insanlarda amino asid metabolizmasının doğuştan hastalıkları
advertisement
AMİNO ASİTLERİN METABOLİZMASI Proteinlerin yapısındaki C ve H atomlarından son ürün olarak H2O ve CO2 oluşmaktadır. Ayrıca, proteinlerde %16 oranında bulunan azot, sadece proteinlere özgü olan atılım ürünlerinin (amonyak ve üre) oluşumuna yol açmaktadır. Havadan ve topraktan organik moleküllerin yapısına katılan azotun, canlı organizmada ki biyomoleküllerden yeniden toprağa ve havaya dönmesine azot döngüsü adı verilmektedir. Protein yıkılımı sonrasında amino asitlerin yapısındaki karbon ve hidrojenden CO2 ve H2O oluşmakta, azot atomundan ise memeli için toksik olan amonyak meydana gelmektedir. Amonyak, enerji gerektiren bir dizi tepkime ile toksik olmayan üreye dönüştürülerek vücuttan atılmaktadır. Karbonhidrat ve lipidlerin yıkımı ise zorunlu olarak endergonik bir tepkime ile sonlanmaktadır. Bu nedenle proteinler, organizma için pahalı bir yakıt maddesi olarak nitelendirilmektedir. Karbonhidratlar ve lipidler gerektiğinde kullanılmak üzere organizmada depo edilebilmektedir. Azot içeren ve depo edilebilen bir organik bileşiğin bulunmaması, sürekli olarak azotlu besin alınmasını gerektirmektedir. Metabolizması azot ve azotlu bileşikler aracılığı ile incelenen ve enerji kaynağı olarak değeri, diğer makro moleküllerden daha düşük olan proteinlerin veya amino asitlerin fazlası depo edilememektedir. Başlangıçta proteinler amino asitlere yıkılarak metabolizmaları gerçekleştiği için protein metabolizması yerine amino asit metabolizması deyimi kullanılmaktadır. Protein metabolizması, proteinlerin hidrolizi (sindirim, proteoliz) ve hidroliz sonrası açığa çıkan amino asitlerin yıkımı olmak üzere iki ana başlık altında incelenmektedir. Amino asitlerin yıkımında ortak olan bazı yollar (transaminasyon, deaminasyon gibi) her amino asit için geçerlidir. Bazı metabolik yollar ise belirli bir amino aside özgü olup, bu yollardaki spesifik bir enzimin genetik kusuru, kalıtsal bir metabolizma hastalığının ortaya çıkmasına yol açabilmektedir. Bu gibi durumlarda bir amino asidin veya metabolitinin aşırı birikimi ve idrarla atılımı söz konusudur. Besinlerle alınan veya endojen olarak sentez edilen proteinlerden açığa çıkan amino asitler vücudun genel amino asit havuzunu oluşturmaktadır. Protein ve diğer azotlu bileşiklerin sentezi için kullanılan amino asit havuzuna, yeni amino asitler katıldığı için dinamik bir denge söz konusudur. Gelişmiş canlılarda 20 amino asidin ancak bir kısmı de novo sentez edilebilmektedir. Bunlara endojen veya esansiyel olmayan amino asitler adı verilmektedir. 1 Amino asit havuzuna katılım yolları Organizmada bulunan dinamik amino asit havuzuna amino asitlerin katılımı üç yolla (Besinlerle protein alınımı, sindirimi ve emilimi, endojen proteinlerin hidrolizi,ile endojen amino asit sentezi) sağlanmaktadır. * Besin proteinlerinin amino asit havuzuna katılımı . Besinlerde proteinin önemi Normal azot dengesinin sağlanması için bir erişkinin günde 60g ( 1g/kg vücut ağırlığı) kadar protein alması gerekmektedir. Sağlığa uygun bir beslenme için günde 100g protein alınmasının önerilmesine karşılık, 30g protein, yaşamın sürdürülebilmesi için yeterli olmaktadır. Proteinlerin biyolojik değeri, yapısındaki esansiyel amino asit miktarı ile ilişkili olduğu için alınan proteinin niteliği, miktarından çok daha fazla önem taşımaktadır. Bir etobur canlıdaki vücut proteinlerinin amino asit içeriğine en fazla benzeyen protein, besin kalitesi açısından en yüksek değeri taşıyan protein olacağı için insana en uygun proteinler öncelik sırasıyla memeli proteini, balık, kümes hayvanları proteini ve bitki proteinidir. Bitki proteinlerinde lizin , metiyonin ve triptofan amino asitleri çok az bulunduğundan, vejeteryan beslenmede diyetin çok değişik kaynaklardan protein içermesine önem verilmesi gerekmektedir. Yeterli beslenmesi olan bir erişkinin günlük toplam kalori gereksiniminin %10–15 kadarı proteinlerden sağlanmaktadır. Vücutta 1gr proteinden 4.32 kcal enerji açığa çıkmaktadır. Erişkin için esansiyel olanlar treonin, valin, lösin, izolösin, lizin, metiyonin, fenilalanin ve triptofan amino asitleridir. Histidin ve arginin yaşamın ilk yıllarında ve büyüme çağında esansiyeldir. Bir amino asidin 2 esansiyel olduğu, deney hayvanında oluşturulan besinsel eksikliğin, büyüme gelişme bozukluklarına yol açmasından anlaşılmaktadır. Esansiyel ve esansiyel olmayan amino asit ayrımı, amino asitlerin biyolojik değerinden çok beslenme açısından önemini vurgulamaktadır. Tüm amino asitleri sentezleyebilen prokaryotlarda her bir amino asidin metabolik yolu incelendiğinde, esansiyel amino asitler için gerekli olan enzim ve tepkime sayısının daha fazla olduğu görülmüştür. Bu gözlem, yaşamın ekonomik olarak sürmesi için zor sentez yollarının zaman içerisinde terk edilerek, daha kısa yoldan sentezlenen amino asitlerin yapımına devam edildiğini düşündürmektedir. - Besin proteinlerinin sindirimi Polipeptid zincirini oluşturan amino asitler arasındaki peptid bağının hidrolizi, protein sindirimi (proteoliz) olarak tanımlanmaktadır. Protein yıkılımından sorumlu olan ve proteaz adı verilen enzimler, peptid bağının konumuna ve amino asidin R grubunun kimyasal özelliklerine göre seçici özgünlük göstermektedirler. Polipeptid zincirinin her iki ucundaki ilk peptid bağını hidroliz eden proteazlara ekzopeptidaz, iç kısımlardaki peptid bağına etkili olanlara ise endopeptidaz adı verilmektedir. Etkili oldukları uca göre ektopeptidazlar, aminopeptidaz veya karboksipeptidaz olarak adlandırılmaktadır. Besinle alınan proteinlerin sindirimi için gerekli enzimler mide, pankreas ve ince bağırsaktan proenzim halinde salgılanmaktadır. Midede başlayan sindirim, ince bağırsakta tamamlanmaktadır. Bu enzimlerin ve sindirim için gerekli iyonların salgılanmasını uyaran maddelere sekretagog adı verilmektedir. cAMP ve inozitol 1,4,5 trifosfat yoluyla etki eden sekretagog bileşikler arasında bazı nörotransmitterler (asetilkolin), biyolojik aminlar (histamin, seretonin) ve peptid hormonlar (gastrin, kolesistokinin, sekretin) bulunmaktadır. Mide mukozasında bulunan otuz milyona yakın salgı hücresinden salgılanan sıvı, midede protein sindirimini başlatmaktadır. Mukoza hücrelerinden gastrin, esas hücrelerden pepsinojen, parietal hücrelerden ise H+, K+, intrinsik faktör ve H+-ATPaz içeren bir sıvı salgılanmaktadır. Parietal hücrelerdeki karbonik asidi hidrojen iyonu ve bikarbonata ayrıştırmaktadır. Bikarbonat plazmaya geçmekte, mide lumenine verilen H+ise plazma yoluyla lumene gelen Cl - iyonu ile birleşerek HCI oluşturmaktadır. Bir protein enzim olan pepsinojen, polipeptid zincirinin kısmen hidroliz edilmesi sonucu aktif hale geçmektedir.Geriye dönüşümsüz bir kovalent modifikasyon ile enzimin bu şekilde aktiflenmesi, başka bir 3 yolla inhibe edilmediği sürece devam etmektedir.protein sindiriminde görevli diğer enzimler de benzer şekilde aktiflenmektedir. Pepsin, fenilalanin ve tirozin gibi aromatik amino asitlerin ve dikarboksilik amino asitlerin oluşturduğu peptid bağlarını yıkan bir endopeptidazdır. Gastrin, parietal ve esas hücrelerden HCI ve pepsinojen salgılanmasını uyaran bir sekretagog hormondur. Sütün yapısındaki kazeini Ca+2bulunan ortamlarda parakazeine çeviren ve erişkinlerin midesinde bulunmayan rennin (labferment, kimozin), çocuklarda sütün midede sindirimini sağlamaktadır. İnce bağırsakta protein sindirimi, midede proteinlerin hidrolizinden açığa çıkan oligopeptidleri ve amino asitleri içeren sıvının duodenuma geçmesi ile başlamaktadır. Bu sıvının bağırsak duvarıyla teması ile birlikte safra tuzları ve proteazlar düodenum hücrelerini uyarmaktadır. Düodenumdaki Brünner ve Lieberkühn bezleri tarafından salgılanan sıvıda bulunan ve polipeptid yapısında bir hormon olan kolesistokin (pankreozimin), pankreasın zimojen granüllerinde bulunan proenzimlerin salıverilmesini sağlamktadır. Zimojen granüllerden eksositoz ile bağırsak lumenine boşaltılan bu proenzimlerin yanı sıra pankreastan pH değeri 7.58.0 arasında değişen ve içerisinde bazı proteinler, anyonlar (özellikle bikarbonat) ve katyonlar ( Na+,K+,Zn+2) bulunan bir sıvı salgılanmaktadır. Duodenum ve jejunumdan salgılanan sekretin, pankreas kanalından su ve bikarbonat salgılanmasını uyarmaktadır. Pilora yakın bir bölgeden duodenıma verilen bu salgı ile mideden gelen karışım nötr hale getirilmektedir. Bu pH değişimi pankreas ve ince bağırsak enzimlerinin aktivitesini sağlamakta ve pepsin aktivitesini durdurmaktadır. Pankreastan gelen zimojen proenzimler, duodenum lumeninde geriye dönüşümsüz kovalent modifikasyon ile aktiflenmektedir. 4 İnce bağırsak salgısında bulunan enteropeptidaz (enterokinaz), kaskad şeklinde ilerleyen bu kovalent modifikasyonu başlatan enzimdir. Aktif tripsin, kimotripsinojen, proelastaz ve prokarboksipeptidazı aktif hale çevirmektedir. Zimojen halde tek bir zincirden oluşan kimotripsinojen, aktif hale dönüştüğünde birbirlerine disülfid köprüleriyle bağlanmış üç polipeptid zinciri içermektedir. Aktif bölgesinde serin- histidin- aspartat bulunan kimotripsin tirozin, triptofan, fenilalanin ve metiyoninin karboksil tarafından peptid bağına etkilidir. Yapısal benzerlik gösteren tripsin, elastaz ve kimotripsin enzimlerinin aktif bölgelerinde serin bulunduğundan serin proteazlar olarak adlandırılmaktadır. Karboksipeptidaz aktivitesi için çinko iyonu gereklidir. Adının aksine elastine özgünlüğü olmayan elastaz ise glisin ve alanin gibi küçük ve yüksüz yan grubu olan amino asitlerin oluşturduğu peptid bağlarını hidroliz etmektedir. Polipeptid zincirinin her iki ucunda yer alan amino asitleri hidroliz eden enzimlerden aminopeptidaz duodenumdan, karboksipeptidaz ise pankreastan salgılanmaktadır. Otokataliz ile de aktive olabilen tek bir tripsin molekülü, bütün sistemi harekete geçirmeye yeterlidir. Bu nedenle pankreas için potansiyel bir tehlike oluşturan proenzimlerin etkisine karşı pankreas kendini korumak için pankreatik tripsin inhibitör (PTİ) adı verilen küçük bir protein sentezlemektedir. Biyokimyada bilinen en güçlü kovalent olmayan bağ ile tripsinin aktif kısmına bağlanan bu protein, tripsini inaktive etmektedir. Pankreas kanalının tıkandığı durumlarda pankreasta başlayabilen zimojen aktivasyonu, dokunun kendi proteinin sindirilmesine ve akut pankreatit diye adlandırılan oldukça ağır bir hastalık tablosunun ortaya çıkmasına yol açabilmektedir. -Amino asitlerin ince bağırsaktan emilimi En fazla jejunumdan olmak üzere amino asitlerin L izomerleri, ince bağırsağın her üç kısmından aktif taşıma ile lumenden bağırsak hücresine alınmaktadır. Burada Na+ iyonlarına bağımlı sekonder aktif taşımanın söz konusu olduğu ve B6 vitaminin rol oynadığı gösterilmiştir. Nötral amino asitler, fenilalanin ve metiyonin amino asitleri, nötral lipofilik amino asitler ve katyonik amino asitler için taşıyıcı sistemlerinin ince bağırsak duvarında yer aldığı bilinmektedir. Son iki taşıyıcı için Na+ gerekmediği düşünülmektedir. Ayrıca di- ve tripeptidler için H+iyonlarıyla eşleşimli bir taşıyıcı sistem bulunmaktadır. 5 Bu sistemle enterositlere alınan di- ve tripeptidler,dipeptidazlar ve tripeptidazlar tarafından yıkılmakta ve amino asitler kapillere geçmektedir. Fruktoz ve galaktozun amino asit emilimini inhibe ettiği gösterilmiştir. 6 Amino asit taşınmasında, ince bağırsak hücresinde membrana bağlı bir enzim olan γ-glutamil döngüsü (Meister döngüsü) olarak adlandırılan, imino asitler (prolin ve hidroksiprolin) dışındaki bütün amino asitlerin taşınmasını sağlayan bir aktif transport sistemi rol oynamaktadır. Bu sitemdeki tepkimeler iki aşamada gerçekleşmektedir. Birinci aşamada bağırsak lumeninde bulunan amino asit, glutatyonun hidroliziyle sağlanan enerji ile hücre içine alınmakta, ikinci aşamada ise ATP hidroliziyle sağlanan enerji kullanılarak glutatyon yeniden sentezlenmektedir (glutatyon rejenerasyonu). Bağırsak lümeninde bulunan amino asitler, hidroliz olan glutatyondan ayrılan glutamik asidin gama karboksil grubuna bağlanarak içeri taşınmaktadır. Hidroliz sırasında açığa çıkan enerji, amino asit taşınmasında kullanılmaktadır. 7 Bazı durumlarda bağırsak mukozasındaki defekt nedeniyle proteinler tamamen hidroliz olmadan absorbe edilmektedir. Bu yabancı proteine veya oligopeptidlere karşı vücutta antikor oluşması sonucunda alerjik reaksiyon ortaya çıkmaktadır. Nontropikal sprue (Çöliak) hastalığına buğday proteini olan gluten, hidroliz olmadan bağırsaktan emildiği için alerjik yanıta yol açmaktadır - Amino asitlerin vücutta dağılımı İnce bağırsak hücresine giren amino asitlerin küçük bir bölümü, o hücrede protein sentezinde kullanılmaktadır. Vena porta yolu ile karaciğere taşınan amino asitlerden plazma proteinleri ve diğer azotlu maddeler sentez edilmektedir. Karaciğerde kullanılmayan amino asitler ile endojen olarak sentezlenen amino asitler birlikte genel dolaşıma katılmaktadır. 8 Plazmada amino asitlerin düzeyi, endojen proteinlerden açığa çıkan ve dokular tarafından kullanılan amino asitlerin arasındaki dengeye bağlıdır. Endojen amino asit kaynağının yarısından fazlasını kas dokusu sağlamaktadır. Karaciğer ise azot taşıyan son ürünün oluşumu için gerekli enzimleri taşımaktadır. Bu nedenle kas ve karaciğer, kan dolaşımındaki amino asitlerin düzeyini ve dönüşümünü düzenleyen başlıca dokulardır. Genellikle plazma amino asit düzeyi gece saatlerinde en düşük, öğleden sonra en yüksek değerlerine ulaşmaktadır. Plazmada en fazla glutamin,glisin, alanin, valin ve serin en az aromatik ve kükürtlü amino asitler bulunmaktadır. Amino asitler plazmadan aktif taşıma ile dokulara geçmektedir. Böbrek glomerüllerinden süzülen amino asitler tübüllerden geri emilmektedir. Böbrek yoluyla 24 saatte 0.5g kadar amino asit atılmaktadır. Endojen proteinlerin amino asit havuzuna katılımı - Protein dönüşümü Günde toplam 500g kadar amino asit aktif olarak metabolize edilmektedir. Metabolize edilen amino asitlerin 100g kadarı besinle alınan proteinlerden, 400g kadarı ise endojen proteinlerin yıkımından açığa çıkmaktadır. Valin, lösin,izolösin, treonin, lizin, metiyonin, fenilalanin ve triptofan esansiyel amino asitlerdir. Erişkinde dışardan alınmaması herhangi bir bozukluğa yol açmadığı için arginin ve histidin yarı esansiyel kabul edilmektedir. Karaciğer fonksiyon bozukluğunda ve prematürelerde sistein ve tirozin esansiyeldir. Günde toplam 300-400g kadar olan protein dönüşümünün 100 gramı(1/3) kas proteini, 50 gramı sindirim enzimleri, 20 gramı ince bağırsak hücre proteini, 15 gramı hemoglobin ile ilişkilidir. Kalanını ise diğer hücrelerden gelen proteinlerin yıkımı oluşturmaktadır. - Protein yapım ve yıkımını düzenleyen faktörler Proteinler, lizozomal ve sitozolik protezalar tarafından yıkılmaktadır. Lizozomal proteazlar asit ortamda aktiftir. Sitozolik proteazlar, kalpain (nötral proteaz) ve ATP bağımlı proteazlar olarak adlandırılmaktadır. Proteinin primer yapısında bulunan bazı özel dizilimler, proteinin yaşam 9 süresini belirlemektedir. Protein işaretlenmesinde kullanılan dört faktör bilinmektedir. 1.Ubikuitinasyon. Hücrede yaygın olarak bulunan düşük molekül ağırlıklı ve ısıya dayanıklı bir proteine bol bulunan anlamında ubikuitin adı verilmiştir. Proteinin yapısındaki lizil kalıntılarının epsilon (ε) amino grubuyla ubikuitinin karboksil ucu arasında bir ATP hidrolizi ile bağ oluşmaktadır. Böylece işaretlenmiş olan protein, proteazlar tarafından hızla yıkılmaktadır. 2. Oksidasyon. Karışık fonksiyonlu oksidazlar protein yapısındaki lizinin amino grubunu oksitlemektedir. 3. PEST dizilimi. Yarı ömrü iki saatten az olan proteinlerde belirli bir amino asit dizisinin tekrarlandığı bölgeler bulunmaktadır. Bu bölgede prolin (P), glutamat (E), serin (S) ve treonin (T) yer almaktadır. Enzimlerde özel olan bu tanıma bölgesi, tek harfli amino asit sembolleri kullanılarak PEST dizilimi olarak adlandırılmaktadır. 4. N- Ucu amino asitleri. Polipeptid dizisinin N- ucunda fenilalanin,lösin, lizin, aspartat,arginin amino asitlerinden birinin yer alması o proteinin kısa ömürlü olduğunu göstermektedir. Sağlıklı erişkinde her gün vücut proteinlerinin %1-2 kadarı yenilenmektedir. Bunun büyük bir kısmını yenilenen kan proteinleri oluşturmaktadır. Vücut proteinlerinin dönüşümü sırasında serbest kalan amino asitlerin %75-80 kadarı yeniden protein sentezinde kullanılmaktadır. Geriye kalan amino asitlerden glukoz, keton cisimleri, azotlu son ürün ve CO2 oluşmaktadır. 10 Endojen sentezlenen amino asitlerin havuza katılımı Vücut amino asit havuzuna katılan endojen amino asit sentezi ile günde yaklaşık 140g amino asit sentez edilmektedir. - α-Ketoasidler Bir amino asidin karbon iskeletine uyan α-ketoasidin bulunması halinde aminotrasferazlar (transaminazlar) ile amino asit endojen olarak sentezlenmektedir. Piruvat → Alanin Oksaloasetat → Aspartat - Bazı eksojen amino asidler Bu amaçla kullanılan eksojen amino asidler için günlük gereksinim, türevi olan amino asit gereksimin de eklenmesiyle hesaplanmalıdır. Fenilalanin → Tirozin Metiyonin + Serin → Sistein -Metabolizma ara ürünleri 3-Fosfogliserik asit → Serin 11 - Bazı endojen amino asidler Glutamik asit → Pirolin Serin → Glisin AMİNO ASİTLERİN KATABOLİZMASI Genel olarak, fazlalık amino asitlerin amino grupları, oksidatif dezaminasyon ile ortadan kaldırılır ve karbon artıkları asetil, asetoasetil-KoA, piruvat ya da TCA döngüsü ara ürünlerinden birine dönüştürülür. Bazı organizmalar (balıklar), serbest amonyak atılımı yaparlar ve bunlara ammonotelik adı verilir. Bazı organizmalar, ( kuşlar, sürüngenler), ürik asid atılımı yaparlar ve ürikotelik olarak adlandırılırlar. Bazı organizmalar da (memeliler), üre atılımı yaparlar ve bunlara üreotelik adı verilir. Amonyak, tümüyle anlaşılmış olmamakla birlikte, glutamat dehidrogenaz yolunun tersine işleyişini ve bunun sonucunda TCA döngüsünde gerekli bir ara ürün olan α-ketoglutarat eksilmesini içermesi olası mekanizmalar ile merkezi sinir sistemine toksiktir. Ürik asid ve tuzları, hemen hemen hiç çözünmeyen maddeler olup konsantrasyonları 100ml de birkaç mg arttığı zaman dokularda ve hücrelerde çökerler. Bu nedenle yüksek organizmalar, azot metabolizmasının son ürünlerinin hiçbirini iyi tolere etmezler. Dolayısıyla insanlar ve diğer memeliler, azotlu artıklarını çok çözünebilir, toksik olmayan bir bileşik olan üre’ye çevirme yeteneğini geliştirmişlerdir. Üre biyosentezi, tanıtımı için dört olaya bölünebilir: 1- Transaminasyon 2- Oksidatif dezaminasyon 3- Amonyak taşınımı 4- Üre döngüsü reaksiyonları. 12 Transaminasyon Transaminazlar ya da aminotransferazlar denen enzimler tarafından katalizlenir. Bir çift α- amino asidin bir çift α- keto aside çevrilmesini sağlarlar. Koenzime bağlı amino asid şekli, ondan sonra bir keto - asidi ile birlikte bir analog Shiff bazı ara maddesi oluştururlar. Pridoksal fosfat, amino asidlerin transaminasyon reaksiyonlarında enzime bağlı amino grupları için bir ara taşıyıcı olarak hizmet görür. Memeli dokularının en büyük kısmında bulunan iki transaminaz ,alanin transaminaz ve glutamat transaminaz dır. Transaminasyon, serbestçe geri dönebilen bir olaydır. 13 L- glutamat, memeli dokularında bulunup önem verilebilecek oranda oksidatif dezaminasyon geçirebilen tek amino asittir. Bu nedenle , α-amino gruplarından amonyak teşekkülü, başlıca L- glutamatın, α- amino azotuna çevriliş yolu ile gerçekleşir. α- amino asidlerin en büyük kısmı, transaminasyon için substrattır. Ancak lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin, istisnadır. Transaminasyon, α-amino gruplarına kısıtlanmış değildir. Ornitin (deltaamino grubu, glutamat-gama-semialdehid oluşturarak) transamine olur. Transaminazların serum düzeyleri, bazı hastalıklar sırasında yükselir. Oksidatif dezaminasyon Bir çok amino asidin, kendilerine uyan α- keto asidlerine oksidatif çevrilişi, memeli karaciğer ve böbreğinde husule gelir, başka bir ifade ile, transaminazlar ve L- glutamat dehidrogenaz etkilerinin yanında hem L-, hem de D- amino asit oksidaz aktiviteleri, memeli karaciğer ve böbrek dokusunda mevcuttur. Ancak bunların fizyolojik fonksiyonları, henüz kesin bilinmemektedir. Amino asit oksidazlar, kendi kendine okside olabilen flavoproteinlerdir. Yani, indirgenmiş FMN ya da FAD, moleküller oksijen tarafından doğrudan doğruya yeniden oksitlenir ve sitokromlar ya da diğer elektron taşıyıcıların katkısı olmaksızın hidrojen peroksit teşkil ederler. Ondan sonraki ürün, toksik H2O2 ‘dir ve dokularda, özellikle karaciğerde yaygın şekilde bulunan katalaz tarafından H2O + O2 ye parçalanır. Bir FMN flavoprotein olan memeli L- amino asit oksidazı, böbrek ve karaciğer dokusuna sınırlıdır. ( Memeli amino asid katabolizmasında önemi çok az) Geniş substrat spesifiteli bir FAD – flavoprotein olan D- amino asidoksidazı, memelilerin en büyük kısmının karaciğer ve böbrek dokusunda bulunur. D- asparagin ve D- glutamin, okside olunmazlar. Asidik ve bazik D- amino asidler, iyi substratlar değildir. Bu enzimin memelilerde fizyolojik önemi bilinmiyor. 14 L-glutamat dehidrogenaz Amino asidlerin en büyük kısmının amino grupları, en sonunda transaminasyon aracılığı ile L-glutamat oluşturarak α- ketoglutarata taşınırlar. Bu azotun amonyak şeklinde salınımı, memelilerde yaygın şekilde dağılmış bulunan L- glutamat dehidrogenaz tarafından katalizlenir. Karaciğerde glutamat dehidrogenaz, bu enzimi inhibe eden ATP, GTP ve NADH ile, bu enzimi aktive eden ADP gibi allosterik değiştiriciler tarafından etkilenmiş, düzenlenmiş bir enzimdir. Glutamat dehidrogenaz, ko-substrat olarak ya NAD ya da NADP kullanılır. Reaksiyon reversibldir.ve hem amino asit katabolizmasında, hem de amino asit biyosentezinde fonksiyon görür. Amonyak oluşumu Vücutta amonyak üç yerden kaynak alır, 1- Dokularda metabolizma sonucu 2- Diyetteki proteinlerden bağırsak bakterileri aracılığı ile 3- Gastrointestinal kanal içine salgılanan sıvılar içindeki üreden Bu amonyak bağırsaktan, tipik olarak içinde sistemik kandan daha yüksek amonyak düzeyleri bulunan vena porta kanı içine absorbe olunur. Normal şartlar altında karaciğer, portal kandan bu amonyağı derhal ortadan kaldırır. Bu nedenle, karaciğeri terk eden kan ( ve gerçekte bütün periferik kan), amonyaktan temizlenmiştir. Bu çok önemlidir, çünkü çok küçük miktarlardaki amonyak bile santral sinir sistemine toksik etki yapar. Amonyak zehirlenmesinin semptomları Tuhaf bir flapping tremor, konuşmanın peltekleşmesi, görmede bulanıklık, ağır vakalarda kusma ve ölüm olur. Porta – kaval şantlar, gastrointestinal kanamalar, v.b (siroz), amonyak zehirlenmesi görülebilir. Böbrek tubuluslarının asit – baz dengesini olduğu kadar, katyonlarında korunmasını düzenleyen önemli bir mekanizması, amonyak üretimidir. Bu metabolik asidozda apaçık şekilde artmış, alkalozda ise azalmıştır. Bu amonyak üreden değil, intrasellüler amino asitlerden , özellikle glutaminden türer. Amonyak salıverilişi, renal glutaminaz tarafından katalizlenir. 15 Amonyağın taşınımı Her ne kadar, özellikle metabolik asidoz hallerinde amonyak, amonyum tuzları şeklinde dışarı atılabilirse de, en büyük kısmı idrarın başlıca azotlu komponenti olan üre şeklinde atılır. Amonyak kanda yalnızca iz miktarda (12-15µmol/L) bulunur. Çünkü kan dolaşımından karaciğer tarafından hızla alınır ve glutamat, glutamin ya da üreye çevrilir. Glutamat dehidrogenaz yanında, glutamin oluşumu, böbrek dokusunda en büyük miktarda bulunan, mitokondri enzimi, glutamin sentaz tarafından katalizlenir. Glutaminin amid azotunun amonyak olarak serbest hale gelişi, glutamin sentaz reaksiyonunun geriye dönüşümü yolu ile değil, ama amonyağın glutaminaz tarafından katalize olunan hidrolitik yıkımı ile husule gelir. Glutaminaz reaksiyonu, glutamin sentaz reaksiyonunun tersine, adenin nükleotidlerinin katılımını ilgilendirmez. Glutaminazınkine benzer bir tepkime, hayvan, bitki ve mikroplardaki doku L-asparaginazı tarafından gerçekleştirilir. Asparginaz ve glutaminazın her ikisi de, anti tümör ajanlar olarak araştırılmışlardır. Çünkü bazı tümörler, aşırı derecede glutamin ve asparagine gereksinim gösterirler. Her ne kadar beyinde, amonyağın ortadan kaldırılması, başlıca glutamin sentezi ile ise de karaciğerde bu, üre sentezi şeklindedir. 16 Absorbsiyon sonrasında organlar arasında amino asit alış- verişi Denge sağlanması, endojen protein depolarından salıverim ile çeşitli dokular tarafından kullanım arasındaki dengeye bağlıdır. Total vücut serbest amino asit gölcüklerinin %50 sinden fazlasının ortaya çıkışından kaslar sorumlu iken karaciğer, azotlu artıkların atılması için gerekli üre döngüsü enzimlerinin bulunduğu yerdir. Böylelikle , kaslar ve karaciğer amino asitlerin dolaşımdaki düzeylerinin ve dönüşümlerinin belirlenmesinde temel görev yaparlar. 1- Kaslar Alanin ve glutamin, kas dokusundan salıverilen total α-amino asit azotunun %50 sinden fazlasından sorumludur. Kaslar, dolaşımdan sürekli ama küçük miktarlarda serin, sistein ve glutamat alırlar. 2- Karaciğer ve Bağırsaklar Kaslar tarafından salınan alanin ve glutamini plazmadan alırlar. Glutaminin amino gruplarının çoğu, alanin ya da serbest amonyak olarak karaciğerden salınır. 3- Böbrekler Serin salıverilişinin ana kaynağıdırlar. Küçük miktarlarda da alanin salıverirler. Dolaşımdan glutamin, prolin ve glisin alırlar. 4- Beyin Beyinin valini tutması, diğer bütün amino asitlerden fazladır. Dallı - zincirli amino asitleri okside etme yeteneği, kas ve karaciğerden dört kez fazladır. Serbest amino asitler, özellikle alanin ve glutamin, kastan dolaşıma verilir. Alanin, plazmada azotun taşınma aracı gibi görünüyor. Alanin, primer olarak karaciğer tarafından çekilip alınır ve glutaminin önemli kısmı alanine dönüştürülür. Glutamin aynı zamanda böbreklerden salınan amonyağa da kaynaklık eder. Dallı - zincirli amino asitler, özellikle valin, kaslardan salınır ve temel olarak beyin tarafından tutulur. Alanin, anahtar konumunda bir glikojenik amino asittir. Karaciğerde alanin ve serinden glukoz sentez hızı, diğer amino asitlere göre çok fazladır. 17 Glukoz – alanin döngüsü Alanin kaslarda, piruvatın transaminasyonu ile sentez edilir. Dolaşıma salınır. Karaciğer tarafından tutulur. Burada alaninin karbon iskeleti, yeniden glukoza dönüştürülüp kana verilir. Bu, kaslar tarafından tutulur ve yeniden alanin sentez edilir. Toklukla organlar arası amino asit değişimi Proteinden zengin bir yemek yendikten sonra, splanknik dokular, büyük miktarda amino asit, baskın olarak dallı amino asit salarlar. Gerçekte, valin, izolösin ve alanin sistemik dolaşıma giren amino asitlerin tamamının %60 kadarını oluşturur. (portal dolaşımın aksine), buna karşılık bunlar yağ ve proteinden oluşan bir diyetin toplam amino asitlerinin yalnız %90- 100 ‘ü dallızincirli amino asitlerdir. Böylelikle, dallı- zincirli amino asitler açlıkta beyne bir enerji kaynağı sağlarken, toklukta karaciğerin aldığının dışında kalan kısmı en çok kaslar tarafından çekilip alınır. Kasta bunlar, azot ve enerji kaynağı olarak kullanılır. Üre sentezi İnsanda azot dışa atılımının başlıca yolu, karaciğer içinde sentez olunan, kan içine salıverilen ve böbrekler tarafından kandan temizlenen üredir. Bu, dışa atılan azotun %80 – 90’ını teşkil eder. Üre döngüsü reaksiyonları Tüm olay, 3 Mol ATP (bunun 2’si ADP+Pi, 1’i AMP+Ppi ‘e dönüşür) ve peşpeşe 5 enzimatik reaksiyonla katalizlenir. Üre sentezi ile ilgili 6 amino asitten birisi, N- asetilglutamat, bir aracı olma yerine bir enzim aktivatörü olarak fonksiyon yapar. Geriye kalan 5 amino asitin hepsi (aspartat, arginin, ornitin, sitrullin ve argininosuksinat), en sonunda üre haline gelerek ortamdan taşınırlar. 18 Bunlardan arginin ve aspartat, protein yapılarında yer alır. Diğer üçünün başlıca fonksiyonu, üre sentezidir. Üre sentezi sırasında net kayıp ve kazanç yoktur. NH3, CO2, ATP ve aspartat tüketimi söz konusudur. Reaksiyon: 1 Karbamil fosfat sentezi: Amonyak, karbondioksit ve ( ATP den türeyen ) fosfatın her birinden birer mol, karbamil fosfat oluşturmak üzere kondanse olur. Bu olay, insan dâhil üreotilik organizmalarda karaciğer mitokondrisinde bulunan karbamil fosfat sentaz tarafından katalizlenir. Hidroliz olunan 2 mol ATP, 2 kovalan bağın sentezi için itici gücü sağlar Mg+2’ye ek olarak 1dikarboksilik asit, tercihen Nasetilglutamat gereklidir. 19 20 Reaksiyon: 2 Sitrullin sentezi: L- ornitin transkarbamilaz tarafından katalizlenen bir reaksiyondur. Reaksiyon, ornitin için ileri derecede spesifiktir ve kuvvetle sitrullin sentezinden yanadır. Reaksiyon: 3 Argininosuksinat sentezi: Argininosuksinat sentaz tarafından katalizlenir. Aspartat ve sitrullin, aspartatın amino grubu ile bağlanır. Reaksiyon, sitrulline ihtiyaç gösterir ve denge arginosüksinattan yanadır. Reaksiyon: 4 Argininosüksinatın arginin ve fumarata parçalanışı Bu tepkime, memeli karaciğer ve böbrek dokularında bulunan argininosuksinaz enzimi tarafından katalizlenir. Oluşan fumarat (TCA) fumaraz ve malat dehidrogenaz reaksiyonları ile oksaloasetata çevrilebilir, bu da aspartata dönebilir. Reaksiyon: 5 Arginin, ornitin ve üre’ye parçalanır Bu reaksiyon, üre döngüsünü tamamlarken ornitin regenere olur. Argininin guanido grubunun hidrolitik parçalanması, bütün üreotelik organizmaların karaciğerinde var olan arginaz tarafından katalizlenir. Arginaz, daha ufak miktarlarda böbrek, beyin, meme bezi, testis ve deride bulunur. Karaciğer arginazı, Co+2 ve Mn+2 tarafından aktive olur. Ornitin ve lizin, argininle yarışan güçlü inhibitörlerdir. Üre sentezinin düzenlenmesi Karbamilfosfat sentaz, azotu glutamattan karbamil fosfat içine üre yapısına almak için mitokondriyal glutamat dehidrogenaz ile birlikte hareket eder. Amonyağın ortadan kaldırılışı ve mitokondrideki TCA enzimleri α- ketoglutarattan glutamat oluşumunu kolaylaştırır. Bu etki, ATP tarafından uyarılır. ATP, karbamil fosfat sentezi için substrat teşkil etmesi yanında, glutamat dehidrogenaz aktivitesini, amonyak oluşumu yönünde çok gerekli olarak uyarır. Üre döngüsünün metabolik bozuklukları Üre sentezinin hız sınırlayıcı reaksiyonları: 1- Karbamil fosfat sentaz (reaksiyon 1) 2- Ornitin – transkarbamilaz (reaksiyon 2) ve 3- Arginaz (reaksiyon 5) tarafından katalizlenen reaksiyonlardır. Üre döngüsü, amonyağı toksik olmayan bir bileşik olan üreye çevirdiğinden buradaki bütün bozukluklar amonyak zehirlenmesine yol açar. Engelleme metabolik 1. ve 2. reaksiyonlarda olursa zehirlenme daha ağırdır. Çünkü amonyağın karbona bir miktar kovalan bağlanması, eğer sitrullin sentez edilirse zaten meydana gelir. 21 Üre döngüsü basamaklarının hepsinde ortak olan klinik semptomlar 1- Bebeklik çağında kusma 2- Yüksek proteinli yiyeceklerden kaçınma 3- Aralıklı (intermittan) ataksi 4- İrritabilite 5- Letarji ve mental retardasyonla birliktedir.(kapsar) Bu hastaları, proteini az diyete koyarak beyin hasarı önlenebilir ve klinik düzelme sağlanabilir. Kan amonyak düzeyinde ani artışlardan korumak için sık sık ve azar azar yemek yenmelidir. Üre döngüsünün önemli metabolik kalıtsal hastalıkları Hiperammonemi tip I: Karbamilfosfat sentaz noksanlığı vardır. Muhtemelen familyal bir hastalıktır. Hiperammonemi tip II: Ornitin transkarbamilaz eksikliği vardır. Kalıtsal bir hastalıktır. Tutarlı tek klinik bulgu, kanda, idrarda ve BOS’ta glutamin yükselişidir. Sitrullinemi Problem, argininosuksinat sentaz enzimindedir. Çok ender görülmektedir. Resesif, kalıtsal bir hastalıktır. İdrarda, büyük miktarlarda sitrullin dışarı atılır. Hem plazma hem de santral sinir sisteminde sitrullin düzeyleri yükselmiştir. Enzim, tam eksik olabileceği gibi bazı hastalarda daha az şiddetli modifikasyonlar görülür. Bunlarda muhtemelen sentezin katalitik yerinde, önemli ama öldürücü olmayan bir modifikasyona yol açan bir mutasyon düşünülür. Arginin ile beslenme, bu hastalarda sitrullin atılışını artırır. Benzoat ile beslenme, amonyum azotunu glisin yolu ile hippurata çevirir. Argininosuksinik asidüri Sorun, argininosuksinaz enzimindedir. Resesif olarak kalıtılan nadir bir hastalıktır. Kanda BOS’da ve idrarda, yüksek argininosüksinik asit düzeyleri ile tipiktir. Hemen daima 2 yaşında açıkça belli olur. Mutad olarak erken yaşta ölümle sonuçlanır. Bu hastaların fibroblastlarında argininosüksinaz enzimi bulunmaz. Ayrıca enzim, beyin, karaciğer, böbrek ve eritrositlerde de yoktur. Argininosuksinazın eritrosit düzeylerinin ölçülmesi ile tanı konur.( +amino asit kromatografisi) → (kordon kanında tanı) Amniyosentez aracılığı ile tanı koymakta mümkündür. Arginin ve benzoat ile beslenme, azot artıklarının atılmasını artırır. Enolleşmiş sitrullin, Mg+2ve ATP yardımıyla, aspartik asitle argininosuksinik asidi oluşturur. Argininosuksinat sentaz olayı katalizler. Oluşan bileşik de argininosuksinaz etkisiyle koparak, arginin ve fumarik aside parçalanır. Argininden üre ayrılışı meydana gelir. Arginaz, Co+2 ve Mn+2 varlığında etkindir. (Hidroliz) Arginini üre ve ornitine yıkar. Ornitin, karaciğerde tekrar üre 22 döngüsü temel maddesi görevini sürdürür. Üre ise kana verilir. Kanda sıklıkla %15–35 mg oranında bulunur. Fazlası idrarla atılır. Ürenin vücuttan atılımı Üre, azotlu amino asitler metabolizmasının son ürünüdür. Günde 20-30 gr kadar idrarla atılır. İdrarın azotlu maddelerinin en yüksek konsantrasyonda olanıdır. (%85-90). Besinde protein miktarı azalırsa idrarda üre miktarı da azalır. İdrarda normalde daima amonyak (amonyum iyonu) da bulunur. (Böbrek kaynaklı) Bunun %60’ı kan glutamininin, böbrekte glutaminazla hidrolizinden, %40’ı ise kandaki amino asitlerin yine böbrekte oksidatif dezaminasyonuyla oluştuğu sanılıyor. Amino asit yıkımıyla ortaya çıkan N-derivelerinin sonu Amino asitlerin spesifik yıkım yollarında amino asitlerin karbonları; 1- ya CO2 ye çevrilir 2- ya da ana metabolik yolda ara ürün olarak ortaya çıkar; ya asimile edilir, ya da CO2 ye okside edilir. Bütün bu durumlarda ortaya çıkan azot, direkt ya da indirekt bir şekilde amonyağa çevrilir. (örneğin transaminasyonla, glutamat gibi bir ürünün deaminasyonu gibi). Mikroorganizmalarda tek bir (single) amino asit, azot kaynağı olarak kullanılır.amonyak açığa çıkarılır ve bu da asimile edilir ve diğer azot ihtiva eden komponentlerin yapısında kullanılır. Amino asit bir karbon kaynağı olduğunda biyosentez için gerekenden daha fazla amonyak çıkar ve bu da ekstrasyonla ortama dağılır.(yayılır) Bu basit dağılım mekanizması, bulunduğu ortamdan amonyağın alınıp götürüldüğü ya da atmosfere attığı, serbest yaşayan mikroorganizmalar için çok elverişlidir. Tatlı su ve denizlerde yaşayan bazı hayvan türlerinde örneğin protozoa, nematod ve hatta omurgalı balıklarla su amfibiaları ve amfibiyan larvalarında amonyak, son ürün olarak görülen en büyük azotlu maddedir. Böyle hayvanlar, ammonotelik olarak tanımlanır. Gerçi basit difüzyonla NH3’ün kalmasının (birikiminin) güç olduğu birçok hayvanda üre oluşumu söz konusudur. 23 Sonuç olarak suda yaşayan canlıların pek çoğu için de üre, başlıca son ürün olarak ortaya çıkar. Üre oluşumu, aynı zamanda denizlerde yaşayan kıkırdaklı balıkların hayatında deniz suyu ile osmotik basıncın düzenlenmesinde iş görür. Hayvanların pek çoğunda böbrek glomerullarından salgılanan ürenin büyük kısmı, tubuluslardan reabsorbe edilir. Balıklarda, böbreklerden ekstrete edilen azot miktarı, solungaçlardan itrah edilen ile birlikte oranla küçük bir miktarı tutar. Büyük ölçüde ise azot, amonyak halinde dışarı atılır. Detoksifiye edilmiş amonyağın bir başka formu, azotun ürik asit halinde atılımıdır. (urikotelik canlı) Ürik asit, kuşlarda ve kara sürüngenlerinde azot ekstresyonunun üstün (predominant) şeklidir. Kaplumbağalar üre ekstrete ederler, timsahlar, dehidrate etmeksizin amonyak ekstrete ederler. Ama sonuç olarak her ikisi de ürik asit itrah ederler. Memelilerde, ürik asit, purin katabolizmasında önemli bir ara üründür ve memelilerin büyük kısmında (pirimidler hariç) ürikaz enzimi tarafından allantoine çevrilir. Hayvan karaciğerinde üre oluşumu: Krebs Döngüsü Hayvan karaciğerinde üre oluşumu, ornitinin arginine dönüşümünü içeren bir tepkimeler zinciridir. Üre, argininden arginaz enzimi aracılığı ile oluşurken ornitin de yeniden elde edilir. Bu döngü karaciğer preparatlarında Krebs ve Henseleit tarafından 1932 lerde ayrıntılı oalrak tanımlanmıştır. Daha sonra pek çok araştırmacı, bu siklusu ayrıntıları ile incelemişlerdir.. Ornitinden arginin oluşumuna giden reaksiyon basamakları glutamattan de novo karbamil(P) oluşum şeklini andırır.(arginin sentezine bak) Ancak karbamil fosfat oluşum şekli farklıdır. Glutamin kullanılacağına plant ve bakterilerde bulunan bir enzim kullanımıyla karaciğerde pirimidinler sentez edilir. Bu enzim ise, serbest amonyağı glutamin yerine kullanılır. Bu enzimin bir başka küçük özelliği de N-asetil glutamatın enzim fonksiyonu için gerekli olmasıdır. NH3 bağlı N-asetil glutamata ihtiyaç duyan enzim, üreotelik amfibiyonların karaciğerinde de bulunur. Deniz yaratıklarında üre bulunur. Önceleri, denizde yaşayan canlılarda ürenin, önemli bir osmoregülatör rolü oynadığı söylenmiştir. Bu organizmalardaki bütün metabolizma (patway), Krebs ve Henseleit tarafından yeniden incelendi. Ve sonuçta, karbamil fosfat oluşumundaki enzim katalizinin, diğer vertebralıların karaciğerlerinde bulunandan farklı olduğu saptandı. Burada, serbest olarak amonyaktan ziyade glutaminin amid grubu kullanılmaktaydı. Gerçi öteki vertebralıların karaciğerlerinde benzer enzimler üre döngüsü mekanizmalarında görevli idi ama bu canlılardaki enzimler kofaktör olarak N-asetil glutamata ihtiyaç göstermekteydi. İlginç olan nokta, bazı vertebralılarda N-asetil glutamatla stimule edilmiş (glutamin kullanımında) karbamil fosfat sentetaz bulunmasıdır. Ki bu, salyangoz ve solucanlarda saptanmıştır. 24 Biyolojik aminler İnsan ve hayvan vücudunda beyin, karaciğer ve böbrekte, amino asitlerden bir kısmı dekarboksile olarak aminler oluşur. R.CH(NH2)COOH → R.CH2NH2 + CO2 25 Bu olayı gerçekleştiren enzimlerin sayısı hayli çoktur ve hepsine de genel olarak amino asit dekarboksilaz enzimleri denir. Başlıca şu amino asitlerden ortaya gelen biyolojik aminler önamlidir. Amino asitler 1- Serin 2- Sistein 3- P-oksifenil serin 4- 5-oksi triptofan 5- Histidin 6- Glutamik asit 7- Aspartik asit 8- Tirozin 9- Arginin 10-Lizin 11- Ornitin Aminler Kolamin Taurin Noradrenalin Seretonin Histamin gamma-amino bütürürik asit β-alanin Tiramin Agmatin Kadaverin Putressin Bu dekarboksilasyonlar vücutta belirli dokularda ufak çapta olur. Biyokimyaca önemli olanı ilk beşidir. Taurin, safra asitleri ile birleşir. Histamin, kapillerleri genişletir. Seretonin, bağırsak, ince bağırsak kriptleri hücrelerinde oluşur. Şiddetli vazokonstriktördür.noradrenalin ve tiramin, damar ve bağırsak düz kaslarına etki yapar. Amino asit dekarboksilasyonu, insan ve hayvan vücudunda oranla sınırlı ama bakteri ve bitkilerde büyük çapta oluşur. Nitekim bakterice zengin olan bağırsaklarda ornitinden putressin, lizinden kadaverin oluşur.(ototoksik ajanlar) . Biyolojik aminler özellikle karaciğer ve böbrekte yerleşmiş bulunan monoaminooksidaz (MAO) ve diaminoksidaz enzimleri etkisiyle yıkılır. Bunlar FAD’lı enzimlerdir. Sonuçta oluşan Aldehitler de başka dehidrogenazlarla asitlere oksitlenir. R- CH2NH2 → R-CHO +NH2 Bazı ilaç maddeleri, bu monoaminooksidazların inhibitörü olarak etkilidir. Bu sırada hastalar, bu aminleri kapsayan besin ve içecekler alırlar ise şiddetli zehirlenme belirtileri gösterirler. Amino asitlerden meydana gelen oldukça önemli metabolitler arasında yer alan biyolojik aminler , doğrudan ya da dolaylı dekarboksilasyonlarla meydana gelir. Amino asit dekarboksilazlar, koenzim olarak, sıklıkla pridoksal fosfat kullanırlar. Bu aminler ve onların deriveleri, hem bakterilerde hem de hayvanlarda değişik roller oynarlar. En basit aminlerden biri, etanolamin, serin’in dekarboksilasyonu ile oluşur. Fosfatidil serinin üzerine üç metil grubunun transferi ile fosfatidil kolin oluşur. 26 Kolin önemli bir nörotransmittor olan asetil kolin oluşturmak üzere fosfatid grubundan ayrılır ya da yeniden fosfolipid siklusuna katılır. Etanolamin, aynı zamanda gram(-) bakterilerin, bazı lipopolisakkaridlerin yapısında yer almaktadır. Amino asitlerin biyosentezi Piruvat Ailesi amino asitlerin biyosentezi Bu grup içinde başlıca L-alanin, L-lösin, L-izolösin ve L- valin bulunur. İzolösin sentezi aspartat ailesinde anlatılacaktır. Alanin biyosentezi Alanin aynı zamanda α- aminopropiyonik asit adını da alır. Bütün proteinlerde bulunur. Esansiyel değildir. Endojendir. Başlıca transaminasyonla, ve az olarak oksidatif dezaminasyonla piruvik aside döner. Bu da gereğine göre ya tekrar alanine ya glukoza ya da asetik aside çevrilir. Bu sonucu, TCA’ya girebilir, yağ asidi ve kolesterol yapısına katılır. Ya da oksaloasetata dönüşür. İzolösin ve valin sentezi İzolösin (α-amino,β-metil-β-etil propiyonik asit). Valin (α-amino-izovalerik asit). Lösin (α-amino β-metil-izovalerik asit). Bu yapıların her üçü de proteinlerde bulunur. Esansiyeldirler. Yıkımları da aynı reaksiyonlarla gerçekleşir. α-keto asitler oluşur (α-keto valerik asit, α-keto-β-metil valerik asit α-keto-izokaporik asit ).? Karaciğerde bulunan aynı trasaminazlar, hemen hepsini de kataliz eder. Kalp kasında ayrı trasaminazlar vardır. Transaminazlar reversibldir. Sonra oluşan α-keto asitler, aynı enzim kompleksi ( NAD + , FAD + , tiamin, lipoik asit) katalizi ile oksidatif dekarboksilasyona uğrarlar. En son hidratasyonda, hidroliz bileşikleri aynı sıra ile oluşurlar. Lösinden oluşan β-hidroksi –β-metil glutarik asit te kolesterol metabolizmasında bir ara maddedir. Bu da, β-oksidasyonla asetik asit ve keto-asetil – KoA’ya 27 döner. Bu sonuç bize, lösinin tam anlamıyla ketoplastik bir amino asit olduğunu anlatır. Valinden oluşan β-hidroksi-bütirat, β-oksidasyonla metil- malonil-KoA’ya dönüşür. Bu da, bir mutaz ile süksinil –KoA’ya dönüşür. Buna göre valin, yalnızca glikoplastik bir amino asit tir. İzolösin ise, β-oksidasyonla ve tiyoliz ile α-metil- asetoasetil-KoA üzerinden propiyonil- KoA ve asetil – KoA’ya dönüşür. Bundan da izolösinin, hem ketoplastik hem glikoplastik olduğu anlaşılır. 28 Aromatik amino asitlerin biyosentezi Bu grupta yer alan fenilalanin, tirozin ve triptofan, hep benzen halkasının yapısını (yapımını) esas alan yollarla sentezlenir. Bu yol, sık olarak shkimate yolu olarak anılır. Ve aromatik çekirdeğin ya da vit. E,K, folik asit, ubikinon ve prostaglandin gibi aromatik maddelerin öncüllerinin yapısı için de gereklidir. 29 Dallanma noktalarında, hepsinde chorismate denilen prearomatik siklohegzidien nükleus yer alır. 30 31 İNSANLARDA AMİNO ASİD METABOLİZMASININ DOĞUŞTAN HASTALIKLARI Amino asidlerin Hastalık Klinik Enzimatik blok Katabolik yıkım yolları (patoloji) semptomlar ya da eksiklik ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Argininemi ve Hiperammonemi Zekâ geriliği Arginaz Hiperammonemi Yeni doğan Ölümleri konvüzyon mental retardasyon Karbomilfosfat sentaz 2-Glisin Hiperglisinemi Ağır zeka geriliği 3-Histidin Histidinemi 1-Arginin ve üre döngüsü 4-İzolösin Lösin ve Valin Dallı zincirli ketosidüri (maple sirop hast) Glisin uzaklaştıcı Sistem Konuşma Bozukluğu, Bazı vakalarda Zekâ geriliği Histidaz Yeni doğanda kusma konvülsiyon ve ölüm, yaşayanlarda Zekâ geriliği Dallı zincirli keto asid dehidrogenaz kompleksi (her zaman değil) *Valin ( maplesirop disease Akçaağaç şurubu hast.) 32 5- İzolösin Metionin Treonin Ve valin 6- Lösin 7- Lizin 8- Metionin 9- Fenilalanin Metilmalonik asidemi İzovalerik Asidemi Hiperlizinemi Homosistinüri Fenilketonüri Yeni doğanda kusma , konvülsiyon ve ölüm, Yaşayanlarda Zekâ geriliği ek olarak metilmalonat birikimi Metilmalonil KoA mutoz, (bazı vakalarda B12vitamin tedavisine cevap verir. Yeni doğanda kusma asidaz Letarji ve koma Yaşayanlarda Zekâ geriliği İzovalerik KoA dehidrogenaz Zekâ geriliği ve Bazı periferik Sinir sistemi Bozuklukları Lizin ketoglutarat redüktaz Zeka geriliği sistationbaşta olmak β-sentaz olmak üzere ciddi göz bozuklukları ve tromboemboliler başlıca semptomlardır ve osteoporozla birlikte görülen kemik kırıkları gözlenir Kusma, erken neonatal Fenilalanin Semptomdur.Ama hidroksilaz Zekâ geriliği ve Diğer nörolojik belirtiler diyet tedavisi ile önlenir. 33 10-Prolin Hiperprolinemi Tip I 11- Tirozin Alkaptonüri Albinizm 12- Glutatyon ve Gamaglutamil Döngüsü 5-okzoprolinüri Etyolojik olarak belirlenmiş bir Hastalık görülmez, Ancak prolin atılımı İdrarda homogentisik asid atılımına bağlı siyah renk ve ileri dönemlerde (adult) deride, kıkırdakta ve eklemlerde siyah renk artrit gelişimi. Prolinoksidaz Homogentisik asid oksidaz En önemli gözlenen Melanositlerde İriste renksiz göz trozinaz Beyaz saç ve pembe deri yoktur. Oluşumu ile giden Şiddetli fotofobi ile birlikte. Metabolik asidaz gamaglutamil Sistein birikimi Glutatyon sentaz Mayıs 2006 34 35
