endokannabinoid anandamidin plasma seviyelerinin doğumun

Jinekolojik Kanserlerde
Genetik Risk
Değerlendirmesi/ Proflaktik
Yaklaşımlar
Doç. Dr. Ömer Lütfi TAPISIZ
Etlik Zübeyde Hanim Kadın Hastalıkları Eğitim ve
Araştırma Hastanesi/Ankara
Konu ile İlgili Tarihçe
MS 100
1994
HBOS
1957
Ailesel Meme Ca
ROMA
Peutz-Jeghers
Sendromu
1963
1990 1994
Cowden
Send.
Lloyd & Dennis
BRCA 1
BRCA 2
1866
Paul Broca
İlk ailesel meme ca’ı tanımlanması
(Modern anlamada)
1967
H.T. Lynch
Lynch Send.
1895
A.S. Warthin
Lynch Send. ilk aile tanımı
1969
Frederick Li
Li-fraumeni
Send.
2010s2
Gen haritası,
0
yeni
1
tanımlamalar,
7
yeni genler….
1997
Ashkenazi Yah.
BRCA Mut. Fazlalığı
Kanserlerde Kalıtsallık
Nagy R, et al. Oncogene 2004
OLTAPISIZ/20.05.2017
3
x12
x11
OLTAPISIZ/20.05.2017
4
Over Ca
- Her yıl ABD’de 22,000 kadın over ca tanısı almakta
- Hayat boyunca over kanserine yakalanma riski %1.4
(1/71)…!!!
Aile hikayesi (+) ise risk artmakta
- Anne (+)  Risk 
%7
- Kız kardeş (+)  Risk  %2.5
Ziogas A, et al. Cancer Epi Bio Prev 2000
OLTAPISIZ/20.05.2017 Ballinger LL. Obstet Gynecol Clin N Am 2012
Endometrium Ca
• ABD ‘de en sık karşılaşılan jinekolojik malignite
• Her yıl yaklaşık 46470 yeni olgu ve 8120 ölüm
• Hayat boyunca endometriyum kanserine
yakalanma riski %2.5
(1/40)…!!!
• Lynch Send. Risk  %21-57
OLTAPISIZ/20.05.2017
6
Jinekolojik Kanserler & Genetik
Gen
BRCA 1/BRCA 2
Mismatch Repair Genleri
(MLH1, MLH2, MLH6 veya PMS2)
PTEN
STK11
TP53
PALB2
Kondisyon
Herediter Meme-Over
Sendromu (HBOS)
Lynch Sendromu
Cowden Sendromu
Peutz-Jeghers
Sendromu
Li-Fraumeni Sendromu
PALB-2 ilişkili Meme Ca
8
Randall LM, Pothuri B. Gynecol Oncol (2016)
2015
OLTAPISIZ/20.05.2017
9
BRCA1/2
Herediter Meme/Over
Kanseri Sendromu
(HBOS)
OLTAPISIZ/20.05.2017
11
BRCA 1/ BRCA 2……….HBOS
- İnsidans  1/300-800 (1/500)
- Yeni tanı almış over ca’ların %8-13’ünde
- BRCA1  Over Ca risk  %35-60 (70y)
- BRCA 2  Over Ca risk  %10-27 (70y)
- BRCA 1+ BRCA 2  Over Ca risk  %56-84 (70y)
OLTAPISIZ/20.05.2017
12
Chen and Parmigiani. JCO (2007)
OLTAPISIZ/20.05.2017
13
OLTAPISIZ/20.05.2017
14
OLTAPISIZ/20.05.2017
15
NCCN Guidelines
Version 2.2017-December 7, 2016
OLTAPISIZ/20.05.2017
NCCN.org
19
OLTAPISIZ/20.05.2017
NCCN Guidelines
Version 2.2017-December 7, 2016
NCCN.org
20
MEME/OVER KANSERİ SENDROMULU AİLELERDE
ÖNERİLEN TAKİP
Gronwald J, et al. Hereditary Cancer in Practice (2008)
OLTAPISIZ/20.05.2017
23
Kemoprevensiyon
- BRCA mutasyonlu hastalarda OKS kullanımı
over ca riskini %50 azaltır
- 3 yıldan fazla kullanımda risk azalması >%50
- OKS kullanımı meme ca riskini arttırmaz
- Kullanım genç hastalar için, hiçbir şekilde
cerrahinin yerini almaz…!!!
Andrews L, et al. Best Prac & Res Clin Obst Gynecol (2016)
25
Iodice S, et al. Eur J Cancer (2010)
Proflaktik BSO (1)
1) TVUSG ve Ca 125 ile tarama (>30y /yıl)  Yalancı (+)/ ileri evrede
saptama  Proflaktik ooferektomi
2) Over kanseri riskini %85-95
düşürür
3) Meme kanseri riskini %50 düşürür
4) Okült ca riski  %3-8  ÇOK DİKKATLİ PATOLOJİK İNCELEME..!
5) Fertilitesini tamamlamış 35-40 yaş BRCA1 (+), 40-45 yaş BRCA 2(+)
hastalara önerilmelidir
6) Ailede ilk over ca görülme yaşı çok iyi sorgulanmalıdır…!!!
7) HRT kullanımı için bir kontrendikasyon
OLTAPISIZ/20.05.2017 yoktur (50y)
26
OLTAPISIZ/20.05.2017
27
Proflaktik BSO (2)
Prospektif
Vaka-Kontrol
BRCA 1/BRCA 2 mutasyonu (n)
170
551
BSO olan
Takip (yıl)
98
2
259
9
Cerrahi sırasında okült over ca
3 (%3)
6 (%2)
Takiplerde Peritoneal Kars.
Gelişme
1 (%1)
2 (%1)
Rezidüel risk (Hazard ratio)
HR= 0.15
HR= 0.04
Proflaktik BSO; over/peritoneal ca gelişme riskini
%85-95 düşürür
OLTAPISIZ/20.05.2017
Kauff ND, et al. N Engl J Med 2002;346:1609-15
28
Rebbeck TR, et al. N Engl J Med 2002;346:1616-22.
Proflaktik Histerektomi ???
1) İntramural tubal komponent için gerekli midir? (GOG 199 sadece overde ca)
2) Meme ca nedeni ile Tamoxifen kullanımı mevcutsa endometrium
ca önlemi için gerekli midir?
3) Progestin içeriksiz HRT kullanımına olanak sağladığı için gerekli
midir?
HASTA İLE DETAYLI KONUŞARAK
KARAR VERİLİR…!!!
OLTAPISIZ/20.05.2017
29
LYNCH
SENDROMU
(Hereditary nonpolyposis
colorectal cancer Send.)
OLTAPISIZ/20.05.2017
30
Lynch Sendromu (HNPCCS)
- Multipl kanser sendromu ( GİS, endometrium, over, hepatobilier…)
- DNA mismatch repair genlerinin mutasyonu (MLH1, MLH2, MLH6 veya PMS2)
- İnsidans  1/600-2000
- Endometrium Ca’nın %2-3, Over Ca’nın %2’sinde görülür
- 50 yaş altı endometrium ca’da %9-20 görülür
Holman LL, Lu KH. Hematol Oncol Clin N Am (2012)
OLTAPISIZ/20.05.2017
31
Holman LL, Lu KH. Hematol Oncol Clin N Am (2012)
OLTAPISIZ/20.05.2017
32
OLTAPISIZ/20.05.2017
33
Lancaster JM, et al. Gynecol Oncol (2015)
OLTAPISIZ/20.05.2017
34
OLTAPISIZ/20.05.2017
35
Randall LM, Pothuri B. Gynecol Oncol (2016)
Lynch Sendromu/ Takip & Tedavi
-
Endometrial biyopsi  1-2 yılda bir (30-35 y) (Kolonoskopi sırasında)
-
Normal populasyonda OKS endometrium ca riskini %50
azaltır (Lynch Send. direkt veri yok) (KEMOPREVENSİYON)
-
Fertilitesini tamamlamış kadınlarda histerektomi+BSO
uygun proflaktik bir yaklaşımdır
-
Endometrium ca nedeni ile opere Lynch Send. hastalarda
Kolonoskopi/1-2 yıl
- 5 yıllık 75 mg/gün aspirin kullanımı Ca riskini
azaltıyor.
OLTAPISIZ/20.05.2017
36
-
n= 46 (asemptomatik Lynch Send.’lu hasta)
-
Prospektif-randomize
MPA vs OKS
-
Tedavi süresi: 3 ay
Patoloji Sonucu Endometrial Prolif. azalma
37
Daniels MS, et al. Cancer Prev Res (2013)
38
Schmeler KM, et al. N Eng J Med (2006)
COWDEN
SENDROMU
OLTAPISIZ/20.05.2017
39
Cowden Sendromu
-
PTEN genindeki mutasyon sonucu oluşan HAMARTAMOZ
SENDROM
-
Prevelans 1/200,000
-
Meme Ca risk
-
Endometrium CA risk  %5-10
-
Cowden Sendromlu birey ve aileleri genetik danışmanlık ve
destek almalıdır. LS hastalar gibi takip edilebilir.
 %25-50
OLTAPISIZ/20.05.2017
40
Lİ-FRAUMENİ
SENDROMU
OLTAPISIZ/20.05.2017
41
Li-Fraumeni Sendromu
- Multipl kanser sendromu ( Osteosarkom, meme, kolon, lösemi, lenfoma…)
-Tümör süpresör TP53 geninin mutasyonu
-Prevelans  ???
-60 yaşa kadar %90
kanser görülür…!!!
-Yüksek penetrans gösteren bu sendromda kişi ve aile kanser genetiği
danışmanlığı ve desteği almalıdır.
Holman LL, Lu KH. Hematol Oncol Clin N Am (2012)
OLTAPISIZ/20.05.2017
42
PEUTZ-JEGHERS
SENDROMU
OLTAPISIZ/20.05.2017
43
Peutz-Jeghers Sendromu
- Multipl kanser sendromu ( Meme, over, servikal [adenoma magnum], uterus,
pankreas, AC, mide…) [GİS’de ≥2 hamartamoz polip+ağız, dudak, göz, genitalya da hiperpigmentasyon]
-Tümör süresör STK11 geninin mutasyonu
-Prevelans  ???
-Over Ca risk  %18-21 (seks-cord stromal tm)
-Serviks Ca  %10 (adeno ca)
-Uterin Ca  %9
-Yüksek penetrans gösteren bu sendromda kişi ve aile kanser genetiği
danışmanlığı ve desteği almalıdır.
-Yıllık smear (18y), USG (20y) ile takip
OLTAPISIZ/20.05.2017
44
Neto N, Cunha TM. Insights Imaging (2015)
OLTAPISIZ/20.05.2017
45
OLTAPISIZ/20.05.2017
46
OLTAPISIZ/20.05.2017
48
OLTAPISIZ/20.05.2017
49
OLTAPISIZ/20.05.2017
50
Sonuç (1)
 Jinekolojik kanserin herediter kanser sendromları
(HKS) ile birlikte olabileceği gerçeği akılda
tutulmalıdır.
 Detaylı ve derinlemesine alınan bir anemnez sonrası
HKS düşünülen hastalara genetik danışmanlık
verilmeli ve tarama önerilmelidir.
 Genetik tarama öncesi hasta ve yakınları detaylı
bilgilendirilmeli ve etik çerçevede hareket
edilmelidir.
53
Sonuç (2)
 Genetik testler ile onaylanmış gen mutasyonu
saptanan hastalar, guidelineların belirttiği şekilde
takip edilmeli ve fertilitelerinin tamamlanması
sonrasında kesin tedavi için bilgilendirilmelidir.
 Mutasyon taşıyıcılarına yönelik hedef tedavileri
gelecek için ümit vaad etmektedir (PARP İnh).
 Gelecekte yapılacak multipl panel testleri ile konu
ile ilgili daha büyük adımların atılacağı aşikardır.
OLTAPISIZ/20.05.2017
54
1881
TESEKKÜRLER….............
omertapisiz@yahoo.com.tr
-∞