Antineoplastik İlaçların Farmakolojisi

advertisement
ECZ315
( Farmakoloji II )
Antineoplastik İlaçların
Farmakolojisi
Prof. Dr. Süleyman AYDIN
Not:
• Daha önceki konuların devamı olarak,
özetlenmiştir
• Detaylar için farmakoloji ders kitaplarına
bakılmalıdır.
• http://saydin.home.anadolu.edu.tr/
Kanser Kemoterapisinin Esasları
ve Antineoplastik İlaçlar
• Temel Bilgi
• En fazla ölümcül hastalıklardan
• Erkeklerde; prostat, akciger, kolorektal
• Kadınlarda; meme, kolorektal, akciger
– Tedavi;
• Cerrahi
• Radyoterapi
• Medikal
.
• Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi:
– Hastaya zarar vermeden tümörü durdurmak ve yok
etmek.
– Aranılan nokta: seçicilik
– Kanser hücrelerinin özellikleri:
– Kökenleri normal vücut, dışarıdan gelmezler
– Proliferasyon
– İmmortalite
– İmmun sistemin görmemesi
– Bencil davranış
– ( Malign ve benign )
.
• Kanser hücrelerinin özellikleri
–
–
–
–
–
–
Çok aşamalı bir gelişme
Çok sayıda hücre yığını
Proliferasyon
İmmortalite
İmmun sistemin görmemesi (self / nonself )
Bencil davranışlı olmaları (neovaskularizasyon;
organların ölümü
– Başka dokulara Göç edebilmeleri (metastasis)
• .
.
• Tumor dokusu heterojenligi var
• Çoğalma hızları farklılıkları
– Tümorun iki katına çıkma hızı açısından
(7gün-3yıl?):
– Kısa sürede çogalan:
• Akut lösemi, lenfoma, koryokarsinoma, testis ca,
küçük hücreli akciğer ca.
– Uzun sürede çogalan:
• Mide, prostat, kolorektal, cilt…
• .
.
• Antineoplastik ilaçlar;
–
–
–
–
–
Seçicilikleri kısıtlı
Terapötik indeks dar
Antiproliferatik etkiyi amaçlar
İmmunosupresif etkili
Toksisiteleri fazla
• Hepatotoksite, nefrotoksisite, neutorotoksisite,
myoletoksisite, emesis, GI toksisite, alopesi
– Yan etkileri çok
– Mutajenik, teratojenik ve Karsinojenik etkili
– Direnç sorunu!
• .
.
• İlaçların döneme özgü olup olmamaları:
– Bir hücre döngüsü:
– (G1, S, G2 ve M fazları/dönemleri)
.
• Antineoplastik ilaçlar:
• Döneme özgü ilaçlar ve
• döneme özgü olmayan antineoplastik
ilaçlar olarak ayrılabilir:
Döneme özgü ilaçlar:
• Antimetabolitler:
– Metotreksat, 6-merkaptopurin, 6-tiyoguanin
– Fludarabin
– Kladribin, 5-Fluorourasil
– Kapesitabin
– Sitarabin (Ara-C)
– Gensitabin
• Mikrotubul inhibitörleri
Döneme özgü ilaçlar:
• Mikrotubul inhibitörleri
– (mitoz zehirleri; iğcik inhibitörleri)
– Podofilotoksin
– Vinkristin
– Vinblastin
– Taksanlar (paklitaksel, docetaksel)
Sınıflandırma
• 1. Sitotoksik ilaçlar
• 2. Hormonlar ve Hormon antagonistleri
• 3. K. Tedavisinde diğer yaklaşımlar
– (radyoizotoplar, immunoterapi)
.
• 1. Sitotoksik ilaçlar
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Alkilleyiciler
Antrasiklinler ve diger sitotoksik antibiyotikler
Antimetabolitler
İğcik inhibitörleri (vinca alkaloitleri, taksanlar)
Platin bileşikleri
Topoizomeraz I inhibitörleri
Protein Kinaz inhibitörleri
Monoklonal antikorlar (MAb)
Digerleri
.
• 2. Hormonlar ve Hormon antagonistleri
– Glukokortikoitler
– Estrojenler
– Progestinler
– Estrojen reseptor antagonistler
– Antiandrojenleri
– Gonadorelin (GnRH) analogları
– Somatostatin
.
• 3. Kanser tedavisinde kullanılan diger
yaklaşımlar
– Radyoizotoplar
– İmmunoterapi ve biyolojik yanıt modifiye
ediciler
.
• İlaçların ortak etkisi: mitozun durması
• Ortak yan etkiler:
– myelotoksisite (nötropeni, trombositopeni,
nötropenik ateş)
– İmmunosupresyon (infeksiyon gelişmesi)
– Prolifere olan normal dokulara toksik etki
• (mukozit, alopesi, kısırlık, empotans,
myelotoksisite)
– Teratojenite, embriyotoksisite ve Karsinojenite
• (ikincil kanser gelişmesi)
.
• Ortak yan etkiler (devam)
– Emesis
•
•
•
•
Akut emesis
Beklentisel emesis
CTZ (chemoreceptor trigger zone)
Antiemetik kullanılma gerekliligi (nöroleptikler
fenotiyazinler trifluperazin, domperidon,
dronabinol)
– Lokal reaksiyonlar
– Allerjik reaksiyonlar
.
• Antineoplastiklerin genel yan etkileri
(devam)
• Tumor lizis sendromu, hiperurisemi..
• Diger
–{
•
•
•
•
•
Nefrotoksisite: sisplatin
Kardiyotoksisite: doksorubisin, 5-FU
Hepatotoksisite: metotreksat, sitarabin
Pulmoner toksisite: vinka alkaloitleri paklitaksel
Hemofilik anemi: mitomisin }
1. Alkilleyici ajanlar
•
•
•
•
•
•
•
•
Prodrug
İrreversibl baglanma (DNA)
Myelotoksisite, lenfosit baskılanması
Bulantı-kusma..
1.1. Azotlu hardallar
1.2. Etileniminler, metilmelaminler
1.3. alkil sulfonatlar
1.4. nitrozoureler
.
• 1.1. Azotlu hardallar
– Siklofosfamid (neden oldugu sistit için mesna
kullanılır)
– Mekloretamin (en eski alkilleyici ilaç)
– Klorambusil (immunosupresif kullanımı)
– Melfalan
– İfosfamid
• .
.
• 1.2. Etileniminler, metilmelaminler
– Tiotepa (aziridin)
– altretamin
• 1.3. alkil sulfonatlar
– Busulfan
• Nitrozoureler
– Karmustin (i.v. İnf.)
– Lomustin (p.o.)
– Estramusin (p.o)
.
• 2. Antrasiklinler ve diger sitotoksik
antibiyotikler
• Dogal kaynaklı (streptomyces),
• Geniş spektrum
• Toksisite
– Daunorubisin
– Doksorubisin
– Epirubisin, İdarubisin,
• .
.
•
•
•
•
Bleomisin,
Daktinomisin
Mitoksantron
Mitomisin
.
• Antimetabolitler
– Metabolit analoglarıdır
– Döneme özgüdür
– Folik asit antimetabolitleri
• (Folik asit ve önemi)
– Metotreksat
•
•
•
•
•
Folik asid N(10)-metil analogu,
DHFR enzim inhibitörü,
Nukleotid ve DNA sentezi durur.
Kalsiyum folinat ile “kurtarma” tedavisi.
Rezistans
– Raltitreksed
• (timidilat senta inh.)
– Pemetreksed
• (multi-targeted antifolate)
.
• Purin antimetabolitleri
– Merkaptopurin
•
•
•
•
Prodrug /önilaç
Ksantin oksidaz ile metabolize olur;
ksantin oksidaz inh. “allopurinol” ile beraber verilebilir
Ulseratif kolit, Crohn h.’da immunosupresif olarak kull.
– Tioguanin
– Fludarabin
• Adenin analogu, immunosupresif, fırsatçı enfeksiyon riski var
– Kladribin
• Deoksiadenozin analogu
.
• Pirimidin antimetabolitleri
– 5-Fluorourasil
–
–
–
–
–
Prodrug,
timin sentezi bozulur, DNA sentezi durur.
Toksisite görece az
%2-5’lik merhem, i.v.
Hepatik ilk geçiş etkisine fazla ugrar
• Urasilli tegafur: p.o. Uygulanır
– Kapesitabin
• (p.o, fluoropirimidin)
– Gemsitabin
• (deoksisitidin analogu)
– Sitarabin
– Klofarabin
– Nelarabin
.
• Mikrotubul inhibitörleri
• Vinka alkaloitleri, Etopozit
– Bitkisel kaynaklı
– Metafaza özgü
– Mikrotubullere baglanır ve çöktürür.
– Mitozda iğcik oluşumunu engeller.
– Mitoz, Metafazda durur.
– DNA sentezini ve DNA yapısını etkilemez
– Örnekleri:..
• Örnekleri:
– Vinkristin
– Vinblastin
– Vindesin
– Vinorelbin
– Etopozid (DNA hasarı yapar)
.
• Metafazda iğcik inhibitörleri (devam)
– Taksanlar:
– Dogal, bitkisel kaynaklı
– Tubulin polimerizasyonu artar, tubulin-mikrotubul dengesi
bozulur,
– sitotoksik etki.
• Paklitaksel
– ovarium, meme ca.
• Dosetaksel
.
• Platin bileşikleri
– Organik platin türevleri
– DNA çapraz bağlanmaları
– Döneme özgü değil
– Geniş spektrum, i.v.
– Myelotoksisite, nefrotoksisite, nörotoksisite,
emesis, karsinojenite teratojenite
– Karboplatin
– Oksaliplatin
Protein kinaz inhibitörleri
• Reseptör tipleri.
– Growth factor / buyume faktor reseptörleri
protein kinaz tipleri (EGF, TGF-alfa)
– Non-reseptor tirozin kinazlar; onkogen
ürünleri (RAS; kRas v.d.) ve sinyal iletiminde
rolleri
– Ras-MapKinaz inhibisyonu ile antimitotik etki
• İmatinib:
– ilk kullanıma giren örnek, p.o.
–
–
–
–
•
•
•
•
•
•
•
Toksisiteleri az,
Olumlu hematolojik yanıta neden olur
Lösemilerde kullanımı
G.I., cilt, nörolojik etkiler.
İmatinib
Dosatinib
Erlotinib
Nilotinib
Sorafenib
Gefitinib
Sumitib
Topoizomeraz inhibitörleri
•
•
•
•
Topoizomeraz I inhibisyonu
Bitkisel kaynaklı, yarı sentetik
DNA sentezi inhibisyonu olur
İrinotekan
– Kolorektal ca.
– Asteni, myelotoksisite, alopesi, G.I. Etkiler,
hepatotoksisite
• Topotekan
Monoklonal antikorlar
–
–
–
–
•
Biyoteknoloji ürünleri
Antikorlar ile growth factor reseptorlerinin baglanması hedeflenir.
İ.v. İnfuzyon,
Pahalı.
Bevasizumab
– (VEGF baglayıcı, angiogenez ve neovaskularizasyonu engeller
– Metastatik meme, kolorektal, renal, glial pulmoner ca.
– GI. Barsak perforasyonu, hipertansiyon, neuropati
•
Panitumumab
– EGF reseptörleri baglanır;
– Kolorektal ca.
•
Rituksimab
– (CD20 baglanır, lenfoma)
•
•
•
•
Setuksimab (EGFR baglanır; baş-boyun ca.)
Trastuzumab
İbrutumomab
Tositumomab (iyot 131 ile işaretli; anti-CD20 )
Diğerleri
•
•
•
•
Amsakrin
Altretamin
Arsenik trioksid
Beksaroten
– Retinoid X reseptör aktivasyonu; p.o., lenfoma
– Hiperlipidemi, hipertansiyon, ağrı dokuntu
• Bortezomib
–
–
–
–
Boronik asid turevi,
Proteazom aracılı protein yıkın inhibisyonu yapar; i.v.
Multipl myeloma
Hipotansiyon, neuropati, G.I. Ateş, yorgunluk
Diğerleri (devam)
•
•
•
•
Dakarbazin
Prokarbazin
Temozolamid
Hidroksiure (hidroksikarbamid)
– Ribonukleozid reduktaz inhibisyonu,
– S fazına özgü,
– p.o.; Kronik myeloid lösemi
– Emesis, alopesi, myelotoksisite, G.I. etkiler
Diğerleri (devam)
• Asparaginaz (krisantaspas)
–
–
–
–
Enzimdir. Dogal (E.coli) kaynaklı
Asparaginazı aspartik asid+amonyak.a parçalar
Vucutta asparaginaz stoku azalır.
G1 dönemine özgü, proliferasyona ugrayan normal hücreler de
etkilenir.
– ALL
• Mitotan
–
–
–
–
DDT’nin iki klorlu turevi. Adrenal korteks selektif etki. Sitotoksik
p.o, çok toksik,
Sadece inoperabl adrenokortikal ca.
Uygulama sonrası hidrokortizon.
• Pentostatin
–
–
–
–
Nukleozid analogu
Adenozin deaminaz inh.
Tumorlerde dATP birikimi
Toksik, lösemiler..
• Temoporfin ve Profimer sodyum
• Talidomid
– 1950lerde sedatif hipnotik ve sabah bulantılarına karşı kullanıldı.
– Talidomid faciasi sonrasında yasaklandı
– Antienflamatuvar, antineoplastik immunomodular olarak tekrar
kullanımda
– Gebelerde ve gebe kalma olasılıgı olanlarda kullanılmamalıdır.
• Tretinoin
– A vitamin analogu. Farklılaşmayı saglar..
Hormonlar ve Hormon
antagonistleri
•
•
•
•
Sitotoksik etkili degiller.
Sitostatik
Toksisiteleri görece az
Spesifik etki yöresi
• Glukokortikoid hormonlar
– Prednizon
• Losemi lenfoma myeloma
• Odem giderilmesi, allerjik reaksiyonların önlenmesinde
yararlı
• Yuksek dozda kullanılır
• Lenfolitik etkili
• Su-tuz tutulması, hiperglisemi hipertansiyon osteoporoz,
immunosupresyon, fırsatçı enfeksiyonlar
– Estrogenler
– Progestinler
– Estrogenler
•
•
•
•
İlk kullanılan, dietilstilbestrol’dur,
Etinil estradiol
Erkeklerde prostat ca,
Kadında meme ca.
– Progestinler
– Progesteron benzeri sentetik ilaçlar
– Endometrial ca. Tedavisinde; antiproliferatif etkili
– Meme, prostat, anoreksi, kaşeksi için kull.
• Megestrol asetat
• Noretisteron
• Medroksiprogesteron asetat
• Antiestrogenler
– Estrogen reseptör modulatorleri
• Tamoksifen sitrat
• Toremifen
– Aromataz inhibitörleri
– Öncü molekullerin Estradiol’e donusumunu engeller
•
•
•
•
Formestan
Eksemestan
Anastozol
letrozol
•
Antiandrogenler
• Testosteron reseptor blokajı yaparlar;
• Non.steroid yapılı; prostat ca.
–
–
–
–
•
Siproteron asetat
Flutamid
Bikalutamid
nilutamid
Gonadorelin (GnRH) analogları
• Prostat ca.
–
–
–
–
–
•
Buserelin
Goserelin
Loprorelin
Nofarelin
Triptorelin
Somatostatin
• Adenohipofiz ca.
– Lanreotid
– Oktreotid
Immunosupresif ilaçlar
• İmmunosupresyon ve önemi
– Siklosporin
•
•
•
•
Dogal
Efikasite en yuksek
Kalsineurin inh.;
transplantasyonlar
– Takrolimus
• Dogal, kalsineurin inh. Transplantasyon
• Cilt kanseri riski.
– Pimekrolimus
– Sirolimus (rapamisin)
– Glukokortikoidler
• Prednizon, prednizolon
• Antimetabolitler
– Azatioprin, metotreksat
• Siklofosfamid
– Alkilleyici ilaç;
– En güçlü immunosupresif
– Toksisitesi fazla
• Mikofenolat mofetil
• Klorambusil
– alkilleyici
• Leflunomid
• Anti sitokin etkili biyoteknoloji ürünleri
Monoklonal antikorlar (MAb)
İmmunologik antagonistlerdir
Artritlerde kull.
• TNF-alfa antagonistleri
– İnfliksimab
– Adalimumab
– Etanersept
• Thelper IL-2 bloke edenler
– Basiliksimab
– Daklizumab
• Anakinra (IL-1 antagonisti)
•
•
•
•
•
•
Sulfosalazin
Mesalazin
Balsalazin
Anti Rho immunoglobulin
İnsan normal immunoglobulini
OkT3
Immunostimulanlar
• Levamizol
– Antihelmintik
• IFN-alfa (interferonlar)
• Hematolojik buyume faktörleri
– G-CSF, GM-CSF
• rhG-CSF türevleri
– Filgrastim
– Lenograstim
– molgramostim
•
•
•
•
•
Aldeslökin (IL-2)
Timosin (timus hormon karışımı)
Hiperimmun globulin ve aşılar
Glatiramer asettat (sentetik polipeptid)
Bestatin (ubenimeks), dipeptid
Kanser tedavisinde diger
yaklaşımlar
•
•
•
•
•
•
•
Radyoizotoplar
Fosfor (32P)
İyot (131I)
Stronsiyum 89
Immunoterapi
Sitokinler
Antineoplastik İlaç seçiminde
kombinasyonlar
...
• …
Download