A Case of Carbonic Anhydrase Type 2 Deficiency Syndrome with

advertisement
Olgu Sunumu / Case Report
Doi: 10.4274/npa.y6617
(Nö­rop­si­ki­yat­ri Ar­fli­vi 2014; 51: 172-174)
(Arc­hi­ves of Neu­ropsy­chi­atry 2014; 51: 172-174)
172
Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu ve Otistik Bozukluk
A Case of Carbonic Anhydrase Type 2 Deficiency Syndrome with Autistic Disorder
Birim Günay KILIÇ, Çağatay UĞUR, Nagihan SADAY DUMAN, Melda AKÇAKIN
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
ÖZET
ABS­TRACT
Karbonik Anhidraz Tip II Eksikliği Sendromu (CADS); osteopetrozis, renal tübüler
asidoz ve serebral kalsifikasyon temel özelliklerini içeren otozomal resesif (OR)
geçişli bir hastalıktır. Bunların dışında patolojik kırıklar, kraniyal sinir basısına
bağlı olarak görme azlığı, geniş alın, ağız ve çene yapısında orantısızlık, fiziksel
ve zihinsel gelişme geriliği bulunmaktadır. Bu yazıda CADS tanısı ile kliniğimize
yönlendirilen ve yapılan psikiyatrik değerlendirme sonrasında otistik bozukluk
tanısı konulan bir olgu sunulmuştur. Yazında yapılan ayrıntılı tarama sonucunda
karbonik anhidraz II eksikliği sendromu (osteopetrozis intermediate tip) ve otistik
bozukluk birlikteliğine ilişkin herhangi bir bildiriye rastlanmamıştır. (Nö­rop­si­ki­yat­ri
Ar­fli­vi 2014; 51: 172-174)
Carbonic Anhydrase Type II Deficiency Syndrome (CADS) is a disease with an
autosomal recessive inheritance that mainly includes characteristics of osteopetrosis,
renal tubular acidosis and cerebral calcification. Pathological fractures, poor vision
due to cranial nerve pressure, wide forehead, disproportionate mouth and jaw,
physical and mental developmental delay are other features. In this paper, we present
the case of a patient who was referred to our department with a diagnosis of CADS
and diagnosed with autistic disorder after a psychiatric evaluation. We performed
a detailed literature search, however, we did not find any report of co-existence
of CADS (osteopetrosis intermediate type) and autistic disorder. (Arc­hi­ves of
Neu­ropsy­chi­atry 2014; 51: 172-174)
Anah­tar ke­li­me­ler: Karbonik anhidraz II eksikliği sendromu, otizm, osteopetrozis
Key words: Carbonic anhydrase type II dficiency syndrome, autism, osteopetrosis
Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması
bildirmemişlerdir.
Conflict of interest: The authors reported no conflict of interest related to this article.
Giriş
Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu (CADS);
osteopetrozis, renal tübüler asidoz ve serebral kalsifikasyon
temel özelliklerini içeren otozomal resesif (OR) geçişli bir
hastalıktır (1). Osteopetrozis formları içinde ara form olarak bilinir.
İnfantil malign osteopetrozis tipine göre hafif seyirlidir ve daha az
görülür. Genellikle osteopetrozise bağlı ağır hematolojik bulgulara
rastlanılmaz. CADS’da kısa ve gelişmemiş vücut yapısı, ağızda
ve çenede şekil bozuklukları, büyüme geriliği, patolojik kırıklar,
kraniyal sinir basısı bulguları ve mental retardasyon saptanır (2).
Hastaların çoğunda proksimal ve distal renal tübüler asidoz
kombinasyonları bulunur. Kemik iliği transplantasyonu metabolik
asidozu ve böbrek lezyonlarını geri çevirmez (3).
Karbonik Anhidraz Tip 2 enzimi ile ilgili günümüze kadar
23 yapısal gen mutasyonu saptanmıştır (4). Bildirilen vakaların
%65’inin Arap kökenli olduğu, klinik olarak metabolik asidoz ve
mental retardasyonun eşlik ettiği bildirilmiştir (2,5,6).
Kliniğimize kavramada güçlük, konuşma gecikmesi yönünden
değerlendirilmek üzere yönlendirilen osteopetrozis tanısı konmuş
olguda yapılan değerlendirmeler sonucunda salt bilişsel gerilikle
açıklanamayacak ruhsal muayene bulguları saptanmıştır. Psikiyatrik
değerlendirmeler sonucunda olguya “Yaygın Gelişimsel Bozukluk”
spektrumunda yer alan “Otistik Bozukluk” tanısı konmuştur. Karbonik
Anhidraz Tip 2 Eksikliği sendromu dünyada bu güne kadar 200 vakada
tespit edilmiştir. Otizmin ise 20/10,000 rastlanıldığı bildirilmektedir.
Otizm birçok nadir görülen hastalıkla birlikteliği gösterilmiştir. Bu iki
bozukluğun bir olguda rastgele birlikte bulunması etyolojik gen ilişkisi
açısından dikkat çekici bulunmuştur. CA 2 eksikliği sendromu ile Otistik
Bozukluğun birlikte bulunması olgunun sunulmasına neden olmuştur.
Olgu
Altı yaşında erkek çocuk anlama ve kavrama güçlüğü, konuşma
gecikmesi, büyüme ve gelişme geriliği yakınmalarıyla pediatrik
nöroloji biriminden konsültasyonla kliniğimize yönlendirildi.
Ya­z›fl­ma Ad­re­si / Cor­res­pon­den­ce Ad­dress
Dr. Birim Günay Kılıç, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
Gsm: +90 506 619 64 67 E-posta: birimkilic@yahoo.com Ge­liş ta­ri­hi/Re­cei­ved: 30.04.2012 Ka­bul ta­ri­hi/Ac­cep­ted: 09.01.2013
© Nö­rop­si­ki­yat­ri Ar­şi­vi Der­gi­si, Ga­le­nos Ya­yı­ne­vi ta­ra­f›n­dan ba­s›l­m›fl­t›r. / © Arc­hi­ves of Neu­ropsy­chi­atry, pub­lis­hed by Ga­le­nos Pub­lis­hing.
Kılıç ve ark.
Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu ve Otistik Bozukluk
Özgeçmiş ve Soygeçmiş
Hasta, 22 yaşındaki annenin üç erkek çocuğundan ikincisidir.
Olgumuz annenin dördüncü gebeliğinden üçüncü canlı çocuk
olarak miadında, normal vajinal yolla doğmuştur. Annenin ikinci
gebeliğinden 6,5 aylık preterm doğan ve postnatal ikinci ayda
sebebi bilinmeyen bir çocuk kaybı bulunmaktadır. Ailede benzer
hastalık öyküsü tanımlanmamaktadır. Anne-baba arasında
üçüncü dereceden akrabalık bağı bulunmaktadır.
Tanı Koyma Süreci
Hastanın birçok kez tanısal amaçlı ve tedavisinin düzenlenmesi
nedeniyle hastaneye yatırıldığı öğrenilmiştir. Olgu ilk kez dokuz
aylıkken desteksiz oturamama ve süreğen kabızlık yakınmaları
ile çocuk sağlığı ve hastalıkları kliniğine başvurmuştur. Olgunun
çocuk sağlığı ve hastalıkları kliniğinde yapılan ayrıntılı tetkikler
ve klinik değerlendirmeler neticesinde yatışı uygun görülmüştür.
Olgunun kranial Manyetik Rezonans Görüntülemesinde (MR)
kemik yapıda primer displazik değişiklikler saptanmıştır. Kranial
Bilgisayarlı Tomografide (BT) ise kalsifikasyon gözlenmemiştir.
Elektroensefalogram (EEG) ve Ekokardiyografi (EKG) normal
olarak değerlendirilmiştir. Kan piruvat ve laktat değerleri
normal düzeyde saptanmıştır. Laboratuar tetkiklerinde elektrolit
düzeylerinde ve kan asit baz dengesinde bozukluk saptanmıştır.
Yapılan incelemeler sonucunda çocuk 15 aylıkken distal renal
tübüler asidoz tanısı konulmuş ve bu yönde tedavisi başlanmıştır.
Görsel uyarılmış potansiyel (F-VEP)’de sağ gözde giderek
artış gösteren latanslarda uzama ve görme azlığı tespit edilmiştir.
İşitsel uyarılmış potansiyel (BAER) ise bilateral normal olarak
saptanmıştır. Yürümede gecikme ve motor geriliği araştırmak
amaçlı yapılan elektronöromiyografi (ENMG)’de rastlantısal distal
miyopati saptanmakla birlikte mitokondrial dejeneratif hastalık
düşünülmemiştir. Süreğen kabızlık yakınması nedeniyle yapılan
rektum biyopsisi sonucunda nöronal intestinal displazi saptanmış
ve gayta yumuşatıcılar tedavisine eklenmiştir. Ayrıntılı tetkikler
ve klinik değerlendirmeler sonucunda Karbonik Anhidraz Tip 2
Eksikliği sendromu tanısı konulmuştur.
Fenotipik Özellikler
Fizik muayenede yaşından küçük gösteren, açık kumral
saçlı, mavi gözlü erkek hastada burun kökünde basıklık, alında
kabarıklık, dişler ve çenede yapısal bozukluklar saptanmıştır.
Gelişim Basamakları
Kaba motor gelişimi değerlendirildiğinde on aylıkken başını dik
tuttuğu, on dört aylıkken desteksiz oturduğu, iki yaşında destekle
yürüdüğü öğrenilmiştir. İlk kelimelerini bir yaşında, iki kelimelik
cümlelerini dört yaşında söylediği belirtilmiştir. Kısıtlı sayıda
kelime bilmekte ve cümle kurmaktadır. Tuvalet eğitimi halen
kazanamamıştır.
Klinik Değerlendirme
Kliniğimize konuşmada gecikme, cümle kuramama ve
anlamada güçlük yakınmaları ile ilk kez altı yaşında getirilmiştir.
Yapılan psikiyatrik değerlendirmede konuşmada gerilik yanı sıra
ismine tutarlı bakmadığı, ancak basit komutları anladığı ve yerine
getirebildiği, kendiliğinden konuşmayı başlatmadığı gözlenmiştir.
Sosyal iletişiminin ve etkileşiminin kısıtlı olduğu, akranlarıyla
ilişki kuramadığı belirlenmiştir. Hayali oyun oynamadığı, taklit
yeteneğinin gelişmediği, kendi kendine sallanma, el çırpma
ve kendi etrafında dönme şeklinde stereotipik hareketlerinin
173
bulunduğu saptanmıştır. Çamaşır makinesi, oyuncak araba
tekerleği gibi dönen nesnelere ilgisinin fazla olduğu, teyp,
cep telefonu, çöp kutusu kapağı gibi cansız nesneleri tercih
ettiği öğrenilmiştir. Zamir karıştırması yaptığı ve bazen yandan
bakışlarının olduğu saptanmıştır. Doldur-boşalt gibi tek düze
oyunlar oynadığı, kolunu ısırma, ağlama ve öfke nöbetlerinin sık
olduğu bilgisi alınmıştır.
Cümle kurmakta zorlanan, kelime dağarcığı kısıtlı olan
hastaya Ankara Gelişim Tarama Envanteri (AGTE) ile gelişimsel
değerlendirme yapılmış ve gelişimsel geriliği olduğu belirlenmiştir.
Genel gelişim toplam puanı 101 olarak bulunmuş, bu puan yaklaşık
20-21 aylık bir gelişimsel düzeyi göstermektedir. Dil bilişsel
gelişim puanı 33 olarak bulunmuş, bu puan yaklaşık 20-21. aya
denk gelmektedir. İnce motor becerileri incelendiğinde 18 puan
olarak saptanmış, bu puan 2 yaş-2 yaş 2 aylık bir gelişimsel
düzeyi göstermektedir. Kaba motor becerilerde puanı 23 olarak
belirlenmiş, bu puan 3 yaş-3 yaş 2 aya denk gelmektedir. Sosyal
beceri, öz bakım alanındaki puanı 27 olarak saptanmış, bu puan
ise 20-21 aylık bir gelişimsel düzeyi göstermektedir. Olguya DSMIV tanı ölçütlerine göre “Otistik Bozukluk” belirtilerinin tarandığı
Otizm Değerlendirme Formu uygulanmıştır (7). Bunların dışında
Otizm Davranış Kontrol Listesi (ABC) formu uygulanmış; olgu,
kesme puanı 39 olan bu formdan toplam 71 puan almıştır (8).
Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği sendromu tanısı ile takip
edilmekte olan olguya DSM-IV tanı ölçütlerine göre “Otistik
Bozukluk ve “Ağır Mental Retardasyon” tanısı konuldu. Özel
eğitim desteği sağlamak amacıyla özel eğitim raporu düzenlendi.
Yaşıtlarıyla iletişim kurabilme ve öz bakım becerileri geliştirebilmesi
için okul öncesi eğitim ile desteklenmesi önerildi. Belirli zaman
aralıklarıyla poliklinik takipleri planlandı.
Bir yıl sonra yapılan psikiyatrik değerlendirmesinde; sözcük
dağarcığının genişlediği ve iki kelimeden oluşan birkaç cümle
kurabildiği, işaret edilen nesneye bakabildiği, tutarsız olmakla
beraber kendisinin de eliyle ara sıra işaret edebildiği saptanmıştır.
Yazında CADS ile ilgili gen mutasyonlarının bildirilmesi ve bu
olgulara da mental retardasyonun eşlik etmesi nedeniyle bizim
olgumuzda da bu açıdan gen analizi değerlendirmesi planlanmıştır.
Tartışma
Sitoplazmik bir enzim olan Karbonik Anhidraz II, insanda
bilinen 14 Karbonik Anhidraz izoenziminden birisidir (9).
Karbondioksitin geri dönüşümlü reaksiyonunda, asit-baz ve suelektrolit dengesinde sorumludur. Ayrıca göz içi sıvısının, mide
asiditesinin, pankreatik enzim salgısının, beyin omurilik sıvısının
sağlanmasında rol alır. Metabolizmada glukoneogenez, lipogenez,
ürogenez, kemik rezorbsiyonu ve kalsifikasyonu reaksiyonlarına
katılır (10).
CA II, merkezi sinir sisteminde değişik biyolojik süreçlerde
görev alır ancak fonksiyonu hala net bilinmemektedir. Glial bir
enzim olduğu ve oligodendrositlerde bulunduğu bilinmektedir
(11). Bu enzimin membran sınırlarının korunmasında aktif olduğu
belirtilmektedir. Bellek kazanımı ve bilgilerin hatırlanmasında iyonik
denge sağlayıcısıdır (12,13). Fetüs ve erişkin astrositlerinde, nöron
hücre gövdesinde, myelin kılıfta olmak üzere Karbonik Anhidraz
enzimi ile ilgili proteinler saptanmıştır (14). Bu enzimlerdeki
174
Kılıç ve ark.
Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu ve Otistik Bozukluk
mutasyonlar ve eksiklikler nöron gelişimindeki geriliklere, nöron
fonksiyonlarındaki anormal işleyişe sebep olmaktadır.
Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği sendromunun (CADS)
ana bulguları renal tübüler asidoz, serebral kalsifikasyon ve
osteopetrozistir. Bunların dışında patolojik kırıklar, kraniyal
sinir basısına bağlı olarak görme azlığı, geniş alın, ağız ve
çene yapısında orantısızlık, fiziksel ve zihinsel gelişme geriliği
bulunmaktadır (15,16).
Otizm yaşamın erken dönemlerinde başlayan ve yaşam boyu
süren sosyal ilişkiler, iletişim, davranış ve bilişsel gelişmede
gecikme ve sapmayla giden nörogelişimsel bir bozukluktur.
Çalışmalar, otizmin nedenleri arasında çoğul genetik
faktörlerin rol oynadığını göstermektedir. Çoğul genler arasındaki
etkileşimler, “idiyopatik otizme” yol açar. Otizme sebep olabilecek
belirgin bir prenatal veya perinatal sebep ise bulunmamıştır.
Otizme neden olan genler ile bunların beyin gelişimi ve
fizyolojisi üzerindeki etkileri belirlenmedikçe, etkili bir tedavi
yöntemi bulmak kolay olmayacaktır (17). Otizmin çoğul genleri
ilgilendiren bir bozukluk olması sebebiyle, sorumlu herhangi
bir genin tespitiyle geçişin önlenmesinde veya bozukluğun
tedavisinde başarı sağlanabilir (18).
Bu olguya konuşma gecikmesi, ismine tutarlı bakmama,
işaret edilen bir nesneye yönelmeme, büyüme ve gelişme geriliği,
zihinsel gelişimde gerilik, sosyal iletişimde karşılıklılığın olmaması,
el çırpma ve kendi etrafında dönme şeklinde stereotipik
hareketlerin bulunması gibi özellikler nedeniyle otistik bozukluk
tanısı konulmuştur. Olgumuz tartışılırken yazın bilgisi ayrıntılı olarak
taranmış ancak Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu ve
Otistik Bozukluk birlikteliğine rastlanmamıştır.
Osteopetrozis vakalarının %70’inde tanımlanmış gen
mutasyonları tespit edilmiştir (19). Gen analizlerinde kromozom
8q21,2’nin CADS ile ilişkisi saptanmıştır (MIM 259730). Gen
mutasyonu ve mental retardasyonun birlikte bulunduğu vakalar
bu mutasyonların zihinsel gelişim geriliklerine de yol açabileceğini
akla getirmektedir.
Karbonik Anhidraz Tip 2 Eksikliği Sendromu dünyada bu
güne kadar 200 vakada tespit edilmiştir. Otizmin ise 20/10,000
rastlanıldığı bildirilmektedir. Otizmin birçok nadir görülen
hastalıkla birlikteliği gösterilmiştir. Bu iki bozukluğun bir
olguda birlikte bulunması etyolojik gen ilişkisi açısından dikkat
çekici bulunmuştur. Birçok olgunun olgumuzda olduğu gibi
multidisipliner yaklaşımla farklı yönleriyle ele alınması, gelecek
için umut ve heyecan dolu yeni çalışmaların önem kazanmasına
olanak sağlamaktadır.
Bu tip olgularda yapılacak genetik analizlerin otistik
spektrum bozukluklarının genetik etiyolojisine de ışık tutacağını
düşünmekteyiz.
Kaynaklar
1. Ohlsson A, Cumming WA, Paul A, Sly WS. Carbonic anhydrase II deficiency
syndrome: Recessive osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral
calcification. Pediatrics 1986; 77:371-381.
2. Nagai R, Kooh SW, Balfe JW, Fenton T, Halperin ML. Renal tubular acidosis and
osteopetrosis with carbonic anhydrase II deficiency: pathogenesis of impaired
acidification. Pediatr Nephrol 1997; 11:633-636.
3. McMahon C, Will A, Hu P, Shah GN, Sly WS, Owen PS. Bone marrow transplantation
corrects osteopetrosis in the carbonic anhydrase II deficiency syndrome. Blood
2001; 97:1947-1950.
4. Shah GN, Bonapace G, Hu PY, Strisciuglio P, Sly WS. Carbonic anhydrase II deficiency
syndrome (osteopetrosis with renal tubular acidosis and brain calcifications):
Novel mutations in CA2 identified by direct sequencing expand the opportunity for
genotype-phenotype correlation. Hum Mutat 2004; 24:272.
5. Hu PY, Lim EJ, Ciccolella J, Strisciuglio P, Sly WS. Seven novel mutations in carbonic
anhydrase II deficiency syndrome identified by SSCP and direct sequencing
analysis. Hum Mutat 1997; 9:383-387.
6. Awad M, Al-Ashwal AA, Sakati N, Al-Abbad AA, Bin-Abbas BS. Long-term follow
up of carbonic anhydrase II deficiency syndrome. Saudi Med J 2002; 23:25-29.
7. Akcakın M. Gender differences in autism. J Child Adolescent Mental Health 2002;
9:3-15.
8. Irmak YT, Sütçü TS, Aydın A, Sorias O. Autism Behavior Checklist (ABC) Validity and
Investigation of Reliability. J Child Adolescent Mental Health 2007; 14:13-23.
9. Sly WS, Hewett-Emmett D, Whyte MP, Yu YS, Tashian RE. Carbonic anhydrase II
deficiency identified as the primary defect in the autosomal recessive syndrome of
osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification. Proc Natl Acad
Sci U S A 1983; 80:2752-2756.
10. Pushkin A, Abuladze N, Gross E, Newman D, Tatishchev S, Lee I, Fedotoff O,
Bondar G, Azimov R, Ngyuen M, Kurtz I. Molecular mechanism of kNBC1-carbonic
anhydrase II interaction in proximal tubule cells. J Physiol 2004; 559:55-65.
11. Kumpulainen, T. & Nystrom, S. H. M. Brain Res 1981; 220:220-225.
12. Sapirstein VS, Strocchi P, Gilbert JM. Properties and function of brain carbonic
anhydrase. Ann N Y Acad Sci 1984; 429:481-493.
13. Sun MK, Alkon DL. Carbonic anhydrase gating of attention: memory therapy and
enhancement. Trends Pharmacol Sci 2002; 23:83-89.
14. Taniuchi K, Nishimori I, Takeuchi T, Fujikawa-Adachi K, Ohtsuki Y, Onishi S.
Developmental expression of carbonic anhydrase-related proteins VIII, X, and XI in
the human brain. Neuroscience 2002; 112:93-99.
15. Jacquemin C, Mullaney P, Svedberg E. Marble brain syndrome: osteopetrosis, renal
acidosis and calcification of the brain. Neuroradiology 1998; 40:662-663.
16. Whyte MP. Carbonic anhydrase II deficiency. Clin Orthop Relat Res 1993; 294:5263.
17. Muhle R, Trentacoste SV, Rapin I. The genetics of autism. Pediatrics 2004; 113:472486.
18. Cook EH. Genetics of autism. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2001; 10:333-350.
19. Stark Z, Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis 2009; 4:5.
Download