Mikroorganizmalar ve insan vücudu ile olan etkileşimleri

advertisement
TAF Preventive Medicine Bulletin
www.korhek.org
DOI: 10.5455/pmb.1-1422383762
Derleme / Review
Mikroorganizmalar ve insan vücudu ile olan etkileşimleri
Microorganisms and their interaction with human body
Rıdvan Çetin1, Gül Betül Güven1, Vildan Tunçbilek1, Sedat Develi2, Ömer Aykutluğ1,
Ahmet Korkmaz1
ÖZET
Dünya üzerinde aynı anda yaşayan insan sayısını, bakteri sayısına oranlarsak karşımıza 1/1018gibi bakteriler lehine
oldukça büyük bir oran çıkmaktadır. Böylesine kalabalık bir topluluk ile sürekli ilişki içinde bulanmak durumunda
olan insanoğlunun bu ilişkilerini incelemek bir zorunluluk olmuştur. Ancak yapılan çalışmalarda genellikle insan için
zararlı olan bakteriler ön planda tutulmuş, insan için yararlı olan bakteriler göz ardı edilmiştir. Bu durum enfeksiyon
hastalıklarında tam iyileşmeye kadar varan başarılar sağlamıştır. Aynı zaman diliminde kronik hastalıklar (Tip II
Diyabet, Hipertansiyon, Obezite, Metabolik Send. vb.) büyük bir hızla artmış ve bu hastalıklarda remisyon dahi
başarı sayılmıştır. Özellikle, kronik hastalıkların etyopataogenezinin belli oranda hipotezlerden ibaret olması ve tam
açıklama getirilememiş olması, söz konusu hastalıklara zemin hazırlayan faktörlerin yeterince anlaşılamamış, hatta
bazılarının göz ardı edilmesinden kaynaklanmış olabileceği düşünülmektedir. Belki de burada kaçırılan noktalardan
biri, patojen bakterilere odaklanılması ve patojenlerin haricinde insan için yararlı bakterilerin insan ile ilişkilerinin
yeterince incelenmemiş olmasıdır. Bu noktaya biraz daha dikkat edilmesi ile artan araştırmaların önüne büyük bir
sorun çıkmıştır: İnsan vücudu, pek çoğu yüzey antijenine sahip bu bakterileri patojen ya da non-patojen diye nasıl
ayırmaktadır? Bu makalede patojen mikroorganizmalar, flora ve bunların insan ile olan ilişkileri açıklanıp patojen
ve non-patojen ayrımının konak tarafından nasıl yapıldığı hakkındaki üç majör hipotez açıklanmaya çalışılacaktır.
ABSTRACT
If we compare the number of human beings to the number of bacteria living on the earth at the same time, it
appears a proportion as around 1/1018 in favor of bacteria. Analyzing the association of the human beings in relation
with such a crowded community has become a necessity. However, studies have generally been focused on the
noxious bacteria and non-noxious bacteria have been ignored. This circumstance has been provided a variety of
achievements including full recovery of the infection diseases. During the same period, chronical diseases have been
increased at a great pace (dramatically) and even remission has been accepted to be quite an achievement. It is
expected that, especially, particular etiopathogenesis of chronical diseases being associated with hypothesis and
not clarified implicitly can be grounded on that, the factors inducing the diseases are not appear enough and some
of them are even disregarded. Possibly, the missing point is that, the pathogens were majored on and non-pathogen
bacteria’s relation with human beings has not been analyzed sufficiently. Attending to this point, increasing studies
faced to a big problem: how can the human body discriminate the bacteria, most of them have surface antigens,
as pathogen or non-pathogen? In this review, pathogen microorganisms, flora and their relation with human beings
have been attempted to consider and three major hypotheses about host discrimination between pathogens and
non-pathogens have been intended to explain.
GİRİŞ
İnsanoğlunun yaşamını ve neslini devam ettirmek
için, diğer canlı türleri ile mutlak etkileşim içinde
olması gerekmektedir. Bu etkileşimi, önemli bir
kısmı boyut olarak küçük, ancak fonksiyonel ve
sayısal olarak büyük olan mikroorganizmalar ile
gerçekleştirmektedir (1). Mikroorganizmalardan izole
edilmiş bir insan yaşamının devam ettirilebilirliği
mümkün görülmemektedir. Bu makale insanın
etkileşim halinde olduğu mikroorganizmalarla ilişkisini
incelemeye çalışmaktadır.
272
Gülhane Askeri Tıp Akademisi,
Askeri Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim
Dalı, Moleküler Fizyoloji Eğitim ve
Araştırma Merkezi, Ankara- Türkiye
2
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Askeri
Tıp Fakültesi, Anatomi Anabilim
Dalı, Moleküler Fizyoloji Eğitim ve
Araştırma Merkezi, Ankara, Türkiye
1
Yazışma Adresi/Address for
correspondence:
Rıdvan Çetin,
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Askeri
Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim
Dalı, Moleküler Fizyoloji Eğitim ve
Araştırma Merkezi, Ankara- Türkiye.
rcetin@gata.edu.tr
Anahtar Kelimeler:
Mikroorganizma, mikrobiyota, flora,
patojen, PAMPs, PRRs
Key Words:
Microorganisms, microbiota, flora,
pathogen, PAMPs, PRRs
Gönderme Tarihi/Received Date:
28.01.2015
Kabul Tarihi/Accepted Date:
18.03.2015
Yayımlanma Tarihi/Published
Online:
30.06.2015
İnsan ile mikroorganizmaların birlikteliği temelde ikiye
ayrılarak incelenebilir. Bunlar, birliktelik esnasında
insan vücudunun zarar gördüğü durum ile insan
vücudunun herhangi bir şekilde olumsuz olarak
etkilenmediği, aksine çoğu zaman yarar sağladığı
durumdur. İlk durumda bulunan mikroorganizmalar
patojen mikroorganizmalar olarak adlandırırken
[bu patojen mikroorganizmalar enfeksiyona neden
olabilmektedir (Bordetella pertussis, Brucella abortus,
Campylobacter jejuni, Enterococcus faecalis, Haemophilus
influenzae)], insan vücudunun zarar görmediği
durumdaki mikroorganizmalar ise flora, mikrobiyota
TAF Prev Med Bull ● 2015 ● Vol 14 ● Issue 3
Çetin, et al., Microorganisms and their interaction with human body
veya mikrobiyom olarak benzer anlamlara gelen farklı
isimlerle adlandırılır. Aslında bu ifadeler aracılığıyla
kastedilen, insan vücudunun içinde ve dışında yaşayan
(insanın dış dünya ile temas eden tüm bölgelerinde)
ve insan vücuduna yarar sağlayan (mutualist) ya da
en azından zarar vermeden yaşayan (kommensalist)
mikroorganizmalardır (2). İnsan ile etkileşim halinde
olan mikroorganizmalar denildiğinde virüs, bakteri,
arke ve tek hücreli ökaryotlar akla gelmektedir. Ancak
bunlar içerisinde sayıca en zengin ve üzerinde en çok
çalışılmış olan ise bakterilerdir (1). Durumları bu şekilde
sınıflandırırken bir mikroorganizma hakkında kesin
olarak patojen veya non-patojen denilememektedir.
Çünkü normal koşullarda non-patojen olarak bilinen
bir mikroorganizma, değişen koşullarda (immün
yetmezlik, çevre koşulları, disbiyozis vb.) patojen
davranış gösterebilmektedir (3).
B u g ü n e k a d a r y ap ı l m ı ş o l a n ç a l ı ş m a l a r d a
mikroorganizma-insan ilişkisinin incelenmesinde,
genellikle patojen ve fırsatçı mikroorganizmalar
üzerine yoğunlaşılmıştır. Fakat bu çalışmalar ilgili tüm
mikroorganizmaların insan ile olan ilişkilerinin ancak
çok az bir kısmını açıklayacak niteliktedir. Kommensal
ve mutualist ilişkiler ise bugüne kadar göz ardı edilmiştir
(4). Bu bilimsel yaklaşım, enfeksiyon hastalıkları ile
mücadelede başarı sağlamış olmasına rağmen kronik
hastalıklar ve flora ilişkisini araştırma alanına dahil
etmediği için pek çok kronik hastalığın (Tip II Diyabet,
Hipertansiyon, Obezite, Metabolik Sendrom, MS,
Parkinson ve Crohn hastalığı vb.) etyopatogenezinde
flora faktörü tam olarak anlaşılamamıştır. Bunun
haricinde konuya yaklaşımda bir diğer eksiklik ise
mikroorganizmaların insan ile ilişkisinin sadece immün
sistem penceresi ile açıklanmaya çalışılmasıdır (5). Eğer
geçmişte bu konuya daha geniş bir açıdan bakılsaydı
Batı-Ortodoks tıbbı kuvvetle muhtemel bu alanda daha
hızlı ilerleme kaydedecekti. Bilim insanları var olan
bu boşluğu doldurmak için bakış açılarını ve çalışma
alanlarını bu yöne kaydırmaktadır.
PATOJEN MİKROORGANİZMALAR İLE
İNSAN VÜCUDU ARASINDAKI İLİŞKİ
Her canlıda olduğu gibi mikroorganizmalarda
da temel yaşamsal fonksiyonları devam ettirmek
canlılık aktivitelerinin büyük kısmını oluşturur.
Beslenme, enerji üretimi, barınma, kendine özgü
mikroçevre oluşturma, savunma, kaçma, üreme,
gelişme, iletişim gibi temel yaşamsal fonksiyonları
yerine getirmek için insan vücudundan yararlanan ve
bu yararlanma işlemi esnasında da insan vücuduna
zarar veren mikroorganizmalara “insan için patojen
mikroorganizmalar” denilmektedir (Şekil 1) (6, 7).
Patojenlerin insan vücudunu konak olarak kullanabilmek
için geçmesi gereken üç aşamalı bir savunma mekanizması
vardır (Şekil 2). Doğal ve kazanılmış immünite tarafından
gerçekleştirilen bu savunmada, enfeksiyonun şiddeti ve
mortalite yeteneği patojen mikroorganizmanın virülansı
ile doğru, immün sistemin gücü ile ters orantılıdır. Bu
faktörlerin birbiri üzerindeki güçlerinin kıyaslanması
sonucunda enfeksiyonun şiddeti belirlenir. Patojen
mikroorganizma insan vücuduna girdikten sonra ilk
olarak doğal savunma sisteminin bariyerleri ile karşılaşır.
Bu bariyerleri aşmasının ardından dokuya infiltre olan
patojen, burada bulunan mononükleer fagositik sistem
üyesi olan doku makrofajları ve dentritik hücreler ile
karşılaşır. Daha da ilerleyen dönemlerde kazanılmış
immün yanıtla karşılanan patojen, eğer bu sistemlerden
kaçabilme yeteneğine (virülans faktörleri ile) sahip ise
insan vücudunu istediği gibi enfekte etmeyi başarır.
Şekil 1. Patojen mikroorganizmalar ile insan vücudu arasındaki
ilişki.
Şekil 2. Patojenlere karşı insan vücudunun mevcut üç savunma
hattı.
FLORA VE İNSAN VÜCUDU ARASINDAKİ
İLİŞKİ
Dünya üzerinde yaşayan insan sayısı yaklaşık 7 milyardır
(2012 yılı itibari ile). Buna karşılık dünya üzerinde
yaşayan bakteri sayısı 5 nonilyon (5.1030)’dur (11).
Yaşayan her insan başına yaklaşık 1 kentilyon (1018)
adet bakteri düşmektedir. Bir insan vücudunda ise
yaklaşık 100 trilyon hücre bulunur (12). Bunun 10 katı
kadar da florada yaşayan, çoğunluğunu bakterilerin
TAF Prev Med Bull ● 2015 ● Vol 14 ● Issue 3
273
Çetin, v.d., Mikroorganizmalar ve insan vücudu ile olan etkileşimleri
oluşturduğu mikroorganizma bulunur (13). Solunum
yolları, baş (ağız, orofarinks, nazofarinks, kulak, göz),
gastrointestinal sistem (özofagus, mide, ince bağırsak,
kolon) ve genitoüriner sisteme (üretra girişi, vajina,
serviks) yayılmış olan floranın sayısal açıdan en
yoğun olduğu organ ise kolondur. Sadece kolonda,
bir insan vücuduna ait tüm hücre sayısı kadar bakteri
bulunmaktadır (1).
Simbiyotik açıdan incelediğimizde floraya ait canlıların
görevi birbirlerinin hayatta kalmalarını ve türlerini
devam ettirmelerini sağlamaktır. Bu ilişkiden insanın
yarar sağladığı kısım ise oldukça uzun bir liste
oluşturmaktadır. Bunları aşağıdaki başlıklar altında
inceleyebiliriz (1, 3, 5, 14, 15):
Metabolik Aktivitelere Olan Katkıları
◆◆ K2, B1, B3, B6, B12, folik asit, pantotenik asit
sentezler.
◆◆ Bazı aminoasitlerin sentezini yapar (Lizin Fenilalenin,
Metionin vb.)
◆◆ Yağların ve karbonhidratların sindirimine yardımcı
olur.
◆◆ Ksenobiyotiklerin detoksifikasyonunda rol oynayarak
karaciğere eşdeğer bir fonksiyon görür.
İmmün Sisteme Olan Katkıları
◆◆ Patojen mikroorganizmaların bağlanma yüzeylerini
işgal ettikleri için patojenlerin insan vücuduna
girişini önler.
◆◆ Besin maddeleri için patojen ve fırsatçı mikroorganizmalarla yarışarak bu mikroorganizmaların
artmasını önler.
◆◆ Floraya ait canlıların metabolik atıkları patojen
mikroorganizmalara toksik etki gösterir.
◆◆ Patojenlere karşı salgıladığı toksinlerle insanı patojen
mikroorganizmanın saldırısından korur.
◆◆ Floradaki mikroorganizmaların sayısının belli bir
dengede tutulması gerekir. Bu durum, immün sistemi
devamlı olarak belirli düzeyde aktif tutar.
◆◆ Doğum sonrasında, uygun mikroorganizma
türlerinin florada yer alması ile immün sistemin
uygun olarak eğitilmesi sağlanır.
◆◆ İmmün sistemin infanttaki halinden erişkindeki
haline gelene kadar flora bir eğitim merkezi gibi
faaliyet gösterir.
◆◆ Doğum ve doğumdan sonraki süreç içerisinde
floranın dengeli bir şekilde gelişimi (non patojenpatojen-fırsatçı dengesi) otoimmun ve alerjik
hastalıkların oluşmasının önlenmesine katkı sağlar.
◆◆ Gastrointestinal kanal boyunca sindirilemeyip kolona
ulaşan yağların ve karbonhidratların sindirimine
yardımcı olarak antijenik yapıların yüzeye ulaşma
274
riskini azaltır. Böylece olası birtakım alerjik
reaksiyonların önüne geçilmiş olur.
Genetik Olarak Sağladığı katkılar
◆◆ Şu an için insanda bulunan gen sayısı tahmini
olarak 20.000’dir (16). Ancak insan florasındaki
mikroorganizmalara ait olan genlerin toplamı 100 kat
daha fazladır. İnsanın yapamadığı birçok fonksiyonu
yapma kapasitesine sahip olan (bkz. “Metabolik
Aktivitelere Olan Katkıları”) bu genler sayesinde
insanın metabolik fonksiyonlarının kapasitesi
genişlemiş olur. İlginç olarak, insan genom projesinde
bazı insan genlerinin homologları ile beraber bakteri
orijinli olduğu gözlemlenmiştir (17).
Koruyucu ve Tedavi Edici Sağlık Hizmetlerinde
Kullanılma Olanakları
◆◆ Floranın gelişiminin sağlıklı olması ve bu sağlıklılık
halinin korunması birçok hastalığın ortaya çıkışının
önlenmesinde önemli role sahiptir. Bunun için
diyetle alınan probiyotiklerin ve prebiyotiklerin
devamlı olarak kullanımının sağlanması, pek
çoğu kronik olmak üzere çeşitli hastalıklara karşı
koruyucu, tedavi edici ya da semptom giderici olarak
rol oynar (18, 19).
◆◆ Gastrointestinal sistemde psodömembranöz
enterokolite neden olan, yanlış antibiyotik
kullanımına bağlı görülen Clostridium difficile
enfeksiyonlarında sağlıklı bir vericiden alınan
fekal floranın uygun yöntemler ile hastaya
verilmesi sonucunda (bu tedavi yöntemine Fekal
Transplantasyon denilmektedir) hastanın iyileştiği
gözlenmiştir (20). Bu yöntem inflamatuar bağırsak
hastalığı, irritabl bağırsak sendromu, kronik diyare,
kronik konstipasyon, kronik kolon ülserleri, obezite
ve alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı gibi
hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır (21).
Türkiye’de ise GATA Gastroenteroloji BD Başkanlığı
Fekal Transplantasyon uygulamasına başlamak
üzere olup, “Klinik Araştırmalar Etik Kurulu” ve
ardından “Sağlık Bakanlığı Doku, Organ Nakli ve
Diyaliz Hizmetleri Daire Başkanlığından” resmi
izinleri alınmıştır.
Diğer
◆◆ Her insanın farklı bir florası bulunmaktadır. Floranın
gelişiminde pek çok faktör (doğum şekli, anne sütü
ile beslenme, annenin doğum esnasındaki cilt,
vajinal ve fekal florası, erişkin yaşamdaki beslenme
şekli vb.) rol almaktadır. Bu faktörlerin çoğu, kişiden
kişiye değişiklik gösterir. Yani bir floranın mevcut
mikroorganizma türleri, sayısal oranları ve bunun
insan vücudundaki dağılımı o kişiye özeldir.
TAF Prev Med Bull ● 2015 ● Vol 14 ● Issue 3
Çetin, et al., Microorganisms and their interaction with human body
YAŞAMSAL BİR SORU: KONAK, KENDİSI İLE
ETKİLEŞİMDE BULUNAN MİKROCANLININ
PATOJEN Mİ MİKROBİYOTA MI OLDUĞUNU
NASIL ANLAMAKTADIR?
Konağın mikrobiyotaya yanıtı mikrobiyal tanıma,
doğal immün yanıt ve kazanılmış immün yanıt
kriterleri ile değerlendirilir. Değerlendirme sonunda
eğer mikrocanlının mikrobiyotaya ait olduğuna karar
verilirse bu mikrocanlıya verilen cevaba “tolerans”
gösterir. Patojen bir mikrocanlı ile karşılaşan konak hızlı
tanıma, doğal immün yanıt ve kazanılmış immün yanıt
kriterleri ile değerlendirilmesinin sonunda patojene karşı
konak yanıtı olan “eradikasyon” belirlenir. Eradikasyon
sırasında konak, kendisinde meydana gelecek doku
hasarını göze alır. Verilen cevabın sonucuna göre
mikrocanlının yaşayıp yaşamayacağına karar verir.
Dikkat edilmesi gereken –bir o kadar da ilginç olannoktalardan birisi ise yanıt belirlenirken patojen ve
mikrobiyotaya aynı kriterlerin uygulanıyor olmasıdır
(Şekil 3). Bir diğer nokta ise bu ayrımın yaklaşık 1000
bakteri türü için, yaşam boyu yapılması ve her seferinde
uygun cevabın verilmesi gerekliliğidir (4).
tarafından immün cevabın oluşması önlenmiş olur.
Azımsanamayacak büyüklükte ve çeşitlilikte olan
mikrobiyotanın kalan diğer üyeleri mukozal yüzeyler
ile temas halindedir. Bu türlerin kimlikleri en ince
ayrıntılarına kadar -konak tarafından- bilinmektedir.
Çünkü bu bir gerekliliktir ve sistemik dolaşıma geçmeleri
için bu bakterilerin önlerinde bulunan tek engel epitelyal
hücre tabakasıdır. Epitelyal hücreler ile etkileşim içine
giren mikroorganizmalar, yine epitelyal hücrelerin
ve çeşitli immün sistem hücrelerinin dahil olduğu
mekanizmalarla uygun tolerojenik tanıyı ve cevabı alır.
Epitelyal hücreler tarafından mikrobiyotadan gelen
sinyaller toplanır ve filtre edilir. Bu işlemlerin ardından
edinilen sonuçlar tolerojenik yolakta kullanılmak üzere
uygun bir koda çevrilmektedir. Bu yolağın işlem üssü
ise immün hücrelerden (doğal ve kazanılmış immün
sisteme ait) zengin olan lamina propria tabakasıdır
(1, 4). Gastrointestinal sistemde konuşlu lamina
propria, lümen içeriği, flora, konak ve konak immün
sistemi arasında dengenin kurulması için gerekli olan
düzenleyici hücrelerin (immün sistem hücreleri) bir
kısmını barındıran, diğer kısmı ile de ilişkisi bulunan
(M hücresi) ve epitelyal hücre dizisinin altında yer alan
tabakadır.
Toleransın ve bu cevabın korunmasının birkaç etkenin
belli oranları ile meydana geldiği düşünülmektedir.
Lamina propriada lokalize olan makrofaj ve dentritik
hücrelerin immatür/matür hücre oranının korunması
toleransı sağlayan koşullardan bir tanesidir. Ayrıca
lenfositler arasında da bir oran mevcuttur ve bu oranın
korunması esastır. T regülatuar hücreler ile inflamatuar
lenfositler (Th1 ve Th17 gibi) arasındaki oranın da
korunması gerekmektedir. Böylelikle tolerojenik cevap
oluşabilir. Tanımlanan bu iki mekanizma ile toleransın
işleyişi ile ilgili sırlar gün yüzüne çıkmaya başlamaktadır.
Ancak hala aydınlatılması gereken pek çok nokta
bulunmaktadır (22).
Şekil 3. Konağın mikrobiyota ve patojene karşı vereceği yanıtın
belirlenmesi.
Daha önceden mikrobiyotanın yaklaşık 1000 bakteri
türü içerdiği belirtilmişti. Bu bakteri türlerinin her
birinin, konak ile tamamıyla aynı ilişkiler içinde olması
beklenilmemelidir. Tam olarak gösterilememiş olsa
da, gastrointestinal kanal içerisinde tanımlanamayan
miktarda mikrobiyota üyesinin direkt olarak konak
mukozası ile temas halinde olmadığı yönünde bulgular
mevcuttur. Örneğin; Clostridium, Lactobacillus,
Enterococcus epitelyal yüzey ve/veya mukus tabakası ile
temas halinde bulunurken Bacteroides, Bifidobacterium,
Streptococcus, Enterobacteriacea, Enterococcus,
Clostridium, Lactobacillus ve Ruminococcus lümen
içerisinde bulunur (1). Lümen içi bakteri türlerinin
metabolik aktiviteleri için uygun bir uzaklık olması,
uzaklığa göre algılanma ve verilen cevapların şiddetindeki
değişim nedeniyle, konağın savunma mekanizmaları
Patojenlerin tanınmasında pathogen-associated
molecular motifs (PAMPs) ve host-pathogen pattern
recognition receptors (PRRs) kullanılır (anahtar-kilit
benzeri ilişki). PAMP’ların antijen sunucu hücrelerde
bulunan PRR’ler aracılığı ile bağlanması sonucunda,
“patojen var” sinyali oluşur. PRR’ler doğal immünitenin
efektör hücrelerinde bulunurlar. Bu hücrelerde başlayan
aktivasyon ile efektör sitokinler salgılanır. Daha sonra
patojene, daha spesifik efektör yanıt için kazanılmış
immün cevap verilir (23).
Bu mekanizma patojen-konak ilişkisini açıklasa da
kommensal ve mutualist mikroplar ile konak arasındaki
ilişkiyi açıklayamamaktadır. Ayrıca PRRs ve PAMPs
isimlendirilmesinde anlamca eksiklik bulunduğu da
düşünülmektedir. PRRs yerine “microbe recognition
receptor” ve PAMPs yerine ise “microbe-associated
molecular patterns” kullanılması daha uygun olacaktır.
Çünkü patojenlerin ve simbiyotiklerin PAMPs ve
TAF Prev Med Bull ● 2015 ● Vol 14 ● Issue 3
275
Çetin, v.d., Mikroorganizmalar ve insan vücudu ile olan etkileşimleri
PRRs’leri tam olarak aynı olmasa da birbirine oldukça
benzemektedir. Prokaryotlara spesifik ortak yapılar
peptidoglikan, lipopolisakkarid, lipopeptid, flagellin ve
non-metilize DNA’dır. Karşılarında bu yapıları algılayan
Toll like receptors (TLRs), Nod-like receptors (NLRs)ve
çeşitli scavenger reseptörler bulunur. Görüldüğü gibi şu
ana kadar patojen ve mikrobiyota arasında ayrımın nasıl
yapıldığını tam olarak açıklayacak bir mekanizma ortaya
konamamıştır (4).
hepaticus nedenli kolitisten koruduğu tespit edilmiştir
(Şekil 5) (27) .
Şu an için bu ayrımı yapmada bilim dünyasına yardımcı
olacak üç major hipotez mevcuttur. Bu hipotezler her ne
kadar birbirlerinden ayrı gözükseler de aslında birbirini
tamamlayıcı özelliktedirler.
Simbiyotik mikroorganizmaların PAMP’ları PRR’de
sinyal oluşturmayacak kadar az etkili bir biyolojik
modifikasyona sahip olabilir.
Patojen mikroorganizmaların PAMP’ları konak
hücresinin PRR’lerinde güçlü immun yanıt için uyarı
oluştururken simbiyotik mikroorganizmalarda da
bulunan aynı moleküller, immun sistem tarafından tolere
edilebilir. Bazı veriler, simbiyotik mikroorganizmalarda
bu lu nan PA M Ps mol ekü l l e r i nd ek i bi r t a k ı m
farklılıklar ile daha az agonistik hatta antagonistik etki
göstermesi ile tolerans arasında bir ilişki bulunduğunu
desteklemektedir. Örneğin, patojen bir mikroorganizma
olan Bacteriodetes’in lipopolisakkaritinin (LPS) lipit A
molekülünün çoğunluğu tetra veya penta asetillenmiştir
ve TLR /CD14 /MD2 kompleksi için agonist değildir.
Kommensal bir bakteri olan Enterobacteriaceae ise
çoğunlukla heksa asetillenmiştir ve TLR4’e agonistik
etki yapar (24).
Lipid A açilasyonundaki çeşitliliğin çevresel durumlardan
etkilenme durumu henüz açıklanamamıştır. Oral
kavitede bulunan, kommensal bir bakteri olan ve
kronik periodontite neden olan Porphyromonas
gingivalis’in lipid A molekülleri çevresel durumlardaki
değişikliklere göre 12 farklı karakteristik özellik
göstermektedir. Fakat bu durum her bakteri için
genellenemez. Çünkü bir veba basili olan Yersinia pestis
bakterisinde aynı şekilde değişen koşullarda lipid A
molekülünün açillenmesindeki değişim cevabı aynı
yönde olmamaktadır. 37 oC’de endotoksin olan heksa
açillenmiş lipid A, ratlarda denendiğinde avirulan
özellik göstermesi genellemeyi neden yapamadığımızı
açıklayan güzel bir örnektir (4, 25, 26) (Şekil 4). Sonuç
olarak sadece Lipid A endotoksitesitesi ile olan ilişkiye
bakılarak tolerans açıklanamamaktadır.
Simbiyotik mikroorganizmalar tolerojenik sinyalleri
etkinleştirecek özel efektörleri eksprese ediyor olabilir.
Bağırsak f loramızdaki mikroorganizmaların,
proinflamatuar sinyaller üzerinde antagonistik etkileri
olabilir. Örneğin, hayvan deneylerinde Bacteroides
fragilis’in kapsülündeki polisakkaritlerin antiinflamatuar etki göstererek hayvanları Helicobacter
276
Şekil 4. Lipid A’nın sıcaklıkla olan ilişkisi.
Şekil 5. Polisakkaritli kapsüle sahip B. Fragilis’in antiinflamatuar etkisi.
Floramızdaki tüm mikroorganizmalar aynı antiinflamatuar yanıtı göstermez. Buna kanıt olarak
da floradaki mikroorganizmaların oranlarının
değişmesine bağlı olarak -ki buna disbiyozis denirbirtakım hastalıkların oluşumunun kolaylaşması
gösterilebilir. Tüm bunların yanında floraya ait olan
mikroorganizmaların sadece PAMP’ları veya benzer
molekülleri ile patojen olup olmadığı belirlenemez.
Vücuttaki lokalizasyonunun da mikroorganizmanın
insanla olan ilişkisine etkisi vardır (4).
Patojenler PRR’ler tarafından tanınmalarının yanı sıra
konağın tehlike sinyali olarak algılayacağı bir miktar
strese sebep olabilir.
Patojenler, konak hücrelerde ‘ikinci sinyal ya da tehlike
sinyali’ oluşmasına neden olur. Bu sinyallerin oluşum
mekanizmaları beş genel kategoride incelenebilir (4):
1. Bakterinin doku içinde büyümesi virulansının esasını
oluşturur. Hücre duvarı sentezinde peptidoglikan
döngüsünde açığa çıkan muramil-tripeptid gibi
moleküller hücrelere etkir. Ayrıca quarum sensing’de
rol alan moleküller nötrofiller için kemoatraktan ve
IL-8 ekspresyonunun aktivasyonu üzerinden sitotoksik
etkilidir.
TAF Prev Med Bull ● 2015 ● Vol 14 ● Issue 3
Çetin, et al., Microorganisms and their interaction with human body
2. Bakterinin konak bariyeri ile etkileşimi sonucu
patojenik sinyal oluşabilir. Bağlanma, PRR’lere ulaşan
PAMP’ları artırır. Bunun yanında bağlanma sürecinin
kendisi de sinyal kaynağıdır.
1.
3.Patojenlerin PAMP’larının PRR’lere bağlanınca hücre
içinde aktiflediği mekanizmalar daha agresif seyirlidir.
İnflamazomun aktiflenmesi gibi mekanizmalarla birincil
etkilenen hücreden ikincil sinyallerin yayılımına sebep
olur.
3.
4. Patojenlerin hücre içine girmesi daha büyük bir tehdit
oluşturduğundan hücrenin tehlike sinyali vermesine
sebep olur.
5. Patojenlerin hemolizin ve benzeri virülans faktörleri
tarafından zarar gören konak hücre membranı, sinyal
odağı gibi davranır. Bu mekanizmada temel rol otofajiye
aittir.
SONUÇ
Bu güne kadar edinilmiş olan patojen-konak ilişkisi ile
ilgili bilgi birikiminden yararlanarak başlanacak olan
mikrobiyota-konak ilişkisinin yeni bir araştırma konusu
olması ve özellikle de çok fazla bilinmeyeninin olması ile
bilim insanlarını heyecanlandırmaktadır. Fakat floraya
olan yaklaşımımızda her mikrobiyota üyesinin sadece
birer bakteriden oluşmuş gibi görülerek araştırma
yapılması bu çalışmalarının başarılarını kısıtlayabilir.
Özellikle her bir üyenin insan vücudu ile etkileşiminin,
tıpkı bir organ ile olan ilişkisi gibi görülmesi daha faydalı
olabilir.
Bir organ gibi fonksiyon gören mikrobiyotaya ait
bilgilerin küçük bir kısmı elde edildikten sonra akıllara
takılan önemli sorulardan bir tanesi florada bulunan
mikroorganizmaların patojen veya non-patojen ayrımının
nasıl yapıldığı olmuştur. İmmün cevap mekanizmasının
harekete geçmesini ya da geçmemesini sağlayan bir
üst kontrol merkezi mi vardır yoksa yanıtın oluşup
oluşmaması -var olan hipotezlerde de açıklanmaya
çalışıldığı gibi- belirli reseptörler, moleküller, ortam
koşulları, konağın durumu ve henüz fark edilememiş
etkenlerin birleşiminin doğurduğu bir sonuç mudur? Tüm
bunların ve daha fazlasının cevaplarına ancak yapılan
yeni araştırmalardan elde edilen bilgilerin senteziyle
ulaşılabilecektir.
Her ne kadar in vivo olarak olayların tam olarak nasıl
gerçekleştiğini anlayamasak da birçok hastalığın
etyopatogenezinde flora ile ilgili değişikliklerin bulunması
ve fekal transplantasyon gibi tedavilerden olumlu yanıt
alınması bu organın diğer sistemlerle koordineli olarak
incelenmesini gerekli kılmaktadır. Hipokrat’ın da dediği
gibi “Bütün hastalıklar bağırsakta başlar. Bağırsak hasta
ise, vücudun geri kalan kısmı da hastadır.” (28).
KAYNAKLAR
2.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
TAF Prev Med Bull ● 2015 ● Vol 14 ● Issue 3
Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut microbiota
in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(3):859-904.
Curtis MM, Sperandio V. A complex relationship:
the interaction among symbiotic microbes, invading
pathogens, and their mammalian host. Mucosal immunol.
2011;4(2):133-8.
Eberl G. A new vision of immunity: homeostasis of the
superorganism. Mucosal immunol. 2010;3(5):450-60.
Sansonetti PJ. To be or not to be a pathogen: that is
the mucosally relevant question. Mucosal immunol.
2011;4(1):8-14.
O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ.
EMBO reports. 2006;7(7):688-93.
Koshland DE, Jr. Special essay. The seven pillars of life.
Science. 2002;295(5563):2215-6.
Signore A. About inflammation and infection. EJNMMI
research. 2013;3(1):8.
Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation
of the immune response. Nature. 2007;449(7164):819-26.
Netea MG, van der Graaf C, Van der Meer JW, Kullberg BJ.
Toll-like receptors and the host defense against microbial
pathogens: bringing specificity to the innate-immune
system. J Leukoc Biol. 2004;75(5):749-55.
Janeway Jr CA, Medzhitov R. Innate immune recognition.
Annu Rev Immunol. 2002;20(1):197-216.
Whitman WB, Coleman DC, Wiebe WJ. Prokaryotes: the
unseen majority. Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. 1998;95(12):657883.
Bianconi E, Piovesan A, Facchin F, Beraudi A, Casadei R,
Frabetti F, et al. An estimation of the number of cells in the
human body. Ann Hum Biol. 2013;40(6):463-71.
Lagier JC, Million M, Hugon P, Armougom F, Raoult D.
Human gut microbiota: repertoire and variations. Front Cell
Infect Microbiol. 2012;2:136.
Wallace TC, Guarner F, Madsen K, Cabana MD, Gibson G,
Hentges E, et al. Human gut microbiota and its relationship
to health and disease. Nutr Rev. 2011;69(7):392-403.
Gill SR, Pop M, DeBoy RT, Eckburg PB, Turnbaugh PJ,
Samuel BS, et al. Metagenomic analysis of the human distal
gut microbiome. Science. 2006;312(5778):1355-9.
International Human Genome Sequencing C. Finishing
the euchromatic sequence of the human genome. Nature.
2004;431(7011):931-45.
Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh
C, et al. A human gut microbial gene catalogue established
by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464(7285):5965.
de Vrese M, Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and
synbiotics. Adv Biochem Eng Biotechnol. 2008;111:1-66.
Roberfroid M, Gibson GR, Hoyles L, McCartney AL, Rastall
R, Rowland I, et al. Prebiotic effects: metabolic and health
benefits. Br J Nutr. 2010;104 Suppl 2:S1-63.
Allegretti JR, Korzenik JR, Hamilton MJ. Fecal microbiota
transplantation via colonoscopy for recurrent C. difficile
Infection. J Vis Exp : JoVE. 2014(94).
Aroniadis OC, Brandt LJ. Fecal microbiota transplantation:
past, present and future. Curr Opin Gastroenterol.
2013;29(1):79-84.
Sansonetti PJ, Medzhitov R. Learning tolerance while
fighting ignorance. Cell. 2009;138(3):416-20.
Medzhitov R, Janeway CA, Jr. Innate immunity: the virtues
of a nonclonal system of recognition. Cell. 1997;91(3):295-8.
Munford RS, Varley AW. Shield as signal: lipopolysaccharides
and the evolution of immunity to gram-negative bacteria.
PLoS Pathog. 2006;2(6):e67.
Reife RA, Coats SR, Al-Qutub M, Dixon DM, Braham
PA, Billharz RJ, et al. Porphyromonas gingivalis
277
Çetin, v.d., Mikroorganizmalar ve insan vücudu ile olan etkileşimleri
lipopolysaccharide lipid A heterogeneity: differential
activities of tetra- and penta-acylated lipid A structures on
E-selectin expression and TLR4 recognition. Cell Microbiol.
2006;8(5):857-68.
26. Montminy SW, Khan N, McGrath S, Walkowicz MJ, Sharp
F, Conlon JE, et al. Virulence factors of Yersinia pestis are
overcome by a strong lipopolysaccharide response. Nat
Immunol. 2006;7(10):1066-73.
27. Mazmanian SK, Round JL, Kasper DL. A microbial symbiosis
factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature.
2008;453(7195):620-5.
28. Brandt LJ. American journal of gastroenterology lecture:
Intestinal microbiota and the role of fecal microbiota
transplant (FMT) in treatment of C. difficile infection. Am J
Gastroenterol. 2013;108(2):177-85.
© GATA. This is an open access article licensed under the terms
of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits
unrestricted, noncommercial use, distribution and reproduction
in any medium, provided the work is properly cited.
Source of Support: Nil, Confl ict of Interest: None declared
278
TAF Prev Med Bull ● 2015 ● Vol 14 ● Issue 3
Download