır.27
Bir editöre mektupta klozapin kullanan 13 hastanın tedavisine amisülpirid eklenmesinin, amisülpiridin böbrek metabolizması nedeniyle klozapin
plazma düzeyini etkilemediği belirtiliyor. Bu
çalışmanın önemi, daha önceki kombinasyonlarda eklenen ilacın klozapin düzeyinde artışa
neden olmasının güçlendirme yaklaşımlarını
desteklediği biçimindeki düşüncenin doğru olmadığını net biçimde ortaya koymasıdır.28 Bu konuda klozapin tedavisine yanıt vermeyen toplam
50 hastayı kapsayan, 6-12 ay süreyle 200-600
mg/gün dozda amisülpirid eklenerek yapılmış üç
randomize olmayan çalışma toplu olarak değerlendirildiğinde KPDÖ ve CGI puanlarında anlamlı düzelme olduğu görülmektedir.29 Genel olarak
klozapin tedavisine amisülpirid eklenmesinin iyi
bir güçlendirme yaklaşımı olabileceği düşünülmektedir.
Aripiprazol: Klozapine kısmi yanıt veren, veya
yanıtsız hastalarda klozapini aripipirazol ile
güçlendirme ile ilgili toplam 62 hastada yapılan
bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada sekiz hafta boyunca klozapine 5-30
mg/gün dozda aripiprazol eklenmiştir. Hastalar
etkinlik açısından KPDÖ ve SANS ile değerlendirilmiştir. Birincil sonuçlarda plasebo ile aripiprazol eklenen gruplar arasında fark bulunmazAnatolian Journal of Psychiatry 2010; 11:343-350
ken, ikincil sonuçlarda anlamlı bir düzelme olduğu görülmüştür. Özellikle negatif belirtileri ön
planda olan hastalarda bu tedavi yaklaşımının
değerli olduğu öne sürülmektedir.30 Erken
başlangıçlı ve klozapine dirençli şizofreni tanısı
konan adolesanlarda yapılan geriye dönük bir
değerlendirmede, 15 hastada klozapinin aripiprazol ile güçlendirme yaklaşımında CGI’de
anlamlı düzelme saptanmış; adolesan hastalarda etkili bir güçlendirme seçeneği olabileceği
belirtilmiştir.31
Açık etiketli bir çalışmada, en az altı ay klozapin
monoterapisi alan 11 tedaviye dirençli şizofreni
hastasının tedavisine üç ay süreyle aripiprazol
eklenmiştir. Yedi hastada (%63.6) KPDÖ puanlarında anlamlı düzelme saptanmış ve yan etkilerde artış olmamıştır.32
Olanzapin: Literatürde klozapinin olanzapin ile
güçlendirilmesine ilişkin görece az sayıda olgu
çalışması vardır. Yayımlanmış olgularda olanzapinle güçlendirmenin faydalı olduğu bildirilmiştir.
Ancak genel kabul, aynı gruptan iki ilaç olmaları
nedeniyle bu güçlendirme yaklaşımının farmakodinamik açıdan anlamlı olmadığıdır.33
Ziprasidon: Bir çalışmada, klozapinin risperidon
veya ziprasidonla kombinasyonun psikopatolojide önemli oranda düzelme sağladığı, ancak yan
etkiler açısından farklılıklar gösterdiği bildirilmiştir.24 Bu çalışma klozapinin risperidon ile güçlendirilmesi konusunda ayrıntılı olarak ele alınmıştır.
Ziprasidonun klozapine eklenmesi ile ilgili bir
açık çalışmada, en az altı ay klozapin monoterapisi uygulanan, klozapine dirençli dokuz
hastanın tedavisine ziprasidon eklenmiştir. Yedi
hastada (%77.8) KPDÖ sonuçlarında önemli bir
düzelme saptandığı ve altı aylık izleme sonucunda klozapin dozunun %18 oranında azalmasını sağladığı belirtilmektedir.34
1978’den günümüze değin yapılan ve ulaşabildiğimiz klozapinin tipik ya da atipik antipsikotiklerle güçlendirilmesi amacıyla yapılan çalışmalar değerlendirildiğinde, sonuçların birbirini
desteklemediği görülmektedir. Bu çalışmalarda
klozapine dirençli bulguların heterojen olması,
kullanılan ilaçların doz ve sürelerin farklı olmasının da net bir sonuç alınmasını engellediği belirtilmiştir.26 Klozapinle kombine edilen antipsikotiklerle yapılan kontrollü çalışmaların karşılaştırıldığı 2009 yılında yapılan bir çalışmada antipsikotiklerden hiçbirinin diğerine üstünlüğünü
gösterilememiştir.35 Ancak açık çalışmalar, olgu
bildirimleri ve klinik deneyimlerimizi bir bütün
olarak ele aldığımızda, klozapinin antipsikotik-
Alkan Akdağ ve ark.
347
_____________________________________________________________________________________________________
lerle güçlendirilmesi amaçlandığında amisülpirid
ve aripiprazolün etkili ve güvenilir olduğunu,
öncelikli olarak tercih edilebileceğini düşünmekteyiz.
Aynı antipsikotik ilaçların benzer doz ve sürelerde kullanılmasına rağmen bazı hastalarda yanıt
alınamamasının nedenleri saptanmadıkça güçlendirme yaklaşımlarının da farklı olacağı açıktır.
Bu tedavi yanıtsızlığı ilaç seçimi, kullanılan doz
ve tedavi süresinden bağımsız bir şekilde
bozukluk veya hasta kaynaklı bazı biyolojik
değişkenlere bağlı olabilir.
Antidepresanlarla güçlendirme yaklaşımı
Klozapine kısmi yanıt veren veya yanıtsız hastalarda tedaviye seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSGİ) eklenmesi, özellikle dirençli negatif
belirtiler ve obsesif kompulsif bozukluk belirtilerinin olduğu hastalarda uygulanan bir güçlendirme yaklaşımıdır. Fluoksetin, fluvoksamin ve
sertralin gibi SSGİ’ler klozapinin yıkımından
sorumlu CYP1A2 izoenzimini inhibe ederek
serum klozapin düzeyini artırmaktadır. Bu etkileşim negatif belirtileri ön planda olan veya klozapin dozları artırılamayan hastalarda bir avantaj
gibi görünse de, klozapin ile SSGİ’lerin birlikte
kullanımıyla antikolinerjik etkide artış, bellek
bozuklukları, lökopeni ve hatta ölüm gibi yan
etkiler bildirilmiştir.13
Klozapine dirençli şizofreni tanısı konan 34
hastayı kapsayan, çift kör plasebo kontrollü bir
çalışmada klozapine fluoksetin eklendiğinde
sekiz haftanın sonunda pozitif, negatif, depresif
ve obsesif belirtilerde anlamlı bir değişikliğin
olmadığı saptanmıştır.36 Klozapine mirtazapin
eklenmesiyle yapılan çift kör bir güçlendirme
çalışmasında ve klozapine fluvoksamin eklenen
11 hastayı kapsayan bir açık çalışmada ise,
özellikle negatif belirtilerde anlamlı değişme
olduğu saptanmıştır.37,38
Klozapin ve SSGİ’lerin birlikte kullanımında,
etkinlik ve yan etkiler açısından daha kapsamlı
çalışmalara gereksinme olmakla beraber, klozapin tedavisi ile pozitif ve özellikle de negatif belirtilerde düzelme sağlanamayan, eşlik eden
depresif, obsesif ve kompulsif belirtilerin varlığında klozapine SSGİ eklenmesi uygun bir
seçenek gibi görülmektedir.
Duygudurum düzenleyicilerle güçlendirme
yaklaşımı
Lityum: Klozapine dirençli şizofreni hastalarında
lityumla güçlendirme yaklaşımıyla ilgili nörotoksik yan etkilerin bildirildiği birçok olgu olmasına
rağmen, bu güçlendirme yaklaşımının etkinlik ve
güvenilirliğini ortaya koyan çalışmalar da vardır.
Farmakokinetik açıdan lityumun sitokrom P450
enzimleri üzerinde etkisinin olmaması, bu iki
ilacın etkileşiminin ancak taşıdıkları olası serotonerjik etkiye bağlı olarak geliştiğini düşündürmektedir.13
Bir rastgele hasta seçimli kontrollü çalışmada 10
şizofreni ve 10 şizoaffektif bozukluk tanısı konan
ve klozapine kısmi yanıt veren hastaların tedavisine lityum ve plasebo eklenerek CGI ve
PANSS sonuçları karşılaştırılmıştır. Dört hafta
sonunda yapılan değerlendirmede, şizoaffektif
bozukluk hastalarında lityum eklenmesiyle CGI,
PANSS toplam puanları ve negatif belirti alt
ölçeklerinde belirgin düzelme saptanırken; şizofreni hastalarında bu düzelme gözlenmemiştir.
Bu çalışmada klozapine dirençli şizoaffektif
bozukluk hastalarında tedaviye lityum eklendiğinde zararlı bir etki olmadan tedavi etkinliği
gözlenmesine, ancak şizofreni hastaları için bir
iyileşme gözlenmemesine rağmen lityum toksisitesi riskinin olduğu bildirilmiştir.39 klozapinin
lityumla güçlendirme yaklaşımıyla tedavi gören
44 hastanın geriye dönük olarak değerlendirildiği
bir çalışmada güçlendirme yaklaşımı etkili ve
güvenilir bulunurken, geçici yan etkiler gözlenmiştir.40
Geriye dönük bir çalışmada klozapin kullanan 25
hasta, tedaviye valproik asit ve lityum eklenen
hastalarla karşılaştırılmıştır. Valproik asit ve
lityum eklenen hastalarda bir ayın sonunda belirgin düzelme sağlanmış, ancak altıncı ayın
sonunda KPDÖ puanları arasında fark bulunmamıştır.41 Literatürde klozapine bağlı nötropeni
gelişen hastalarda tedaviye lityum eklenmesiyle
nötropeni tablosunun tedavi edildiğine ilişkin
birçok olgu sunumu vardır.
Bu güçlendirme yaklaşımının etkili olduğunu
gösteren çalışmalar olmakla beraber, klinik
uygulamada diğer bütün güçlendirme ve çoklu
ilaç kullanımı durumlarında olduğu gibi, potansiyel istenmeyen yan etkilerin ortaya çıkabileceğinin akılda tutulması gerektiği görüşündeyiz.
Valproik asit: Klinik uygulamada valproik asit
tedaviye yanıt vermeyen şizoaffektif bozukluk
hastalarında affektif belirtilerin düzeltilmesi
amacıyla veya klozapin kullanan hastalarda
klozapine bağlı gelişen nöbet riskini azaltmak
amacıyla kullanılmaktadır. Klozapini valproik
asitle güçlendirme yaklaşımı, bu ilaç kombinasyonunun etkinliği ve güvenilirliği ile ilgili yapılmış
bir geriye dönük çalışmada değerlendirilmiş,
şizofreni, şizoaffektif ve diğer psikotik bozukluk
tanılı 55 hastanın %87’sinin bu tedaviden fayda
Anadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350
348
Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme
_____________________________________________________________________________________________________
gördüğü bildirilmiştir. Bu çalışmada sadece altı
hastada güçlendirme amacıyla tedaviye valproik
asit eklendiği için, bu kombinasyonun güçlendirmedeki başarısı net olarak ortaya konamamıştır.42
Valproik asit eklenmesinin klozapin plazma
düzeyine etkisinin değerlendirildiği çalışmaların
sonuçları çelişkilidir. Bazı çalışmalarda valproik
asit eklenmesinin klozapinin plazma düzeyinde
artışa neden olduğu bulunmuşken, bazılarında
düşüş olduğu görülmüştür. Klozapin düzeyindeki
artışın valproik asitin karaciğer sitokrom P450
enzim sistemini inhibe etmesine bağlı olduğu,
düşüşün ise klozapinin plazma proteinlerine
bağlanma bölgelerinden uzaklaştırılması ile ilgili
olabileceği düşünülmektedir.13
Karbamazepin: Karbamazepin sitokrom CYP1A
ve CYP3A4 enzim indüksiyonu yapmaktadır. Bu
etki klozapinin kan düzeyini ve dolayısıyla tedavi
etkinliğini düşürmektedir. Bu iki ilacın birlikte
kullanılmasına bağlı granülositopeni riski de
vardır. Buna rağmen, klozapinin epileptojenik
etkisini azaltmak ve antipsikotik etkinliği güçlendirmek amacıyla klozapin ve karbamazepin
birlikte kullanılabilmektedir. Kontrollü çalışmaların olmaması ve taşıdığı riskler nedeniyle klinisyenler klozapini karbamazepinle güçlendirme
yaklaşımından uzak durmaktadır.
Lamotrijin: Lamotrijin tek başına klozapine
yanıtsızlık durumunda güçlendirme amacıyla
son yıllarda üzerinde durulan ajanlardan biridir.
Bu kombinasyonun faydalı olduğuna ilişkin
birçok olgu sunumu, olgu serileri ve kontrollü
çalışmalar yayımlanmıştır. 2009 yılında yayımlanmış olan ve beş plasebo kontrollü çalışmayı
kapsayan bir meta-analizde klozapine lamotrijin
eklenmesinin faydalı olduğu gösterilmiş ve
klozapini lamotrijinle güçlendirme tedavisi alternatif bir tedavi yaklaşımı olarak önerilmiştir.43 İki
ilacın da potansiyel kemik iliği işlevlerini baskılama özelliği göz önüne alındığında birlikte kullanımlarında hematolojik değerlerin yakından
izlenmesi gerekliir.
Tedaviye dirençli şizoaffektif bozukluk hastalarında ve klozapine bağlı nöbet riskini azaltmak
amacıyla klozapin monoterapisine duygudurum
düzenleyici bir ajan eklemek iyi bir tedavi alternatifi olmakla beraber, yan etkiler açısından
oldukça dikkatli olunması gereken bir seçimdir.
Duygudurum düzenleyici ajanlardan lamotrijin
tercihinin ise, görece daha iyi bir alternatif olabileceği görüşündeyiz.
Glutamaterjik ajanlarla güçlendirme yaklaşımları
Anatolian Journal of Psychiatry 2010; 11:343-350
Şizofreni patofizyolojisinde NMDA alt reseptörlerinden glutamat reseptörlerinin yetersiz uyarılmasının sorumlu olabileceği görüşü, beraberinde şizofreni tedavisinde glutamaterjik ajanlarla
güçlendirme yaklaşımlarını gündeme getirmiştir.
Klozapine dirençli olgularda da bu yaklaşım
denenmiş, ancak sonuçlar düş kırıklığı yaratmıştır. NMDA reseptör agonistlerinden glisinin
klozapinle kombinasyonu ile ilgili üç çalışmanın
sonuçları da olumsuzdur.44 Diğer bir agonist
olan D-serinin klasik antipsikotiklere eklendiğinde görülen pozitif, negatif ve bilişsel belirtilerdeki düzelme etkisi yapılan çift-kör plasebo
kontrollü bir çalışmada gösterilememiştir.45
NMDA reseptörü parsiyel agonisti olan sikloserinin klozapinle kombine edildiği iki çalışmada da
düzelme kaydedilemediği, hatta negatif belirtilerde kötüleşme olduğu saptanmıştır.44 Glisin ve
D-sikloserin gibi NMDA reseptör agonistlerinin
şizofreni tedavisindeki etkinliğini inceleyen geniş
örneklemli ve kontrollü bir çalışma olan
CONSIST çalışmasının sonuçları bu ilaçların
şizofreninin bilişsel ve negatif belirtileri üzerine
etkisinin plasebodan anlamlı ölçüde farklı olmadığını göstermektedir.46 Bu çalışmaların hiçbirinde ciddi yan etki bildirilmemiştir. Çalışmalar
bütün olarak değerlendirildiğinde, klasik antipsikotiklere glutamaterjik ajanların eklenmesinin
faydalı olduğu sonucu, klozapine dirençli şizofreni hastalarında klozapinin güçlendirilmesi için
de geçerli olamamıştır.
EKT ile güçlendirme yaklaşımları
Klozapinin kullanımı sırasında elektroensefalografik (EEG) değişiklikler ve epileptik nöbetler
görülebilmektedir. Literatürde klozapinle EKT’nin
birlikte kullanımının nöbet eşiğini düşürdüğünü
ve epileptik nöbetlere yol açabileceğini savunan
yayınlar olmasına rağmen, çalışmalarda birlikte
kullanımının etkin ve güvenilir olduğu bildirilmiştir.13
Klozapini EKT ile güçlendirme yaklaşımının
etkinliğini ve güvenilirliğini gösteren bir ön çalışmada, 1980-2005 yılları arasında yapılan bir
açık çalışma ve altı olgu bildirimi (toplam 22
hasta) gözden geçirilmiştir. En az 300 mg/gün
dozunda klozapin kullanan hastalara 2-20 kez
EKT uygulanmıştır. On altı hastada (%72.7)
belirgin düzelme saptanmışken, altı hastada
(%27.3) minimal düzelme olmuş veya hiç düzelme olmamıştır; bu sonuçlara etki eden yordayıcı
etkenler belirlenemememiştir.47 Diğer bir çalışmada, 1999-2003 yılları arasında klozapin ve
EKT kombinasyonu kullanılan şizoaffektif bozukluk, katatonik ve hebefrenik şizofreni hasta grupları değerlendirilmiştir. CGI puanlarında şizoaf-
Alkan Akdağ ve ark.
349
_____________________________________________________________________________________________________
fektif bozukluk hastalarında diğerlerine göre
anlamlı bir düşüş bulunmuştur. Klozapine yanıt
vermeyen şizoaffektif bozukluk hastalarında bu
kombinasyon önerilmektedir.48
Karşılaştırmalı bir çalışmada, 18 hasta eşit
olarak üç gruba ayrılmış, birinci gruba klozapin,
ikinci gruba EKT, üçüncü gruba klozapin+EKT
kombinasyonu tedavileri uygulanmış ve PANSS
puanları değerlendirilmiştir. Kombinasyon tedavisi alan grupta diğerlerinden anlamlı üstünlük
ve hızlı yanıt görülmüş ve belirgin bir yan etki
gözlenmemiştir.49
Klozapinin EKT güçlendirme yaklaşımıyla ilgili
yayınlar gözden geçirildiğinde, EKT ve klozapinin birbirine ‘sinerjik’ etki gösterdiği, kısa sürede
psikotik belirtilerin kontrolünü sağladığı düşünülmektedir.13 Bu etki, klozapinin nöbet eşiğini
düşürerek nöbet etkisini güçlendirmesine veya
EKT’nin kan-beyin engelinin geçirgenliğini artırarak beyne daha çok klozapinin etki etmesine
bağlanmaktadır. Özetle, tedaviye hızlı yanıt
almak ve hızlı davranış kontrolü gerektiğinde
EKT ve klozapinin birlikte kullanımı faydalı bir
tedavi seçeneği gibi görünmektedir.
KAYNAKLAR
1. Uzbay İT. Şizofreni tedavisinde yeni farmakolojik yaklaşımlar. Türk Psikiyatri Dergisi 2009; 20:175-182.
2. Elkis H. Treatment-resistant schizophrenia. Psychiatr
Clin N Am 2007; 30:51-533.
3. Conley RR, Kelly DL. Management of treatment resistance in schizophrenia. Biol Psychiatry 2001; 50:898911.
4. Lehman AF, Kreyenbuhl J, Buchanan RW, Dickerson
FB, Dixon LB, Goldberg R, et al. The Schizophrenia
Patient Outcomes Research Team (PORT); updated
treatment recommendations 2003. Schizophr Bull 2004;
30:193-217.
5. Moore TA, Buchanan RW, Buckley PF, Chiles JA,
Conley RR, Crismon ML, et al. The Texas Medication
Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2006 update. J Clin Psychiatry 2007; 68:17511762.
6. International Psychopharmacology Algorithm ProjectIPAP. www.ipap.org
7. Lindenmayer JP. Treatment refractory schizophrenia.
Psychiatric Q 2000; 71:373-384.
8. Elkis H, Meltzer HY. Refractory schizophrenia. Rev Bras
Psiquiatr 2007; 29:541-547.
9. Yılmaz A, Soykan A, Gül ES, Saka CM. Hastanede
yatan şizofreni ve şizoaffektif bozukluk tanılı hastalardaki
antipsikotik tedavi seçimlerinin geriye dönük değerlendirilmesi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2007; 17:9-14.
10. Kontaxakis VP, Ferentinas PP, Havaki-Kontaxaki BJ,
Roukas DK. Randomized controlled augmentation trials
in clozapine-resistant schizophrenic patients; a critical
review. Eur Psychiatry 2005; 20:409-415.
11. Buckley P, Miller A, Olsen J Garver D, Miller DD,
Csernansky J. When symptoms persist: clozapine augmentation strategies. Schizophr Bull 2001; 27:615-628.
12. Paton C, Whittington Craig, Barnes TR. Augmentation
with a second antipsychotic in patients with schizophrenia who partially respond to clozapine. A meta
analysis. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:198-204.
13. Anıl AE, Turgut İT, Rezaki M, Göğüş A. Klozapin tedavisini güçlendirme: bir gözden geçirme. Türk Psikiyatri
Dergisi 2002; 13:65-77.
14. Friedman J, Ault K, Powchik P. Pimozide augmentation
for the treatment of schizophrenic patients who are
partial responders to clozapine. Biol Psychiatry 1997;
42:522-523.
15. Mowerman S, Siris SG. Adjunctive loxapine in a
clozapine-resistant cohort of schizophrenic patients. Ann
Clin Psychiatry 1996; 8:193-197.
16. Potter WZ, Ko GN, Zhang LD, Yan WW. Clozapine in
China; A review and preview of US/PRC collabration.
Psychopharmacol 1989; 99:587-597.
17. Shiloh R, Zemishiany Z, Aizenberg D, Radwan M,
Schwartz B, Dorfman-Etrog P, et al. Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive
to clozapine. A double-blind, plasebo controlled study.
Br J Psychiatry 1997; 171:569-573.
18. Kontaxakis VP, Ferentinas PP, Havaki-Kontaxaki BJ,
Paplos KG, Papa DA, Christodoulou GN. Risperidone
augmentation of clozapine. Eur Arch Psychiatry Clin
Neurosci 2006; 256:350-355.
19. Josiossen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes S, Dadvand
M, Paing WW, et al. Clozapine augmented with
risperidone in the treatment of schizophrenia: a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial Am J
Psychiatry 2005; 162:130-136.
20. Anıl Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut IT,
Tümüklü M, Yazici MK, Alptekin K, et al. A double-blind
controlled study of adjunctive treatment with risperidone
in schizophrenic patients partially responsive to clozapine: efficacy and safety. J Clin Psychiatry 2005; 66:6372.
21. Honer WG, Thornton AE, Chen EY, Chan RC, Wong JO,
Bergmann A, et al. Clozapine and Risperidone Enhancement (CARE) Study Group. Clozapine alone versus
clozapine and risperidone with refractory schizophrenia.
N Engl J Med 2006; 354:472-482.
22. Freudenreich O, Henderson DC, Walsh JP, Culhane
MA, Goff DC. Risperidone augmentation for schizophrenia partially responsive to clozapine: A double blind,
plasebo-controlled trial. Schizophr Res 2007; 92:90-94.
23. Zink M, Kuwilsky A, Krumm B, Dressing H. Efficacy and
tolerability of ziprasidone versus risperidone as augmentation in patients partially responsive to clozapine: a
randomised controlled clinical trial. J Psychopharmacol
2009; 23:305-314.
24. Mouaffak F, Tranulis C, Gourevitch R, Poirier MF, Douki
S, Olie JP et al. Augmentation strategies of clozapine
with antipsychotics in the treatment of ultraresistant
schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2006; 29:28-33.
Anadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350
350
Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme
_____________________________________________________________________________________________________
25. Assion HJ, Reinbold H, Lemanski S, Basilowski M,
Juckel G. Amisulpride augmentation in patients with
schizophrenia partially responsive or unresponsive to
clozapine. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pharmacopsychiatry 2008; 41:24-28.
26. Genç Y, Taner E, Candansayar S. Comparison of clozapine-amisulpride and clozapine-quetiapine combinations
for patients with schizophrenia who are partially responsive to clozapine: a single-blind randomized study.
Adv Ther 2007; 24:1-13.
27. Bergemann N, Kress KR, Frick A, Kopitz J. Amisulpride
has no effect on plasma clozapine concentrations. J Clin
Psychopharmacol 2005; 25:494-497.
28. Pani L, Villagran JM, Kontaxakis VP, Alptekin K.
Practical issues with amisulpride in the management of
patients with schizophrenia. Clin Drug Invest 2008;
28:465-477.
tation in clozapine-resistant schizophrenia: an open pilot
study. Biol Psychiatry 1996; 40:671-674.
38. Small JG, Klapper MH, Malloy FW, Steadman TM.
Tolerability and efficacy of clozapine combined with
lithium in schizophrenia and schizoaffective disorder. J
Clin Psychopharmacol 2003; 23:223-228.
39. Bender S, Linka T, Wolstein J, Gehendges S, Paulus
HJ, Schall U, et al. Safety and efficacy of combined
clozapine-lithium pharmacotherapy. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7:59-63.
40. Kelly DL, Conley RR, Feldman S, Yu Y, McMahon RP,
Richardson CM. Adjunct divalproex or lithium to clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Psychiatr Q
2006; 77:81-95.
41. Kando JC, Tohen M, Castillo J, Centorrino F. Concurrent
use of clozapine and valproate in affective and psychotic
disorders. J Clin Psychiatry 1994; 55:255-257.
29. Chang JS, Ahn YM, Park HJ. Aripiprazole augmentation
in clozapine- treated patients with refractory schizophrenia an 8 week randomized double-blind placebo
controlled trial. J Clin Psychiatry 2008; 69:720-731.
42. Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. The efficacy of
lamotrigine in clozapine-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2009;
109:10-14.
30. Bachmann CJ, Lehr D, Theisen FM, Preiss M.
Aripiprazole as an adjunct to clozapine therapy in adolescents with early-onset schizophrenia: a retrospective
chart review. Pharmacopsychiatry 2009; 42:153-157.
43. Remington G, Saha A, Chong SA, Shammi C.
Augmentation strategies in clozapine-resistant schizophrenia. CNS Drugs 2005; 19:843-872.
31. Ziegenbein M, Wittmann H, Kropp S. Aripiprazole
augmentation of clozapine in treatment-resistant schizophrenia: a clinical observation. Clin Drug Investig 2006;
26:117-124.
32. Procyshyn RM, Kennedy NB, Tse G, Thompson B.
Antipsychotic polypharmacy: a survey of discharge
prescriptions from a tertiary care psychiatric instution.
Can J Psychiatry 2001; 46:334-339.
33. Ziegenbein M, Kropp S, Kuenzel HE. Combination of
clozapine and ziprasidone in treatmen-resistant schizophrenia: an open clinical study. Clin Neuropharmacol
2005; 28:220-224.
44. Tsai GE, Yang P, Chung LC, Tsai IC, Tsai CW, Coyle
JT. D-serine added to clozapine for the treatment of
schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:1822-1825.
45. Buchanan RW, Jawitt DC, Merder SR, Schooler NR,
Gold JM, McMahon RP et al. The cognitive and negative
symptoms in schizophrenia trial (CONSIST): The
efficacy of glutamerjic agents for negative symptoms
and cognitive impairments. Am J Psychiatry 2007;
164:1593-1602.
46. Havaki-Kontaxaki BJ, Ferentinos PP, Kontaxakis VP,
Paplos KG, Soldatos CR. Concurrent administration of
clozapine and electroconvulsive therapy in clozapineresistant schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2006;
29:52-56.
34. Cipriani A, Boso M, Barbui C. Clozapine combined with
different antipsychotic drugs for treatment resistant
schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2009
8:CD006324.
47. Gazdag G, Kocsis-Ficzere N, Tonla J. The augmentation
of clozapine treatment with electroconvulsive therapy.
Ideggyogy Sz 2006; 59:261-267.
35. Buchanan RW, Kirkpatrick B, BryanT N, Ball P, Breier A.
Fluoxetine augmentation of clozapine treatment in
patient with schizophrenia. Am J Psychiatry 1996;
153:1625-1627.
48. Masoudzadeh A, Khalilian AR. Comparative study of
clozapine, electroshock and the combination of ECT with
clozapine in treatment-resistant schizophrenic patients.
Pak J Biol Sci 2007; 10:4287-4290.
36. Zoccali R, Muscatello MR, Cedro C, Neri P, La Torre D,
Spina E, et al. The effect of mirtazapine augmentation of
clozapine in the treatment of negative symptoms of
schizophrenia: a double blind, plasebo controlled study.
Int Clin Psychopharmacol 2004; 19:71-76.
49. Waddington JL, Youseff HA, Kinsella A. Mortality in
schizophrenia. Antipsychotic polypharmacy and absence
of adjunctive anticholinergic over the course of a 10-year
prospective study. Br J Psychiatry 1998; 173:325-329.
37. Silver H, Kushnir M, Kaplan A. Fluvoxamine augmen-
Anatolian Journal of Psychiatry 2010; 11:343-350
Download