Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji

advertisement
al
and Anal
yt
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji
ne
ci
al
M
ical edi
of Clinic
Plevra Patolojilerinde Radyolojik Görüntüleme
· Jour
n
Dilek Yılmazbayhan, Yasemin Özlük
Akciğer tümörlerinin patolojik sınıflandırılmasında halen
Dünya Sağlık Örgütü’nün 2004 sınıflaması kullanılmaktadır
[1] [Tablo 1]. Bu tümörler arasında en sık karsinomlar
görülmektedir.
Bu bölümde akciğer karsinomları arasında “Küçük hücreli
dışı akciğer karsinomu” olarak adlandırılan tümörlere ait
bilgiler özetlenecektir [1,2,3,4]. Nöroendokrin hücre kökenli
tümörler (karsinoid tümör, atipik karsinoid, küçük hücreli
Tablo 1. Akciğer ve Plevra Tümörlerinin Histolojik Sınıflaması
[WHO 2004].
Karsinoid tümör
EPİTELYAL TÜMÖRLER:
Benign
Papillomlar
Skuamöz papillom
Eksofitik
İnverted
Glandüler papillom
Mikst skuamöz ve glandüler papillom
Adenomlar
Alveoler adenom
Papiller adenom
Tükrük bezi tipinde adenomlar
Müküs gland adenomları
Pleomorfik adenom
Müsinöz kistadenom
Diğerleri
Preinvazif lezyonlar
Skuamöz displazi
Karsinoma in situ
Atipik adenomatöz hiperplazi
Diffüz idyopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi
Malign
Skuamöz karsinom
Tipleri:
Papiller
Berrak hücreli
Küçük hücreli
Bazaloid
Tipik karsinoid
Atipik karsinoid
Tükrük bezi tipinde karsinomlar
Mukoepidermoid karsinom
Adenoid kistik karsinom
Diğerleri
Sınıflandırılmayan karsinomlar.
YUMUŞAK DOKU TÜMÖRLERİ:
Lokalize fibröz tümör
Epiteloid hemanjioendotelyoma
Plöropulmoner blastom
Kondrom
Plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü
Konjenital peribronşial miyofibroblastik tümör
Diffüz pulmoner lenfanjiomatozis
Dezmoplastik yuvarlak hücreli tümör
Diğerleri
MEZOTELYAL TÜMÖRLER:
Benign adenomatoid tümör
Malignant mezotelyoma
Epitelioid
Sarkomatoid
Dezmoplastik
Bifazik
Diğerleri
SINIFLANDIRILMAYAN TÜMÖRLER:
Küçük hücreli karsinom
Tipleri:
Kombine küçük hücreli karsinom
Adenokarsinom
Asiner
Papiller
Bronkioloalveoler karsinom
Non-müsinöz (Clara hücreli/ tip II pnömosit)
Müsinöz (Goblet hücreli)
Mikst müsinöz-non müsinöz veya belirlenemeyen
Müsin içeren solid adenokarsinom
Mikst subtipler içeren adenokarsinom
Tipleri:
İyi diferansiye fötal adenokarsinom
Müsinöz (kolloid) adenokarsinom
Müsinöz kistadenokarsinom
Taşlı yüzük hücreli karsinom
Berrak hücreli adenokarsinom
Büyük hücreli karsinom
Tipleri:
Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom
Bazaloid karsinom
Lenfoepitelyoma benzeri karsinom
Berrak hücreli karsinom
Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinom
Adenoskuamöz karsinom
Pleomorfik, sarkomatoid veya sarkomatöz elemanlar içeren karsinomlar
İğsi hücreli ve/veya dev hücreli karsinomlar
Pleomorfik karsinom
İğsi hücreli karsinom
Dev hücreli karsinom
Karsinosarkom
Pulmoner blastom
Hamartom
Sklerozan hemanjiom
Berrak hücreli tümör
Germ hücreli tümörler
Teratom, matür
Teratom, immatür
Diğer germ hücreli tümörler.
Timoma
Malign melanom
Diğerleri
LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR:
Lenfoid interstisyel pnömoni
Nodüler lenfoid hiperplazi
MALT lenfoma- Düşük gradeli marjinal zon B hücreli
Lenfomatoid granülomatozis
SEKONDER TÜMÖRLER
TÜMÖR BENZERİ LEZYONLAR:
Tümörlet
Multpl meningoteloid nodüller
Langerhans hücreli histiyositozis
İnflamatuar psödotümör (İltihabi miyofibroblastik tümör)
Lokalize organize pnömoni
Amiloid tümör
Hiyalinize granülom
Lenfanjioleiomyomatozis
Mikronodüler pnömosit hiperplazisi
Endometriozis
Bronşial inflamatuar polip
Diğerleri
Corresponding Author: Yasemin Özlük, İstanbul Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri Binası, Patoloji Anabilim Dalı, 34390 Fatih, İstanbul, Türkiye. E-mail: yasozluk@gmail.com
DOI: 10.4328/JCAM.355 Received: 23.08.2010 Accepted: 24.08.2010 Published Online: 25.08.2010
8
| Journal of Clinical and Analytical Medicine
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji
nöroendokrin karsinom, büyük hücreli nöroendokrin karsinom)
bu bölüme alınmamıştır.
Pulmoner patolojide doğru tanıya ulaşmak klinik, radyolojik ve
patolojik incelemelerin kuralına uygun ve eksiksiz yapılması
ile mümkündür Pulmoner patolojide kullanılan yöntemler
sitolojik incelemeler (balgam, bronş lavajı, bronş fırçalama,
bronkoalveoler lavaj-BAL, transbronşial ve transtorasik
ince iğne aspirasyonu), biyopsi (açık akciğer biyopsisi veya
bronkoskopik biyopsi), rezeksiyon materyali (wedge rezeksiyon,
segmentektomi, lobektomi, bilobektomi, pnömonektomi) ve
otopsidir.
Biyopsinin alınma ve gönderilme şekli klinisyen ve patolog
tarafından birlikte planlanmalıdır. Rutin inceleme için % 10’luk
formalin içersinde fiksasyon en yaygın kullanılan yöntemdir.
Frozen kesit, mikrobiyolojik inceleme, bazı histokimyasal,
immünhistokimyasal ve moleküler biyolojik incelemeler için
taze; bazı incelemeler için -70 derecede dondurularak veya
uygun fiksatif içerisine konularak gönderilmelidir. Kitle varsa
biyopsinin kitleden, diffüz interstisyel görünüm varsa lezyonların
en yoğun olduğu bölgeden, bazı özel şartlarda sağlam dokuyu
da içerecek şekilde alınması gerekir
Materyal gönderme formlarında hastanın açık adı-soyadı, klinik
protokolü, servis ve yatak numarası; işi, memleketi, yaşı ve
cinsi; şikayeti, hikayesi; kısa fizik muayene bulguları; laboratuar,
radyolojik ve bronkoskopik inceleme bulguları; klinik tanı; önceki
biyopsi ve sitoloji tanısı ve protokol numaraları; daha önce tedavi
görmüş ise tedavinin tipi ve dozu; alınan materyalin cinsi ve yeri;
materyalin alınma tarihi bildirilmelidir. Ayrıca gerektiğinde bilgi
almak veya vermek için gönderen doktorun açık adı ve soyadı,
telefon numarası bulunmalıdır.
Tümör vakalarında en çok dikkat edilecek nokta rezeksiyon
piyesinin bütün olarak gönderilmesidir. Mediasten lenf
nodları, çevreden alınacak cerrahi sınır örnekleri ise ayrı
ayrı numaralandırılarak gönderilmelidir. Gönderme formu
tüm materyali açıklayacak, klinik TNM’yi yansıtacak şekilde
düzenlenmelidir.
Gönderme formunda eksiksiz belirtilen bulgulara paralel
olarak patoloji raporunun da lezyonun tüm özelliklerini kapsar
nitelikte olması gerekmektedir. Bu bilgiler hastanın patolojik
evrelemesinin eksiksiz yapılabilmesi yanı sıra, ileri araştırmalara
ve bilgi birikimine yönelik özelliklerin de gözden kaçmamasını
sağlar. Aynı formatta olmasa bile aynı bilgileri içeren formatların
kullanılması, akciğer kanseri gibi az sayıda rezeke edilebilir
evrede yakalanan tümörler için, çok merkezli çalışmaların da
standardizasyonu açısından çok önemlidir.
Akciğer Karsinomları
Gelişmiş ülkelerde kanser ölümlerinin başında gelmektedir.
Erkeklerde görülen kanser ölümlerinin 1/3’ünü oluşturur. Her
iki cinste %7’nin üzerinde ölüme yol açar. Kadınlarda görülme
sıklığı da hızla artmakta olup, kadınlarda da kanser ölümlerinde
ilk sırayı almaktadır [2].
40-70 yaşları arasında sık görülür. %2 vaka 40 yaşın altındadır.
Ancak yıllar içersinde genç yaştaki akciğer kanseri sıklığı da
artma göstermektedir.
Akciğer tümörlerinde patolojik inceleme ve sınıflandırma
hasta açısından gerçek evrenin ortaya konması ve tedavinin
yönlendirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
Sınıflandırmalar epidemiyolojik ve biyolojik çalışmalar
sonucunda yapılmış olup, yeni bilgiler ışığında belirli aralıklarla
gözden geçirilmektedir.
Etyoloji ve patogenez: Etyolojide sigara kullanımı ilk sırada
yer almaktadır. Histolojik olarak, sigara içenlerde %10 oranında
bronş epitelinde atipik ve hiperplazik değişiklikler görülmektedir.
Bunların %1-2’si filtreli sigara içenlerdir. Sigara içenlerde %96.7
gibi bir oranla atipik hücreler görülür. Bu oran içmeyenlerde
%0.9’dur. Çevresel faktörler arasında radyasyon ve uranyum
ekspozisyonu önemli faktörlerdir. Asbest maruziyeti de akciğer
kanser riskini arttırmaktadır. Hava kirliliği yönünden en önemli
etkenlerden biri radondur
Akciğer kanserlerinde çok sayıda genetik faktör üzerinde
durulmaktadır. En belirgin iki dominant onkogen küçük hücreli
karsinomlarda görülen c-myc ve adenokarsinomlarda görülen
K-ras mutasyonlarıdır. p53, retinoblastom ve kromozom 3’ün kısa
kolundaki delesyonlar da ressesif değişikliklerdir. Ailevi yatkınlık,
sigara alışkanlığı ve pasif içicilik faktörleri elimine edilerek tam
olarak değerlendirilememektedir. Tümör gelişiminde sitokrom
p450 geni ve CYP1A1 üzerinde durulmaktadır.
Nedbe dokusu kanserleri etyopatogenez açısından tartışmalıdır.
[5,6,7]. Bazı gruplar skarın tümör gelişimi sırasındaki
dezmoplazik reaksiyon olduğu üzerinde durmaktadır [8,9]. Ancak
eski infarktüsler, metalik yabancı cisimler, yaralanmalar ve
tüberküloz gibi granülomatöz infeksiyonların nedbeleri üzerinde
kanser gelişimi gösterilmiştir.
Akciğer tümörleri arasında en sık (%90-95) görülen akciğer
karsinomlarıdır. % 5 oranında karsinoid tümör, %2-5 oranında
da diğer tümörler görülür. Akciğer karsinomları histopatolojik
olarak oldukça heterojen bir gruptur [10]. Tek tip tümörlerin
yanısıra, mikst tipte tümörler oldukça sıktır. Bu heterojenite,
sitoloji ve küçük biyopsi tanıları ile rezeksiyon materyalinin
tanısı arasında histolojik tip yönünden uyuşmazlıklara yol
açmaktadır. Bu konuda, çalışan patologlar arasında ve hatta
aynı patoloğun tekrar incelemelerinde bile az diferansiye
tümörlerde % 40’a varan uyuşmazlıklar görülmektedir [11,12].
Bu oran klinik olarak büyük önem taşıyan küçük hücreli ve küçük
hücreli dışı karsinomların ayırıcı tanısında bile %10-20 oranına
ulaşabilmektedir [12,13].
Tümörler genellikle içerisinde yer alan en az diferansiye
kısıma göre derecelendirilir. Ancak az diferansiye tümörlerde
diferansiye alanlar varsa tiplendirme o tümör esas alınarak
yapılır (Az diferansiye adenokarsinom gibi). Skuamöz hücreli
veya adenokarsinomlarda eğer küçük hücreli komponent
varsa “kombine küçük hücreli karsinom”, dev veya iğsi
hücreli komponent varsa “pleomorfik karsinom”, sarkomatöz
(heterolog elemanlı) komponent varsa “karsinosarkom” olarak
isimlendirilir.
Akciğer tümörlerinin sınıflamasında hala histopatolojik kriterler
esas alınmakla birlikte, histokimyasal, immünhistokimyasal,
ultrastrüktürel, moleküler biyolojik yöntemler ve doku kültürü
çalışmaları tanı keskinliğini arttırabileceği gibi, karsinogenez,
histogenez ve diferansiyasyon ile ilgili önemli bilgiler verebilir.
İmmünhistokimyasal yöntemlere sıklıkla başvurulan bir grup
nöroendokrin tümörler ve nöroendokrin difeansiyasyondur.
Kromogranin, sinaptofizin, NCAM (nöral hüce adezyon molekülü)
burada en sık kullanılan belirleyicilerdir. Ultrastrüktürel
olarak nöroendokrin granüllerin gösterilmesi de yararlıdır.
Ancak vakaların %25’inde bu yöntemlerle diferansiyasyon
belirlenemeyebilir. Skuamöz hücreli karsinomlarda birçok keratin
tipi yanısıra, keratin 14, adenokarsinomlarda ise keratin 7, %2540 oranında surfaktan apoprotein ve Clara hücre antijenleri ile
boyanma görülebilir. Tiroid transkripsiyon faktör 1 (TTF-1) ile
adenokarsinomlarda %26-76, skuamöz hücreli karsinomlarda
%0-38 boyanma bildirilmektedir [14,15].
Journal of Clinical and Analytical Medicine |
9
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji
Akciğer tümörlerinin içerdiği genetik değişiklikler, tümörün
heterojenitesini yansıtacak biçimde çok çeşitlidir. Burada klasik
bilgi içersinde yer alanlarından söz edilecektir.
Skuamöz ve mikst soliter papillomlarda ve papillomatoziste
human papilloma virüs genomu belirlenmiştir.
Skuamöz hücreli karsinomlarda yüksek oranda (%50-75) p53
mutasyonu saptanmıştır. Erken evre dışında mutasyonun
prognozla ilişkisi belirlenememiştir. Aşırı ekspresyonu, daha az
olarak da mutasyonu invazyonla ilgili olabilir. Displazilerin %1020’sinde p 53 birikimi bildirilmiştir. İn situ karsinomlarda bu
oran %60-90 oranına erişmektedir.
Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında Rb gen proteini
ekspresyonunda kayıp immünhistokimyasal olarak %15
oranında gösterilmiştir. Cyclin D1 aşırı ekspresyonu da %45
oranındadır. P16INK4 inaktivasyonu ve protein kaybı skuamöz
hücreli karsinomlarda %65 oranında mevcuttur.
Skuamöz hücreli karsinomlarda multipl allel kayıpları 3p (FHIT),
9p (P16), 17p (P53), 5q (APC MCC), 1q, 2q, 8q (parantez içindekiler
süpressör genler) bölgelerinde saptanmıştır. Epidermal büyüme
faktör reseptör aşırı ekspresyonu da %80 oranında gösterilebilir
ancak nadiren mutasyon mevcuttur.
Adenokarsinomlarda en sık K-ras mutasyonu görülür. Bunların
çoğu kodon 12 yi etkiler. Sigara içenlerde %30, içmeyenlerde
%5 oranında görülür. K-ras’ın prognozla bağlantısı çelişkilidir.
P53, Rb ve p16 mutasyonları protein inaktivasyonları skuamöz
hücreli karsinomlarda olduğu gibidir. Heterozigozite kaybı
farklıdır.
Pleomorfik ve sarkomatoid karsinomlarda p53 mutasyonları
daha seyrektir. Hem epitelyal, hem de iğsi hücrelerde görülmesi
monoklonal histogenezi destekler niteliktedir.
Morfoloji
Akciğer karsinomları baskın olarak hiler bölgeden çıkar.
Vakaların ¾’ü birinci, ikinci, üçüncü derecede bronş dallarından,
az bir kısmı periferik olup terminal bronşiol ve alveoler septal
hücrelerden köken alır. Ancak son yıllarda periferik tümörler
hızla artarak birçok ülkede santral tümörlere yakın oranda
görülmeye başlamıştır.
Santral tümörler in situ karsinom şeklinde başlar, daha sonra
lümene doğru, lümeni tıkayan bir kitle oluşturacak şekilde
gelişebilir ya da parankime doğru gelişerek parankim içersinde
kitle oluşturur. Çok düzgün sınırlı olmasa bile parankim içersine
büyüyen kitle parankimi iterek gelişir ve oldukça düzgün bir
kitle oluşturur. Tümör genellikle gri-beyaz ve serttir. İçersinde
antrakotik alanlar görülebilir. Büyük kitlelerde ortada nekroz ve
kavitasyon olabilir. Küçük odaklar halinde nekroz ve kanama da
oldukça sık görülür.
Tümör plevraya, plevral kaviteye, perikard ve diafragmaya
yayılabilir. Bronşial, trakeal ve mediastinal lenf bezleri
tutulabilir.
Lenfatik ve hematojen yayılma sıktır. Hatta tümör birçok kez
metastazları ile ortaya çıkar. Her yere yayılabilir ancak en sık
sürrenallere, karaciğere, beyine ve kemiklere yayılır.
Preinvazif Lezyonlar
Akciğerin preinvazif lezyonları üç grupta incelenebilir. 1)Skuamöz
displazi ve karsinoma in situ 2)Atipik adenomatöz hiperplazi 3)
Diffüz idyopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi.
Preinvazif skuamöz hücreli lezyonlar servikste olduğu kadar
kesin tanımlanmış lezyonlar değildir. Sitolojik ve histolojik
özellikleri belirgin sınırlarla ayrılmamıştır. Morfolojik devamlılık
ve klinik özelliklerinde belirsizlik içerir. Bronş epitel hiperplazi
10 | Journal of Clinical and Analytical Medicine
ve metaplazisi, preneoplastik olarak kabul edilmemektedir.
Bunlar arasında goblet hücre hiperplazisi, bazal (rezerv) hücre
hiperplazisi, immatür ve matür skuamöz metaplazi sayılabilir.
Karsinoma in situ bazal membranı aşmamış, epitelin tüm
katlarını tutan neoplastik bir lezyondur [Resim 1]. Submukozal
Resim 1. İn situ skaumöz hücreli karsinom, H-E x200, İTF Patoloji arşivi
glandlara yayılım invazyon olarak değerlendirilmemelidir.
Atipik adenomatöz hiperplazi (alveoler atipik hiperplazi, atipik
bronkioloalveoler hücre hiperplazisi, atipik alveoler kübik
hücre hiperplazisi) genellikle peribronşioler görülen, periferik,
bronkioloalveoler tipte lezyonlardır [Resim 2]. Genellikle
Resim 2. Atipik adenomatöz hiperplazi, H-E x 200
5mm’den küçüktür. Atipik epitelyal ve stromal değişiklikler
bronkioloalveoler karsinomla karışmaya yol açabilir. Bu
lezyonlar daha çok kanser nedeni ile çıkartılan akciğer loblarında
rastlantısal olarak görüldüğünden iyi incelenmiş lezyonlar
değildir. Multisentrik olanlarında dahi karsinoma dönüşüm
riskinin fazla olmadığı düşünülmektedir.
Nöroendokrin hücre hiperplazisi, tümörlet ve karsinoid tümörlere
uzanan bir spektrum içersinde yer alır. Bronş epitelinde dağınık,
küçük nodül ya da diziler oluşturacak şekilde bulunurlar [Resim 3].
Genellikle inflamatuar ve fibrotik değişikliklerle birlikte görülen
rastlantısal değişikliklerdir. Karsinoid tümörler çevresinde % 75’e
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji
varan oranlarda saptanır. Ancak pretümoral lezyonlar olduğu
konusunda kesin bir fikir birliği yoktur. Beraberinde inflamasyon
ve fibrozis olmaksızın, multipl tümörlet ya da multipl periferik
karsinoid olarak da isimlendirilebilecek tarzda görüldüklerinde
pretümoral nitelikleri tartışılabilir. Ancak süreç hakkında yorum
yapmak olanaksızdır. Nöroendokrin hücrelerin ürettiği maddeler
de fibrozise yol açabilir.
Resim 3. Nöroendokrin hücre hiperplazisi, H-E x200, İTF Patoloji arşivi
Resim 4. Santral yerleşimli tümör, skuamöz hücreli karsinom, İTF Patoloji arşivi
Resim 5. Skuamöz hücreli karsinom, H-E x200, İTF
patoloji arşivi
Skuamöz Hücreli Karsinom [SHK]
Akciğer karsinomları arasında % 25-40 oranında ve %90
sigara içenlerde görülür [16]. Genellikle santral [17] yerleşmekle
birlikte periferik de yerleşebilir [Resim 4]. En sık kavitasyon
gösteren tümördür Değişik derecelerde keratinizasyon ve
hücresel bağlantılar oluşturan epitelyal hücrelerin oluşturduğu
malign bir tümördür [Resim 5, 6, 7] . Keratinizasyon, özellikle
iyi diferansiye tümörlerde keratin incileri oluşturacak tarzda
görülürken, az diferansiye olanlarda tek hücre keratinizasyonu
şeklinde görülebilir ya da görülmeyebilir. Çevre mukozada in situ
skuamöz hücreli karsinom görülebilir
Papiller, berrak hücreli, küçük hücreli ve bazaloid tipleri vardır. Bu
paternler genellikle tümörler içerisinde komponentler şeklinde
görülür. Alt tip olarak adlandırılmaları için tümörün %90’ından
fazlasını içermeleri gereklidir. Papiller tip, bazen invazyon
göstermeksizin endobronşiyal olabilir, nadiren verrüköz karsinom
da görülebilir. Papillomdan ayırım hücresel atipinin derecesi
ile yapılır. Berrak hücreli tip, berrak hücrelerden oluşur. Büyük
hücreli karsinom ve adenokarsinomlardan ayırımı gereklidir.
Müsin boyaları ve immünhistokimyasal incelemeler ile ayrılabilir.
Küçük hücreli tipte skuamöz hücreli karsinom, az diferansiye
bir varyanttır ve mikst tipte küçük hücreli karsinomdan ayırımı
gereklidir. Nükleer özellikler ve fokal keratin varlığı ayırıcı tanıda
yardımcıdır. Bazaloid karsinomun az diferansiye tipi de büyük
hücreli indiferansiye karsinomun bazaloid tipi ile karışabilir. Bu
tiplerin ayırımı morfolojik özellikler yanısıra ultrastrüktürel ve
immünohistokimyasal yöntemlerle de yapılabilir. SHK, yüksek
moleküler ağırlıklı keratin (34ß E12), sitokeratin 5/6, CEA
ekspresse eder. Düşük molekül ağırlıklı keratin (35ßH11) eksprese
edebilir. Çok nadiren TTF-1 ve sitokeratin 7 ekspresyonu da
görülebilir [18].
Ultrastrüktürel olarak, tonofilamentler oluşturan sitoplazmik
keratin filamentleri ve iyi gelişmiş desmosomlar içerir. Az
diferansiye tiplerde keratin filamentleri ve desmosomlar daha
azdır.
Skuamöz hücreli karsinomlar iyi, orta, az diferansiye olarak
derecelendirilir (Grade). Az diferansiye tümörlerin indiferansiye
olanlardan ayırımı, fokal ve hücresel düzeydeki diferansiyasyona
bakılarak yapılır.
Skuamöz hücreli karsinom, diğer tiplere göre daha geç metastaz
yapar, genellikle lokal yayılma eğilimindedir.
Resim 6. Skuamöz hücreli karsinom, a) H-E x200 b) p
63 ile nükleer boyanma, x200, İTF Patoloji arşivi
Resim 7. Skuamöz hücreli karsinomda sitolojik
bulgular, PAP x400, İTF Patoloji arşivi
Journal of Clinical and Analytical Medicine | 11
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji
Resim 8. Periferik yerleşimli tümör-Adenokarsinom, İTF Patoloji arşivi
Adenokarsinom
Adenokarsinomlar %25-40 oranında görülür. Glandüler
diferansiasyon veya müsin üretimi içeren epitelyal bir tümördür.
Asiner, papiller, bronkioloalveoler, müsin içeren solid tip veya
bunların karışımı olmak üzere alt tipleri tanımlanmıştır.
Son yıllarda adenokarsinom oranı yükselmiş olup, skuamöz
hücreli karsinoma yaklaşmıştır. Sigara içiminin tümörle ilişkisi
diğer tiplere göre daha az olmakla birlikte, son yıllarda düşük
katranlı sigaraların daha derin aspirasyonu ile oluşan etkinin
bu tip tümörlerin artmasına yol açtığı düşünülmektedir. Sigara
içmeyen kadınlarda daha sık görülür.
Tümör genellikle periferik yerleşir [Resim 8]. Plevrada fibrin
birikimi, fibrozis ve çekinti oluşturabilir. Plevra ve göğüs duvarı
invazyonu diğer tiplere göre daha sık görülür. Bronkioloalveoler
karsinomun (BAK) periferik özelliği bir yana bırakılırsa diğer
tipler alveol veya bronşlardan çıkabilir, endobronşiyal olabilir.
Müsinöz BAK için daha tipik olmak üzere pnömonik tipte olabilir.
Multipl bilateral nodüller ile karakterli olabilir. Mezotelyomaya
benzer şekilde plevral yerleşim gösterebilir.
Bazı primer tümörler de meme, tükrük bezi, gastrointestinal
sistem tümörlerine benzeyebilir. Tümörlerin çoğu Clara
hücresi ve tip II pnömosit kökenlidir. AE1/AE3, CAM 5.2, EMA,
CEA ekspresyonu sıklıkla görülür. Surfaktan proteini ve tiroid
transkripsiyon faktör 1 (TTF 1) saptanabilir. Müsinöz BAK,
sitokeratin 7 ve sitokeratin 20 pozitif, TTF-1 negatiſtir. Prostat
spesifik antijen (PSA), prostatik asit fosfataz (PAP), sitokeratin
7, sitokeratin 20, östrojen-progesteron reseptörleri ve villin,
primer ve metastatik tümörleri ayırımında kullanılabilir.
Adenokarsinomlar sıklıkla birçok paterni birarada içerir. İki
santimetreden küçük tümörler ise genellikle tek tipte görülür.
Her tipte az ya da çok epitelyal müsin saptanır.
Derecelendirme genel kriterlere göre yapılır. Mikst tiplerde
derecelendirme kriterlerini belirlemek zor olabilir. Solid tip
genellikle kötü diferansiyedir.
Asiner tip: Tümör hücreleri asinüs ve tübüler yapılar oluşturur
[Resim 9].
Papiller tip: Tümör hücreleri papiller yapılar oluşturur [Resim 10].
Müsinöz ya da non müsinöz (Klara hücreleri-tip II pnömositler)
hücrelerden oluşan papiller yapılar görülür. Tümör parankim
invazyonu gösterir.
Bronkioloalveoler karsinom: Bronkioloalveler “lepidik” büyüme
paterni gösteren tümördür. Stromal, plevral ve vasküler invazyon
görülmez. İnvazyon olmadığının gösterilmesi küçük biyopsilerde
mümkün olmadığı için bu tanı rezeksiyon materyalinde
konulabilir. Diğer tiplerle birlikte olduğunda iki tip birlikte
yazılmalıdır (Adenokarsinom mikst bronkioloalveoler gibi).
Müsinöz [Resim 11] ve non-müsinöz [Resim 12] olmak üzere
iki tipi vardır. Non-müsinöz tip, Klara hücresi ve tip II pnömosit
kökenlidir. Atipik adenomatöz hiperplazinin bu tipin öncüsü
olduğu üzerinde kuvvetli deliller vardır. Müsinöz tip, tek bir
nodül oluşturabileceği gibi multinodüler ya da pnömonik tipte
görülebilir. Bu tipin metastatik (özellikle gastrointestinal sistem)
tümörlerden ayırımı gereklidir.
Son yıllarda özellikle hedefe yönelik tedavilerin (EGFR
inhibitörleri) gelişmesi sonucunda bu tip üzerindeki çalışmalar
yoğunlaşmış, müsinöz ve non-müsinöz tiplerin farklı tümörler
olduğu görüşü kuvvetlenmiştir [19,20]
Müsin içeren solid karsinom: Asiner ve papiller gibi
adenokarsinom yapısı göstermeyen, ancak epitelyal müsin
içeren hücrelerden oluşur [Resim 13]. Tümörü tanımlamak için
en az iki büyük büyütme alanında beş veya daha fazla müsin
içeren hücre olmalıdır. Histokimyasal yöntemlerden Müsikarmen
veya diastazlı PAS ile büyük hücreli karsinomdan ayırıcı tanısı
yapılır. Damla halinde müsinin diğer tiplerde de görülebileceği
unutulmamalıdır.
Resim 9. a) Adenokarsinom-asiner tip, H-E x100 b) TTF-1 ile nükleer boyanma, x100 c) sitolojik bulgular PAP x400, İTF Patoloji arşivi
12 | Journal of Clinical and Analytical Medicine
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji
Resim 10. a) Mikropapiller tipte adenokarsinom, H-E x200 b) Sitolojik
görünüm, PAP x400, İTF Patoloji arşivi
Resim 11. a) Bronkioloalveoler karsinom, müsinöz tip, H-E x200 b) Bronkioloalveolaer
karsinom, sitolojik görünüm, PAP x400, İTF Patoloji arşivi
Adenokarsinomun alt tipleri:
*İyi diferansiye fötal adenokarsinom
*Müsinöz (kolloid) karsinom
*Taşlı yüzük hücreli adenokarsinom
*Berrak hücreli adenokarsinom
İyi diferansiye fötal adenokarsinom önceleri pulmoner
blastomun alt grubu iken, bu sınıflamada daha iyi prognoz ve
p53 mutasyonlarının görülmemesi nedeni ile adenokarsinomların
alt grubuna alınmıştır. Fötal akciğer tubullerine benzer bir yapı
içerir [Resim 14]. Kolloid karsinom, müsin gölleri içersinde küçük
tümör hücre grupları içerir. Taşlı yüzük hücreli karsinom, taşlı
yüzük tipinde hücrelerden oluşur [Resim15]. Gastrointestinal
tümörlerden ayırım yapılmalıdır. Berrak hücreli karsinom berrak
hücrelerden oluşur ve özellikle böbrek hücreli karsinom ile ayırım
yapılmalıdır [Resim 16]. Bu tipler genellikle diğer tiplere belli
oranda katılır. Nadiren pür olarak görülür.
Moleküler biyolojinin ve teknolojinin gelişimi, yöntemlerin
çeşitlenmesi, kanser oluşum mekanizmalarının daha iyi
anlaşılmasını ve buna yönelik tedavilerin de ortaya çıkmasını
sağlamıştır. Bronkioloalveoler karsinom ve Epidermal büyüme
faktör reseptör (EGFR) inhibitörleri son yıllarda en çok üzerinde
çalışılan konu olmuştur. Bu noktadan yola çıkarak, akciğer
karsinomlarının subtipleri önem kazanmış, moleküler belirteçler
ile mikroskopik subtipler arasındaki bağlantılar araştırılmaya
başlanmıştır. Özellikle heterojen bir grup olan akciğer
adenokarsinomlarında DSÖ sınıflaması yetersiz kalmıştır. 2004
DSÖ sınıflamasının revize edilmesi gerektiği tartışılmaktadır
[21,22]. Tirozin kinaz reseptörleri (EGFR gibi), anjiogenez
değişiklikleri, apoptoz, proteozom regülasyonu, hücre siklus
kontrolü gibi hücre sinyal iletimi ve gen regülasyonu ile ilgili
bozukluklar akciğer karsinomlarında sık görülmektedir. Küçük
Resim 12. Bronkioloalveoler karsinom,
non- müsinöz tip, H-E x200, İTF
Patoloji arşivi
hücreli dışı karsinomlarda (KHDAK) EGFR inhibisyonu hedefe
yönelik tedavi grubundandır. Hasta seçimi ve klinik çalışmalar
sürmektedir. Bronkioloalveoler karsinomda EGFR mutasyonun
daha sık olduğunu bildiren birçok çalışma vardır [20,23-25].
Ancak alt tipler belirlendikçe papiller ve solid tiplerde de EGFR
mutasyonunun sık olduğu görülmüştür [21]. Bronkioloalveoler
karsinomun in situ karsinom olarak kabul edilmektedir. Ancak
invazyon konusunda da farklı görüşler vardır [26].
Büyük Hücreli Karsinom
Akciğer karsinomlarının %9’unu oluşturur. Büyük hücrelerden
oluşan bir tümördür. Tümör hücreleri belirgin çekirdekçik, iri
çekirdek ve orta derecede sitoplazma içerir [Resim 17]. Aslında
büyük hücreli karsinom (BHK) tanısı bir eleme tanısıdır. Skuamöz,
adeno, ve küçük hücreli karsinom özelliklerini taşımayan, bir
çeşit az diferansiye bir tümördür. Ultrastrüktürel incelemelerde
hücrelerde fokal skuamöz ve adenokarsinom yönünde
diferansiasyon saptanmıştır. Genellikle periferik yerleşir. Santral
yerleşimli de olabilir. Plevra, göğüs duvarı ve çevre yumuşak
dokuya invazyon gösterebilir.
Büyük hücreli karsinomun alt tipleri:
Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
Bazaloid karsinom
Lenfoepitelyoma benzeri karsinom
Berrak hücreli karsinom
Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinom
Büyük hücreli nöroendokrin karsinom, daha önce küçük hücreli
tümörler spektrumunda yer alırken, bu sınıflamada büyük hücreli
gruba alınmıştır. Hücreler morfolojik ve immünohistokimyasal
olarak nöroendokrin özellikler gösterir. Nekroz ve mitoz sıktır
(10 büyük büyütmede, 11 den fazla). Kombine büyük hücreli
Resim 13. Solid tipte adenokarsinom, Resim 14. Fötal tipte adenokarsinom,
H-E x400, İTF Patoloji arşivi
H-E x200, İTF Patoloji arşivi
Resim 15. Adenokarsinom, Taşlı yüzük hücreli
komponent a) H-E x100 b) PAS, x100, İTF
patoloji arşivi
Journal of Clinical and Analytical Medicine | 13
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji
Resim 16.Berrak hücreli karsinom a) H-E
x400 b) PAS, x400, İTF patoloji arşivi
Resim 17. a) Büyük hücreli karsinomBerrak hücreli tip, H-E x400 b) Büyük
hücreli karsinom, sitolojik bulgular, PAP
x400, İTF Patoloji arşivi
nöroendokrin karsinom, büyük hücreli nöroendokrin karsinomların
diğer tiplerle birlikte görülmesidir. Küçük hücreli karsinomla
birlikte olursa, küçük hücrelinin mikst tipi olarak sınıflandırma
önerilmektedir.
Bazaloid karsinom, nisbeten küçük, monomorfik, bazaloid
hücrelerden oluşur. Keratinizasyon görülmez. Stromada hiyalin
veya mukoid dejenerasyon görülebilir. Komedo nekroz ve rozet
yapıları görülebilir. Fokal nöroendokrin belirleyici pozitifliği
saptanabilir. TTF-1 negatiſtir.
Lenfoepitelyoma benzeri karsinom, büyük veziküler nukleuslu,
iri eozinofilik nukleoluslu hücrelerden oluşan sinsisyal gruplar
ile karakterlidir. Stromada belirgin lenfositik infiltrasyon vardır
[Resim 18]. Metastazlarında da lenfoid stroma görülür. Nadiren
intratümoral amiloid birikimi vardır. Hücrelerde EBER1-RNA
saptanır. Genç, sigara içmeyen kadın hastalarda daha sık
görülür.
Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinom, rabdoid fenotip
gösteren hücrelerden oluşur. Bu hücreler vimentin ve sitokeratin
ile pozitif reaksiyon verebilen, intermedyer filamentlerden
oluşan, tipik sitoplazmik eozinofilik globüller içerir. Büyük hücreli
karsinomlarda bu hücreler %10 oranında görülebilir Tümörün
tamama yakını bu tip hücrelerden oluştuğunda bu şekilde
tiplendirilir.
Adenoskuamöz Karsinom
Bu tip tümörde skuamöz hücreli karsinom ve adenokarsinom
birlikte görülür [Resim 19]. Adenoskuamöz demek için her bir
tipin en az %10 oranında görülmesi gereklidir. Küçük biyopsilerde
her iki komponent görülemeyeceği için tanı koymak güç olabilir.
Genellikle periferik yerleşir ve santral skar içerir. Büyük hücreli
karsinom komponenti de yer alabilir. Ancak tanıyı değiştirmez.
Mukoepidermoid karsinom ile ayırıcı tanısı önem taşır. Düşük
dereceli mukoepidermoid karsinomdan mukoid, skuamöz ve
intermedyer hücrelerin görülmesi ile ayrılabilir. Yüksek dereceli
tümörlerde in situ karsinom varlığı yardımcı olabilir ancak ayırım
her zaman mümkün değildir.
Sarkomatoid Karsinom
Sarkom veya sarkoma benzer (iğsi ve/veya dev hücreli)
diferansiyasyon gösteren az diferansiye küçük hücreli dışı
karsinomlardır. Bu grupta pleomorfik karsinom, iğsi hücreli
karsinom, dev hücreli karsinom, karsinosarkom ve pulmoner
blastom yer almaktadır. Bu grup tümörler, akciğer tümörleri
arasında %0.3-1.3 oranında görülürler. Ortalama 60 yaş
civarında, erkeklerde daha sıktır. Santral veya periferik olabilir.
Mukoid, nekrotik olabilir, göğüs duvarını invaze edebilirler.
Endobronşiyal yerleşimli olabilir.
Pleomorfik karsinom, iğsi veya dev hücreli komponent içeren
adeno, skuamöz hücreli veya büyük hücreli karsinom; ya da pür
iğsi veya dev hücreli karsinoma denir. Adeno, skuamöz hücreli
14 | Journal of Clinical and Analytical Medicine
Resim 18. Lenfoepitelyoma benzeri
karsinom, H-E x200, İTF Patoloji
arşivi
Resim 20. Adenoskuamöz karsinom,
H-E x200, İTF Patoloji arşivi
ya da dev hücreli olanlarda
“pleomorfik karsinom” demek için iğsi veya dev hücreli alanların
oranının en az %10 olması gereklidir. Stroma fibröz veya miksoid
olabilir, nekroz, emperipolezis (dev hücreler içersinde nötrofiller)
görülebilir.
İğsi hücreli karsinom, iğsi hücrelerden oluşur. Stromada iltihap
hücreleri görülebilir.
Dev hücreli karsinom, pleomorfik tek ya da çok nukleuslu dev
hücrelerden oluşur. Hücreler tek dağılır ve stroma iltihap
hücrelerinden, özellikle de nötrofillerden zengindir. Emperipolezis
görülür.
İğsi hücreli ve dev hücreli karsinomlarda ultrastrüktürel olarak
paranükleer filamentler ve tonofibriller saptanır. Dev hücreli
tipte desmosomlar nadirdir.
Karsinosarkom, karsinom ve sarkom alanlarının birlikteliği ile
karakterlidir. Sarkom malign kıkırdak, kemik veya iskelet kası
gibi diferansiye bir sarkomdur. Karsinomatöz komponent sıklık
sırası ile skuamöz, adeno, büyük hücreli karsinomdur. Fötal
adenokarsinom alanları da görülebilir. Ancak blastomatöz
stroma görülmez.
Pulmoner blastom, bifazik bir tümördür. İyi diferansiye fötal
adenokarsinom ve primitif mezenkimal stromadan oluşur.
Osteosarkom, kondrosarkom veya rabdomyosarkom odakları
görülebilir.
Sarkomatoid karsinomlarda EMA, keratinler ve vimentin
ekspresyonu olabilir. Pür iğsi hücreli karsinomlarda keratin
ekspresyonu görülmeyebilir ve bu durumda sarkomdan ayırım
güç olabilir. Dev hücreli karsinomlarda TTF-1 pozitif olabilir.
Pulmoner blastomda epitelyal belirleyiciler (Keratin, EMA, CEA)
fötal adenokarsinom komponentinde pozitiſtir, nöroendokrin
markerlar morular ve glandüler hücrelerde pozitiſtir. Spesifik
hormonlar sentezlenebilir. Epitelyal hücrelerde, özellikle
morullerde, Clara hücre antijeni ve surfaktan sentezlenebilir.
Stromal hücrelerde vimentin, kas spesifik aktin, desmin,
myoglobülin ve S-100 pozitivitesi görülebilir.
Kaynaklar
1. Travis WD, Brambilla E, Müller- Hermelink HK, Harris CC. World Health Organisation
Classification of Tumours. Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC press;
2004.
2. Tan D, Alrawi S. Usual lung cancers. In Zander DS, Farver CF editors. Pulmonary Pathology.
China: Churchill Livingstone Elsevier; 2008: 544-562.
3. Moran CA, Leslie KO, Wick MR. Non- neuroendocrine carcinomas (excluding “sarcomatoid
carcinoma”) and salivary gland anologue tumors of the lung. In Leslie KO, Wick MR editors.
Practical Pulmonary Pathology. China: Churchill Livingstone Elsevier; 2005: 561-602.
4. Wick MR, Leslie KO, Cerilli LA, Mills SE. Sarcomas and sarcomatoid neplasms of the lungs and
pleural surfaces. In Leslie KO, Wick MR editors. Practical Pulmonary Pathology. China: Churchill
Livingstone Elsevier; 2005: 465-518.
5. Haddad R, Massaro D.Idiopathic diffuse interstitial pulmonary fibrosis (fibrosing alveolitis),
atypical epithelial proliferation and lung cancer. Am J Med. 1968;45(2):211-9.
6. Fox B, Risdon RA. Carcinoma of the lung and diffuse interstitial pulmonary fibrosis. J Clin
Pathol. 1968;21(4):486-91.
7. Fraire AE, Greenberg SD. Carcinoma and diffuse interstitial fibrosis of lung. Cancer.
1973;31(5):1078-86.
8. Kung IT, Lui IO, Loke SL, Khin MA, Mok CK, Lam WK, So SY. Pulmonary scar cancer. A
pathologic reappraisal. Am J Surg Pathol. 1985; 9(6):391-400.
9. Kolin A, Koutoulakis T. Role of arterial occlusion in pulmonary scar cancers. Hum Pathol. 1988;
19: 1161-67.
10. Roggli VL, Vollmer RT, Greenberg SD, McGavran MH, Spjut HJ, Yesner R. Lung cancer
heterogeneity: a blinded and randomized study of 100 consecutive cases. Hum Pathol.
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji
1985;16(6):569-79.
11. Feinstein AR, Gelfman NA,Yesner R, Observer variability in the histopathologic diagnosis of
lung cancer. Am Rev Respir Dis. 1970; 101 (5):671-84.
12. Yesner R. Observer variability and reliability in the lung cancer diagnosis. Cancer Chemoter
Rep. 1973; 4: 55-57.
13. Churg A. Tumors of the lung. In: Thurlbeck WM, editor. Pathology of the Lung. New
York:Thieme Medical Publishers; 1988, p.311-423.
14. Lau SK, Luthringer DJ, Eisen RN. Thyroid transcription factor-1: a review. Appl
Immunohistochem Mol Morphol. 2002;10(2):97-102.
15. Yatabe Y, Mitsudomi T, Takahashi T. TTF-1 expression in pulmonary adenocarcinomas. Am J
Surg Pathol 2002; 26(6): 767-73.
16. Spiro SG, Porter JC. Lung cancer--where are we today? Current advances in staging and
nonsurgical treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 1;166(9):1166-96.
17. Tomashefski JFJr, Connors AFJr, Rosenthal ES, Hsiue IL. peripheral vs central squamous
carcinoma of the lung. A comparison of clinical pictures, histopatholohy and survival. Arch Pathol
Lab Med1990;114:468-74.
18. Scarpatetti M, Tsybrovskyy O, Popper HH. Cytokeratin typing as an aid in the differential
diagnosis of primary versus metastatic lung carcinomas, and comparison with normal lung.
Virchows Arch. 2002;440(1):70-6.
19. Yousem SA, Beasley MB. Bronchioloalveolar Carcinoma: A Review of Current Concepts and
Evolving Issues. Arch of Path and Lab Med 2007; 131(7): 1027-1032.
20. Wislez M, Antoine M, Poulot V, et al. IFCT0401- bio phase trial: gefitinib administrated as
1 st line in non resectable adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features (ADCBAC) predictive biomarkers of efficacy and survival. Proceedings of the ASCO annual meeting
proceedings, Part I. J Clin Oncol 2008:26.
21. Motoi N, Szoke J, RielyG, et al. Lung Adenocarcinoma: Modification of the 2004 WHO Mixed
Subtype to Include the Major Histologic Subtype Suggests Correlations Between Papillary and
Micropapillary Adenocarcinoma Subtypes, EGFR Mutations and Gene Expression Analysis. Am J
Surg Pathol 2008; 32(6): 811-827.
22. Kerr KM. Pulmonary adenocarcinomas: classification and reporting. Histopathology.
2009;54(1):12-27.
23. Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth factor receptor gene
copy number detected by fluorescence in situ hybridization associates with increased sensitivity
to gefitinib in patients with bronchioloalveolar carcinoma subtypes: a Southwest Oncology
Group Study. J Clin Oncol. 2005;23(28):6838-45.
24. Cadranel J, Quoix E, Debove P, et al. IFCT0401 trial: phase II study of gefitinib administered
as first line treatment in non resectable adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma
features (ADC-BAC): final results on efficacy and survival. Proceedings of the ASCO annual
meeting. Part I. J Clin Oncol 2007;25.
25. Wislez M, Antoine M, Pradere M, et al. Non-mucinous and mucinous subtypes of
adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features differ by biomarker expression and
in the response to gefitinib. Lung Cancer 2009 ;68 (2):185-191.
26. Saad RS, Liu YL, Silverman JF. Distribution of Basal/Myoepithelial Markers in Benign and
Malignant Bronchioloalveolar Proliferations of the Lung. 2009;18(3):219-225.
Journal of Clinical and Analytical Medicine | 15
Download