Solid Tümörlü Hastalarda Hiperkoagülabilite, Doğal Antikoagülan

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 120-127
Solid Tümörlü Hastalarda Hiperkoagülabilite,
Doğal Antikoagülan Düzeyleri ve
Aktive Protein C Direnci
Yaşar KÜÇÜKARDALI*, Şener AĞDAŞ*, Selim NALBANT*, Mustafa YAYLACI**,
Özcan KESKİN***, Mehmet DANACI*
* Gülhane Askeri T›p Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, İç Hastal›klar› Servisi,
** Gülhane Askeri T›p Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Onkoloji Servisi,
*** Gülhane Askeri T›p Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Acil Servis, İSTANBUL
ÖZET
Amaç: Kanser ile tromboembolik olayların birlikteliği 138 yıl önce ortaya atılmış olmasına rağmen bu ilişkinin moleküler temeli henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmanın amacı kanserli olgulardaki hiperkoagülabilitede doğal antikoagülan düzeyleri ve aktive protein C direnci (APCR)’nin rolünü araştırmaktır.
Yöntem: Çalışma Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Onkoloji ve Dahiliye Servisleri’nde tedavi edilen 41 solid kanserli hasta ile 20 sağlıklı kontrol grubunda prospektif olarak yapılmıştır.
Bulgular: Hasta ve kontrol grupları arasında yaş ortalamaları açısından (sırasıyla; 57 ± 18, 56 ± 13) anlamlı bir fark saptanmamıştır (p> 0.05). Çalışmaya alınan malignite olgularının çoğunluğunu akciğer (%24), mide (%20) ve kalın bağırsak (%17) karsinomları oluşturmaktadır. İki (%5) hastada derin ven trombozu (DVT)
saptanırken, kontrol grubunda DVT saptanmamıştır. Protein C (PC) düzeyleri hasta grubunda %53 ± 27, kontrol grubunda %101 ± 33 (p< 0.001), protein S (PS) düzeyleri ise hasta grubunda %51 ± 24, kontrol grubunda
%98 ± 25 (p< 0.001) olarak bulundu. Antitrombin III (ATIII) düzeyleri arasında fark yoktu (p> 0.05). D-dimer düzeyi ortalaması hasta grubunda kontrol grubundan daha yüksekti (p< 0.05). D-dimer pozitif hastaların
yaş ortalamaları D-dimer negatif gruptan yüksek bulundu. PS düzeyi ölçümü D-dimer pozitif grupta daha düşük bulunmuştur (p< 0.05). Fibrinojen, trombosit sayısı ve protrombin zamanı ölçümleri hasta grubunda kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek bulundu (p< 0.05). İleri evre kanser olgularında fibrinojen düzeyinin düşük evreli kanser olgularından daha yüksek olduğu bulundu (p< 0.05). APCR oranı hasta ve kontrol grubunda
sırasıyla 1.75 ± 0.38, 2.44 ± 0.42 (p< 0.001) olarak bulundu. APCR oranı için 2.0’den düşük değerler pozitif
olarak kabul edildi. APCR, kanserli hastaların %54’ünde, kontrol grubunun ise %5’inde vardı.
Yorum: Sonuç olarak, kanserli hastalarda serum fibrinojen düzeyi ve trombosit sayımı yüksek, APCR oranı ile
doğal antikoagülanlardan PC ve PS düşük, ATIII ise normal bulunmuştur. Pıhtılaşma aktivasyonunun özgün
belirteçlerinden D-dimer kanserli hastalarda yüksek oranda pozitif bulunmuştur.
Anahtar Kelimeler: Kanser, hiperkoagülabilite, doğal antikoagülan, tromboz
SUMMARY
Hypercoagulability, Natural Anticoagulant Levels and Activated Protein C Resistance in
Patients with Solid Tumor
Objective: Since the relation of cancer and tromboembolic events claimed 138 years ago, exact mechanism of
the moleculary basis of this relationship has not known yet. The aim of this study was to investigate the role
120
Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 120-127
of natural anticoagulant levels and activated protein C resistance (APCR) in cancer patients with hypercoagulability.
Methods: This study was performed in 41 solid cancer patients and 20 healthy controls at the Department of
Oncology and Internal Medicine of GATA Haydarpasa Training Hospital.
Results: Mean ages were not different between patient (57 ± 18) and control (56 ± 13) groups. The most of
the patients enrolled in the study had lung (24%), gastric (20%) and colon (17%) malignancies respectively.
Deep vein thrombosis was observed in 2 (5%) patients, but none in the control group. Protein C (PC) levels
were 53% ± 27 in patient group and, 101% ± 33 in control group (p< 0.001). Protein S (PS) levels were 51%
± 24 in patient groups and 98% ± 25 in control groups (p< 0.001). There was not any significant difference between study and control groups for antithrombin III (ATIII) levels (p< 0.001). D-dimer levels were significantly higher in the cancer patients than control group (p< 0.05). The mean age of patients with D-dimer positive was higher than D-dimer negative patients. PS levels were lower in the D-dimer positive group
than D-dimer negative group (p< 0.05). Fibrinogen levels, platelet counts and aPTT levels were significantly
higher in patients with cancer than control group (p< 0.05). Fibrinogen levels in the patients with advanced
stage cancer were higher than the early stage ones. APCR ratio were significantly lower in the cancer cases
(1.75 ± 0.38), compared to the control group (2.44 ± 0.42) (p< 0.001). Less than 2.0 was accepted positive
result for APCR ratio. APCR was positive in 54% of the cancer cases, but only 5% of the controls. Two patients with APCR had deep vein thrombosis.
Conclusion: As a conclusion, in cancer patients, serum fibrinogen levels and platelet counts were higher, APCR
and natural anticoagulants (PC and PS) were lower and ATIII levels were similar, compared with healthy people. The mean level of D-dimer, a unique marker of activation of coagulation, was significantly higher in patients with cancer, compared to healthy controls.
Key Words: Cancer, hypercoagulability, natural anticoagulant, thrombosis
GİRİŞ
Kanserli hastalarda tromboembolik olaylar›n varl›ğ›
ve nedenini bulma çabas› 1865 y›l›nda Armand Trousseau taraf›ndan hiperkoagülabilite yaratan bir molekülün varl›ğ›n›n iddia edilmesiyle başlam›şt›r.
Kanser ile tromboembolik olaylar›n birlikteliği 138
y›l önce ortaya at›lm›ş olmas›na rağmen bu ilişkinin
moleküler temeli henüz tam olarak ayd›nlat›lamam›şt›r.
Çal›şmalarda kanserli hastalarda tromboemboli insidans› %5-10, bunun yan›nda kanser hastalar›n›n
%50’sinde, metastatik kanserlilerin ise %95’inde
baz› hemostatik anormalliklerin saptand›ğ› bildirilmiştir (1-5). Tromboembolik komplikasyonlar malign hastal›ğa bağl› mortalitenin ikinci sebebi olarak
kabul edilmektedir (2,6). Mortaliteyi artt›rma d›ş›nda koagülopatik komplikasyon kanserli hastalarda
yaşam kalitesi, hastaneye yat›ş s›kl›ğ› ve tedavi maliyetini de olumsuz olarak etkilemektedir. Dolay›s›yla bu hastalarda koagülopatinin erken tan› ve tedavisi, primer hastal›ğ›n tedavisi kadar önemlidir.
Tromboembolik olaylar›n varl›ğ› ve ciddiyeti genellikle kanserin yayg›nl›ğ› ile paralel bulunmuştur
(7,8). Kanserli hastalardaki s›k rastlanan hemostatik
bozukluklar, tromboembolik komplikasyonlar yan›nda yayg›n damar içi p›ht›laşma (YDP) ve bakteriyel olmayan trombotik endokardit (NBTE)’tir. Tümör hücrelerinin p›ht›laşma sistemini doğrudan aktive etmek yan›nda mononükleer hücreleri uyararak
prokoagülan maddelerin üretim ve sal›n›m›na neden
olduklar› ileri sürülmektedir (9). Kanserli hastalarda
tromboz oluşum mekanizmas› tam olarak ayd›nlat›lamam›ş olmas›na rağmen, bununla ilgili elimizde
baz› kan›tlar vard›r. Damar duvar› hasar›, venöz
staz, trombosit aktivasyon ve agregasyonunun koagülasyonda rolleri olduğu bilinmektedir. Tedavi
edilmemiş kanserli hastalar›n %30-60’›nda trombositoz saptan›rken, ancak %4-11’inde trombositopeni
gözlenir (10). Kanserli hastalarda trombosit döngüsü
ve aktivitesi artm›ş olarak bulunmuştur (11).
P›ht›laşman›n Anormal Aktivasyonu
Kanser hücreleri direkt veya indirekt yolla p›ht›laşmay› etkileyen maddeler salarlar (12). Bunlar; prokoagülan aktivite (PCA) [doku faktörü (TF), kanser
prokoagülan› (CP), çeşitli prokoagülan aktivitelertripsin gibi] ve vasküler permeabiliteyi artt›ran faktörlerdir.
121
Küçükardalı Y, Ağdaş Ş, Nalbant S, Yaylacı M, Keskin Ö, Danacı M
Protein C (PC), Protein S (PS) ve Antitrombin III
(ATIII) gibi Antikoagülan Proteinlerin Hepatik
Sentezinin Azalmas›
ATIII, PS ve PC karaciğerden sentezlenen önemli
antikoagülan proteinlerdir. Metastatik kanserli hastalarda bunlardan PC ve ATIII’ün karaciğerden sentezi azalmaktad›r (13,14). Solid tümörlü hastalar›n
%71’inde teşhis s›ras›nda PC düzeyi düşük bulunmuştur.
Kanserli hastalarda yap›lan çal›şmalarda aktive protein C direnci (APCR) yüksek oranda saptanm›şt›r
(15,16). Kanser d›ş›ndaki hiperkoagülabiliteli hastalarda oluşan APCR’den yüksek oranda Faktör V Leiden mutasyonu sorumlu tutulurken, kanser hastalar›nda bu durum henüz aç›kl›k kazanmam›şt›r. Oluşan
APCR’nin olas› mekanizmalar› aras›nda artm›ş Faktör VIII düzeyleri ve antikardiyolipin antikor pozitifliği kabul edilmektedir (17).
Çal›şmam›z›n amac›, solid kanserli hastalarda ve
kontrol grubunda PC, PS, ATIII, fibrinojen, D-dimer
ve APCR araşt›rmakt›r.
HASTALAR ve YÖNTEM
Bu çal›şma, GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi
Onkoloji ve Dahiliye Servisleri’nde yap›lm›şt›r. Çal›şmaya baz›lar› halen kemoterapi program›nda olan,
solid kanser teşhisi konmuş 18-80 yaşlar› aras›nda 41
hasta ve 20 kişiden oluşan gönüllü, sağl›kl› kontrol
grubu al›nd›.
Dahil Etme Kriterleri
Solid kanserin saptanm›ş olmas› ve hastalar›n çal›şma protokolünü kabul etmiş olmas›d›r.
Çal›şma D›şlama Kriterleri
Hemostatik parametreleri etkileyebilecek ilaç kullananlar, hamileler, konjestif kalp yetmezliği olanlar,
son iki ay içinde majör cerrahi operasyon geçirmiş
olanlar, kar›n bölgesine radyoterapi görmüş olanlar,
kronik karaciğer hastal›ğ› olanlar, aktif infeksiyon
varl›ğ› olanlar, ailesel veya edinsel p›ht›laşma bozukluğu olduğu bilinenler, alt ekstremitelerinde varisi
olanlar ve çeşitli sebeplerle yatalak olan hastalar çal›şmaya dahil edilmedi.
Kontrol grubu, malign hastal›ğ› olmayan, çal›şma
protokolünü kabul eden ve d›şlama kriterlerine sahip
olmayan sağl›kl› gönüllülerden oluşturulmuştur.
Çal›şma Plan›
Çal›şmaya kabul edilen hasta ve kontrol grubu bireylere, yaş, cinsiyet, kanser türü, hastal›ğ›n evresi, halen tedavi al›p almad›klar›, tromboembolik hastal›k
122
öyküleri ve ald›klar› tedavinin sorgulanmas›n› takiben, sistemik fizik muayene yap›ld›. Takiben rutin
biyokimyasal [açl›k kan şekeri, üre, kreatinin, kan
elektrolitleri, SGOT, SGPT, kreatinin fosfokinaz
(CPK), laktat dehidrogenaz (LDH), bilirubinler, total
protein, albumin] ve hematolojik [tam kan say›m›,
protrombin zaman› (PTZ), aPTT, fibrinojen, ATIII,
PC, PS, APCR oran›] testler için kan örnekleri al›nd›. Derin ven trombozu (DVT) tan›s› ve/veya d›şlamak için Doppler ultrasonografi (USG) ve D-dimer
testleri kullan›ld›.
Laboratuvar Yöntemleri
Tam kan say›m› Coulter STKS cihaz› ile yap›ld›.
Fibrinojen, PTZ, aPTT testleri ACL 200 koagülometre (ACL Coagulation Systems. Instrumentation
Laboratory SpA-Viale Monza 33-20/28, Milano,
Italy) ile kalsiyum tromboplastin kullan›larak nefelometrik olarak ölçüldü. Normal plazma değerleri fibrinojen için 200-400 mg/dL, PTZ için 10.7-13.0 saniye ve aPTT için 28-32 saniye olarak kabul edildi.
Hasta ve kontrol grubunun APCR oran›n› ölçmek
için, “Purified” APC (Diagnostica Stago 93600 Asnieres-Sur-Seine, France) kit ve çal›şma prensipleri
uyguland›. ATIII, ACL 200 otomatik koagülometre
cihaz› ile ölçüldü (N: %73-103). PC (N: %72-106)
ve PS (N: %60-140) testleri STA 4 cihaz› ile çal›ş›ld›. APCR oran› için 2.0’den düşük değerler pozitif
olarak kabul edildi.
D-dimer testi, Sigma Diagnostic Accuclot D-dimer
kitiyle lateks aglutinasyon yöntemiyle semikantitatif
olarak değerlendirildi. Test sonuçlar›: 0 (negatif):
250 ng/mL’nin alt›nda, 1 pozitif: 250-500 ng/mL, 2
pozitif: 500-1000 ng/mL, 3 pozitif: 1000-2000
ng/mL, 4 pozitif: 2000 ng/mL’nin üzerindeki değerler kabul edildi.
İstatistiksel Analiz
Analizler IBM uyumlu bilgisayarda SPSS 11.0 versiyon yaz›l›m› kullan›larak yap›ld›. Verilerin normal
dağ›l›ma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testiyle,
varyanslar›n homojenliği Levene’s test ile karş›laşt›r›l›p, sonuçlar›n ilişkisi için Student’s t-testi ve
Mann-Whitney U testi uyguland›. Bütün sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak verildi. p< 0.05 istatistiksel aç›dan anlaml› olarak kabul edildi.
BULGULAR
Hasta grubunun kanser türleri ve gruplar›n cinsiyet
dağ›l›m› Tablo 1’de gösterilmiştir. Hasta grubunda
kad›n/erkek oran› 11/30, kontrol grubunda 11/9’dur.
Yaş ortalamalar› hasta grubunda 57 ± 18 (20-78) y›l,
kontrol grubunda 56 ± 13 (21-74) y›ld›r (p> 0.05).
Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 120-127
Tablo 1. Hasta ve kontrol grubunun özellikleri.
Teşhis
Kadın (n)
Erkek (n)
Toplam (n)
11
30
41
Akciğer karsinomu
0
10
10
Kolon karsinomu
3
4
7
Mide karsinomu
1
7
8
Over karsinomu
4
0
4
Pankreas karsinomu
0
1
1
Özefagus karsinomu
0
1
1
Kemik tümörü
0
1
1
Meme karsinomu
2
0
2
Testis karsinomu
0
3
3
Larenks karsinomu
0
2
2
Mediastinal seminom
0
1
1
Safra kesesi karsinomu
1
0
1
Kontrol grubu
11
9
20
Genel toplam
22
39
61
Hasta grubu
Hastalardaki solid tümörlerin çoğunluğunu akciğer,
mide ve kolon karsinomlar› oluşturmaktad›r. Hastalar›n 4’ü Evre I, II, 15’i Evre III, 22’si Evre IV olarak kabul edilmiştir. Hasta ve kontrol grubunun laboratuvar ve demografik özellikleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Alt ekstremitelerin Doppler ultrasonografik
incelemesi sonucunda 2 (%5) kanserli hastada rekanalize DVT saptand›. Kontrol grubunda DVT saptanmad›. DVT saptanan hasta say›s›n›n yetersizliği nedeniyle, oluşan DVT’nin doğal antikoagülan ve
APCR ile ilişkisi istatistiksel olarak değerlendirilememiştir.
Hasta ve kontrol grubunun laboratuvar ve demografik özellikleri karş›laşt›r›ld›ğ›nda; PTZ, fibrinojen ve
trombosit say›s›n›n hasta grubunda anlaml› olarak
yüksek; PC, PS değerlerinin ve APCR oran›n›n hasta
grubunda anlaml› olarak düşük; yaş, aPTT ve ATIII
değerlerinde ise anlaml› farkl›l›k tespit edilmemiştir
(Tablo 2). Hastalar›n 30 (%73)’unda PC eksikliği, 29
(%70)’unda PS eksikliği, 6 (%15)’s›nda ATIII eksikliği bulunmuştur.
Hasta grubunda D-dimer, 28 (%68) hastada pozitif (1
pozitif: %34, 2 pozitif: %10, 3 pozitif: %17, 4 pozitif: %7), kontrol grubunda ise 4 (%20) hastada pozitif (1 pozitif: %100) bulunmuştur. Ölçülen D-dimer
değeri 500 ng/mL’nin üzeri değerler kuvvetli pozitiflik olarak kabul edildiğinde, 14 (%34) hastada D-dimer kuvvetli pozitif bulunurken, kontrol grubunun
hiçbirinde kuvvetli pozitif değer bulunmam›şt›r.
Evre I-II kanserli hastalar›n fibrinojen düzeyi ortalamas› (266 ± 52.6 mg/dL) ile Evre III-IV hastalar›n
fibrinojen düzeyi ortalamas› (620 ± 213 mg/dL) karş›laşt›r›ld›ğ›nda, ileri evre hastalarda fibrinojen düzeyleri anlaml› olarak yüksek bulunmuştur (p< 0.05).
Hasta ve kontrol gruplar›n›n D-dimer pozitifliğine
göre p›ht›laşma parametreleri incelenmiş olup, sonuçlar› Tablo 3’te gösterilmiştir. Bu tabloda da görüleceği gibi hastalar D-dimer pozitifliğine göre karş›laşt›r›ld›ğ›nda; D-dimer pozitif olan hastalar›n yaşlar› D-dimer negatiflerden yüksek (p< 0.05), PS değeri ise D-dimer pozitiflerde anlaml› olarak düşüktür (p< 0.05). Diğer p›ht›laşma parametreleri için,
D-dimer pozitifliğine göre anlaml› farkl›l›k tespit
edilmemiştir (p> 0.05). Ancak genel olarak D-dimer pozitiflerde PC, ATIII ve APCR oran› düşük,
PTZ, aPTT, fibrinojen ve trombosit say›m› yüksek
bulunmuştur.
Tablo 2. Gruplar›n yaş ve p›ht›laşma parametrelerinin karş›laşt›r›lmas›.
Parametre (ortalama ± SD)
Hasta grubu
Kontrol grubu
T
Yaş (yıl)
57.07 ± 18.40
56.00 ± 13.41
1.25
AD
PTZ (dakika)
12.50 ± 1.10
11.93 ± 0.81
2.09
< 0.05
aPTT (dakika)
29.25 ± 3.17
29.76 ± 1.70
-0.81
AD
Fibrinojen (mg/dL)
P
585.71 ± 229.34
333.20 ± 104.69
4.68
< 0.001
PC (%)
53.11 ± 27.10
101.57 ± 33.41
-6.07
< 0.001
PS (%)
51.6 ± 24.36
98.71 ± 25.81
-6.80
< 0.001
APCR (oranı)
1.75 ± 0.38
2.44 ± 0.42
-6.35
< 0.001
Trombosit µL (x 1000)
339.02 ± 231.02
219.05 ± 69.30
3.06
< 0.001
ATIII (%)
100.39 ± 27.38
108.65 ± 25.93
-1.13
AD
AD: Anlamlı değil, PTZ: Protrombin zamanı, aPTT: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı, PC: Protein C, PS: Protein S, APCR: Aktive protein C rezistansı, ATIII: Antitrombin III.
123
Küçükardalı Y, Ağdaş Ş, Nalbant S, Yaylacı M, Keskin Ö, Danacı M
Tablo 3. Hasta grubunun D-dimer pozitifliğine göre p›ht›laşma parametreleri.
D-dimer
Yaş
PTZ
aPTT
Fibrinojen
PC
PS
ATIII
APCR
Trombosit
Negatif (n= 13)
45.6
12.0
28.8
518.6
56.7
59.7
103.2
1.9
332.7
± SD
21.0
0.9
3.1
257.9
28.3
31.6
35.3
0.5
157.5
Pozitif (n= 28)
62.4
12.7
29.4
616.9
51.4
48.0
99.1
1.7
342.0
± SD
14.6
1.1
3.2
212.6
26.9
19.7
23.0
0.3
260.8
Toplam (41)
57.1
12.5
29.3
585.7
53.1
51.7
100.4
1.7
339.0
p
0.01
AD
AD
AD
AD
0.03
AD
AD
AD
PTZ: Protrombin zamanı, aPTT: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı, PC: Protein C, PS: Protein S, APCR: Aktive protein C rezistansı, ATIII: Antitrombin III.
TARTIŞMA
Kanser ile hiperkoagülabilitenin birlikteliği 100 y›l›
aşk›n zamand›r araşt›r›c›lar›n dikkatini çekmiş ve konuyla ilgili birçok teori öne sürülmüştür. Ancak bu
birlikteliğin temelini oluşturan patogenez henüz tam
olarak ayd›nlat›lamam›şt›r. Kanser hastalar› d›ş›ndaki hiperkoagülabiliteli hastalarda doğal antikoagülan
eksikliği ve APCR prokoagülan nedenlerden say›l›rken, kanser hastalar› için bu durum aç›k değildir.
Edward’s ve arkadaşlar› 431 hasta üzerinde yapt›klar› çal›şmada, p›ht›laşman›n kanserli birçok hastada
subklinik olarak aktive olduğunu göstermişlerdir. Bu
çal›şmada araşt›r›c›lar fibrinopeptid A ve fibrinojen
düzeyi ile trombosit say›mlar›n› yüksek bulmuşlar ve
özellikle ileri evre kanseri olan ve terminal dönemdeki hastalarda trombosit ve fibrinojen düzeylerinin daha da artt›ğ›n›, bu hastalara uygulanan antikoagülan
tedavinin fibrinopeptid A düzeyini düşürdüğünü ancak fibrinojen, trombosit ve euglobin p›ht› erime zaman› testlerini etkilemediğini göstermişlerdir (7). Çal›şmam›zda da ileri evre kanser olgular›nda fibrinojen
düzeyi daha yüksek bulunmuştur.
Di Micco ve arkadaşlar› çal›şmalar›nda mide karsinomlu hastalarda fibrinojen, protrombin F1+2, plazma D-dimer ve t-PA düzeyini kontrol grubundan anlaml› ölçüde yüksek, p›ht› erime zaman›n› h›zlanm›ş
olarak bulmuşlard›r (18).
Brugarolas ve arkadaşlar› 1961 kanserli hasta üzerinde yapt›klar› çal›şma sonucunda skuamöz hücreli
karsinom, Hodgkin hastal›ğ›, renal hücreli karsinom
ve testis karsinomunda en yüksek fibrinojen düzeylerini saptam›şlar ve fibrinojen düzeyinin tümör progresyonu ile birlikte artt›ğ›n› belirtmişlerdir. Ayn› çal›şmada kolon, rektum, meme ve akciğer karsinomlar›nda fibrinojen düzeyi ile hastal›ğ›n evresinin paralellik gösterdiği sonucuna varm›şlard›r (19).
Yamamura, 95 mide kanserli hastan›n ameliyat öncesi ve sonras› p›ht›laşma ve fibrinolizis parametreleri124
ni karş›laşt›rm›şt›r. Bu çal›şmada trombosit, fibrinojen, plazminojen ve FDP düzeyleri yüksek bulunurken, alfa 2-makroglobulin ve ATIII düzeyleri düşük
bulunmuş, kanser evresi ilerledikçe alfa 2-makroglobulin ve ATIII düzeylerindeki düşüşün belirginleştiği tespit edilmiştir. Ancak rezidü kanser dokusu kalanlarda FDP’nin aş›r› artt›ğ› ve bu hastalarda YDP
geliştiği gözlenmiş ve YDP gelişiminin rezidü kanser
dokusuna bağl› olduğu sonucuna var›lm›şt›r (20).
Bizim çal›şmam›zda, çal›şmaya al›nan hastalar›n
kanser evreleri ileri evre (Evre III ve Evre IV ağ›rl›kl›) olup, fibrinojen düzeyleri kontrol grubundan anlaml› olarak yüksek bulunmuştur (p< 0.001). Hastal›k evrelerinin ileri evre olmas›na paralel fibrinojen
düzeyinin yüksekliği literatürdeki birçok çal›şma ile
benzer bulunmuştur (7,18,19,20,21). Ancak fibrinojen düzeyindeki art›ş›n nedeni tam olarak bilinmemektedir. Tümör ve immün hücreler taraf›ndan sal›nan sitokinlerin uyar›m› sonucu karaciğerden fibrinojen sentezinin artt›ğ› düşünülmektedir. Çal›şmam›zda, erken evre ve ileri evre kanserli hastalar karş›laşt›r›ld›ğ›nda, ileri evre kanserlilerde fibrinojen
düzeyinin erken evre kanserli hastalardan anlaml›
olarak yüksek olduğu tespit edilmiştir.
Trombosit say›s›ndaki art›ş›n tümör hücrelerinden
sal›nan büyüme faktörleri ve hormonlara bağl› olabileceği gibi, tümöre karş› vücudun gösterdiği özgün olmayan bir reaksiyon da olabileceği düşünülmektedir
(22). Maligniteli hastalarda trombositoz %30-60 oran›nda bildirilirken, trombositopeninin ancak %4-11
oran›nda saptand›ğ› bildirilmiştir (10).
Çal›şmam›zda trombosit say›s› kontrol grubu ile k›yasland›ğ›nda anlaml› olarak yüksek bulunmuştur.
Sadece bir hastada trombosit say›s› 1.000.000
µL/mm3’ün üzerinde tespit edilirken, 3 (%7) hastada
ise trombositopeni tespit edilmiştir.
Gouin-Thibault yapt›ğ› bir araşt›rmada kanser hastalar›n›n %90’›ndan fazlas›nda rutin kan testleri ile tes-
Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 120-127
pit edilebilen hiperkoagülabilite lehine yorumlanabilecek p›ht›laşma bozukluğu olduğunu iddia etmiştir.
Ayr›ca, p›ht›laşma aktivasyonunun özgün belirteci
kabul edilen fibrinopeptid A, protrombin fragman
1+2, TAT kompleks ve D-dimer testlerinin kanserli
hastalarda yükseldiğini göstermiştir (4). Bu nedenle
kanserli hastalarda tromboz riskinin artt›ğ› düşünülen hiperkoagülabilite belirteçlerinin pozitif olduğu
durumlarda, santral venöz kateter uygulanmas›, cerrahi ve kemoterapi gibi tromboz riskini artt›ran durumlar›n da varl›ğ›nda, ayarlanm›ş dozlarda standart
heparin ya da düşük molekül ağ›rl›kl› heparin ile profilaksi önerilmektedir (3,4,23,24).
Bizim çal›şmam›zda, hastalar›n ancak 2 (%5)’sinde
Doppler ultrasound ile tromboz tespit edilebilirken,
32 (%79)’sinde fibrinojen yüksekliği, 14 (%34)’ünde
D-dimer kuvvetli pozitifliği, 30 (%73)’unda PC, 29
(%70)’unda PS ve 6 (%15)’s›nda ATIII düzeylerinde
azalma tespit edilmiştir. Bu bulgular literatürdeki çal›şmalarla uyumlu olarak kanser hastalar›n›n hiperkoagülabiliteye sahip olduğunu ve tromboz için yüksek risk taş›d›ğ›n› düşündürmekle beraber tromboz
oluşumunda doğal antikoagülan düşüklüğü ve
APCR’nin yeri henüz netlik kazanmam›şt›r
(4,18,23,24).
Haim ve arkadaşlar› venöz trombozlu kanser hastalar› (n= 55), venöz trombozu olmayan kanser hastalar›
(n= 58), kansersiz venöz trombozlu hastalar (n= 54)
ve sağl›kl› kontrol (n= 56) gruplar›ndan oluşturduklar› bir çal›şmada; APCR görülen hasta yüzdelerini
s›ras›yla; %54, %17, %19 ve %0 olarak tespit etmişlerdir. Faktör V Leiden mutasyonu ise s›ras›yla; %2,
%7, %33 ve %4 olarak tespit edilmiştir. Bu çal›şma
göstermiştir ki Faktör V Leiden, kanserli hastalar›n
DVT için risk faktörü değildir ve APCR, kanser hastalar›nda görülen DVT ile yüksek oranda birliktelik
gösterir (16).
Green ve arkadaşlar›n›n yapt›ğ› solid kanserli 39
olguluk bir çal›şmada; fibrinojen, D-dimer, protrombin F1+2, Faktör VIII düzeylerini kontrol grubuna göre anlaml› olarak kanserli hastalarda yüksek, ATIII,
PC, PS ise benzer bulunmuştur. Hastalarda %13 oran›nda APCR tespit edilmesine rağmen Leiden mutasyonu %2 oran›nda tespit edilmiş ve APCR ile Leiden
mutasyonu aras›nda ilişki bulunamam›şt›r. Bu çal›şma ile araşt›rmac›lar artm›ş Faktör VIII ve fibrinojen
düzeylerinin, trombozun önceden tahmin edilmesinde yararl› olmad›ğ›n› belirtmişlerdir (25).
Öztürk ve arkadaşlar›n›n 52 ileri dönem kanserli ve
44 sağl›kl› gönüllü kişiden oluşan kontrol grubunda
yapt›klar› çal›şmada; fibrinojen, trombosit say›s›,
PTZ, fibrin y›k›m ürünleri kontrol grubuyla k›yasland›ğ›nda hasta grubunda anlaml› olarak artm›ş bulunmuştur. Yine ayn› çal›şmada APCR hasta grubunda
(%25) kontrol grubuna (%6.8) k›yasla artm›ş olarak
bulunurken, plazminojen aktivatör inhibitör-1 düzeyinde iki grup aras›nda istatistiksel olarak anlaml›
farkl›l›k bulunmam›şt›r. Araşt›r›c›lar kanserli hastalarda oluşan APCR’nin Faktör V Leiden mutasyonu
nedeniyle değil muhtemelen artm›ş Faktör VIII ve antikardiyolipin antikorlar›na bağl› olduğu görüşünü savunmuşlard›r (17).
Bizim çal›şmam›zda, 41 hastan›n 22 (%54)’sinde
APCR tespit edilmiş olup, kontrol grubuna (%5) göre anlaml› olarak yüksek bulunmuştur (p< 0.001). Bizim çal›şmam›zdaki APCR görülen hastalar›n oran›
literatürde bildirilen oranlara benzerdir (8,15,16).
Lindahl ve arkadaşlar› 21 pankreas karsinomlu hasta
üzerinde yapt›klar› çal›şmada; C-reaktif protein
(CRP)’de art›ş, hemoglobin ve albumin düzeyinde
ise azalma saptam›şlard›r. ATIII, PC, PS düzeyinin
özellikle hastal›k evresi ilerleyip terminal döneme
yaklaş›ld›ğ›nda düştüğünü göstermişlerdir (8). Bizim
çal›şmam›zda PC ve PS düzeyleri kontrol grubuna
göre anlaml› olarak düşük (p< 0.001), ATIII düzeyi
ise benzer bulunmuştur. Bu bulgu, kanserli hastalarda doğal antikoagülan eksikliğinin oluştuğu görüşünü desteklemektedir.
Bizim çal›şmam›zda, Yamamura’n›n çal›şmas›n›n ve
diğer çal›şmalar›n aksine ATIII düzeyinin normal bulunmas›n›n sebebi tam olarak anlaş›lamam›ş olmakla
beraber muhtemelen çal›şmadaki kanser tiplerinin
farkl›l›ğ› nedeniyle olabileceği düşünülmektedir.
Kanserli hastalarda oluşan koagülopatik komplikasyonun etyolojisinde kemoterapi ve hormon tedavisinin
de rolünün olduğu yönünde çal›şmalar mevcuttur
(13,26,27). Mitomisin ve sisplatin gibi ilaçlar›n damar
endotel hasar› ve trombosit aktivasyonuna sebep olarak p›ht›laşmay› kolaylaşt›rd›ğ› iddia edilmiştir (28).
Bizim çal›şmam›za kat›lan hastalar›n hepsi kemoterapi ald›ğ›ndan kemoterapinin p›ht›laşma üzerine olan
etkisi araşt›r›lamam›şt›r.
Kanserli hastalarda mevcut olan tromboza yatk›nl›ğ›n önceden tespit edilmesine yönelik çeşitli laboratuvar testleri önerilmiştir. Bunlar; artm›ş p›ht›laşma
faktörleri, artm›ş fibrinojen/fibrin y›k›m ürünleri, hiperfibrinojenemi ve trombositoz ile artm›ş p›ht›laşma aktivasyonunun özgün belirteçleri (protrombin
F1+2, fibrinopeptid A, TAT, D-dimer) olarak say›labilir (29). Ancak bu tetkiklerden özellikle p›ht›laşman›n özgün belirteçleri rutin kullan›ma geçmemiştir. Çünkü bu testler rutin hematoloji laboratuvarla125
Küçükardalı Y, Ağdaş Ş, Nalbant S, Yaylacı M, Keskin Ö, Danacı M
r›nda yap›lamamaktad›r. Hiperkoagülabiliteyi gösterseler bile tromboz oluşumunu önceden tahmin etmemize yard›mc› olacak ön belirteç olarak kabul
edilmemişlerdir (30,31).
Bernardi ve arkadaşlar› klinik olarak DVT düşünülen
946 hasta üzerinde yapt›klar› çal›şma sonucunda;
hastalara antikoagülan tedaviye başlamadan önce
Doppler USG ile D-dimer testinin birlikte kullan›m›n› önermişlerdir (32).
Çal›şmam›z sonucunda PC ve PS gibi doğal antikoagülanlar›n düşüklüğü ve yüksek s›kl›kta tespit edilen APCR’nin tromboz gelişimi aç›s›ndan klinik önemi henüz netlik kazanmam›şt›r. Çünkü DVT, hastalar›m›z›n %5’inde tespit edilirken APCR %54’ünde,
PC eksikliği %73’ünde, PS eksikliği %70’inde ve
ATIII eksikliği %15’inde tespit edilmiştir. Çal›şmam›zdaki DVT tespit edilen hasta say›s›n›n yetersizliği nedeniyle doğal antikoagülan düzeyleri ve
APCR’nin tromboz oluşumu aç›s›ndan klinik önemine yönelik istatistiksel yorum yap›lamam›şt›r.
Kanserli hastalarda gözlenen fibrinojen, trombosit,
p›ht›laşma aktivasyon belirteçlerinin yüksekliği, bu
hastalarda p›ht›laşmaya yatk›nl›ğ›n artt›ğ›n› gösterirler. Bunun yan›nda, özellikle fibrinojen, hastal›ğ›n
ilerlemesiyle daha belirgin olarak yükselmektedir.
Caine ve arkadaşlar› kanser olgular›nda tümör hücrelerinin prokoagülan/fibrinolitik ve inflamatuvar
sitokinler sekrete ettiklerini, kan ya da vasküler duvar ile fiziksel etkileşim gösterdiklerini, diğer yandan akut faz reaktanlar›, inflamasyon, anormal protein metabolizmas› (paraprotein) ve hemodinamik
anormallik (staz) ile de trombüs oluşumuna yatk›nl›k oluştuğunu, ayr›ca antikanser tedavi ile de (cerrahi, kemoterapi, radyoterapi) prokoagülan sal›n›m›,
endotel hasar› ve doku faktörü sal›n›m›n›n artt›ğ›n›
bildirmişlerdir (33).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
126
Naschitz JE, Yeshurun D, Abrahamson J. Incidence
and diagnostic significance of paraneoplastic thromboembolism disorders. A Survay from a Community
Hospital. Int Angiol 1989; 8: 28-31.
Sallah S, Ahmad O, Kaiser HE. Pathogenesis of
thrombotic disorders in patient with cancer. Cancer
2000; 14: 251-3.
Walsh-McMonagle D, Green D. Low molecular weight heparin in the management of trousseau’s
syndrome. Cancer 1997; 80: 649-55.
Gouin-Thibault I, Samama MM. Laboratory diagnosis of the thrombophilic state in cancer patients. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 167-72.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Nand S, Messmore H. Hemostasis in malignancy. Am
J Hematol 1990; 35: 45-55.
Alatri A, Carnovali M, Prandoni P. Venous thromboembolism and neoplasms. Ann Ital Med Int 2000; 15:
156-65.
Edward’s RL, Rickles FR, Moritz TE. Abnormalities
of blood coagulation tests in patients with cancer. Am
J Clin Pathol 1987; 88: 596-602.
Lindahl AK, Odegaard OR, Sandset PM, et al. Coagulation inhibition and activation in pancreatic
cancer. Changes during progress of disease. Cancer
1992; 70: 2067-72.
Prandoni P, Piccioli A. Venous thromboembolism
and cancer: A two-way clinical association. Bioscience 1997; 2: 12-20.
Sun NC, McAfee WM, Hum GJ, et al. Hemostatic abnormalities in malignancy, a prospective study of 108
patients. Am J Clin Pathol 1979; 71: 10-6.
Falanga A, Rickles FR. Pathophysiology of the
thrombophilic state in the cancer patient. Semin
Thromb Hemost 1999; 25: 173-82.
Lear Z, Marek Z. Pathway of coagulation/fibrinolysis
activation in malignancy. Semin Thromb Hemost
1992; 18: 104-16.
Piccioli A, Prandoni P, Ewenstein BM, et al. Cancer
and venous thromboembolism. Am Heart J 1996;
132: 850-5.
Schafer A. The hypercoagulable states. Ann Intern
Med 1985; 102: 814-928.
De Lucia D, De Vita F, Orditura M, et al. Hypercoagulable state in patient with advenced gastrointestinal cancer: Evidence for acquired resistance to actived protein C. Tumori 1997; 83: 948-52.
Haim N, Lanir N, Hoffman R, et al. Acqured activated protein C resistance is common in cancer patients
and is associated with venous thromboembolism. Am
J Med 2001; 110: 91-6.
Öztürk A, Kandemir EG, Yaylac› M ve ark. Malignitede aktive protein C direnci ve hemostatik denge.
Türk Onkoloji Dergisi 1997; 1: 24-6.
Di Micco P, Romano M, Niglio A, et al. Alteration of
haemostasis in non-metastatic gastric cancer. Dig Liver Dis 2001; 33: 546-50.
Brogarolas A, Elias EG. Incidence of hyperfibrinojenemia in 1961 patients with cancer. J Surg Oncol
1973; 5: 359-64.
Yamamura T. Hematological disorders in patients
with gastric cancer. Nippon Geka Gakkai Zasshi
1984; 85: 675-85.
Liu X, Wang S, Wu Z, et al. Malignant tumor and
hyperfibrinojenemia. Zhonhua Zhong Liu Za Zhi
2002; 24: 51-2.
Saito H. Paraneoplastic syndrome hematologic abnormalities. Gan To Kagaku Ryoho 1991; 18: 337-42.
Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 120-127
23. Lee AY, Levine MN. Management of venous thromboembolism in cancer patients. J Clin Oncol 2000; 14:
409-17.
24. Scates SM. Diagnosis and treatment of cancer-related thrombosis. Semin Thromb Hemost 1992; 18:
373-9.
25. Green D, Maliekel K, Sushko E, et al. Activated protein-C in cancer patients. Haemostasis 1997; 27: 112-8.
26. Nicolson GL, Custead SE. Effects of chemotherapeutic drugs on platelets and metastatic tumor cell-endothelial cell interactions as a model for assesing
vascular endothelial integrity. Cancer Res 1985; 45:
331-6.
27. Voog E. Prevention and treatment of deep vein
thrombosis in cancer patient. Bulletin Du Cancer
1998; 85: 618-21.
28. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Vascular toxicity with antineoplastic agents. J Clin Oncology
1986; 4: 1405-17.
29. Esmon CT. Protein C biochemistry, physiology and
clinical implications. Blood 1983; 62: 1155-8.
30. Gouin-Thibault I, Achkar A, Samama MM. The
thrombophilic state in cancer patients. Acta Haematol 2001; 106: 33-42.
31. Kitchens CS. Concept of hypercoagulability. A review of its development, clinical aplications and recent
progres. Semin Thromb Hemost 1985; 11: 293-315.
32. Bernardi E, Prandoni P, Lensing AW, et al. D-dimer
testing as an adjunct to ultrasonography in patients
with clinically suspected deep vein thrombosis: A
Prospective Cohort Study. BMJ 1998; 17: 1037-40.
33. Caine GJ, Stonelake PS, Lip GY, et al. The hypercoagulable state of malignancy: Pathogenesis and current debate. Neoplasia 2002; 4: 465-73.
YAZIŞMA ADRESİ
Dr. Yaşar KÜÇÜKARDALI
Gülhane Askeri T›p Akademisi
Haydarpaşa Eğitim Hastanesi
İç Hastal›klar› Servisi
81327, Üsküdar-İSTANBUL
e mail: yasarkardali@hotmail.com
127