ECZ315 ( Farmakoloji II ) Antineoplastik İlaçların Farmakolojisi Prof. Dr. Süleyman AYDIN Not: • Daha önceki konuların devamı olarak, özetlenmiştir • Detaylar için farmakoloji ders kitaplarına bakılmalıdır. • http://saydin.home.anadolu.edu.tr/ Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar • Temel Bilgi • En fazla ölümcül hastalıklardan • Erkeklerde; prostat, akciger, kolorektal • Kadınlarda; meme, kolorektal, akciger – Tedavi; • Cerrahi • Radyoterapi • Medikal . • Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi: – Hastaya zarar vermeden tümörü durdurmak ve yok etmek. – Aranılan nokta: seçicilik – Kanser hücrelerinin özellikleri: – Kökenleri normal vücut, dışarıdan gelmezler – Proliferasyon – İmmortalite – İmmun sistemin görmemesi – Bencil davranış – ( Malign ve benign ) . • Kanser hücrelerinin özellikleri – – – – – – Çok aşamalı bir gelişme Çok sayıda hücre yığını Proliferasyon İmmortalite İmmun sistemin görmemesi (self / nonself ) Bencil davranışlı olmaları (neovaskularizasyon; organların ölümü – Başka dokulara Göç edebilmeleri (metastasis) • . . • Tumor dokusu heterojenligi var • Çoğalma hızları farklılıkları – Tümorun iki katına çıkma hızı açısından (7gün-3yıl?): – Kısa sürede çogalan: • Akut lösemi, lenfoma, koryokarsinoma, testis ca, küçük hücreli akciğer ca. – Uzun sürede çogalan: • Mide, prostat, kolorektal, cilt… • . . • Antineoplastik ilaçlar; – – – – – Seçicilikleri kısıtlı Terapötik indeks dar Antiproliferatik etkiyi amaçlar İmmunosupresif etkili Toksisiteleri fazla • Hepatotoksite, nefrotoksisite, neutorotoksisite, myoletoksisite, emesis, GI toksisite, alopesi – Yan etkileri çok – Mutajenik, teratojenik ve Karsinojenik etkili – Direnç sorunu! • . . • İlaçların döneme özgü olup olmamaları: – Bir hücre döngüsü: – (G1, S, G2 ve M fazları/dönemleri) . • Antineoplastik ilaçlar: • Döneme özgü ilaçlar ve • döneme özgü olmayan antineoplastik ilaçlar olarak ayrılabilir: Döneme özgü ilaçlar: • Antimetabolitler: – Metotreksat, 6-merkaptopurin, 6-tiyoguanin – Fludarabin – Kladribin, 5-Fluorourasil – Kapesitabin – Sitarabin (Ara-C) – Gensitabin • Mikrotubul inhibitörleri Döneme özgü ilaçlar: • Mikrotubul inhibitörleri – (mitoz zehirleri; iğcik inhibitörleri) – Podofilotoksin – Vinkristin – Vinblastin – Taksanlar (paklitaksel, docetaksel) Sınıflandırma • 1. Sitotoksik ilaçlar • 2. Hormonlar ve Hormon antagonistleri • 3. K. Tedavisinde diğer yaklaşımlar – (radyoizotoplar, immunoterapi) . • 1. Sitotoksik ilaçlar – – – – – – – – – Alkilleyiciler Antrasiklinler ve diger sitotoksik antibiyotikler Antimetabolitler İğcik inhibitörleri (vinca alkaloitleri, taksanlar) Platin bileşikleri Topoizomeraz I inhibitörleri Protein Kinaz inhibitörleri Monoklonal antikorlar (MAb) Digerleri . • 2. Hormonlar ve Hormon antagonistleri – Glukokortikoitler – Estrojenler – Progestinler – Estrojen reseptor antagonistler – Antiandrojenleri – Gonadorelin (GnRH) analogları – Somatostatin . • 3. Kanser tedavisinde kullanılan diger yaklaşımlar – Radyoizotoplar – İmmunoterapi ve biyolojik yanıt modifiye ediciler . • İlaçların ortak etkisi: mitozun durması • Ortak yan etkiler: – myelotoksisite (nötropeni, trombositopeni, nötropenik ateş) – İmmunosupresyon (infeksiyon gelişmesi) – Prolifere olan normal dokulara toksik etki • (mukozit, alopesi, kısırlık, empotans, myelotoksisite) – Teratojenite, embriyotoksisite ve Karsinojenite • (ikincil kanser gelişmesi) . • Ortak yan etkiler (devam) – Emesis • • • • Akut emesis Beklentisel emesis CTZ (chemoreceptor trigger zone) Antiemetik kullanılma gerekliligi (nöroleptikler fenotiyazinler trifluperazin, domperidon, dronabinol) – Lokal reaksiyonlar – Allerjik reaksiyonlar . • Antineoplastiklerin genel yan etkileri (devam) • Tumor lizis sendromu, hiperurisemi.. • Diger –{ • • • • • Nefrotoksisite: sisplatin Kardiyotoksisite: doksorubisin, 5-FU Hepatotoksisite: metotreksat, sitarabin Pulmoner toksisite: vinka alkaloitleri paklitaksel Hemofilik anemi: mitomisin } 1. Alkilleyici ajanlar • • • • • • • • Prodrug İrreversibl baglanma (DNA) Myelotoksisite, lenfosit baskılanması Bulantı-kusma.. 1.1. Azotlu hardallar 1.2. Etileniminler, metilmelaminler 1.3. alkil sulfonatlar 1.4. nitrozoureler . • 1.1. Azotlu hardallar – Siklofosfamid (neden oldugu sistit için mesna kullanılır) – Mekloretamin (en eski alkilleyici ilaç) – Klorambusil (immunosupresif kullanımı) – Melfalan – İfosfamid • . . • 1.2. Etileniminler, metilmelaminler – Tiotepa (aziridin) – altretamin • 1.3. alkil sulfonatlar – Busulfan • Nitrozoureler – Karmustin (i.v. İnf.) – Lomustin (p.o.) – Estramusin (p.o) . • 2. Antrasiklinler ve diger sitotoksik antibiyotikler • Dogal kaynaklı (streptomyces), • Geniş spektrum • Toksisite – Daunorubisin – Doksorubisin – Epirubisin, İdarubisin, • . . • • • • Bleomisin, Daktinomisin Mitoksantron Mitomisin . • Antimetabolitler – Metabolit analoglarıdır – Döneme özgüdür – Folik asit antimetabolitleri • (Folik asit ve önemi) – Metotreksat • • • • • Folik asid N(10)-metil analogu, DHFR enzim inhibitörü, Nukleotid ve DNA sentezi durur. Kalsiyum folinat ile “kurtarma” tedavisi. Rezistans – Raltitreksed • (timidilat senta inh.) – Pemetreksed • (multi-targeted antifolate) . • Purin antimetabolitleri – Merkaptopurin • • • • Prodrug /önilaç Ksantin oksidaz ile metabolize olur; ksantin oksidaz inh. “allopurinol” ile beraber verilebilir Ulseratif kolit, Crohn h.’da immunosupresif olarak kull. – Tioguanin – Fludarabin • Adenin analogu, immunosupresif, fırsatçı enfeksiyon riski var – Kladribin • Deoksiadenozin analogu . • Pirimidin antimetabolitleri – 5-Fluorourasil – – – – – Prodrug, timin sentezi bozulur, DNA sentezi durur. Toksisite görece az %2-5’lik merhem, i.v. Hepatik ilk geçiş etkisine fazla ugrar • Urasilli tegafur: p.o. Uygulanır – Kapesitabin • (p.o, fluoropirimidin) – Gemsitabin • (deoksisitidin analogu) – Sitarabin – Klofarabin – Nelarabin . • Mikrotubul inhibitörleri • Vinka alkaloitleri, Etopozit – Bitkisel kaynaklı – Metafaza özgü – Mikrotubullere baglanır ve çöktürür. – Mitozda iğcik oluşumunu engeller. – Mitoz, Metafazda durur. – DNA sentezini ve DNA yapısını etkilemez – Örnekleri:.. • Örnekleri: – Vinkristin – Vinblastin – Vindesin – Vinorelbin – Etopozid (DNA hasarı yapar) . • Metafazda iğcik inhibitörleri (devam) – Taksanlar: – Dogal, bitkisel kaynaklı – Tubulin polimerizasyonu artar, tubulin-mikrotubul dengesi bozulur, – sitotoksik etki. • Paklitaksel – ovarium, meme ca. • Dosetaksel . • Platin bileşikleri – Organik platin türevleri – DNA çapraz bağlanmaları – Döneme özgü değil – Geniş spektrum, i.v. – Myelotoksisite, nefrotoksisite, nörotoksisite, emesis, karsinojenite teratojenite – Karboplatin – Oksaliplatin Protein kinaz inhibitörleri • Reseptör tipleri. – Growth factor / buyume faktor reseptörleri protein kinaz tipleri (EGF, TGF-alfa) – Non-reseptor tirozin kinazlar; onkogen ürünleri (RAS; kRas v.d.) ve sinyal iletiminde rolleri – Ras-MapKinaz inhibisyonu ile antimitotik etki • İmatinib: – ilk kullanıma giren örnek, p.o. – – – – • • • • • • • Toksisiteleri az, Olumlu hematolojik yanıta neden olur Lösemilerde kullanımı G.I., cilt, nörolojik etkiler. İmatinib Dosatinib Erlotinib Nilotinib Sorafenib Gefitinib Sumitib Topoizomeraz inhibitörleri • • • • Topoizomeraz I inhibisyonu Bitkisel kaynaklı, yarı sentetik DNA sentezi inhibisyonu olur İrinotekan – Kolorektal ca. – Asteni, myelotoksisite, alopesi, G.I. Etkiler, hepatotoksisite • Topotekan Monoklonal antikorlar – – – – • Biyoteknoloji ürünleri Antikorlar ile growth factor reseptorlerinin baglanması hedeflenir. İ.v. İnfuzyon, Pahalı. Bevasizumab – (VEGF baglayıcı, angiogenez ve neovaskularizasyonu engeller – Metastatik meme, kolorektal, renal, glial pulmoner ca. – GI. Barsak perforasyonu, hipertansiyon, neuropati • Panitumumab – EGF reseptörleri baglanır; – Kolorektal ca. • Rituksimab – (CD20 baglanır, lenfoma) • • • • Setuksimab (EGFR baglanır; baş-boyun ca.) Trastuzumab İbrutumomab Tositumomab (iyot 131 ile işaretli; anti-CD20 ) Diğerleri • • • • Amsakrin Altretamin Arsenik trioksid Beksaroten – Retinoid X reseptör aktivasyonu; p.o., lenfoma – Hiperlipidemi, hipertansiyon, ağrı dokuntu • Bortezomib – – – – Boronik asid turevi, Proteazom aracılı protein yıkın inhibisyonu yapar; i.v. Multipl myeloma Hipotansiyon, neuropati, G.I. Ateş, yorgunluk Diğerleri (devam) • • • • Dakarbazin Prokarbazin Temozolamid Hidroksiure (hidroksikarbamid) – Ribonukleozid reduktaz inhibisyonu, – S fazına özgü, – p.o.; Kronik myeloid lösemi – Emesis, alopesi, myelotoksisite, G.I. etkiler Diğerleri (devam) • Asparaginaz (krisantaspas) – – – – Enzimdir. Dogal (E.coli) kaynaklı Asparaginazı aspartik asid+amonyak.a parçalar Vucutta asparaginaz stoku azalır. G1 dönemine özgü, proliferasyona ugrayan normal hücreler de etkilenir. – ALL • Mitotan – – – – DDT’nin iki klorlu turevi. Adrenal korteks selektif etki. Sitotoksik p.o, çok toksik, Sadece inoperabl adrenokortikal ca. Uygulama sonrası hidrokortizon. • Pentostatin – – – – Nukleozid analogu Adenozin deaminaz inh. Tumorlerde dATP birikimi Toksik, lösemiler.. • Temoporfin ve Profimer sodyum • Talidomid – 1950lerde sedatif hipnotik ve sabah bulantılarına karşı kullanıldı. – Talidomid faciasi sonrasında yasaklandı – Antienflamatuvar, antineoplastik immunomodular olarak tekrar kullanımda – Gebelerde ve gebe kalma olasılıgı olanlarda kullanılmamalıdır. • Tretinoin – A vitamin analogu. Farklılaşmayı saglar.. Hormonlar ve Hormon antagonistleri • • • • Sitotoksik etkili degiller. Sitostatik Toksisiteleri görece az Spesifik etki yöresi • Glukokortikoid hormonlar – Prednizon • Losemi lenfoma myeloma • Odem giderilmesi, allerjik reaksiyonların önlenmesinde yararlı • Yuksek dozda kullanılır • Lenfolitik etkili • Su-tuz tutulması, hiperglisemi hipertansiyon osteoporoz, immunosupresyon, fırsatçı enfeksiyonlar – Estrogenler – Progestinler – Estrogenler • • • • İlk kullanılan, dietilstilbestrol’dur, Etinil estradiol Erkeklerde prostat ca, Kadında meme ca. – Progestinler – Progesteron benzeri sentetik ilaçlar – Endometrial ca. Tedavisinde; antiproliferatif etkili – Meme, prostat, anoreksi, kaşeksi için kull. • Megestrol asetat • Noretisteron • Medroksiprogesteron asetat • Antiestrogenler – Estrogen reseptör modulatorleri • Tamoksifen sitrat • Toremifen – Aromataz inhibitörleri – Öncü molekullerin Estradiol’e donusumunu engeller • • • • Formestan Eksemestan Anastozol letrozol • Antiandrogenler • Testosteron reseptor blokajı yaparlar; • Non.steroid yapılı; prostat ca. – – – – • Siproteron asetat Flutamid Bikalutamid nilutamid Gonadorelin (GnRH) analogları • Prostat ca. – – – – – • Buserelin Goserelin Loprorelin Nofarelin Triptorelin Somatostatin • Adenohipofiz ca. – Lanreotid – Oktreotid Immunosupresif ilaçlar • İmmunosupresyon ve önemi – Siklosporin • • • • Dogal Efikasite en yuksek Kalsineurin inh.; transplantasyonlar – Takrolimus • Dogal, kalsineurin inh. Transplantasyon • Cilt kanseri riski. – Pimekrolimus – Sirolimus (rapamisin) – Glukokortikoidler • Prednizon, prednizolon • Antimetabolitler – Azatioprin, metotreksat • Siklofosfamid – Alkilleyici ilaç; – En güçlü immunosupresif – Toksisitesi fazla • Mikofenolat mofetil • Klorambusil – alkilleyici • Leflunomid • Anti sitokin etkili biyoteknoloji ürünleri Monoklonal antikorlar (MAb) İmmunologik antagonistlerdir Artritlerde kull. • TNF-alfa antagonistleri – İnfliksimab – Adalimumab – Etanersept • Thelper IL-2 bloke edenler – Basiliksimab – Daklizumab • Anakinra (IL-1 antagonisti) • • • • • • Sulfosalazin Mesalazin Balsalazin Anti Rho immunoglobulin İnsan normal immunoglobulini OkT3 Immunostimulanlar • Levamizol – Antihelmintik • IFN-alfa (interferonlar) • Hematolojik buyume faktörleri – G-CSF, GM-CSF • rhG-CSF türevleri – Filgrastim – Lenograstim – molgramostim • • • • • Aldeslökin (IL-2) Timosin (timus hormon karışımı) Hiperimmun globulin ve aşılar Glatiramer asettat (sentetik polipeptid) Bestatin (ubenimeks), dipeptid Kanser tedavisinde diger yaklaşımlar • • • • • • • Radyoizotoplar Fosfor (32P) İyot (131I) Stronsiyum 89 Immunoterapi Sitokinler Antineoplastik İlaç seçiminde kombinasyonlar ... • …