SANTRAL SİNİR SİSTEMİ TÜMÖRLERİ VE GENETİK

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ
TÜMÖRLERİ VE GENETİK
Yrd. Doç. Dr. Ünal ULUCA
Primer santral sinir sistemi (SSS) tümörleri heterojen
bir grup hastalıktır. Çocukluk çağında ve adolesan
dönemde görülen ikinci en sık malignitedir.
• Bu hastalıkların % 80’ini medulloblastom, astrositom,
primitif
nöroektodermal
tümöreler
(PNET),
ependimom ve kraniyofarinjiyoma oluşturur.
• Yedi yaş altı çocuklarda daha sık görülür.
• Tedavide eğer hasta uygun ise tam rezeksiyonun
yapıldığı cerrahi, tedavinin temelini oluşturur. Gerekli
olgularda radyoterapi ve/veya kemoterapi uygulanır.
•
Medulloblastomlar en sık rastlanan posterior fossa
tümörleri olup tüm intrakraniyal tümörlerin yaklaşık
%20'sini kapsarlar. Büyük çoğunluğu 15 yaş öncesi
görülür, 3-8 yaş arası sıktır. Erkeklerde daha sık
görülür.
• Medulloblastomların üçte birinde 17 kromozomun kısa
kolunda delesyon saptanmıştır. Bu da 17p
kromozomunda tümör süpressor geninin varlığını
göstermektedir. Medulloblastomların %10'unda p53
mutasyonu saptanmıştır .
•
•
Medulloblastomlu çocuklar tipik olarak baş ağrısı,
letarji, kusma gibi orta hat sendromuyla karşımıza
gelir. Bu semptomlar KİBAS'ın non-spesifik
belirtileridir, serebellar astrositom veya ependimomda
da görülebilir. Bütün bu tümörler dördüncü ventrikülde
olabileceğinden erken olarak obstrüktif hidrosefali
olmaktadır. Orta hat sendromu sinsi bir şekilde başlar
ve sabah baş ağrısı ve kusma viral enfeksiyona ya da
okul fobisine bağlanabilir.
Hastalığın geç döneminde semptomlar ilerler, gövde
ataksisi, nistagmus, ve hidrosefaliye bağlı olarak
abdusens paralizisi gelişir.
• Tonsiller herniasyona bağlı kafada eğilme görülebilir,
bu dönemde hastalık ilerlerse, opistotonus, bradikardi,
apne ve ölüm meydana gelir.
• Semptomların başlangıcı ile radyolojik tanı arasındaki
ortalama süre 6-7 haftadır. Bebeklerde sütür
separasyonu nedeniyle asemptomatik makrosefali
gelişebilir.
•
Tanı ve hastalığın yayılımı beyin MRG ve BT ile
belirlenir.
• Esas tedavi cerrahidir.
• Medulloblastomlar radyoterapiye duyarlıdır ancak üç
yaş altında yan etkilerinden dolayı radyoterapi
uygulanmaz.
•
Düşük dereceli astrositomlar çocuklardaki en iyi
prognoza sahip tümörlerdir. Çocuklardaki beyin
tümörlerinin %12-28'ini oluştururlar ve cinsiyet veya
ırk farkı gözetmezler. Posterior fossa tümörlerinin
yaklaşık üçte biri serebellar astrositomlardır.
• Semptomlar ya direkt kitleye ya da kitlenin BOS
dolanımını bozmasıyla ortaya çıkan hidrosefaliye
bağlıdır. Semptomların süresi bir kaç günden bir kaç
yıla kadar uzasa da genelde uzun sürelidir. Baş ağrısı
ve kusma en sık rastlanan semptomlardır. Dengesizlik,
çift görme, görme bozukluğu diğer yakınmalardır.
Papilla ödemi, ataksi, dismetri ve nistagmus
çoğunlukla mevcuttur.
•
Tanı beyin MRG ve BT ile konur.
• Malign serebellar astrositomlarda veya rekürrent
tümörlerde eksizyon yapılamıyorsa ya da parsiyel
tümör
eksizyonu yapılmışsa ek radyoterapi
verilmelidir. Total eksizyon sonrası hiç bir ek tedaviye
gerek yoktur.
•
•
•
Hemisferik tümörler hayatın ilk yılında sıktır ve 8-10
yaşlarında tekrar insidansları artar. Hemisferik tümörlerin
%45'i düşük dereceli, %20-30'u malign (anaplastik
astrositom ve glioblastoma multiforme) astrositomlardır.
Belirti ve bulgular kitlenin lokalizasyonuna göre ve
histolojiye göre değişiklik gösterir. Bazal ganglion ve
talamus yerleşimli tümörlerde obstrüktif hidrosefali ortaya
çıkarken, bebeklerdeki büyük tümörler makrosefaliye
neden olurlar. Büyük çocuklarda baş ağrısı, kusma yaklaşık
olguların yarısında ortaya çıkar. Uzun süreli KİBASta
papilla ödemi vardır ve buna bağlı görme yakınmaları ya
da körlük görülebilir. Hemisferik tümörlü hastaların %2040'ında nöbet eşlik etmektedir
Yüzeyel lezyonlarda total rezeksiyon amaçtır. Ancak
derin yerleşimli veya vital lokalizasyonlu tümörlerde
bu mümkün değildir. Malign tümörlerde radikal
rezeksiyonun hastalıksız sağ kalım süresini ek
tedaviden bağımsız olarak uzattığı gösterilmiştir.
Rezeksiyon yapılamayan düşük dereceli gliomlarda
radyoterapi sağ kalım süresini uzatır. Radyoterapi
sonrası kemoterapi malign astrositomlarda sağ kalımı
artırmaktadır.
• Düşük dereceli astrositomlarada 10 yıllık sağ kalım
%10-94 arasında değişirken, glioblastomlarda 5 yıllık
sağ kalım %5-15, anaplastik astrositomlarda ise %2040'dır .
•
•
PNET histolojik ve biyolojik olarak medullobalstoma
benzeyen
serebral
hemisferlerin
nadir
tümörlerindendir. Kistik olanlar solidlerden daha iyi
prognoza
sahiptir.
Tedavi
posterior
fossa
medulloblastomundaki gibidir. Supratentoriyal PNET
medulloblatomdan çok daha kötü prognoza sahiptir.
Tanı sırasında hastaların %20-40'ında intrakraniyal
veya spinal subaraknoid yayılım söz konusudur. Beş
yıllık sağ kalım %18 ve 3 yaşından küçük çocuklarda
pognoz daha da kötüdür.
İntrakraniyal tümörlerin %6-12 si ependimomlardır ve
bunun da 2/3'ü dördüncü ventrikülde lokalizedir.
Posterior fossa ependimomları küçük çocuklarda,
lateral ventrikül tümörleri ise daha büyük çocuklar ve
ergenlik çağında görülür. Ependimomların yaklaşık
%50'si 3 yaşından önce görülür.
• Baş ağrısı, kusma, çift görme ve dengesizlik sık
rastlanan semptomlardır.
• Papilla ödemi, ataksi serebellar bulgular nörolojik
muayenede saptanır. Hidrosefali hemen her zaman
mevcuttur
•
Cerrahinin amacı tanı koymak, BOS yolunu açmak,
total rezeksiyonun yapılmasıdır.
• Cerrahinin mümkün olmadığı bazı vakalarda
radyoterapi veya kemoterapi faydalı olabilir.
•
•
•
•
Kraniofarinjiomlar tüm intrakranial tümörlerin %6-9’unu
kapsarlar.
Kraniofarinjiomların çoğu kisttiktir ve solid komponentleri
de vardır. %20'si tümüyle soliddir. Solid kısmı
kalsifikasyon içerebilir. Kist sıvısı kolesterol kristalleri
içerip, sarı-yeşil renktedir. Benign histolojiye rağmen
ilerleyici nörolojik kötüleşme ve ölüme neden olabilirler.
Çocuklarda KİBAS semptomları baş ağrısı, bulantı-kusma
ön plandayken erişkinlerde görme bozuklukları daha
belirgindir. Hastaların %80-90'ında endokrin bozukluklar
vardır. Büyüme hormonu yetmezliği nedeniyle çocuklar
normalden daha kısa boyludur.
•
•
•
•
•
Diabetes insipidus insidansı %79'dur.
Olguların %15-48'inda hidrosefali mevcuttur.
Ameliyat öncesi BT ve MRG yanında nörooftalmolojik,
nöroendokrin ve nöropsikolojik değerlendirme yapılmalı ve
bütün bunlar postoperatif dönemde de tekrarlanmalıdır.
BT kalsifikasyonları daha iyi gösterir ve olguların
%95'inde saptanabilir.
Subtotal rezeksiyon sonrası radyoterapi ile sadece cerrahiye
göre daha iyi sonuçlar bildirilmiştir. Diğer tedavi
seçenekleri arasında kist içine radyoaktif madde
yerleştirilmesi, intrakistik bleomisin sayılabilir. Total
rezeksiyon sonrası nüks oranı %20-30'dur
Pediatrik beyin tümörlerinin etyolojisi ile ilgili bilgiler
oldukça sınırlıdır. Hastalık ailesel veya sporadik
olabilir.
• Hastaların bir kısmında etyolojik faktör olarak
radyasyona kranyal maruziyet suçlanmaktadır.
• Pediatrik beyin tümörlerinin moleküler genetik temeli
ile ilgili bilgiler kısıtlı olmak beraber bu konuda yeni
gelişmeler olmaktadır.
•
•
Kanser, basit bir ifadeyle kontrolsüz hücre çoğalması
olarak tanımlanabilir. “Kontrolsüz çoğalma”, esas
özellik olmakla birlikte, kanser hücresinin başka
biyolojik karakteristikleri de vardır. Bunlar arasında
hücre kültürlerinde kontakt inhibisyondan kaçabilme,
bölünebilmek için dış uyaranlara (sinyallere)
gereksinim göstermeme, çoğalmayı baskılayıcı
sinyallere duyarsızlık, apoptozisten kaçabilme,
anjiyogenezi uyarabilme ve metastaz yapabilme
sayılabilir
1980’lerin ortalarında başlayan moleküler genetik
dalındaki teknolojik gelişmeler, santral sinir sistemi
tümörlerinin karsinogenezine yönelik çalışmalara yeni
boyutlar kazandırmıştır. Bu konudaki en son gelişmeler
ışığında bugün tümör oluşumunun hedef genlerdeki
belirli mutasyonların oluşmasını gerektiren çok aşamalı
bir olay olduğu bilinmektedir.
• Tümör gelişimi için gerekli genetik değişiklikler
kalıtım yolu ile ya da rastlantısal olarak değişik
faktörlerin etkisi ile olmaktadır.
•
•
•
•
•
Hedef genlerde kanser başlamasında ve ilerlemesinde etkili
olan en az 2 farklı genetik değişiklik meydana gelmektedir.
Bu değişiklikler onkogen ve anti-onkogen adı verilen
genlerdeki mutasyonlar sonucu olmaktadır.
Normal hücrelerde önemli fizyolojik olayları üstlenen,
fakat fonksiyonları değiştiğinde hücreyi bir tümör
hücresine dönüştüren genlere onkogen denir.
Hücrelerin kontrol edilemeyen çoğalmalarını engelleyen
genlere anti-onkogenler (tümör baskılayıcı genler) denir.
Onkogenlerdeki
dominant
mutasyonlar
ve
antionkogenlerdeki resesif mutasyonlar kanserin başlamasında
ve ilerlemesinde etkili olmaktadır.
1. Germline mutasyon: Gonadlardaki germ hücrelerinde
(eşey hücresi; sperm ya da ovum) ortaya çıkan
mutasyonlardır. Bu tür bir mutasyon taşıyan bireyler bunu
çocuklarına geçirebilir. Mutasyonu alan çocuk yalnızca
germ hücrelerinde değil, vücudunun tüm hücrelerinde o
mutasyonu taşıyacaktır. Kalıtsal kanserlerden germline
mutasyonlar sorumludur.
2. Somatik mutasyon: Germ hücreleri haricindeki vücut
hücrelerinde, yani somatik hücrelerde ortaya çıkan
mutasyonlardır. Bu tür mutasyonlar sonraki kuşağa
geçmez, biyolojik sonuçları yalnızca ortaya çıktıkları
bireyi etkiler. Kalıtsal özellik göstermeyen, yani sporadik
kanserlerin gelişiminde somatik mutasyonlar rol oynar.
3. Proto-onkogen: Hücre çoğalmasında itici rol oynayan genlerdir.
Hücre çoğalması normalde fizyolojik gereksinimlere göre ve
kontrollü olarak yürütülmektedir. Protoonkogenlerin belli başlı
işlevleri şunlardır.
1. Transkripsiyon faktörleri
2. Büyüme faktörü ve büyüme faktörü reseptörleri
3. Apoptozisin baskılanması
4. Kromatinin modifiye edilmesi
5. Hücre içi sinyal iletimi
6. Membranla ilişkili G proteinleri
Bir proto-onkogen, aktive edici bir mutasyona
uğrayarak devamlı (konstitüsyonel) bir etkinlik
durumu içine girebilir; böyle bir proto-onkogene de
onkogen denir.
• Başlıca onkogen aktivasyon mekanizmaları nokta
mutasyonu, kromozomal yeniden düzenlenmeler, gen
amplifikasyonu ya da aşırı gen ekspresyonudur.
•
4. Tümör süpresör genleri: Hücre çoğalmasında negatif
yönde rol oynayan genlerdir. Proliferasyonu doğrudan
baskılayan tümör süpresör genlere bekçi tipi genler
denmektedir. Bekçiler hücre siklusunu denetlerler, hücreyi
apotozise yönlendiren genler de bu gruptadır. Tümör
süpresör genlerinde ortaya çıkan işlev kaybettirici
mutasyonlar da hücreye çoğalma yönünde bir üstünlük
sağlar. Dolaylı yoldan etki gösteren bakıcı adı verilen
genler ise DNA tamir genleridir ve mutasyon oluşumunu
engellerler.
5. İki vuruş hipotezi ve retinoblastoma: Sporadik
retinoblastomada aynı retina hücresinde RB1 geninin iki
kopyasının arka arkaya somatik mutasyona uğraması
gereklidir. Ailesel olanda ise birey bu mutasyonlardan
birini germline yoluyla bir önceki kuşaktan almıştır.
Dolayısıyla vücudunun bütün hücrelerinde (göz de dahil
olmak üzere bütün somatik dokular ve kendi germline
hücrelerinde) RB1 gen mutasyonunu doğuştan heterozigot
durumda taşımaktadır. Ancak tümör gelişimi için bu
yeterli olmayıp sağlam olan ikinci kopyanın da somatik
bir mutasyonla etkisizleştirilmesi gereklidir.
Retinoblastomanın her iki tipinde de kritik “iki vuruş”
gereklidir. Aradaki fark, ailesel olanda gerekli vuruşlardan
birinin birey dünyaya geldiği sırada vücudunun bütün
hücrelerinde zaten gerçekleşmiş olması ve herhangi bir
retina hücresinde ikinci bir vuruşun gerçekleşmesiyle
tümörün yaşamın daha erken döneminde gelişebilmesidir.
Bu ikinci olay, nadir olmayarak birden fazla hücrede
ortaya çıkabildiğinden tümörler iki ve/veya çok odaklı
olabilmektedir.
6. Heterozigozite kaybı : Ailesel retinoblastomada,
normal dokularında heterozigot olan (yani RB1 geninin
hem mutant hem de normal allelini taşıyan) bireyler,
tümör dokusunda yalnızca mutant RB1 allelini taşımakta
ve normal allel saptanamamaktadır. Bunun nedeni, normal
RB1 allelinin yer aldığı 13q14 kromozomal bölgesinin
onkogenez sırasında interstisyel delesyona uğramasıdır.
Bu durumda, tümör dokusunda RB1 gen lokusunda
moleküler
yöntemlerle
heterozigozite
kaybı
saptanmaktadır.
7. Çok aşamalı bir süreç olarak onkogenez: Hücreyi
kanserleşmeye götüren yolda özel bazı genlerin
mutasyona uğraması gereklidir. Bu genlerin işlevleri
açısından hemen daima ya bir proto-onkogen ya da bir
tümör süpresör geni olduğu anlaşılmıştır. Özellikle kolon
kanserinde yapılan araştırmalar onkogenez için tek bir
genetik olayın yeterli olmadığını, tümör süpresör genler
ve proto-onkogenlerde bir dizi mutasyonun oluşması
gerektiğini göstermiştir. Yani onkogenez, genetik açıdan
çok aşamalı bir süreçtir. Bu süreç sırasında oluşan
mutasyonlar kendiliğinden ya da mutajenik etkilere
(örneğin radyasyon) bağlı olarak gelişebilir.
Santral sinir sistemi tümörlerinde tümör baskılatıcı gen
inaktivasyonu hem sporadik hem de kalıtsal tümörlerde
sık görülen bir genetik mekanizmadır.
• Santral sinir sistemi tümörlerinde 17. ve 22.
kromozomlardaki tümör baskılayıcı gen lokusları en
sık tutulan yerlerdir.
•
RB-1 Geni
• RB 1 ( Retinoblastoma ) geni 13q14 bandında yer
almaktadır. Retinoblastomalar iki farklı mutasyon
sonucu gelişmektedir. Sağ kalan retinoblastoma
olgularında ikinci bir tümör gelişme olasılığı çok
yüksektir. Bu tümörler çoğunlukla osteosarkoma
ya da beyin tümörleridir.
• Yüksek grade’li
astrositomalarda 13q’da
delesyonlar ve bazı tümörlerde diğer alleli de
inaktive eden mutasyonlar saptanmıştır.
RB-1 Geni
• RB1 lokusunda delesyon ve mutasyonlar anaplastik
astrositomalar ve glioblastomalarda saptandığından,
RB1
geninin
inaktivasyonu
astrositoma
progresyonunda
rol
oynayan
patogenetik
mekanizmalardan biri olarak kabul edilmektedir.
• Kalıtsal retinoblastoma ile ilişkili olabilen ve RB1
geninin inaktivasyonundan kaynaklanan olası bir ortak
mekanizma içeren diğer bir beyin tümörü de
pineoblastomadır.
NF 1 ve NF 2 Genleri
• NF1 geni 17. kromozomun uzun kolunda 11.2
bandında yer almakta ve nörofibromin adlı proteini
kodlamaktadır. Bu genin NF1 ile ilişkili tümörlerin
gelişimindeki tümör baskılayıcı rolü bir çok tümördeki
somatik mutasyonlar ile gösterilmiştir.
• NF2 geni 22. kromozomun uzun kolunda 12 bandında
yer almakta ve merlin adlı proteini kodlamaktadır.
• Schwannomalarda NF2 geninin bir allel kaybı
sonucunda kalan diğer allelin de mutasyona uğradığı
gösterilmiştir.
VHL Geni
• VHL geni 3. kromozomun kısa kolunda
saptanmıştır.
• Von Hippel Lindau Sendromunda görülen ve
sporadik hemangioblastomalarda VHL geninde
mutasyonlar saptanmıştır.
Astrositomalar
ve
medulloblastomalarda
17.
kromozomda heterozigozite kaybı görülmektedir.
• p53 mutasyonları ise, astrositomalar, gliyoblastomlar,
medulloblastomlar
ve
bazı
nörofibromalarda
gösterilmiştir.
•
Astrositomlar, gliyoblastomlar, medulloblastomlar