Uploaded by User12345

10.31832-smj.618624-1008018

advertisement
DERLEME / Review
Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
Mitochondrial Dysfunction and Autism
Mikail Yeniçeri
Kırşehir Ahi Evran Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü / KIRŞEHİR
Yazışma Adresi / Correspondence:
Mikail Yeniçeri
Kırşehir Ahi Evran Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoloji Bölümü, KIRŞEHİR, Türkiye
E-mail: myeniceri@ahievran.edu.tr
T: +90 386 280 29 05
Geliş Tarihi / Received : 11.09.2019
Kabul Tarihi / Accepted : 09.02.2020
Orcid:
Mikail Yeniçeri https://orcid.org/0000-0003-1698-6911
( Sakarya Tıp Dergisi / Sakarya Med J 2020, 10(1):171-182 ) DOI: 10.31832/smj.618624
Öz
Otizm, sinir sisteminin gelişimsel bozukluğundan kaynaklanan ve buna bağlı olarak; tekrarlayıcı ve sınırlı davranış bulguları ile kendini gösteren sosyal ilişki ve iletişim
yetersizliğidir. Klinik ve genetik heterojeniteye sahip olan bu gruptaki hastalıklar “Otizm Spektrum Bozuklukları” (OSB) başlığı altında toplanmaktadır. Son yıllarda
yapılan çalışmalar, otizm teşhisi konmuş bireylerin önemli bir çoğunluğunun mitokondriyal hastalık ve enerji üretimindeki anormallikler gibi eşlik eden hastalıklara da
sahip olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, otizmin mitokondriyal işlev bozukluğu ile bağlantılı olabileceği hipotezinin oluşmasına yol açmıştır. Yapılan çalışmaların
çoğunda, otizmli bireylerde mitokondriyal elektron taşıma sistem (ETS) kompleksleri ile mitokondriyal genlerin ekspresyonunda azalma olduğu bildirilmiştir. Bununla
beraber Çalışmaların çoğu küçük bir grupla yapılmış ve kullanılan tekniklerde değişkenlik göstermiştir. Daha sağlıklı bir araştırma ve otizm ile mitokondriyal disfonksiyon
arasındaki bağlantıyı daha iyi kurmak için, nöronal aktivitede önemli bir protein olan sitokrom c oksidaz ölçümünün yapılması hayati önem arz etmektedir. Bu derleme
çalışmasında otizm ve mitokondriyal disfonksiyon arasındaki bağlantı tartışılmıştır.
Anahtar
Kelimeler
Otizm; Mitokondri; Mitokondriyal Disfonksiyon
Abstract
Autism is caused by developmental disorders of the nervous system. repetitive and limited behavioral findings. Diseases in this group with clinical and genetic heterogeneity are grouped under
the title of Autism Spectrum Disorders (ASD). Recent studies have shown that the majority of individuals diagnosed with autism also have comorbidities such as mitochondrial disease and
abnormalities in energy production. This has led to the hypothesis that autism may be associated with mitochondrial dysfunction. In most studies, it has been reported that mitochondrial
electron transport system (ETC) complexes and mitochondrial gene expression decrease in individuals with autism. However, most of the studies were conducted with a small group and the
techniques used varied. For a healthier research and better linking between autism and mitochondrial dysfunction, it is vital to measure cytochrome c oxidase, an important protein in neuronal
activity. This review discusses the link between autism and mitochondrial dysfunction.
Keywords
Autism; Mitochondria; Mitochondrial Dysfunction
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
GİRİŞ
1.
Sitosolde gerçekleşen glikoliz,
Otizm spektrum bozuklukları (OSB), otizm, Asperger
2.
Mitokondriyal matrikste trikarboksilik asit (TCA)
sendromu, yaygın gelişimsel bozuklukları içeren bir grup
döngüsü
nöro-gelişimsel bozukluk olarak sınıflandırılmaktadır.
3.
OSB, bozulmuş sosyal etkileşim, azalan sözlü ve sözlü ol-
3İç mitokondriyal zardaki elektron taşıma sistemi
(ETS). (Şekil 1)1
mayan iletişim ve tekrar eden davranışlar gibi davranışsal
gözlemler temelinde teşhis edilmektedir. OSB, öncelikle
beynin kendisinin atipik gelişiminin bir sonucu olduğu
düşünülen davranışsal ve bilişsel özelliklerle karakterize
olmakta, bununla birlikte son yıllarda, OSB popülasyonunun önemli bir bölümünün, immün sistemin düzenlenmesindeki mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres,
gastrointestinal anormallikler gibi komorbiditeler olduğunu gösteren kanıtlar artmaktadır. Bu bağlamda, otizm, tamamen bir nörogelişimsel bozukluk olmaktan ziyade sisŞekil 1. Mitokondri’de enerji üretim mekanizmaları1
temik fizyolojik anormallikleri içerebilmekte veya bunun
bir sonucu olabilmektedir.1
Mitokondriyal Disfonksiyon ve Biyokimyasal İlişki
OSB, Amerika Birleşik Devletleri’nde hızla artmakta ve
Mitokondriyal disfonksiyon iki tipte sınıflandırılmaktadır;
yaklaşık 68 çocuktan 1’ine bu tanı konmaktadır. Erkekler
birinci tip (birincil işlev bozukluğu), ATP üreten yolla iliş-
kadınlardan 4 ila 5 kat daha fazla etkilenmekte ve son bir-
kili bir gende mutasyon sonucu oluşan işlev bozukluğunu
kaç yılda prevalansı her yıl %10 ila 17 artmaktadır. Otiz-
ifade etmektedir. İkinci tip (ikincil işlev bozukluğu), mi-
min halen bir tedavisi yoktur ve tıbbi tedavi yöntemleri
tokondrinin ATP sentezlemesini olumsuz etkileyebilecek
davranışsal bozukluk belirtilerini azaltma hedefi ile sınırlı
diğer genetik, biyokimyasal veya metabolik anormallikler
kalmaktadır. Otizmin altında yatan neden bilinmemekle
ve eksiklikler nedeniyle meydana gelen işlev bozukluğunu
birlikte, en umut verici hipotezler gelişim sırasında kritik
ifade etmektedir. Mitokondriyal disfonksiyonun bu biyo-
dönemlerde genetik yatkınlık, epigenetik modifikasyonlar,
kimyasal belirteçleri, hepsi bir miktar solunum aşamasın-
beslenme etkileri ve çevresel toksinlere maruz kalma ol-
da üretilen “laktat, piruvat, laktat-piruvat oranı, ubikinon,
duğunu göstermektedir. Genetik ve biyokimyasal kanıtlar
alanin, alanin/lisin oranı ve açil-karnitin”i içermektedir.
OSB’nin bozulmuş mitokondriyal fonksiyona bağlı olabi-
OSB’de mitokondriyal fonksiyon bozukluğu kanıtlarını
leceği hipotezini düşündürmektedir.
gösteren çalışmalardan elde edilen bulgulardan bazıları,
2
mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin aktiviteMitokondri, omurgalı ökaryotik hücrelerde aerobik enerji
sinde azalma, oksidatif stres biyobelirteçlerinin varlığı ve
üretiminden sorumlu organeller olup ayrıca kalsiyum ho-
mtDNA mutasyonları gibi (silme ve replikasyonlar) bir
meostasi ve sinyalleşmesinde, apoptozun düzenlenmesi ve
dizi sonuçları içermektedir (Tablo 1). 1
reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumunda önemli bir
rol oynamaktadırlar. Mitokondri, özellikle nöronal hücrelerin saniyede yaklaşık 4,7 milyar ATP kullandığı beyin
gibi yüksek enerji ihtiyacı olan alanlarda önemli organellerdir. ATP üretimi üç ana süreçte gerçekleşmektedir.
172
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
Tablo 1. Otizm ile mitokondriyal disfonksiyon arasındaki bağlantı için yapılan çalışmalar ve bulgular1
Alıntı
OSB
Durum/
Kontrol
Metot
Önemli Bulgular
Minshew ve ark.
11/11
Fosfor-31 manyetik rezonans spektroskopisi
OSB grubunda anormal mitokondriyal fonksiyon
belirtileri OSB davranışlarıyla ilişkilendirildi
Friedman ve ark.
45/28
Yankı düzlemsel spektroskopi görüntüleme
Tipik olarak gelişmekte olan çocuklara kıyasla OSB
grubunda azalmış metabolit N-asetil-aspartat1
(NAA) konsantrasyonları
Gen ekspresyonunun ölçülmesi Western blot
Protein ölçümü Genomik DNA dizilimi
OSB grubunda daha yüksek ETS kompleks IV aktivitesi
OSB grubu, Brodmann Alanı (BA) BA41/422 veya
BA223’te mitokondriyal proteinlere daha yüksek
oksidatif hasar tespiti
Gen ekspresyonunun ölçümü (q-PCR)
Spektrofotometri Clark tipi elektrotlar kullanılarak
oksijen tüketiminin ölçümü
mtDNA delesyonları ve mtDNA replikasyonuna
bağlı mitokondriyal disfonksiyonun, OSB grubunda görülme olasılığı daha yüksek
Palmieri ve ark.
Giulivi ve ark.
6/6
10/10
Chauhan ve ark.
8/8
Western blot
OSB grubunda frontal lob, temporal lob ve beyincikte ETS kompleks aktivitesinde azalma
Anitha ve ark.
8/10
Gen ekspresyonunun ölçümü (q-PCR)
OSB grubunda ön singulat korteks, motor korteks
ve talamusta mitokondriyal genlerin azalmış ekspresyonu
Ginsberg ve ark.
9/9
Bütün genom gen ekspresyon analizi
Genom çapında DNA metilasyonu
Beyincikte ETS kompleks gen ekspresyonu ve OSB
grubunda BA194 azalma
Rose ve ark.
15/15
Protein tahlil kiti
Yüksek performanslı sıvı kromatografisi Kütle
spektrometresi
Beyincikte akonitaz 5 aktivitesinde ve OSB grubunda BA22’de azalma
Smith ve ark.
69/89
Kopya numarası değişimi için mikroarray analizi
Otistik hastalarda kopya sayı varyantları (KSV),
mitokondriyal fonksiyon, iyon taşınımı ve sinaptik
yapı ve fonksiyonda önemli olan genleri kapsamakta
Anitha ve ark.
8/10
Gen ekspresyonunun ölçümü (q-PCR)
OSB grubunda ön singulat korteks, talamus, motor
kortekste ETS genlerinin azaltılmış ekspresyonu
(kompleks I, III, IV ve V)
14/12
OSB grubunda ön lobda azalmış ETS kompleks I
ve V aktivitesi
Protein miktar tayini mtDNA kopya numarası anaOSB grubunda bulunan 3 farklı mitokondriyal genlizi (q-PCR)
de nükleer DNA ile karşılaştırıldığında daha yüksek mitokondriyal DNA kopya sayısı
Tang ve ark.
20/25
OSB grubunda BA216’da azaltılmış ETS aktivite kompleks I ve IV OSB grubunun BA21’sinde
Western blot /mtDNA ölçümü ve değerlendirilmesi
daha yüksek seviyelerde mitokondriyal fizyon pro(q-PCR ve uzun menzilli PCR) Protein ölçümü
teinleri ve daha düşük seviyelerde mitokondriyal
füzyon proteinleri
Chen ve ark.
78/83
mtDNA kopya numarası analizi (q-PCR)
Otizmli çocukların periferik kan hücrelerinde yükseltilmiş mtDNA kopya numarası
Hardan ve ark.
17/17
Proton manyetik rezonans spektroskopisi (1H
MRS)
OSB’li çocuklarda NAA’nın fosfokreatin ve kreatine
oranındaki azalma
Goldenthal ve
ark.
92/68
Protein aktivite seviyelerinin ölçümü (immunokaptur deneyleri ve spektrofotometri)
OSB’li çocukların %42’sinde önemli mitokondriyal
solunum kompleksi zincir eksikliği
Gu ve ark.
OSB: Otizm Spektrum Bozuklukluğu
mtDNA: Mitokondriyal DNA
ETS: Elektron Taşıma Sistemi
q-PCR: Kantitatif Polimeraz Zincir Reaksiyonu
BA: Broadman Alanı
NAA: N-Asetil Aspartat
173
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
Otizmli hastaların plazmasında oksidatif fosforilasyonda
rın iskelet kasındaki kompleks I, II, II+III ve IV’de gösteril-
bir defektten kaynaklı yüksek laktat seviyeleri gözlemlen-
miştir. 25 otizmli çocuğun kuadriseps kası, cilt fibroblast-
miş ayrıca otizmli hastalarda idrarda yüksek laktik asidoz,
ları ve karaciğer biyopsi örneklerinin retrospektif grafik
Krebs devri metabolitleri, plazmada karnitin eksikliği ve
incelemesinde, hastaların %64’ünde kompleks I defekti,
beyinde glukoz kullanımı azlığı ile düşük adenozin trifos-
%8’inde kompleks II bozukluğu, %20’sinde kompleks III
fat (ATP) düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir. Son 30 yılda, be-
defekti rapor edilmiştir. Depresif kompleks IV ise çocukla-
yindeki plazma, beyin omurilik sıvısı (BOS), idrar, fibrob-
rın %4’ünde fonksiyon göstermektedir. Diğer çalışmalarda
lastlar, iskelet kası ve bukkal (yanak içi) mukozada çeşitli
ise, OSB ve mitokondri hastalığı tanısı konan 28 çocukta
anormal biyobelirteçler tespit edilerek otizmli çocuklarda
iskelet kası mitokondri kompleksleri I, I+III, I+III+IV ve
biyoenerjetik eksiklik kavramı doğrulanmıştır.2
V’de eksiklikler bulunmuştur. Bu çalışmalara bakıldığında, kompleks I’in en sık etkilendiği, ardından kompleks IV,
Mitokondri ile Yapılan Çalışmalar
kompleks III, kompleks V ve kompleks II gelmektedir.2,3
Oksidatif fosforilasyondaki eksiklikler nedeniyle laktik
asidemi, anormal laktat: piruvat oranı, alanin birikimi ile
Beyin Dokusu ile Yapılan Çalışmalar
plazma ve idrarda artmış açil-karnitin seviyeleri bildiril-
Postmortem beyin örneklerini değerlendiren çalışmalar-
miştir. Yapılan çalışmalarda, otizmli çocukların çeşitli pe-
da, otizmli bireylerin beynindeki serebellum bölgesinde
riferik dokularında mitokondriyal fonksiyon bozukluğu
kompleks III ve V, frontal korteks bölgesinde kompleks I ve
bu belirteçler ile tespit edilmiştir. Yapılan bir çalışmada,
temporal korteks bölgesinde kompleks II, III ve V düzey-
2 ila 40 yaşları arasındaki 60 otizmli hastanın %8,3’ünde
lerinde azalma olduğu rapor edilmiştir. Ek olarak, OSB’li
aerobik solunumda anormal biyokimyasal belirteçler bu-
çocukların beyinciklerinde ve temporal kortekslerinde ok-
lunmuş, bunlar arasında plazmada yüksek laktat ve alanin
sidatif stres belirteçlerin arttığı bildirilmiştir (Parietal ve
seviyeleri ile idrarda 3-metil-glutakonik asit, sitrik asit
oksipital korteks gruplarında gruplar arasında ETS komp-
döngüsü ara maddeleri ve dikarboksilik asit gibi organik
leks protein ekspresyonu açısından bir fark bulunmadığı
asitler olduğu bildirilmiştir. Otizmli 25 çocuğun tıbbi ka-
ve otizmi olan yetişkinlerde değişiklik olmadığı gözlen-
yıtlarının retrospektif olarak gözden geçirildiği çalışmada,
miştir). Sonuçlar, 4-10 yaş arasındaki otizmli çocukların
%76’sında yüksek kan laktatı, %53’ünde piruvat düzeyi
beyninde mitokondriyal bozulma olduğunu göstermiştir.
yüksekliği, %20’sinde fibroblastlarda laktat: piruvat oranı
Takip çalışmasının yapıldığı çalışmada ise, kompleks I ve
artışı ve %42’sinde idrarda anormal organik asit miktarı
V aktivitelerinde %30’dan fazla azalma ve postmortem
rapor edilmiştir. Periferik dokularda elektron taşıma siste-
beynin frontal korteksinde piruvat dehidrojenaz olduğunu
mindeki (ETS) fonksiyon bozukluğunun belirteci olarak,
göstermişlerdir. Kompleks I veya V aktivitesindeki bu tür
otizmi olan bir hastanın iskelet kası biyopsisinden izole
kusurlar hastaların %43’ünde tanımlanırken, %29’unda
edilen mitokondride patolojik olarak artmış kompleks I
kompleks III’te bozulma olduğu bildirilmiştir. Ayrıca, be-
aktivitesi olduğu bildirilmiştir. Diğer yandan, kompleks
yin örneklerinin %29’unda, birden fazla kompleksi içeren
I, III, IV ve V’deki kusurlar, hipotoni, epilepsi ve gelişim-
anormal aktiviteler gözlenmiş, %14’ünde tüm ETS komp-
sel gecikme gösteren otizmli bir çocuk kohortundan elde
lekslerinde eksiklikler olduğu rapor edilmiştir. Yine ça-
edilen iskelet kası mitokondrisinde de tespit edilmiştir.
lışmada mitokondriyal gen kopya sayısında artış olduğu
Diğer çalışmalarda ise otizm tanısı konmuş iki çocukta
bildirilmiştir. Bulgular, otizmli bireylerin beyninde mito-
15q11-q13 ters kromozom ve iskelet kası kompleks III ak-
kondriyal fonksiyon bozukluğunun geliştiğine doğrudan
tivitesinde azalma olduğu gösterilmiştir. Yine yapılan bir
kanıt sağlamaktadır.2,4
başka çalışmada, bozulmuş ETS aktivitesi, OSB’li hastala-
174
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
Doğrulayıcı çalışmalarda otizmli hastaların beyninin late-
beyin metabolizma markörlerinin in vivo olarak nicelen-
ral temporal lobundaki Brodmann bölgesi 21(BA21) post-
dirilmesinde kullanılmıştır. Ek olarak, farklı ancak bu tek-
mortem örneklerde değerlendirilmiştir. Beynin bu bölgesi
niklerle ilişkili bir teknik olan fosfor-31 manyetik rezonans
işitsel işlemden, dilden ve sosyal algıdan sorumlu olup,
spektroskopisi (31P-MRS), adenozin trifosfat (ATP), ade-
otistik fenotipin açığa çıkması ile ilişkilendirilmiştir. Ön-
nozin difosfat (ADP), fosfokreatin ve yüksek enerjili inor-
ceki çalışmalara benzer şekilde, otizmli bireylerin beynin-
ganik fosfatların invazif olmayan ölçümünü sağlamak-
de, kompleks I, III, IV ve V’de protein seviyelerinde azalma
tadır.7 Ayrıca yapılan bir başka çalışmada da kullanılan
ve kompleks I ve IV aktivitelerinde bozulma olduğu rapor
Fosfor-31 manyetik rezonans spektroskopisi (31P-MRS)
edilmiştir. Ayrıca düşük seviyelerde süperoksit dismutaz
ile mitokondriyal enerji metabolizmasında anormallikler
(SOD) ve artmış oksidatif DNA hasarı bulmuşlardır. Yine
bulunduğu bildirilmiştir. Çalışmada otizmli ergenlerin
önceki çalışmalarla uyumlu olarak, küçük çocuklarda (10
dorsal prefrontal korteksindeki beyin enerjisi ve fosfolipid
yaşın altında) mitokondriyal anormalliklerin çoğunun,
metabolizması, sırasıyla fosfokreatin, ADP, ATP, inorganik
gelişmekte olan otizmli bireylerin beynindeki kırılganlığa
fosfat ve fosfomonoesterlere, fosfodiesterlere bakılarak
işaret ettiği belirlenmiştir. Bu bulgular bir başka postmor-
araştırılmıştır. Çalışmada, OSB’li grupta hem beyin enerji-
tem analiz çalışmasında da doğrulanmıştır. Yapılan çalış-
si hem de fosfolipid metabolizması için anormal metabolit
mada, otizmli bireylerin beynindeki motor korteks, tala-
seviyeleri olduğu rapor edilmiştir. Ayrıca, bu metabolit se-
mus ve singulat girustaki kompleks I, III, IV ve V’in çeşitli
viyeleri aynı gruptaki dil ve zekâ testlerinden alınan puan-
alt birimlerinin protein ekspresyonunda kontrol grubuna
larla karşılaştırılmış, çalışmada otizmli grupta düşük zekâ
kıyasla azalma olduğu rapor edilmiştir. Spesifik olarak in-
ve dil puanları ile anormal metabolit düzeyleri arasında
celenen tüm beyin bölgelerinde, ATP5A1 (kompleks V),
kontrollere kıyasla pozitif bir ilişki olduğu bildirilmiştir.1
ATP5G3 (kompleks V) ve NDUFA5 (kompleks I) azalma
Yapılan bu tür nöroradyolojik değerlendirmeler, OSB’den
görüldüğü bildirilmiştir.5, 6
etkilenen çocuklarda sağlıklı kontrollere kıyasla beyindeki
Bir başka çalışmada, mitokondriyal homeostaz için önem-
NAA, kreatin, fosfokreatin, kolin ve myo-inositol seviyele-
li olan 84 genin protein ekspresyonu için postmortem
rinde tutarlı düşüşler olduğunu göstermiştir. Bu metabolik
otizmli bireylerin beyinleri incelenmiştir. Yapılan çalış-
markörlerin değişken seviyeleri OSB’li erişkinlerde farklı
mada, MTX2 (mitokondriyal ön proteinler için belirteç
beyin bölgelerinde tanımlanmıştır. Ayrıca MRS verileri-
reseptörü), NEFL (mitokondriyal morfoloji, füzyon ve
nin yorumlanmasının sınırlamaları olduğu ve incelenen
motiliteyi düzenleyen) ve SLC25A27 (mitokondriyal ay-
deneklerin fenotiplerinde yöntem ve değişkenlik ile tu-
rışma proteini 4) gibi pek çok farklı genin ekspresyonunun
tarsızlıklar nedeniyle karmaşık olabileceği belirtilmiştir.
azalmış olduğu rapor edilmiştir. Bu gen ürünleri çok çeşit-
Bununla birlikte, bir bütün olarak, invazif olmayan görün-
li mitokondriyal fonksiyonlardan sorumludur ve bulgular,
tülemeden elde edilen veriler otizmli beyinde metabolik
oksidatif fosforilasyonun ötesinde otizmde mitokondri
fonksiyon bozukluğu olduğunu göstermektedir.2,7-9
fonksiyonlarının bozulmasında olası bir mekanik rol olduğunu göstermektedir. Otizmli hastaların beynindeki
Beyin metabolik belirteci “N-asetil-aspartat” (NAA) için
metabolik anormallikleri belirlemede nöroradyolojik gö-
de kullanılan aynı teknikte benzer durumlar ortaya çık-
rüntüleme yönteminden faydalanılmıştır. İnvazif olmayan
mıştır. NAA önemli bir beyin metabolitidir ve mitokond-
bir görüntüleme yöntemi olan proton manyetik rezonans
riyal disfonksiyon için bir belirteçtir. Yalnızca nöronal
spektroskopisi (1H-MRS), kreatin, fosfokreatin, kolin, mi-
mitokondri tarafından sentezlenir ve ana fonksiyonların-
yo-inositol, laktat ve N-asetil aspartat (NAA gibi) spesifik
dan biri enerji üretimine katkıda bulunmaktır. Yapılan bir
175
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
çalışmada, NAA konsantrasyonlarının davranışı etkilediği
yal genetik ve epigenetik alanlarında da çalışmalar yapıl-
rapor edilmiştir. Otizmli çocukları ve yetişkinleri içeren
maktadır. Otizmli bireylerde, solunum zinciri enzimle-
bir çalışmada, otizmli çocukların beyninin beyaz ve gri
rinde mitokondriyal gen ekspresyonunun varyasyonunu
maddelerinde önemli derecede düşük NAA seviyeleri bu-
araştırmak için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışma-
lunduğu rapor edilmiştir. Bu arada, çalışmada serebellu-
lardan, 9 otizmli birey ve 9 kontrol grubu birey ile yapılan
mun gri maddesinde, anterior singulat korteks ve parietal
çalışmada, mortem sonrası beyin dokusunda, serebellar
korteks’te önemli ölçüde düşük NAA seviyeleri bildiril-
ve oksipitalde genom çapında genotipleme ve DNA me-
miştir.
tilasyon dizilimi kullanılmıştır. Çalışma sonucunda, ETS
1,10
kompleks I ve III’ü, ATP sentazı kodlayan genlerin regüOtizmli çocukların sol talamusunda azalmış NAA, fosfok-
lasyonunda düşüş olduğu bildirilmiştir.1,12
reatin ve kreatin seviyeleri bildirilmiştir. Fosfor kreatin ve
kreatin, yüksek dalgalı enerji ihtiyaçı olan dokularda özel-
Bir başka çalışmada ise mitokondriyal solunum zinciri
likle önemli bir role sahip olan hücresel enerji metaboliz-
komplekslerini kodlayan 84 gen üzerinde gen ekspresyon
ması hakkında bilgi sağlamaktadır. Ayrıca, proton spekt-
analizi çalı
roskopisini kullanılan bir çalışmada, otizmli çocukların
ön beyaz maddede NAA’nın fosfokreatin (PCr) ve kreatin
unda solunum zincir enzim-
(Cr) oranının azaldığı rapor edilmiştir.1
lerini kodlayan birkaç gende, spesifik olarak kompleks I’i
Genetik Bağlantı ve Mitokondriyal DNA Anomalileri
kodlayan 11 gende, kompleks III ve IV’ü kodlayan 5 gende
Her bir mitokondri, matriksindeki mitokondriyal geno-
ve kompleks V’i kodlayan 7 gende gen ekspresyonunun
mun (mtDNA) çoklu kopyalarına sahiptir. mtDNA, ETS
azaldığı bildirilmiştir. Yapılan çalışmalar, otizmde mito-
enzimlerinin 13 temel alt birimini (kompleksler I, III, IV
kondriyal disfonksiyonun rolü olduğunu göstermektedir
ve V), 22 transfer RNA’larını (tRNA’lar) ve 2 tip ribozomal
(Şekil 2).2,5
RNA’yı (rRNA) kodlamaktadır. Kalan ETS kompleks alt
birimleri nükleer deoksiribonükleik asit (nDNA) tarafından kodlanır. Ayrıca mitokondri, çeşitli ETS’nde olmayan
enzimleri, membran proteinleri ve homeostaz ile mitokondriyal fonksiyonun korunması için gerekli olan diğer
moleküler bileşenleri içermektedir. Bu proteinler ve enzimler, nDNA tarafından da kodlanmaktadır. Bu nedenle,
mtDNA veya nDNA’daki genetik mutasyonlar, mitokondriyal disfonksiyona neden olma potansiyeline sahiptirler.
Amerika Birleşik Devletleri’nde doğan 2000 çocuktan
1’inin genetik tabanlı mitokondriyal bir hastalık geliştireŞekil 2. Mitokondriyal disfonksiyon ve otizm ilişkisi2
ceği tahmin edilmektedir. Bunların %15’i mtDNA’daki bir
mutasyondan kaynaklanırken, %85’i DNA’daki mutasyon-
mtDNA’daki bozukluklar, otizm ve mitokondriyal hastalığın bir arada olduğu çocuk bireylerde gösterilmiştir. mtDNA mutasyonlarının
ve mitokondriyal hastalıkların birçoğu iyi bi-
lardan kaynaklanmaktadır.2, 11
Mitokondriyal disfonksiyonun alzheimer ve kanser gibi
birçok hastalıkta ortaya çıkmasından dolayı, mitokondri-
176
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
linmekte ve ayrıntılı bir şekilde sınıflandırılmış olsa da,
komplekslerinin seviyelerinin azaldığı bildirilmiştir. Yapı-
bazıları iyi anlaşılmamıştır ve henüz tanımlanmamıştır.
lan daha ileri araştırmalarda, beyincikte ETS kompleks III
Örneğin, mtDNA mutasyonları, hipotoni, epilepsi, otizm
ve V seviyelerinin azalmış olduğu, frontal korteksteki tüm
ve gelişimsel gecikmeden muzdarip çocuk kohortunda
solunum zincir kompleksleri seviyelerinde düşüş olduğu
tanımlanmıştır. Bu hasta grubu önceden tanımlanmış bir
rapor edilmiştir. Bu sonuçlar 14-39 yaşları arasındaki OSB
mitokondriyal hastalık kategorisine alınamamasına rağ-
grubunda bulunmadığından, otizmli çocuklarda solunum
men, otistik özellikler göstermiş ve ~ %50 büyük ölçekli
zinciri komplekslerinde beyin bölgesine özgü gelişimsel
mtDNA delesyonları barındırmaktadır. Genel olarak, bu
değişiklikler olduğunu düşündürmektedir.1
tür çalışmalarda sınırlandırılma olmaktadır. Bu nedenle,
bu raporların birçoğu ile sadece mtDNA mutasyonu ve
Ölüm sonrası temporal lob beyin dokusunda, otizmli
otizm arasındaki bir ilişki çıkarılabilmekle beraber, bazı
10 yaşın altındaki çocuklarda tüm ETS komplekslerinin
çalışmalar mitokondriyal hastalığın otistik fenotipe fonk-
(kompleks II hariç) azalmış seviyeleri ile yüksek oranda
siyonel olarak katkıda bulunduğunu göstermektedir.
ETS bozukluğu gözlemlenmiştir. Çalışmada ayrıca komp-
2,3
leks I ve IV’de düşük enzim aktivitesi bulunmuştur.5 14
Yakın zamanlarda yapılan çalışmalarda otizmli bireylerde
otizmli bireyde ölüm sonrası ön korteks dokusunda solu-
mitokondriyal DNA kopya sayısına bakmak için gerçek
num zinciri kompleksleri ve piruvat dehidrojenaz aktivi-
zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (q-PCR) tekniği kul-
tesinin araştırıldığı çalışmada, OSB grubunda kompleks
lanılmıştır. DNA kopya sayısı varyasyonu, DNA’nın yapısal
I ve V aktivitesinde azalma ile birlikte, piruvat dehidro-
çeşitlerinin bir şeklidir (ab) DNA’nın bir veya daha fazla
jenaz aktivitesinde önemli ölçüde (%35 azalma) azalma
bölümünün kopya sayısında normal varyasyonla sonuç-
olduğu bildirilmiştir.4 Piruvat dehidrojenaz, piruvatın
lanmaktadır. Yapılan bir başka çalışmada ise, eksik ETS
asetil-CoA’ya dönüşümünde rol oynayan kilit bir enzim
kompleksleri ve azalmış piruvat dehidrojenaz aktivitesi
olup, aktivitesinin azalması durumunda, TCA döngüsü
bulunduğu bildirilmiştir. Ayrıca, mitokondriyal solunum
için gerekli piruvat ve laktat miktarında azalma olacağın-
zinciri genlerinin kopya sayı (GKS) varyasyonları araştı-
dan, oluşan ATP miktarı yetersiz olacaktır. Bu çalışmanın
rılmış ve “GKS’lerin, insan genomundaki en yaygın yapısal
sonuçları, mitokondriyal disfonksiyonda, anormal piruvat
varyasyon tipleri olduğu bildirilmiştir”. Buna göre yapılan
ve laktat seviyelerinin, otizmle ilişkisini bildirmiş olan di-
çalışma sonucunda, kompleks I ve III alt birimlerini kod-
ğer çalışmaları da desteklemektedir. Mitokondriyal ETS
layan 3 solunum zinciri geninde artan gen kopya sayısının,
komplekslerinin beyin dışındaki dokulardaki aktivitesini
OSB’li bireylerin lenfositlerinde ve periferik kan hücrele-
araştırmak için yapılan başka çalışmada ise otizmli 10 ço-
rinde mtDNA kopya sayısının önemli ölçüde arttığı bildi-
cukta ve 10 kontrol grubunda lenfositlerdeki mitokondri-
rilmiştir.
yal disfonksiyon araştırılmış, sonuçta, OSB grubunda bo-
2
zulmuş ETZ kompleks I gösterilmiştir. Bir başka çalışmada
ETS’nin ATP üretiminde hayati bir rolü olduğu için,
ise OSB grubundaki bireylerde, piruvat dehidrojenaz ak-
birçok çalışma fonksiyon, gen ekspresyon düzeyleri ve
tivitesinin önemli ölçüde (%50) azaldığı rapor edilmiştir.
aktivite seviyeleri için solunum zincir komplekslerini
Ayrıca otizmli çocukların bukal bezlerinde mitokondriyal
araştırmıştır. Ölüm sonrası beyin dokularındaki farklı
enzim eksikliğinin araştırıldığı bir çalışmada, OSB gru-
alanlardaki (frontal, temporal, pariyetal ve oksipital kor-
bundaki bireylerin %42’sinde yaygın ETS anormallikleri
teks) ETS komplekslerinin seviyeleri incelenmiştir. Çalış-
bildirilmiştir.1,10
ma sonucunda, 4-10 yaş arası OSB grubundaki bireylerin
frontal, temporal korteks ve beyincikteki solunum zincir
177
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
Mitokondriyal Disfonksiyon ve Oksidatif Stres
şumu ve oksidan hasar, ETS aktivitesinin bozulmasından,
Mitokondri, hücre içerisinde üretilen başlıca reaktif ok-
antioksidan içerik ve fonksiyonundaki bozukluklardan
sijen tür kaynağıdır. Mitokondri içinde oluşan başlıca
veya bunların kombinasyonundan kaynaklanabilmekte-
serbest radikal olan süperoksit, kompleks I ve III tara-
dir. Ayrıca serbest radikaller, solunum zincir bütünlüğünü
fından oksidatif fosforilasyonun bir yan
değiştirebileceklerinden, bu durum daha fazla süperoksit
üretilmektedir.
ürünü olarak
Düşük reaktif oksijen tür seviyelerinin
üretimine yol açabilmektedir. Bu nedenle mitokondriyal
fizyolojik sinyalizasyon ve homeostaz için gerekli olduğu
disfonksiyonun oksidatif strese neden olabileceği rapor
ve vasküler tonun düzenlenmesi, eritropoietin üretimi ve
edilmiştir.11-14
programlanmış hücre ölümü gibi süreçlerde kritik bir rol
oynadığı bilinmektedir. Bununla birlikte, patolojik olarak
Yapılan çalışmalarda, otizmli bireylerde, redoks regülasyo-
üretildiğinde, reaktif oksijen türlerinin, DNA’ya, hücresel
nunda oksidatif stres veya anormalliklerin göstergelerinde
proteinlere ve membran lipidlerine geri dönüşümsüz zarar
artış gözlendiği, otistik fenotipin ortaya çıkmasında reaktif
verebilmektedir. Bu oksidatif stresin çeşitli nörodejeneratif
oksijen türlerinin mekanik bir rolü olduğu fikrini destekle-
hastalık durumlarında da ortaya çıktığı rapor edilmiştir. 2
diğini göstermektedir. DNA, protein ve lipidlerde oksida-
Bir başka ifade ile reaktif oksijen türleri veya serbest radi-
tif hasarın arttığına dair bu kanıt, otistik bireylerden kan,
kaller, elektron taşıma zinciri olan oksidatif fosforilasyon
idrar ve ölüm sonrası beyin örneklerinde tanımlanmıştır.
bölgesinde oksijenin metabolizması sırasında üretilmekte-
Çalışmada, metilasyon kapasitesindeki azalma ve oksida-
dir. Eşleşmemiş bir elektron içeren ve bu nedenle olduk-
tif stresin artmasının belirtileri olarak, otizmli çocukla-
ça reaktif ve kararsız olan moleküllerdir. Kalsiyum ho-
rın plazmasında, düşük S-adenosilmometiyonin-S-ade-
meostasisı için belirli serbest radikal seviyesi gerekli olsa
nosilhomosistein oranları ve düşük glutatyon-oksidize
da, serbest radikaller protein ve lipid gibi önemli makro
edilmiş glutatyonun (GSH/GSSG) düşük redoks oranları
moleküllere saldırarak, hücreye vermiş olduğu hasarlar
gibi belirteçlerin bulunduğu rapor edilmiştir. İdrardaki
sonunda, kanser ve alzheimer gibi çeşitli hastalıklara ne-
biyobelirteçler ile ilgili olarak, otizmli çocuklarda lipid
den olmaktadır. Reaktif oksijen tür toksisitesini dengele-
peroksidasyon biyobelirteci olan 8-izoprostan-F2α sevi-
mek ve sitoproteksiyon sağlamak için hücreler, glutatyon
yesinin yükseldiği bildirilmiştir. Bu sonuçları destekleyici
(GSH), SOD (Süperoksit Dismutaz), glutatyon peroksidaz,
çalışmalarda, otizmli 26 çocukta idrarda izoprostan F2α-
katalaz, askorbik asit, a-tokoferol ve β-karoten gibi çeşitli
VI, 2,3-dinor-tromboksan B2 (trombosit aktivasyonunun
antioksidanlar içermektedir. Bunlara ek olarak, mitokond-
bir belirteci) ve 6-keto-prostaglandin F1a (endotel akti-
riyal matristeki manganez bağımlı süperoksit dismutaz
vasyonunun bir belirteci) düzeylerinde artış olduğu rapor
(MnSOD) ve intermembran alanda bakır-çinko süperoksit
edilmiştir. Başka bir çalışmada, otizmli çocuklarda plazma
dismutaz (CuZnSOD) gibi kendi antioksidan enzimlerini
malondialdehit (bir yağ asidi peroksidasyon belirteci) se-
içermektedir. Mitokondriyal disfonksiyon, özellikle solu-
viyesinde belirli bir artış olduğu ayrıca a-tokoferol ile GSH
num zinciri komplekslerindeki eksiklikler, reaktif oksijen
seviyelerindeki düşüşle ilişkili olduğu rapor edilmiştir.
türü seviyesinin yükselmesine neden olmakta ve böylece
Eritrosit SOD, eritrosit ve plazma glutatyon peroksidaz,
reaktif oksijen türü üretim/antioksidan savunma denge-
serum transferrin ve serum seruloplazmin gibi diğer anti-
sizliğine yol açarak oksidatif strese neden olabilmektedir.
oksidan enzimlerin seviyeleri de otizmde tanımlanmıştır.
Bu nedenle, endojen antioksidanlar, oksidatif stres ve hüc-
Çalışmalarda otizmli çocuklarda antioksidanların düşük
resel hasarı önlemek için hücrenin süperoksit oluşumu ve
seviyelerinin dil becerisi kaybı ile aralarında bir ilişki ol-
aerobik enerji üretimi arasında bir denge kurmasını sağ-
duğu gözlemlenmiştir.2,3-11
lamak için önemlidir. Aşırı reaktif oksijen türlerinin olu-
178
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
Ölüm sonrası yapılan analizlerde, redoks homeostasisin-
hasarının etiyolojisi ve azalmış anti-oksidan savunma
den sorumlu enzimlerdeki anormalliklerin otistik beyin
sistemlerinin mekanizmaları belirsizliğini korumaktadır.
içindeki proteinlere, lipidlere ve DNA’da oksidatif hasar
Ayrıca, beyinde spesifik oksidatif stresin, otizmdeki semp-
Bir çalışmada, azalmış
tomların ortaya çıkmasında önemli olup olmadığı ya da
MnSOD aktivitesi ve oksidatif olarak hasar almış DNA’nın
hastalık fenotipine katkıda bulunup bulunmadığı bilinme-
bir belirteci olan 8-hidroksi-2�-deoksiguanozin artışı otis-
mektedir.1,2
oluşturduğu tespit edilmiştir.
2,4-11
tik deneklerin temporal lobun Brodmann bölgesinde taİmmün Disfonksiyon, İnflamasyon
nımlanmıştır.5 Otizmli bireylerin beyin serebellumunda
glutatyon peroksidaz, glutatyon-S-transferaz ve glutamat
ve Kalsiyum Homeostasi
sistein ligaz aktivitesinde azalma olduğu rapor edilmiştir.4
Beyindeki nöroinflamasyon, nöropatoloji ve nörodeje-
Yapılan son çalışmalarda, otizmli çocukların ölüm son-
nerasyona neden olabilmektedir.14 Otizm teşhisi konmuş
rası beyin dokularında mitokondriyal anormalliklerin ve
12 çocukta, konakçı hücresel bağışıklık sistemi ile yapılan
oksidatif stresin birlikte ortaya çıktığı bildirilmiştir. ETS
çalışmada, etkilenen çocuklardan elde edilen lenfositlerde
komplekslerinde beyin bölgesine özgü eksiklikler olduğu
fitohemaglutinin’e yanıtın azaldığı ve otizmde olumsuz
ayrıca, solunum zinciri kompleksi eksikliklerinin bulun-
savunma mekanizmalarının olduğu bildirilmiştir. Yapılan
duğu aynı beyin bölgelerinde reaktif oksijen türü seviye-
bir başka çalışmada ise, otizmli hastalarda dolaşımdaki
lerinin yüksek olduğu rapor edilmiştir. Benzer şekilde, bir
CD4+T hücrelerinde, doğal öldürücü hücre aktivitesinde
başka çalışmada ise, daha önce ETS kompleks eksiklikle-
ve Th1/Th2 yardımcı hücre oranlarında azalma ve ayrıca
rinin gözlendiği aynı beyin bölgesi olan otizmli grubun
gastrointestinal sistem gibi dokularda T lenfositlerin anor-
temporal korteksinde yüksek seviyelerde oksidatif stres
mal birikimi olduğu rapor edilmiştir.2,15 Postmortem beyin
biyobelirteçleri bildirilmiştir. Ayrıca çalışmada, otizm-
dokusunda, plazmada ve hatta otizmli hastalarının amni-
li çocuk grubunda reaktif oksijen türüne karşı savunma
yotik sıvısında proinflamatuar proton düzeylerinin yüksek
mekanizmalarında önemli rol oynayan antioksidan enzim
olduğu tespit edilmiştir.16,17 Çoklu postmortem çalışmalar
süperoksit dismutaz 2’nin aktivitesinde önemli ölçüde bir
ve pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak yapı-
azalma olduğu bildirilmiştir. Otizmli çocuklarda kontrol
lan bir in vivo çalışmada, mikroglia ve astroglia aktivite-
grubuna kıyasla antioksidan hidrojen peroksit oranlarının
lerinde artış olduğu, otizmli bireylerde beyin bölgelerinin
arttığını bildirmişlerdir.
çoğunda belirgin nöroinflamasyon olduğu bildirilmiştir.2,18
1,5
Bir başka çalışmada ise otizmli bireylerin serebellum, tem-
Hücre sinyalizasyonunda rol oynayan ikincil bir haberci
poral lob ve Brodmann bölgesinde düşük GSH, GSSG ile
olan kalsiyum, hücresel metabolizma açısından önemli
GSH/GSSG oranlarında azalma olduğu rapor edilmiştir.
olup, homeostasi bozulduğunda çok çeşitli hücresel süreç-
Otizmli hastaların beyninin farklı bölgelerinde, dil alan-
leri olumsuz yönde etkilemektedir. Mitokondrinin hücre
larında, serebellumda, orbitofrontal korteks Wernicke
içerisinde kalsiyum tutulumunda önemli bir rol oynadığı
bölgesinde, serebellar vermis, pons, Brodmann bölgesi ile
bilinmektedir. Mitokondride aşırı kalsiyum yüklenmesi,
beyincik serebellumunda, hipokampüsünde ve geçici kor-
elektrokimyasal proton gradyanını etkileyerek, biyoener-
tekste lipid peroksidasyonun ile protein oksidasyonun bir
jetik yetersizliğe ve nekrotik hücre ölümüne yol açabil-
belirteci olan 3-nitrotirosin seviyelerinin artmış olduğu
mektedir. Bu nedenle, kalsiyum homeostasindeki bozuk-
bildirilmiştir. Bu durum, otizmin proksidan bir durum ile
luklar; mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, oksidatif stres
ilişkili olduğunu göstermektedir. Mitokondriyal disfonksi-
ve sitotoksisite ile sonuçlanabilmektedir. Ayrıca kalsiyum,
yon oksidatif strese neden olsa da, OSB’ye bağlı oksidan
nöronlarda sinyal gönderimi için önemli olup, kalsiyum
179
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
homeostasisindeki anormallikler, otizmde gözlenen oksi-
mak için yapılan çalışmalarda farklı teknikler kullanılmış
datif stres ve nöroinflamasyona neden olabilmektedir.19-21
ve mitokondriyal gen ekspresyonunun azalma, elektron
taşıma zinciri komplekslerinin aktivitesinde düşme ve
Otizm Tedavisinde Yapılan Mitokondriyal Çalışmalar
mitokondriyal fonksiyonun periferik belirteçlerinin sevi-
Genellikle mitokondriyal hastalıkların tedavisi için kulla-
yelerinde belirgin azalma olduğu bildirilmiştir. Bununla
nılan diyet takviyeleri, otizmli çocukları tedavi etmek için
birlikte, kullanılan tekniklerin çeşitliliği ve tutarsızlığı,
kullanılmıştır. Bu takviyeler arasında L-karnitin, koenzim
incelenen çalışmaları sınırlandırmış olup, bu sınırlama-
Q10, ubiquinol, B vitamini içeren multivitaminler, askor-
lar, mitokondriyal disfonksiyonun, otizmli tüm bireylerin
bik asit, a-tokoferol ve N-asetil-L-sistein bulunmaktadır.
bir özelliği olup olmadığını, bunun otizmin bir nedeni mi
Mitokondriyal zar boyunca yağ asidi taşınması için önemli
yoksa bir etkisi mi olduğunu ve bu işlev bozukluklarının
olan temel bir besin maddesi olan L-karnitin tedavisinin,
beynin belirli bölgeleri ile sınırlandırılmış olup olmadığını
birkaç kontrollü çalışmada deneysel olarak otizm semp-
belirlemeyi zorlaştırmaktadır. Ayrıca bu bilgiler ışığında
tomlarını iyileştirdiği bildirilmiştir.
bile, mitokondriyal hastalığın otizmle genel olarak bağlan-
22,23
tılı olabileceği ve beyin fonksiyonundaki anormalliklerin
Diğer yapılan çalışmalarda, N-asetil-L-sistein (glutatyo-
otizme neden olan yolda kritik olabileceğini gösteren fark-
nun öncüsü), koenzim Q10, ubikinol, askorbik asit, a-to-
lı çalışma ve yöntemlerde tutarlı verilerde bulunmaktadır.
koferol, metilkobalamin ve karnosin gibi antioksidanlarla
Bu verilerin kontrolü için daha fazla çalışma yapılması
yapılan takviyeler ile otizmle ilişkili davranışsal semptom-
gerekmekte, ancak yapılan birçok çalışmada çocuklardaki
larda iyileşme gözlemlendiği bildirilmiştir. Randomize
mitokondriyal anormallikler ile otizm arasında bir ilişki
olarak yapılan çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada,
olduğu bildirilmiş, böylece nedensel bir rol için dolaylı
mineral takviyeleri ile birleştirilmiş çok vitaminli bir for-
destek sağlanmıştır.
mülasyonun (çoklu mitokondriyal kofaktörler, vitaminler
ve antioksidanlar içeren) otizmli çocuklarda ve erişkin-
Yapılan çalışmaların çoğunda otizmli bireylerin ölüm
lerde genel davranış, hiperaktivite, öfke nöbetleri ve alıcı
sonrası beyin dokusu incelenmiş, ancak bu çalışmalarda-
Folik asit, redoks me-
ki sonuçlar, in vivo şartlarda yapılacak olan çalışmaların
tabolizması, metilasyon ve mitokondriyal homeostasi için
sunacağı verilerin yerine mitokondriyal disfonksiyon ve
Folat eksikliğinde folat
otizm arasındaki potansiyel bir bağlantı olabileceği gö-
reseptörü α aktivitesi bozulduğundan, MSS (Merkezi Si-
rüşünü yansıtmamaktadır. Ancak yakın kızılötesi spekt-
nir Sistemi)’nde otoantikorlar ve mitokondriyal fonksiyon
roskopisi (NIRS) serebral oksijenasyon değişikliklerinin
bozukluğu meydana gelmekte ve otizm ile sonuçlanmak-
ölçümünü sağlamak için kullanılan kromofor konsantras-
tadır.
yon değişikliklerinin in vivo ölçümüne izin veren optik bir
dili geliştirdiği rapor edilmiştir.
2,23
önemli bir B grubu vitaminidir.
2,24
22
görüntüleme tekniğidir. NIRS görüntüleme tekniğindeki
Sonuç ve Tartışma
son gelişmeler, oksidatif fosforilasyonda rol oynayan mi-
Otizm, davranışlarla karakterize edilen bir psikiyatrik
tokondriyal elektron taşıma zinciri enzimi sitokrom-c-ok-
hastalık olarak sınıflandırılmaktadır. Ancak yapılan son
sidaz kaynaklanan beyindeki değişikliklerin ölçülerek
çalışmalarda, otizmde sistemik fizyolojik anormalliklerin
mitokondriyal fonksiyon bozukluklarının in vivo araş-
olduğuna dair kanıtlar bulunmuştur. Yapılan çalışmalara
tırılmasına izin vermektedir. Bu yeni NIRS sistemlerini
bakıldığında, mitokondriyal disfonksiyon ile otizmin dav-
otizmli çocuklarda kullanılmak üzere uyarlamak, otizmde
ranışsal fenotipi arasındaki bağlantı fikrini desteklemek-
mitokondriyal fonksiyonun rolüne ilişkin faydalı bilgiler
tedir. Bu bağlantının çeşitli potansiyel yönlerini araştır-
sağlayarak, mitokondriyal disfonksiyonun otizmin neden-
180
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
sel bir etkisi olup olmadığını ve otizmli beyninde gelişiminin nasıl ortaya çıktığını keşfetme fırsatı sağlayabilecektir.
181
Sakarya Tıp Dergisi 2020;10(1):171-182
YENİÇERİ, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Otizm
Kaynaklar
1. Siddiqui MF, Elwell C, and Johnson MH. Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum
Disorders. Europe PMC 2016; 6(5): 1000190.
2. Griffiths KK and Levy RJ. Evidence of Mitochondrial Dysfunction in Autism: Biochemical
Links, Genetic-Based Associations, and Non-Energy- Related Mechanisms. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2017; 2017:1-12.
3. Legido A, Jethva R and Goldenthal MJ. Mitochondrial dysfunction in autism, Seminars in
Pediatric Neurology 2013; 20(3): 163–175.
4. Gu F, Chauhan V and Chauhan A. Impaired synthesis and antioxidant defense of glutathione in the cerebellum of autistic subjects: alterations in the activities and protein expression of
glutathione-related enzymes. Free Radical Biology & Medicine 2013; 65: 488–496.
5. Tang G, Gutierrez PR, Kuo SH, Akman HO, Rosoklija G, Tanji K, Dwork A, Schon EA,
Dimauro S, Goldman J, Sulzer D. Mitochondrial abnormalities in temporal lobe of autistic
brain. Neurobiology of Disease 2013; 54: 349–361.
6. Anitha A, Nakamura K, Thanseem I, Matsuzaki H, Miyachi T, Tsujii M, Iwata Y, Suzuki K, Sugiyama T, Mori N. Downregulation of the expression of mitochondrial electron
transport complex genes in autism brains. Brain Pathology (Zurich, Switzerland) 2013;
23(3): 294–302.
7. Ford TC and Crewther DP. A comprehensive review of the (1)H-MRS metabolite Spectrum
in autism Spectrum disorder. Frontiers in Molecular Neuroscience 2016; 9:14.
8. Corrigan NM, Shaw DW, Estes AM, Richards TL, Munson J, Friedman SD, Dawson G,
Artru AA, Dager SR. Atypical developmental patterns of brain chemistry in children with
autism spectrum disorder. JAMA Psychiatry 2013; 70(9): 964–974.
9. Goji A, Ito H, Mori K, Harada M, Hisaoka S, Toda Y, Mori T, Abe Y, Miyazaki M, Kagami
S. Assessment of anterior cingulate cortex (ACC) and left cerebellar metabolism in Asperger’s syndrome with proton magnetic resonance spectroscopy (MRS). PloS One 2017; 12(1):
e0169288, 2017.
10. Goldenthal MJ, Damle S, Sheth S, Shah N, Melvin J, Jethva R, Hardison H, Marks H, Legido
A. Mitochondrial enzyme dysfunction in autism spectrum disorders; a novel biomarker revealed from buccal swab analysis. Biomarkers in Medicine 2015; 9(10): 957–965.
11. Wallace DC and Chalkia D. Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum
in evolution and disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2013; 5(11): a021220.
12. Devall M, Roubroeks J, Mill J, Weedon M, Lunnon K. Epigenetic regulation of mitochondrial
function in neurodegenerative disease: New insights from advances in genomic technologies.
Neurosci Lett. 2016; 625:47–55.
13. Rossignol DA and Frye RE. Evidence linking oxidative stress, mitochondrial dysfunction,
and inflammation in the brain of individuals with autism. Frontiers in Physiology 2014;
5: 150.
14. Wen SL, Zhang F, Fenn S. Decreased copy number of mitochondrial DNA: A potential diagnostic criterion for gastric cancer. Oncol Lett. 2013; 6:1098–1102.
15. Guo C, Sun L, Chen X and Zhang D. Oxidative stress, mitochondrial damage and neurodegenerative diseases. Neural Regeneration Research 2013; 8(21): 2003–2014.
16. Zorov DB, Juhaszova M and Sollott SJ. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and
ROS-induced ROS release. Physiological Reviews 2014; 94(3): 909–950.
17. Chen WW, Zhang X and Huang WJ. Role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases (review). Molecular Medicine Reports 2016; 13(4): 3391–3396.
18. Bjorklund G, Saad K, Chirumbolo S, Kern JK, Geier DA, Geier MR, Urbina MA. Immune
dysfunction and neuroinflammation in autism spectrum disorder. Acta Neurobiologiae Experimentalis 2016; 76(4): 257–268.
19. Abdallah MW, Larsen N, Grove J, Nørgaard-Pedersen B, Thorsen P, Mortensen EL, Hougaard DM. Amniotic fluid inflammatory cytokines: potential markers of immunologic dysfunction in autism spectrum disorders. The World Journal of Biological Psychiatry 2013;
14(7): 528– 538.
20. Al-Ayadhi LY and Mostafa GA. Elevated serum levels of macrophage-derived chemokine
and thymus and activationregulated chemokine in autistic children. Journal of Neuroinflammation 2013; 10(1): 72.
21. Suzuki K, Sugihara G, Ouchi Y, Nakamura K, Futatsubashi M, Takebayashi K, Yoshihara
Y, Omata K, Matsumoto K, Tsuchiya KJ, Iwata Y, Tsujii M, Sugiyama T, Mori N. Microglial
activation in young adults with autism spectrum disorder. JAMA Psychiatry 2013; 70(1):
49–58.
22. Brini M, Calì T, Ottolini D and Carafoli E. Intracellular calcium homeostasis and signaling.
Metal Ions in Life Sciences 2013; 12: 119–168.
23. Ivannikov MV and Macleod GT. Mitochondrial free ca2(+) levels and their effects on energy metabolism in drosophila motor nerve terminals. Biophysical Journal 2013; 104(11):
2353–2361.
24. Lindberg D, Shan D, Ayers-Ringler J, Oliveros A, Benitez J, Prieto M, McCullumsmith R,
Choi DS. Purinergic signaling and energy homeostasis in psychiatric disorders. Current Molecular Medicine 2015; 15(3): 275–295.
182
Download