SİSPLATİNİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
advertisement
PLATİNLERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Prof. Dr. Gülten Tekuzman Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bölümü Sisplatin-DNA adduktları a. Monofonksiyonel olarak guanine bağlanmış sisplatin b. İnterstrand çapraz bağlar c. Sisplatin guanin-protein çapraz bağı d. GpG-intrastrand çapraz bağı e. GpNpG-intrastrand çapraz bağı f. ApG-intrastrand çapraz bağı Antiepileptikler ile Etkileşim • Sisplatin + valproik asit: sisplatin toksisitesi • Sisplatin + etoposid + valproik asit: Kemik iliği toksisitesinin diğer antieepileptiklere göre 3 kat arttığı gösterilmiştir. • Sisplatin + Fenitoin: serum fenitoin düzeyi Beyin tümörlü hastalarda nöbet tarif edilmiştir. Fenitoin dozu %40 artırılmalı. Mekanizmalar: 1. Sisplatin: fenitoin metabolizması 2. Volüm distribüsyonunda artma sonucu olabilir • Carboplatin + fenitoin: Fenitoin düzeyi %50 (hepatik metabolizma değişikliklerine bağlı olarak) Kortikosteroidler ile Etkileşim • Platin deriveleri ile kortikosteroidlerin etkileşimi yoktur. • Ancak, sitostatiklerle birlikte kortikosteroid ve fenitoin/fenobarbital etkileşimi vardır. • Deksametazon, fenitoin plazma konsantrasyonunu 3 misli azaltır. • Fenitoin/fenobarbital: Deksametazon/prednisolon yarı ömrü Deksametazon/prednisolon klirensi Analjezikler ile etkileşim-1 Indometasin • Uterin serviks kanser hücre dizilerinde, indometasin’in, Cislatin+5-FU sitotoksisitesini arttırdığı bulunmuştur. Mekanizma: İndometasin, Cisplatin+FU’nun intrasellüler inkorporasyonunu arttırmaktadır. Analjezikler ile etkileşim-2 • İndometasin Sisplatin: Farelere tümör inoküle edilerek yapılan deneylerde, tümör büyümesi üzerine sinerjistik etki göstermiştir. Mekanizma: Monosit kemoattraktan protein-1 ekspresyonuna bağlanabilir. Antiemetikler ile Etkileşim-1 • CYP enzim sistemleriyle etkileşime girebilirler. ONDANSETRON • Hafif bir CYP1A2 ve 2O6 inhibitörüdür. Aynı yolla metabolize olan ilaçların klirensini azaltabilir. • Yüksek doz siklofosfamid ve sisplatin alan hastalarda AUC’yi prochlorperazin alanlara göre belirgin düşürür. • Cisplatin ve carboplatinin nefrotoksisitesini artırır. Mekanizma? CYP etkileşimi mümkün Antiemetikler ile Etkileşim-2 GRANİSETRON • Granisetron-sisplatin: etkileşim yok. • Granisetronun farelerde sisplatinin antitümoral aktivitesini önlemediği gösterilmiştir. TROPİSETRON • Platinlerle etkileşime girmez. METOKLOPRAMİD • İdrarla değişmeden atılır. Etkileşime girmez. Sitotoksik Ajanlar ile Etkileşim Sisplatin duyarlılığını DNA düzeyinde modüle eden 3 sınıf kemoterapötik ajan vardır. 1. Antimetabolitler 5-FU, Folik asit, Purin ve pirimidin analogları 2. Taksanlar Paklitaksel, dosetaksel 3. Topoizomeraz inhibitörleri Topoizomeraz I inhibitörleri: Kamptotesinler Topoizomeraz II inhibitörleri: Epidofilotoksinler 5-Fluorourasil ile etkileşim-1 • Sisplatin: intrasellüler redükte folat düzeyi 5-FU etkisi • 5-FU Sisplatin: Maksimum sinerji • Optimal cevap: 5-FU, sisplatinden 24 saat önce verilirse olmaktadır. 5-Fluorourasil ile etkileşim-2 • İnsan yassı hücreli karsinom dizilerinde, FU’nun önce verilmesinin cis-DNA intrastrand çapraz bağlarını arttırdığı gösterilmiştir. Bu durum DNA adductlarının oluşumundaki artıştan ziyade, ortadan kaldırılmasındaki azalmaya bağlanmıştır. Çünkü tedavi sonrası hemen fark gözlenmedi. 5-Fluorourasil ile etkileşim-3 • Kolon kanseri hücrelerinde bir diğer çalışma, sisplatinin 5-FU ile verildiğinde sinerjik olduğunu doğruladı. DNA fragmantasyonunda artma olması etkileşimin DNA düzeyinde olduğunu gösterdi. 5-Fluorourasil ile etkileşim-4 • Platin-rezistan over karsinom hücreleri ile yapılan bir çalışma, 5-FU’nun sisplatin toksisitesini arttırdığını gösterdi. Mekanizma: 1. Platin-DNA adduktlarının tamirinde yavaşlama 2. 5-FU, ERCCI gen ekspresyonunun inhibe eder NER (nükleosid eksizyon repair) proteini kodlanamaz Platin-DNA intrastrand adduktları onarılamaz 5-Fluorourasil ile etkileşim-5 Klinikte infüzyonel FU-Sisplatin: • Baş-boyun tümörleri Sinerji belirgin • Özefagus tümörleri • Kolorektal kanserlerde, FU’ya sisplatin eklenmesi yarar sağlamamıştır. Gemsitabin ile etkileşim-1 • Over, akciğer, baş-boyun, kolon hücre dizilerinde sinerjizm gösterilmiştir. Gemsitabin Sisplatin Sinerjistik etki Sisplatin Gemsitabin • Sisplatinin, gemsitabin farmokokinetiği üzerine etkisi yoktur; tersi doğru olabilir. Gemsitabin ile etkileşim-2 • Gemsitabin Sisplatin: – Bir çalışma: Sellüler platin akümülasyonunda – Dört çalışma: Platinum-DNA adduct yapımında • Lewis akciğer tümörü taşıyan fareler: Gemsitabin Sisplatin: İntrastrand adduct (3 kat) Gemsitabin + Sisplatin: İntrastrand adduct Gemsitabin ile etkileşim-3 • İnsanlarda: Gemsitabinin, platinum-DNA adductlarının formasyon ve retansiyonunu üzerine negatif etkisi doğrulanmıştır. Klinikte bu kombinasyon akciğer, pankreas ve safra yolları kanserlerinde kullanılmaktadır. Fludarabin ile etkileşim • Fludarabine Sisplatin • Fludarabine + Sisplatin Sinerjik etki • Fludarabine, sisplatin aktivitesini arttırır. – interstrand adductlar – interstrand platin-DNA adduct tamirinin inhibisyonu – İn vitro NER yolu inhibisyonu Ara-C ile etkileşim-1 • Çelişkili sonuçlar vardır. Hücre modelleri Fare çalışmaları Sinerji var • Farklı hücre dizileri ile: Ara-C Sisplatin SisplatinAra-C Sinerji yok Ara-C ile etkileşim-2 • İnsan kanser hücre dizilerinde: Ara-C Sisplatin SisplatinAra-C Sinerji var Mekanizma: Platinum-DNA adductlarında DNA tamirinde inhibisyon • Fludarabin veya Ara-C ile platinin kombine edildiği çalışmalar azdır ve bunlarda antagonist etki yoktur. Paklitaksel ile etkileşim-1 • Sisplatin-paklitaksel arasında sıraya bağlı etkileşim rapor edilmiştir. • Over kanser hücre dizileri Paklitaksel: Sisplatin-DNA adductlarının tamirini inhibe eder (reversibl) Sisplatin Paklitaksel: İnhibisyon en fazla %90’a varan DNA tamir inhibisyonu Paklitaksel ile etkileşim-2 • KF over kanser hücrelerinde paklitaksel ile kombine edildiğinde, sisplatinin sellüler akümülasyonunda değişiklik görülmemiştir. Başka bir çalışmada kemik iliği progenitör hücrelerinde akümülasyon bulunmuştur. Paklitaksel ile etkileşim-3 • Sisplatin Paklitaksel: Myelosupresyon fazla Sebep: Hepatik paklitaksel klirensinde (%25) AUC’de %33 artma Sisplatinin paklitaksel klirensine etkisinin sebebi açık değildir, fakat sisplatine bağlı p450 sistem modülasyonuna bağlı olabilir. • Paklitaksel Sisplatin: Daha az myelosupresyon Artmış in vitro ve in vivo sitotoksisite Dosetaksel ile etkileşim-1 • Sisplatin-dosetaksel arasında, sıraya bağlı etkileşim yoktur. • Paklitaksel aracısı cremophor EL, sisplatinin periferal kan lökositlerinde akümülasyonunu selektif olarak inhibe eder. • Sisplatine bağlı hematolojik toksisite cremophor EL ile belirgin şekilde azalmaktadır. • Farelerde, cremophor EL sisplatinin farmakokinetiğini değiştirmemektedir. Dosetaksel ile etkileşim-2 • Dosetaksel-sisplatin arasındaki sinerji, paklitaksel-sisplatin sinerjisinden daha belirgindir. • Faz 1 çalışmalarda iki ilaç arasında farmakokinetik etkileşim yoktur. • Dosetaksel önce verilirse farmakodinamik etkileşim vardır; beyaz kürelerde platin-DNA adductlarının oluşumunda azalma gözlenmiştir. Dosetaksel ile etkileşim-3 • 1. 2. Dosetaksel, paklitaksel alan hastalardan elde edilen lökositler, sisplatin ile inkübe edildiğinde: Sisplatinin intrasellüler akumulasyonunda DNA adduct seviyesinde gözlenmiştir. • Taksanlar, özetle; 1. 2. Platin-DNA adductlarının oluşumunu engeller Platin-DNA adductlarının tamirlerini engeller Hangi etki üstün ? Etki, antimetabolitlerde olduğu gibi hücre tipine bağlıdır. Etoposid ile etkileşim-1 • Sisplatin + Etoposid: Her iki ilacın da farmakokinetikleri değişmez. • Rodent ve insan over, beyin, akciğer hücre tiplerindeki preklinik çalışmalar, topoizomeraz II inhibitörleriyle sisplatin arasında sinerji göstermiştir. Bu, DNA’dan platinum adductlarının kaldırılmasının inhibisyonu yoluyla olur. Etoposid ile etkileşim-2 • Klinikte; Sisplatin-Etoposid Sisplatin-Teniposid Sisplatin-Etoposid-Metotreksat-SiklofosfamidActinomisin kombine şekilde bir çok tümöre karşı kullanılmaktadır. Trastuzumab ile Etkileşim Sisplatin + Trastuzumab: Sinerjik etki • İnsan meme kanseri hücrelerinde, sinerjik etki gösterilmiştir. • Atimik farelerde , Her-2/neu-transfected MCF7 insan meme kanser ksenograftları ile yapılan çalışmalarda trastuzumab+sisplatin ile ksenograft volümünde belirgin azalma görülmüş. Karboplatin + Trastuzumab: Sinerjik etki