KOAH`DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ

advertisement
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ
VE DESTEK TEDAVİLERİ
Gökhan ÇELİK, Akın KAYA, Aydın ÇİLEDAĞ
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
e-mail: kayaakin@gmail.com
KOAH’ın karekteristik özellikleri havayollarında kronik
inflamasyon ve remodelling sonucunda gelişen hava akım
kısıtlanması, yaygın alveolar harabiyet ve küçük havayolu
destek (elastik rekoil) kaybı sonucu havayolu kollapsı,
hava hapsi, hiperinflasyon ve solunum işinde artışdır.
Günümüze dek hastalığın progresyonunu azaltacak ya da
seyrini değiştirecek bir tıbbi farmakolojik tedavi geliştirilememiştir. Yakınmaları kontrol ve önlemek için, alevlenme
sıklığını ve şiddetini azaltmak için sağlık durumunu ve
egzersiz kapasitesini düzeltmek için farmakolojik tedavi kullanılmaktadır. Halen kullanımda olan farmakolojik
tedavilerin hiçbiri hastalığın karakteristiği olan progresif
fonksiyon kaybında değişiklik oluşturmamaktadır. Ancak
yakınmaları azaltmak ve egzersiz kapasitesini düzeltmek için KOAH ana tedavisi olarak bronkodilatör ilaçlar
kullanılmaktadır. KOAH’ta bronkodilatörlere yanıt günden
güne değişiklik göstermektedir. Bronkodilatör etkinliğin
ölçülmesinde klinik yanıt ve spirometrik değerlendirme
kullanılmaktadır. Bronkodilatörler KOAH’ın doğal seyrini
değiştirmezler. KOAH’ta bronkodilatörler stabil dönemde
kronik ve ihtiyaç hissedildiğinde kurtarma tedavisi olarak
kullanılmaktadır. Özellikle ataklarda hızlı ve kısa etkili
bronkodilatörler kurtarma tedavisi amacıyla kullanılmaktadır. Kronik kullanım amacıyla da uzun etkili bronkodilatörler günümüzde en uygun ve etkili tedavilerdir.
Bronkodilatör grubundaki ilaçlar KOAH’ta bronş düz kaslarında gevşeme, hava akımında artış, foksiyonel rezidiüel
kapasitede azalma sonucu hava hapsinde, hiperinflasyonda (fonksiyonel rezidüel kapasite ve total akciğer kapasitesinde azalma) ve solunum işinde azalma, inspiratuar
kapasitede artma sonucunda egzersiz kapasitesi artışı
ve nefes darlığı hissinde azalma, direkt ya da egzersizde
dispne ölçüm skalaları olan visual analog ve Borg dispne
indekslerinde düzelme sağlamaktadırlar.
124
TTD Toraks Cerrahisi Bülteni
Günümüzde en etkili bronkodilatör tedavi kullanım şekli
olarak düşünüldüklerinden, KAOH tedavisinde ilk seçenek
olarak bronkodilatörlerlerin ihhaler formları kullanılmaktadır (tablo 1). Nebulizasyon tedavisinin ölçülü doz inhaler
ya da kuru toz inhaler kullanımına üstünlüğü yoktur. Farklı
sınıf kombine bronkodilatör kullanımı etkinliği artırabilir ve
yan etkileri azaltabilir. Uzun etkili bronkodilatörler etkinliği
ve tedavi uyumunu artırabilir.
Hastalık ağırlaştıkça ilaç sayısı artırılır ve çok ilaç tedavisi
kullanılır. Hastalık stabil kaldıkça ya da yan etkilerle karşılaşmadıkça düzenli tedavi aynı düzeyde sürdürülmelidir.
Hastaların tedavilere yanıtları ve yan etkileri farklı olduğundan belli aralıklarlarla bu yönlerden hastaların takibi
gerekir. KOAH’ta bronkodilatör etki önceden bilinenin aksine bronkodilator tedavi uygulanmasından kısa süre sonra
ortaya çıkmaktadır.
Tedavide kullanılan bronkodilatör ilaçların dozları hastalığın ve yakınmaların ağırlığına göre dozları
ayarlanmaktadır(şekil 1). Çok az ya da aralıklı yakınmaları
(Evre I, hafif KOAH) olan hastalarda dispneyi kontrol edebilmek için gerektiğinde ya da ihtiyaç duyulduğunda kısa
etkili bronkodilatörler (beta-2 agonist ya da antikolinerjik)
yeterli olmaktadır. Bu evrede kısa etkili inhale bronkodilatörler bulunamazsa yavaş salınan oral teofilin kullanılması
düşünülür. Yakınmaların sürekli olduğu ve egzersizin kısıtlandığı ileri evrelerde (Evre II – IV, orta evreden çok ağır
evreye) günlük aktiviteler sırasında dispneyi gidermede
ihtiyaç duyulduğunda aralıklı kısa etkili inhaler bronkodilatör kullanılması dispneyi kontrol altına alamadığından
sürekli ve uzun etkili tek ya da kombine bronkodilatörler
kullanılması önerilmektedir (kanıt düzeyi A). Bu ağırlıktaki
hastalarda daha az tercih edilen bir alternatif de günde 4
kez düzenli ve ihtiyaç duyulduğunda ek doz inhaler kısa
etkili bronkodilatör kullanılmasıdır. Bu düzeydeki hasta-
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
Tablo 1. KOAH tedavisinde kullanılan bronkodilatör ilaç formları ve kombinasyonları
İlaç
İnhaler(μg)
Nebul
Oral
İnjeksiyon(mg)
Etki süresi(saat)
2,4,8 mg tablet
0.5 mg / ml ampul
4-6
2mg / 5 ml sirop
1mg/ 5 ml ampul
2.5-5 mg tablet,
-
β2 agonist
*Kısa etkili
Salbutamol
100, 200
2.5 mg / 2.5 ml
(ÖDİ,KTİ)
günde 4-6 kez
Terbutalin
250, 500 (ÖDİ, KTİ)
-
günde 4-6 kez
4-6
0.3mg /ml sirop
*Uzun etkili
Formoterol
4.5, 9, 12 (ÖDİ, KTİ)
12+
günde 2 kez
Salmeterol
25, 50 (ÖDİ,KTİ)
12+
günde 2 kez
Antikolinerjik
*Kısa etkili
İpratropium bromid
20 ÖDİ
250, 500 μg / 2 ml
6-8
günde 3- 4 kez
*Uzun etkili
Tiotropium
18 KTI
24+
günde 1 kez
Metil Ksantin
Aminofilin
100 mg tablet,
240 mg intravenöz
200, mg kapsül
Teofilin
100, 200, 300, 350
Değişken, 24 saate
kadar uzayabilir
80, 200 mg intravenöz
mg kapsül ve tablet
Değişken, 24 saate
kadar uzayabilir
Kombine inhaler uzun etkili β2 agonist + glikokortikoid
Formeterol+Budesonide
4.5/160,
9/320 KTİ
Salmeterol+Flutikason
50/100,
250,500 KTİ,
25/59, 125, 250 (ÖDİ)
larda önerilen tedaviden yarar beklenildiği kadar olmazsa
bronkodilatör grup dışı ilaçlar olarak inhaler kortikosteroidler
tedaviye eklenebilir. Çok ağır hastalarda kombine uzun etkili
bronkodilatör tedaviye oral teofilin eklenmesi yakınmalarda
ek kontrol sağlayabilir (kanıt düzeyi B). Çok ağır hastalarda
gerektiğinde kombine uzun etkili bronkodilatör tedaviye kısa
etkili inhaler bronkodilatör de eklenebilir. Bazı hastalarda,
özellikle akut alevleme sırasında bu tedaviden subjektif
yarar gören hastalarda sürekli, yüksek doz nebulize bronkodilatör gerekebilir. Bu tedavi şeklinin açık bilimsel kanıtları
yoktur, ancak bir görüşe göre önerilen evde iki hafta süreyle
günlük ortalama pik ekspiratuar akım hız (Peak expiratory
flow rate: PEFR) takibinde önemli değişiklik saptanırsa tedaviye devam edilebilir. Genel kural olarak stabil hastalar için
nebulizer tedavinin konvansiyonel dozda tedavilerden daha
etkili olduğu gösterilmedikçe kullanılması uygun değildir.
Tedaviden en fazla yararı sağlamak için aerosolin doğru
formülasyonunun ve havayollarına etkin ulaştırabilecek
uygun teknikle kullanılması şarttır.
KOAH’lıların önemli bir çoğunluğu basınçlı ölçülü doz
inhalerleri (ÖDİ) etkin olarak kullanamazlar. ÖDİ kullanım
başarızıslığının temel nedeni el -solunum (inspirasyon)
koordinasyon eksikliği ya da olmamasıdır. İleri yaşlarda
özellikle kognitif bozuklukları olan, el kaslarında zayıflık
olanlarda bu sorun çok daha fazladır. Özellikle inhaler
tedaviye kooperasyonu olmayan yaşlı hastalarda ve ağır
durumdaki hastane, acil servisler ve yoğun bakım hastalarında da nebulizer tedavi kullanılmaktadır.
Cilt: 1 • Sayı: 2 • Mayıs 2010
125
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
Şekil 1. Stabil KOAH’ta farmakolojik yaklaşımı
ÖDİ’lerde günümüzde ozon tabakasına zarar veren kloroflorokarbon (KFK) gazı yerine hidrofloroalkan (HFA) itici
gazı (30 m/saniye) kullanılmaktadır. KFK içeren ÖDİ’lere
göre HFK’lı ÖDİ’ler inhale edilen partikülleri havayollarına
daha fazla ulaştırıp tedavinin etkinliğini artırırlar. Volüm
genişleticilerle (spacer chamber) el-solunum koordinasyonsuzluk sorununu aşılabilir ya da kuru toz inhaler form
(KTİ) inhalerler kullanılabilir. Spacerların önemli dezavantajları belli sıklıkta temizlenerek kullanımlarının gerekmesi
ve hastanın yanında kolay taşınamayacak boyutta olmasıdır. Bir çalışmada KOAH’lıların en az %85’inin reçete edilen inhaler dozunun ancak %70’ni aldığını raporlanmıştır.
Bu uyum oranları hastaların niçin sürekli semptomatik
olduklarını açıklayan gerçeklerden sadece birisidir.
Günümüzde yaygın olarak KTİ inhalerler kullanılmaktadır. Bu kullanım şeklinin etkinliğini belirleyen hastanın
inspiratuar akım hızıdır. İlacın havayollarına ulaşmasında
inspirasyon akım hızı etkili olmaktadır. İnspiratuar akım
hızı <30 L / dakika olduğunda havayolunda depolanma
değişkendir. Partikül büyüklüğü 4-5 μm olan partiküller
iletici havayollarında ve 1μm olanlar alveollerde depolanır.
126
TTD Toraks Cerrahisi Bülteni
KOAH’lı hastalarda havayolu çapı obstrüksiyon ağırlaştıkça azalmakta ve inhaler partiküllerinin proksimal havayollarında impaksiyonuna neden olmaktadır. Amfizemde
ekspirasyonda olan havayolu kollapsıda inspirasyonda
inhale edilen, distale giden partikül miktarını azaltmaktadır.
Bölgesel ventilasyon farklılıkları da distal havayollarında
diğer bir ilaç partikül depolanma farklılığının nedenidir.
Tedavi ağırlığını ya da yoğunluğunu belirlemede yakınmaların ağırlığı ve hava akım kısıtlanmasının derecesine ek
olarak alevlenmelerin ağırlığı ve sıklığı, komplikasyon(ların)
varlığı, solunum yetmezliğinin varlığı ve kalp damar hastalığı, tıkayıcı uyku apnesi gibi komorbid hastalıkların eşlik
etmesi ve genel sağlık durumu da göz önüne alınmaktadır.
İnhalasyon yolu ile tedavi uygulamasında dikkat edilecek temel iki nokta havayollarına etkili dozun ulaşması
ve inhaler tekniği eğitimidir. İnhaler cihazı seçimi cihazın
bulunmasına, fiyatına, hekim reçetesine, hastanın cihazı
kullanım yeteneği ya da becerisine bağlıdır. KOAH’lı hastalarda özellikle koordinasyon problemi nedeniyle ölçülü
doz inhaler (ÖDİ) kullanımı genç astmatik ve sağlıklı
gönüllülere göre çok daha zordur. KOAH’ta inhaler teda-
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
Tablo 2. Stabil KOAH’ta bronkodilatörler
•
KOAH’ta bronkodilatörler yakınmalar için kullanılan ana ilaçlardır.
•
Mortaliteyi değiştirmezler.
•
Yaşam kalitesini düzeltebilirler.
•
İnhaler tedavi tercih edilmektedir.
•
β2 agonist, antikolinerjik, teofilin ya da kombinasyon tedavisi arasındaki seçimi ilaçların sağlanabilmesine ve yakınmaların
giderilmesinde bireysel yanıta ve ilaçların yan etkisine bağlıdır.
•
Bronkodilatörler solunumsal yakınmaları azaltmak ya da önlemek için sürekli ya da ihtiyaç hissedildiğinde kullanılacak şekilde reçete edilir.
•
Uzun etkili inhale bronkodilatör tedavi kısa etkili bronkodilatörlere göre tedaviye uyum açısından daha uygun ve etkili ilaçlardır.
•
Kombine bronkodilatörlerin, kontrolu sağlamak için gittikçe dozu artırılan tek başına kullanılan bronkodilatörden etkinliği daha
iyidir ve yan etkileri daha azdır.
vide inhaler tekniğinin doğru eğitimi ve her vizitte inhaler
tekniğinin doğruluğunun kontrolü tedavinin temel kurallarındandır. Bronkodilatörlerin çoğunun kullanımı için ÖDİ’e
alternatif uygulama olarak solukla ilacın inhale edildiği
(breath-activated) ya da volüm genişletici cihazlar (spacer devices) bulunmaktadır. KOAH’ta gösterilmemekle
birlikte, kuru toz inhalerler (KTİ) çok uygun teknik olabilir
ve muhtemelen ilaç depozisyonunu düzeltebilir. KOAH’ta
sabit hava akım kısıtlaması ve düşük inspiratuar akım
hızlarında partikül depozisyonu merkezi havayollarında
olmaktadır. Nebulizerlerlerin tedavi maliyetinin çok olması
yanında bakım, temizlik gibi idamesinin de zor olduğu için
stabil hasta tedavisinde önerilmemektedir (tablo 2).
Outcome olarak FEV1 (Forced expiratory volume in one
second: 1. saniyede ekspire edilen zorlu vital kapasite
hacmi) kullanılarak doz -yanıt ilişki eğrisi tüm bronkodilatör
gruplarında benzer şekilde kısmen düz olmaktadır. Toksisite
de doz ilişkilidir. Akut ataklarda özellikle nebulizasyonla
tedavide artırılan dozlarda β2 agonist veya antikolinerjiklerle subjektif yararlar sağlanabilir (kanıt düzeyi B).
Stabil hastalıkta ise bronkodilatörlerin bu tarzdaki kullanımı etkisizdir (kanıt düzeyi C).
Bronkodilatörler KOAH’ta belirgin FEV1 değişikliği oluşturmaksızın egzersiz kapasitesinde artış sağlarlar (kanıt
düzeyi A). Uzun etkili bronkodilatörlerle düzenli tedavi kısa
etkili bronkodilatörlerle tedaviye göre çok etkilidir ve tedavi
uyumu çok daha kolaydır (kanıt düzeyi A).
Uzun ya da kısa etkili bronkodilatörler düzenli ya da
sürekli kullanıldığında sağlık durumunu düzeltir. Uzun
etkili inhale antikolinerjik ilaçlar KOAH atak sıklığını azaltır
ve pulmoner rehabilitasyonun etkinliğini düzeltir. Teofilin
KOAH’ta etkilidir, ancak toksisite riskinin yüksek olması
nedeniyle teofiline, inhale bronkodilatörler tercih edilmektedir. KOAH’ta teofilinin etkinliğini gösteren tüm çalışmalar
yavaş salınan teofilin preperatlarıyla yapılmıştır.
β2 Agonistler
Bu grup ilaçların ana etkisi havayolları düz kasları yüzey
membranlarındaki β2 adrenerjik reseptörleri uyarmasıyla,
siklik AMP’de artış ve bronkokonstriksiyona fonksiyonel
antagonisma oluşturarak havayolu düz kasında gevşeme
ya da bronkodilatasyondur.
β2 agonist ilaçların etki başlangıç zamanını lipofilik ya da
hidrofilik olma özellikleri belirlemektedir. Etkisi birkaç dakikada başlayan lipofilik salbutamolün aksine salmeterolde etki
başlangıcı için geçen süre lipofilik olduğundan artmaktadır.
Formeterolün ise kısmen lipofilik özelliğinden bronkodilatasyon başlangıç zamanı salbutamole yakındır.
β2 agonist ilaçların hücre membran proteini olan sitimülatör G protenine bağlanması adenil siklaz aktivasyonunua
neden olur. Adenil siklaz hücre içi siklik 3’, 5’ monofosfatı
(c AMP ) artırması ile hücre içindeki hedef proteinleri fosforilleyerek releksasyon ya da bronkodilatasyona neden
olan protein kinaz A’yı (PKA ) aktifleştirir. PKA aktifleşmesi
sonucu gelişen süreç içinde yer alan önemli basamaklar:
Hücre içi aktif Ca++2’un hücre içi endoplazmik retikulum gibi depolara gönderilmesi ya da dışarı alınmasıyla hücre içi Ca++ konsantrasyonunda düşme
Fosfoinositid hidrolizinde inhibisyon
Miyozin hafif zincir kinaz inhibisyonu ve fosfataz aktivasyonu
cAMP artışından bağımsız bronkodilatasyon mekanizması olarak düz kaz hücresinde repolarisazyona
ve hücre içinde Ca++ depolanmasına neden olan Ca++
ile uyarılan ya da bağımlı geniş ileti K+ ( KCa)kanallarının açılması ile bronkodilatasyon etki oluşumu
β agonistlerler özellikle astımda baskın olan nörotransmitter ve mediatörler gibi kontraktil etkilerden bağımsız
olarak fonksiyonel antagonistik etki ile bronkokonstriksiyonu önlerler. β agonistlerler proksimal ve distal havayollarındaki bronkodilatasyon etkisi dışında farklı etkiler de
oluşturabilirler:
Mast hücreleri ve diğer inflamatuar hücrelerden
mediatör salınımında inhibisyon
Plazma eksüdasyonu veya mikrovasküler kaçağın
azalması ya da önlenmesi ve histamin ve lökotrienil
D4’e temas sonrası havayolu ödeminde inhibisyon
Mukosilier klirens artışı Cilt: 1 • Sayı: 2 • Mayıs 2010
127
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
Mukus sekresyonunda artış
Kolinerjik nöral iletide azalma-kolinerjik
refleks bronkokonstriksiyonda azalma-kavşak öncesi β2 reseptörler asetil kolin salınımını inhibe eder
Öksürükte azalma
Kronik inflamasyona etkisi yoktur
Kanıtlı olan bu etkilerin klinik yararları tam olarak bilinmektedir.
KOAH rehberlerinde kısa etkili inhaler β2 agonistler uzun
etkili bronkodilatörlere ihtiyaç hissedildiğinde eklenirken,
aralıklı yakınmaları olan hafif ağırlıktaki KOAH’lılarda
sadece ihtiyaç hissedildiğinde kullanılmaktadır. Stabil
KOAH tedavisinde bronkodilatör tedavilerin klinik etkileri
karşılaştırmalı olarak tablo halinde verilmiştir (tablo 3).
β2 agonistlerin merkezi solunum dürtüsünü azaltarak nefes
darlığını azalttığı bildirilmiştir. Ratlarda diafragma kontraktilitesini artırdığı gösterilmiş, ancak bu etkinin KOAH’lı
hastalarda gözlenmediği raporlanmıştır. Albuterol mukosilier klirensi düzelltiği için özellikle mukosilier klirensi bozuk
KOAH’lıların tedavisinde önemli olabilir.
Kısa etkili β2 agonistlerin özellikle akut yakınmaların kontrolünde ve alevlenmelerin tedavisinde kullanılmaktadırlar.
Bu kullanıma temel olan özellikleri etkilerinin uygulandıktan sonra kısa süre içinde başlamalarıdır. Kısa etkili β2
agonistler KOAH’ın kronik tedavisinde ya da stabil KOAH
tedavisinde önerilmemektedirler (tablo 3). Stabil KOAH’ta
kısa etkili antikolinerjik ilaç olan ipratropium’’a düzenli ya
da sürekli kısa etkili β2 agonist (albuterol) eklenmesi additif
etki sağlamıştır. Kombinasyon tedavisiyle hem merkezi,
hemde uç havayollarında bronkodilatasyon oluşmaktadır.
Farklı mekanizma ve farklı etki süresine sahip bronkodilatörlerin aynı form içinde kombine kullanılması bronkodilatasyon derecesini artırırken, yan etkileri azaltabilir. Kısa
etkili inhale β2 agonist ile antikolinerjik kombinasyonu tedavisinde ilaçların tek başına kullanılmasına göre FEV1’de
daha fazla düzelme gözlenirken, tedavinin 90 günü doluncaya kadar izlemde taşiflaksiye rastlanmamıştır (kanıt
düzeyi A).
Ağır KOAH’lı 1399 hastada kısa etkili β2 agonist ve kısa
etkili antikolinerjik kombinasyonu ile 3 aydan uzun tedaviyle kısa etkili β2 agonist monoterapisine göre alevlenme sıklığında %32 azalma sağlandığı bildirilmiştir. Bu çalışmada
solunum fonksiyonlarında düzelme bulunmasına rağmen
yakınma derecelendirmesinde değişiklik gösterilememiştir.
Ülkemizde kısa etkili β2 agonistlerden salbutamol ve terbutalin bulunmaktadır. Kısa etkili beta-2 agonistler Beta-2
reseptörleri downregüle ederek taşiflaksiye neden olabilir.
Taşiflaksi nedeniyle kısa etkli bu ilaçların günde 6 kezden
fazla kullanılması önerilmemektedir. Kısa etkili beta-2 agonistlerin toksisitesi sistemik absorbe edildikleri için ipratropium bromid’den daha fazladır. Yan etkileri sinüs takikardisi, çarpıntı, QT aralığında uzama, aritmiler, hiperglisemi,
çarpıntı, sinirlilik, başağrısı, huzursuzluk, uykusuzluk,
tremor, gastrointestinal bozukluklar, reflu indüksiyonu ve
hipokalemidir. Paradoksal hipoksemi itici gazlara veya
vazaodilatasyon sonucu gelişen ventilasyon perfüzyon
dengesizliğinde artışa bağlı gelişebilmektedir.
Uzun etkili beta agonistler KOAH’ta idame tedavisinde
ya da stabil KOAH’da kronik tedavide kullanılırlar. Akut
alevlenmelerde ya da yakınmaların kontrolü amacıyla kullanılmaları önerilmemektedir. Uzun etkili beta-2 agonistler
solunum fonksiyonlarında, yaşam kalitesinde, solunumsal
yakınmalarda düzelme ve alevlenmeler arası sürede artış
sağlamaktadırlar (tablo 3).
KOAH’ta 12 satte bir uygulanırlar ve çok çeşitli yararları
vardır. Salmeterol( 25 ve 50 μg ) ve formoterol (4.5, 9,12
μg ) kısa etkili inhale β2 agonistlere göre solunum fonksiyonlarında daha uzun ve daha fazla düzelme sağlarlar.
Plesebo kontrollü 4198 hastayı içeren 9 çalışmanın değerlendirilmesinde 3 aydan uzun süreli takipte uzun etkili
inhaler beta-2 agonistlerin alevlenme sıklığında %21 azalma sağladığı gösterilmiştir. Bu çalışmada uzun etkili beta2 agonistlerin sağlık durumunda ya da yaşam kalitesinde
düzelme sağladığı ve bu düzelmenin düzenli ipratropium
kullananlardan daha fazla olduğu da raporlanmıştır.
Uzun etkili beta-2 inhalerlerden salmeterol beta reseptörün lipofilik alanlarına bağlanır. Bronkodilatör etki 15-20
dakikada başlar, zirve bronkodilatasyon etkiye ulaşma
süresi 30-60 dakikadır ve etki 12 saatten fazla sürer. Formoterol ise amfililiktir ve beta reseptörün hidrofilik ve lipofilik
alanalarına eşit miktarda bağlanır. Bu bağlanma özelliği
bronkodilatasyon etkisinin 5 dakikadan daha kısa süre içinde hızlı başlamasını sağlamaktadır ve salmeterol gibi etkisi
12 saatten fazla sürmektedir. Salmeterol, tam agonist olan
formeterole göre daha az etkinlik gösteren bir kısmi agonisttir. Tam agonist terapötik üstünlük sağlar, ancak yan etki ve
tolerans artışı gibi sorunlara da eşlik edebilir.
Tablo 3. KOAH’ta kullanılan bronkodilatörlerin etkileri
FEV1
Volumler
Dispne
Yaşam kalitesi
HRQoL
Alevlenme
Egzersiz
enduransı/toleransı
Mortalite
Kısa etkili β2
Evet (A)
Evet (B)
Evet (A)
Kanıt yok
Kanıt yok
Evet (B)
Kanıt yok
Uzun etkili β2
Evet (A)
Evet (A)
Evet (A)
Evet (A)
Evet (A)
Evet (B)
Kanıt yok
Ipratropium
Evet (A)
Evet (B)
Evet (A)
Hayır (B)
Evet (B)
Evet (B)
Kanıt yok
Tiotropium
Evet (A)
Evet (A)
Evet (A)
Evet (A)
Evet (A)
Evet (B)
Kanıt yok
Teofilin
Evet (A)
Evet (B)
Evet (A)
Evet (B)
Kanıt yok
Evet (B)
Kanıt yok
İlaç grubu
Kanıt düzeyi: A: Randomize çalışmalar ve yeterli bollukta kanıtlar, B: Randomize çalısmalar fakat kısıtlı kanıtlar, C: randomize olmayan çalışmalar, D: Panel konsensus
128
TTD Toraks Cerrahisi Bülteni
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
Uzun etkili beta-2 agonist ilaçlar solunumsal yakınmaları
azaltması yanında kurtarma tedavisi olarak (rescue medication) kullanılan kısa etkili beta-2 agonist inhalerlerin
kullanım sıklıklarını azaltırlar, alevlenmeler arası süreyi
uzatırlar. Kronik, uzun süreli tedavide uzun etkili inhaler
beta-2 agonistler, kısa etkililerden daha uygun ve etkili
ilaçlardır, ancak dezavantajları tedavi maliyetinin daha
fazla olmasıdır. Uzun etkili inhaler beta-2 agonistler, salmeterol, formoterol, astımda kontrol antiinflamatuar ilaçlar
olan steroidlerle kombine kullanılırken, KOAH’ta tek başlarına monoterapi olarak yaygın kullanılmaktadırlar. Astımda
olduğu gibi bronkodilatör ilaçlarla, inhaler kortikosteoidlerin özellikle ağır KOAH’ta kullanımında monoterapiye göre
daha iyi solunumsal yakınma kontrolü sağlanmaktadır.
Formoterolün 1 yıl kullanıldığı 242 KOAH’lıda FEV1’de
%33.7 (1.90’dan 2.54L’ye) düzelme raporlanmıştır. Bu
çalışmada ilaca mükemmel tolarabilite olduğu gösterilmiştir.
Reçete edilen ilaçların hastaya ilk vizitte kullanımının
gösterilmesi ve sonraki vizitlerde kullanımının kontrolünün
tedavide kiritik önemi vardır. Oral tedavide etki geç başlar
ve inhaler tedaviye göre çok fazla yan etki gelişir (kanıt
düzeyi A).
İnhale β2 agonistler bronkodilatör etkileri KOAH’ta, astıma göre daha geç başlamakla birlikte kısmen hızlı başlangıçlıdır. Kısa etkili inhale β2 agonistlerin brokodilatör
etkileri 4-6 saat sürmektedir (kanıt düzeyi A). KOAH’ta
ihtiyaç olduğunda kullanılan tek doz inhale levalbuterolün
nebulizasyonla uygulanan konvansiyonel bronkodilatörlere üstünlüğü yoktur. Formoterol , Salmeterol gibi uzun etkili
β2 agonistlerin gece boyunca etkinlik kaybı olmaksızın ya
da KOAH’lı hastalarda düzenli kullanımda bronkodilatasyon süresi en az 12 saat olmaktadır (kanıt düzeyi A).
Yan etkiler: β2 adrenerjik reseptörlerin uyarılmasıyla istirahette sinüs takikardisi gelişebilir ve bu durum çok hassas
hastalarda aritmilere sebep olabilir. İnhale β2 agonistlerle
tedavide oldukça seyrek olarak ritm bozukluklarına rastlanmaktadır. Abartılmış ya da artırılmış somatik tremor
yüksek doz inhale β2 agonistle tedavi edilen bazı yaşlı hastalarda sorundur. Bu yan etki hastanın tolere edebileceği
inhale β2 agonist dozunda tedaviyi sürdürmeye mecbur
bırakır ya da tedavide kullanılan dozu sınırlar. Tad bozukluğu, boğaz irritasyonu, baş ağrısı, kas krampları, sinirlilik,
QT uzaması, öksürük yan etkileri de gelişebilir. Hipokalemi
özellikle tedavide thiazid diüretikler kullanılan hastalarda
gelişebilir. İstirahat oksijen tüketimini artırabilmektedir. Bu
metabolik etkilere bronkodilatör etkinin aksine taşiflaksi
gelişir, ancak bu değişikliklerin klinik önemi belirsizdir. β2
agonist kullanımı ile solunum fonksiyon kaybında ya da
KOAH mortalitesinde artış arasında ilişki bulunamamıştır.
Antikolinerjikler
KOAH’ta özellikle ağır formunda havayolu obstrüksiyonundan kolinerjik mekanizma ya da artmış kolinerjik tonus
sorumlu tutulmaktadır. Günümüzde kullanılan kısa etkili
ipratropium ile uzun etkili tiotropium, atropinin yapısal
benzerleridir. Lipofilik quarterner amonyum yapısında
olduklarından inhaler kullanımlarında bu antikolinerjiklerin
sistemik emilimleri çok azdır. Koliinerjik sinir lifleri vagus
sinirinin dorsal motor nukleusu ve nukleus ambigusdan
köken almaktadır. Uyarılar vagus sinirinden havayolları duvarlarındaki parasempatik ganglionlara ulaşır. Bu
parasempatik ganglionlardan postganglionik liflere ulaşan uyarılar havayolu düz kasları, submukozal bezleri
ve akciğerleri innerve eder. Bu sinirlerin aktivasyonu ile
postsinaptik reseptörlere bağlandığı yerdeki nöral effektör
junction’lardan ya da kavşaklardan asetil kolin salınması
neticesinde bronkokonstriksiyon ve sekresyon artışı olur.
İnhaler antikolinerjikler havayolundaki muskarinik reseptörlerindeki asetil kolinin kompetitif inhibitörleridir.
Akciğerlerde vagal uyarılmanın etkileri birkaç tip ya da alt
tipi olan muskarinik reseptörlerle olmaktadır. Muskarinik
reseptörler 5 tiptir. Havayolu düz kaslarındaki muskarinik
reseptör alt tipleri M1, M2 ve M3’dür. M2 reseptörleri otoreseptörler olarak ta bilinmektedir. Presinaptik yerleşimli
M2 reseptörlerin aktivasyonu asetil kolin (Ach) salınımını
inhibe eder. M2 blokajı ise Ach salınımını artırarak bronkokonstriksiyon ve hipersekresyona sebep olduğundan
tedavide M2 reseptörü blokajı ya da M2’ye bağlanan
ilaçlar tedavide tercih edilmemektedir. M1 reseptörlerin
uyarılması bronkokonstriksiyona sebep olur, blokajı ise
bu reseptöre bağlı bronkokonstriksiyonu ortadan kaldırır. Tiotropium M3 muskarinik reseptörleri selektif bloke
ederek bronkodilatasyon ve sekresyonlarda azalma sağlar. Tiotropiumun M3 reseptörlerine bağlanma yarılanma
süresi 36 saatken, ipratropiumda 3 saattir. Tiotropium,
ipratropiuma göre M1 ve M3 reseptörlerden ayrılması 100
kat daha yavaş olmaktadır. M2 reseptörlerden ise ayrılma
tiortopiumda kısmen daha hızlı olmaktadır. Tiotropium
bromid’in bronkodilatasyon etkisine tolerans gelişmemektedir, etki zamanla azalmamaktadır ya da bu ilacın terapötik etkisine taşiflaksi yoktur.
KOAH’lı hastalarda ipratropium, oksitropium ve tiotropium
bromide gibi antikolinerjik ilaçların en önemli etki mekanizması havayollarında bulunan M3 reseptörlerindeki asetilkolin etkisinin blokajıdır. İpratropium gibi kısa etkili antikolinerjik ilaçlar kolinerjik sinir uçlarındaki M2 reseptörlerini
de bloke ederek preganglionik kavşaktaki geçişi modifiye
etmektedirler. Bu etki KOAH’ta daha az önemlidir. Uzun
etkili antikolinerjik tiotropium ise M1 ve M3 reseptörlerine
bağlanır ya da bu reseptörlere farmakokinetik seçiciliği
vardır. Kısa etkili antikolinerjiklerin bronkodilatör etki süresi
kısa etkili β2 agonistlere göre daha uzundur, bronkodilatasyon etki süresi tedaviyi takiben 8 saat kadar sürmektedir
(kanıt düzeyi A). Tiotropiumun ise bronkodilatasyon süresi
en az 24 saat olmaktadır (kanıt düzeyi A). Etki başlangıç
süresi ipratropiumda 3-5 dakikayken, tiotropiumda 5 dakikadır.
Antikolinerjik ilaçlar KOAH’ta, astıma göre çok daha fazla
etkilidir. KOAH tedavisinde kullanılan dozlarda antikolinerjikler, kısa etkili beta-2 agonistlerden çok daha fazla
Cilt: 1 • Sayı: 2 • Mayıs 2010
129
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
etkilidirler. Antikolinerjikler, kısa etkili beta -2 gonistlere
göre eğri altında kalan alan (area under the curve= AUC)
FEV1’de çok daha fazla artışlar oluşturmaktadır. FEV1’de
zirve artış ve tedaviye yanıt veren hasta sayısı yönünden
ise antikolinerjikler ve beta-2 agonistler arasında fark
bulunmamıştır. Calverly ve arkadaşları salbutamol, ipratropium ve salbutamol+ipratropium kombinasyonunu akut
yanıt yönünden değerlendirdiklerinde: FEV1’deki düzelme
ya da bronkodilatasyon etkisi ipratropiumda hafif fazla
olmakla birlikte benzer artışlar bulmuşlar.
Stabil KOAH’ta farklı etki mekanizması olan kısa etkili
antikolinerjik olan ipratropium ile kısa etkili beta-2 agonist
kombinasyonuyla tedavi önemli yan etkiler (additif yan
etki) olmaksızın bu iki farklı grup ilacın tek başına kullanılmasından daha fazla bronkodilatasyon (additif bronkodilatasyon etki) sağlar.
KOAH’ta ipratropiumun bir avantajı doz yanıt ilişkisi değerlendirildiğinde artan dozlarla FEV1’deki artışdır. Beta-2
agonistlerin aksine, tiotropiumun sistemik emilimi az olduğundan doz artırılmasıyla yan etkilerde çok az artış olması
da önemli bir avantajdır.
İpratropium ve titropiumun bronkodilatör etkileri nefes
darlığında ve sağlık durumunda klinik olarak önemli düzelmeler ile birliktedir.
Karşılaştırmalı çalışmalarda ipratropium gibi kısa etkili
antikolinerjiklerin bronkodilatör etkisi formoterol ve salmeterol gibi uzun etkili beta-2 agonistlerden ve tiotropium gibi
uzun etkili antikolinerjiklerden daha azdır. KOAH’ta antikolinerjikler özellikle uzun, kısa etkili beta-2 agonist ve/veya
teofilinle kombine kullanımda çok yararlı ilaçlardır. KOAH
ve astımın akut alevlenmelerinde antikolinerjikler nebulizer
veya spacer ile ÖDİ formunda her 4 saatte 4 puff gibi yüksek dozlarda kullanımda çok etkilidirler.
Bir yıl süren KOAH’lı 535 hastayı içeren benzer randomize
çift kör iki çalışmada; günlük 18 μg tiotropiumla çalışmanın
sonunda FEV1’de 120 ml artış sağlanmış, oysaki 40 μg
günde 4 kez ipratropium ile aynı sürede 30 ml FEV1 artışı
sağlandığı (p<0.001) raporlanmıştır. Çalışmaların analizinde
tiotropium steady -state (sabit düzey) ilaç düzeylerine tedavinin 8 günü içinde ulaşmaktadır. FEV1’de 8 günden 344.
güne-12.ml/yıl değişiklik gözlenirken, pleseboda aynı sürede
-58ml/yıl değişiklik (p=0.005) saptanmıştır. Benzer sonuçlar
önceden sigara içmiş ve halen sigara içenler arasında da
benzer bulunmuş. Önceki sigara içenlerde 8’den 34. güne
tiotropium kullanan grupta -17 ml değişiklik izlenirken, plasebo grubunda -67.9 ml değişiklik izlenmiş (p=0.011). Halen
sigara içenlerde tiotropium alan grupta FEV1’de -3.8 ml
değişiklik izlenirken, plasebo grubunda -40.5 ml değişiklik
(p=0.19) izlenmiş. Sigara içenlerde FEV1 değişimine tiotropium etkisinin istatiksel olarak anlamlı olmaması bu çalışmaya alınan vaka sayısının azlığına bağlanabileceği ileri
sürülmüştür. Önceden sigara içenlerde bazal fonksiyonların
halen içenlere göre daha kötü olması bu kişilerin artık sigara
içimini tolere edemeyecek kadar kötü solunum fonksiyonlarına sahip olmaları ile açıklanmıştır.
130
TTD Toraks Cerrahisi Bülteni
Ventilatördeki hastalarda koordinasyon, mental durum
sorunu ve genellikle akut alevlenmesi olan hastalar olmaları nedeniyle kısa etkili bronkodilatörlerin(ipratropium
ya da ipratropium+salbutamol) nebul ya da ÖDİ formları
kullanılmaktadır.
Tiotropium gibi uzun etkili antikolinerjikler stabil KOAH
tedavisinde en az 24 saat süreyle etkilidir ve etkilerinde
süreyle azalma olmadığından tedaviye kısa etkili ipratropium gibi antikolinerjikler eklenmemelidir. Ayrıca uzun
ve kısa etkili inhaler antikolinerjik ilaçların birlikte kullanımları ile ilgili bilimsel veri yoktur. Düzenli antikolinerjik
bronkodilatörlerin kullanımı sigara içmeye devam eden
KOAH’lılarda solunum fonksiyonlarını korumada etkisizdir.
Stabil KOAH tedavisinde İpratropium gibi kısa etkili antikolinerjik kullanımının bir dez avantajı 4-6 saatte bir kullanımının tedavi uyumunu azaltması ve düzenli tedavinin
sürdürülmesin zorluğudur. Bu zorluk 24 saat etkili tiotropiumla aşılmaktadır.
GOLD’a göre hafif, orta ve ağır derecedeki KOAH’lılarda
tiotropium ile FEV1’de 117ml / yıl artış sağlandığı bildirilmektedir. Bu çalışmada FEV1 artışının önemli kısmının ilk
birkaç günü içinde olduğu ve artışın 8-344 günler arasında
da sürdüğü bildirilmiştir. Bu çalışmada plasebo grubunda
FEV1’de 86.5 ml/yıl azalma (p<.001) gösterilmiştir. Bir yıl
sonunda tiotopiumun FEV1’de bazale göre sağladığı net
kazanç ise 200ml’dir. KOAH ağırlığına göre alt gruplarda
plaseboya göre FEV1 değişimi ya da net FEV1 kazancı değerlendirildiğinde hafif KOAH’lılarda 210±40 ml/
yıl iken, orta ağırlıktaki KOAH’lılarda 270±30 ml/yıl, ağır
KOAH’lılarda ise 180±30 ml /yıl bulunmuş (p<0.001).
Çift kör, kontrollü bir çalışmada tiotropium tedavisinde 8
günlük FEV1 takibinde bazale göre 190 ml (%18) artış
gösterilmiştir. İlk günde, ilk dozun 24 saatinde bu artışın
%90’ı olan 170ml (%16) ya ulaşılmıştır. Zorlu vital kapasitede (FVC) 8. gün sonunda 670 ml (%27) artış bildirildi.
FVC’deki bu artışın %70’i olan 470ml (%19) lik artışa
ikinci tiortopium dozundan sonra ulaşılmıştır. Casaburi ve
arkadaşları pleseboyla tek günlük tiotropium kullanımını
karşılaştırdıklarında tiotropiumu emniyetli ve etkili bulmuşlardır. Tedavinin 8. gününde bazale göre FEV1 ve FVC
artışını %12 olarak raporlamışlardır. Tedavinin 50. ve 92
günlerinde etki ya da düzelmenin sürdüğünü göstermişlerdir. Tiotropium tek dozu sonrası 1. ve 92. günlerde bazale
göre ortalama FEV1 sırasıyla %16 ve %20 daha yüksek
bulunduğu bildirildi. FVC’de ise aynı günlerdeki bazale
göre artışlar sırasıyla %17 ve %19’du.
Tiotropium plasebo ve düzenli iptratropium kullanımıyla
karşılaştırıldığında sağlık durumunu düzeltir, alevlenmeleri ve hastaneye yatışları azaltır ve altı aydan daha fazla
sürede salmeterol kullanımından daha üstün olduğu gösterilmiştir. Tiotropium, salmeterol ve plasebo karşılaştırmasının yapıldığı 1207 KOAH’lıyı kapsayan, 6 aydan daha
uzun süreli, 2 çalışmada tiotropiumun sağlık durumunu
düzelttiği, hastane yatışlarını azalttığı, nefes darlığını ve
alevleme sıklığını azalttığı gösterilmiştir. Tiotropium sal-
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
meterole göre FEV1’de 37 ml daha fazla artış sağladığı ve
FEV1 artışındaki farkın zamanla arttığı bildirildi. Bu çalışmada her iki ilacın yaşam kalitesi ve nefes darlığındaki
sağladığı düzelme benzer bulunmuştur.
Tiotropiumun bronkodilatör etkisi ve bronkodilatasyon
süresi ipratropium ve mevcut uzun etkili beta-2 agonistlerden daha fazladır.
Barr ve arkadaşlarının stabil KOAH’ta tiotropiumla ilgili 8002
hastayı içeren 8 çalışmanın metaanalizinde tiotropiumun
KOAH alevlenmeleri ve alevlenmelere bağlı hastane yatışlarını azalttığı, yaşam kalitesini ve solunumsal yakınmaları
düzelttiği, FEV1’deki düşme hızını azalttığı raporlanmıştır.
Tiotropiumun yeni yayımlanan çalışmalarla uyku kalitesinde değişiklik yapmaksızın uykuda oksijen satürasyonunda
düzelme sağladığı da gösterilmiştir. Tiotropium istirahatte
ve egzersizde hiperinflasyonda azalma oluşturur, inspiratuar kapasiteyi ve tidal volümü artırır. Dinamik hiperinflasyonu azaltması, solunum mekaniklerindeki bu düzelmeler
nefes darlığı hissinde azalma ve egzersiz toleransında ya
da endurans artışıyla birlikte olur.
Pulmoner rehabilitasyon ile uzun etkili bronkodilatörlerin
birlikte kullanılması her birinin tek başına uygulanmasına
göre egzersiz toleransında, nefes darlığında ve sağlık
durumunda daha fazla ve daha uzun süren düzelmeler
sağlayabilir ya da pulmoner rehabilitasyonun etkilerinin
daha uzun sürmesine yardım edebilir. Bu konuda uzun
süren çalışmalara ihtiyaç vardır.
Üçbinbeşyüzyetmişdört kişiyi kapsayan plasebo kontrollü
tiotropium ile yapılan 5 çalışmada alevlenme sıklığında
azalma gösterilmiştir. Rölatif riskler karşılaştırıldığında
sırasıyla plasebo, ipratropium ve uzun etkili beta-2 agonist
için 0.74, 0.78, 093 olarak bulunmuş. Yaşam süresi üzerine süren çalışmaların sonuçları beklenmektedir.
Yan etkiler
Antikolinerjiklerin absorbsiyonu az olduğundan, atropinle
karşılaşılan sistemik etkilerle oldukça az karşılaşılır. Bu grup
ilaçların inhaler formları yüksek dozlarda ve yoğun şekilde
bile emniyetle kullanılabilir. İnhale antikolinerjiklerin en sık
yan etkisi ağız kuruluğudur. İpratropiuma göre tiotropium
daha sık (%6-16) ağız kuruluğuna neden olmaktadır. Ağız
kuruluğu dışındaki emniyet profili bu iki ilacın benzerdir.
Üç hafta süreyle 18ug tek doz kuru toz inhaler tiotropium
tedavisi alan hastaların mukosilier klirensinde değişiklik
gösterilememiştir. İpratropium bromür kullanımında bazı
hastalarda acı, metalik tad yan etkisi bildirilmiştir. Seyrek
yan etki olarak prostatik yakınmalar; üriner obstrüksiyon
gelişebilir. Ayrıca baş ağrısı, sinirlilik, irritasyon, sersemlik,
öksürük, bulantı, konstipasyon, taşikardi ve döküntüler
diğer karşılaşılan yan etkilerdendir. Düzenli, sürekli ipratropium bromid kullanan hastalarda beklenmeyen kalp ilişkili
yan etkilerde az miktarda artışlar bildirilmekle birlikte bu
konuda yeni araştırmalar beklenmektedir.
ÖDİ formundaki ipratropium lesitine, soyafasulyesine ve
fındığa aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir,
kullanılmamalıdır. Nebulizer ipratropium içindeki koruyuculara bağlı paradoksal bronkospazm gelişebilir.
Yüz maskesi ile nebulizer antikolinerjik kullanımında muhtemelen ilacın göze direkt etkisi ile akut dar açılı glokom
raporlanmıştır. Bu ilaçlar mukosilier klirensi etkilemez ve
solunum infeksiyonlarını artırmaz.
Uzun etkili inhaler antikolinerjiklere gerektiğinde ya da
düzenli kısa etkili inhaler antikolinerjik eklenmesi törapatik
etkide artış sağlamazken, yan etki sıklığında ve ağırlığında
artışa neden olmaktadır.
Metilksantinler: Fosfodiesteraz inhibitörleri
Bu grup ilaçlardan kullanımda teofilin ve aminofilinin oral
ve intravenöz formları bulunmaktadır. Ucuz ve inhalerler gibi hasta uyum sorunu olmadığından yaygın olarak
kullanılmaktadırlar. Kullanımlarını sınırlayan en önemli
nedenler bronkodilatör etkinliklerinin diğer bronkodilatör
grup ilaçlardan kısmen daha az olması, törapatik kan
düzeyinin dar olması, sık ve önemli yan etkilerinin olması,
ve diğer ilaçlarla sık etkileşimleridir. Bu nedenlerle üçüncü
basamak ilaçlar olarak kullanılmaktadırlar. KOAH’ta bronkodilatör kullanımı ile ilgili 10 çalışmanın değerlendirilmesinde inhaler steroid kullanımı %13’den 41’e arterken, teofilin kullanımının %63’ten 29’a düştüğü ortaya konmuştur.
Sıklıkla ağır hastalarda bronkodilatasyon etkinliği artırmak
için inhaler bronkodilatörlere ve steroidlere eklenmektedirler (şekil 1).
KOAH’lı hastalar empirik 1-2 aydan daha uzun süre kullanımda yarar sağlayabilir. Bugün önerilen dozlar geçmişte
önerilen dozlardan daha düşüktür. Fosfodiesteraz inhibitörlerini düşük dozlarda antiinflamatuar ve immünmodülatör etkiler oluşturmaktadırlar. Özellikle gece yakınmalarını
kontrol etmede yavaş salınımlı teofilin yararlıdır.
Geçmişte plazma düzeyi 10-20 mg/L’yi sağlayacak dozlar
kullanılırkan, son rehberlerde tedavi etkinliğini sağlayan
dar plazma düzeyleri ve toksisiteleri nedeniyle 8-12 mg/L
‘yi sağlayan dozlarda kullanımları önerilmektedir. Etkin
tedavi için teofilin serum düzeyleri takibi ile doz ayarlanmalıdır. Önerilen düşük dozlarda başlayıp (100-200 mg)
yavaş artışlarla doz yükseltilerek kronik kullanım dozu
(400-600 mg) sabitlenir. Antiinflamatuar etkileri düşük dozlarda ortaya çıkmaktadır.
Etki mekanizmaları hakkındaki tartışmalar sürmektedir.
Bronkodilatasyon etki mekanizması kısmen fosfodiesteraz (PDE) inhibisyonu ile açıklanmaktadır. PDE-3 ve
PDE4 inhibisyonu cAMP’de ve PDE-5 inhibisyonu ise
cGMP’de (guanozin monofosfat) artışla sonuçlanmaktadır.
Fosfodiesteraz inhibisyonu teofilinin başta bulantı, başağrısı gibi çoğu yan etkilerinden de sorumlu tutulmaktadır.
Teofilin aynı zamanda adenozin reseptör (A1, A2A, A2B)
antagonistidir. Özellikle astımlı hastalarda mast hücre aktivasyonu ile adenozin bronkokonstriksiyon oluşturmaktadır.
Merkezi sinir sistemi uyarılması, aritmiler ve diürez gibi
bazı yan etkilerin gelişiminden adenozin antagonizması
sorumlu tutulmaktadır. Diğer etki mekanizmaları solunum
Cilt: 1 • Sayı: 2 • Mayıs 2010
131
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
merkezi uyarılması, hücre içi kalsiyum salınımının inhibisyonu, mediatörlerin (prostaglandinler, TNF-α) inhibisyonu, Nukleer faktör κB inhibisyonu, nötrofil ve eozinofil
apopitoz artışı, katekolamin salınımının uyarılması ya da
adrenal medulladan adrenalin salınmasında minimal artış
ve düşük plazma teofilin düzeylerinde kortikosteroidlerin
etkiniğini artıran, antiinflamatuvar etki oluşturan histon
deasetilaz aktivitesinin artırılmasıdır. Muhtemelen teofilin
ile kombine steroid kullanımında artmış histon deasetilaz
aktivitesi NF-κB, AP-1 gibi inflamatuarlar sentezini artıran
protein ve inflamatuar gen transkripsiyonunu azaltarak
kortikosteroidlerin etkinliğini artırılar. Ayrıca beta-2 agonistlerin bronkodilatör etkinliğini artırabilir.
KOAH’lılarda teofilinin nötrofil sayısını, nötrofil kemotaksisini azalttığı, antiinflamatuar etkili IL-10’u artırdığı,
balgamda IL-8 ve miyeloperoksidaz düzeylerini azalttığı,
nötrofil birikimini ya da recruitment’ini, TNF-α düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Henüz kullanımda olmayan,
çalışmaları süren selektif PDE-4 inhibitörleri cilomilast ve
roflumilast KOAH alevlenmelerinde azalma ve solunum
fonksiyonların kaybında azalma sağlaması antiinflamatuar
etkilerle açıklanmaktadır.
Teofilin ayrıca T hücre, makrofaj fonksiyonlarını azaltır,
solunum kas (diafragma) gücünü artırır, mukosilier klirensi
artırır, plazma eksüdasyonunu azaltır, diüresizi ve kardiopulmoner egzersiz performansını artırır, uyku ve noktürnal
oksijen satürasyonunda düzelme sağlar ve yaşam kalitesini iyileştirir.
KOAH’lı 854 hastada yavaş salınan oral teofilin ile formoterol karşılaştıran çalışmada her iki ilaçta solunum
formoterolü (AU FEV1 12-saat eğrisi) - düzelme sağladığı
bildirildi. Formeterol solunumsal yakınmaları, kurtarıcı
ilaçların kullanımını azaltmada ve zirve akım hızlarındaki(
peak expiratory flow rate=PEFR) düşmeyi önlemede teofiline göre daha etkili bulundu. Yan etkilerin ve ilaç kesilme
belirtilerinin çoğunluğu teofilinde görülmüş.
Teofilin, salbutamol ve ipratropium bromid ile de kombine edildiğinde additif bronkodilatasyon etki gösterir. Ağır
KOAH’lı hastalara teofilin kesilmesi diğer bronkodilaörlerle
tedaviye rağmen ağır derecede bozulmaya ya da kötüleşmeye (%72) yol açabilir.Teofilin dinamik hiperinflasyonu
azaltabilir ve nefes darlığındaki düzelme FEV1’den bağımsız olarak bu nedenle olabilir.
Salmeterol, salmeterol ile doz titrasyonu yapılarak oral
teofilin, flutikazon 250μg ve flutikazon 500μg kombinasyonları 3 aylık tedavilerinde sırasıyla FEV1’deki düzelme
163 ml, 157ml, 188ml, 239 ml bulunduğu bildirildi.
KOAH’lı 943 hastada oral teofilin ve salmeterol karşılaştırmasında, salmeterolün solunum fonksiyonlarında daha
fazla düzelme sağladığı ve daha az yan etkisi geliştiği
gösterilmiştir. Kombine kullanımda nefes darlığında ve
solunum fonksiyonlarında (FEV1’de 180 ml düzelme) her
iki ilacın tek başlarına kullanımlarına göre daha fazla
düzelme(additif etki) sağlanmış ve yan etkilerde artış gözlenmemiş.
132
TTD Toraks Cerrahisi Bülteni
KOAH’ta diğer tedavilerle karşılaştırıldığında teofilinin etkisi daha az, toksisitesi daha fazla ve emniyeti daha azdır.
Selektif olmayan fosfodiesteraz inhibisyonu ile etkilerini
oluşturdukları düşünülmektedir. Ayrıca bu grup ilaçların klinik önemi tartışmalı olan bronkodilatasyon dışı çok sayıda
yararlı etkileri de bulunmaktadır. KOAH’ta metilksantinlerin
çeşitli formlarının etki süreleri hakkında sağlıklı veriler
yoktur. Teofilin inspiratuar kas fonksiyonunda değişiklik
oluşturmaktadır, ancak bunun dinamik akciğer volümleri
ya da kaslar üzerine etkileri açık değildir (kanıt düzeyi
B). KOAH’ta teofilinin etkinliğini gösteren tüm çalışmalar
yavaş salınımlı preperatlarla yapılmıştır. KOAH’ta teofilinin etkili bir tedavi olmasına karşın, yüksek toksisite riski
nedeniyle bronkodilatasyon amacıyla inhale bronkodilatörler tercih edilmektedir.
Yan etkiler
Ksantin derivelerinde toksisite doz ilişkilidir. Terapötik
oranı az ve yararlarının çoğu toksik doz sınırında ortaya
çıkmaktadır (kanıt düzeyi A). Bazen terapötik aralıkta bile
önemli yan etkilerin ortaya çıkabileceği unutulmamlıdır.
Özellikle yaşlılarda ilacın farmakokinetiğinde değişiklikler
olmaktadır. Yaşlılarda toksisite kullanılan diğer ilaçlara
(makrolid, florokinolon,simetidin) ve eşlik eden pnömoni,
konjestif kalp yetmezliği ya da sağlık durumunda değişmeye bağlı metabolizma değişikliklerine bağlı ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle yan etkiler yönünden hasta çok sıkı takip
edilmelidir (tablo 4).
Ksantin deriveleri %90 karaciğerden sitokrom P-450 ile
metabolize edilmektedir, %10 kısmı ise idrarla olmaktadır.
Metabolizma özellikleri nedeniyle böbrek ve karaciğer yetmezliği durumunda toksisteye çok daha fazla dikkat edilmelidir. Özellikle kronik korpulmonale, karaciğer konjesyon
ve ödeminde artış ve akut, derin hipoksemili hastalarda da
çok yakın takip gerekir.
Metilksantinler tüm fosfodiesteraz enzim subtiplerini non
spesifik inhibe ederler. Bu etki mekanizması yan etkilerinin
fazlalığını da açıklar. Atriyal (multifokal atriayal takikardi)l
ve ventriküler aritmiler (fetal olabilirler) ve grand mal konvülziyonlar (epilepsi öyküsünden bağımsız, fetal olabilir)
yan etkiler içinde sayılabilir. Çok sık ve daha az dramatik
yan etkiler içinde baş ağrısı, uykusuzluk, anksiyete, huzursuzluk, tremor, öğrenme güçlüğü, bulantı, kusma, diyare,
Tablo 4. Serum teofilin düzeyleri ve yan etkiler
Teofilin serum düzeyleri
μg / ml
Yan etkiler
> 30
konvulziyon
>25
aritmiler
>20
bulantı, kusma
10-20
terapötik aralık
8-12
optimum aralık
<5
Bronkodilatör etki yok
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
abdominal rahatsızlık, hematemez, midede yanma, hipokalemi ve diürez sayılabilir. Bu yan etkiler serum teofilin
düzeyi terapötik sınırlarda olduğu dönemde de oluşabilir.
Diğer bronkodilatör grup ilaçlarım aksine ksantin grubu
ilaçlarda kasten ya da bilmeyerek doz aşımı riski olabilir.
Teofilin en sık kullanılan metil ksantindir. Karaciğerden
sitokrom P450 oksidaz ile metabolize olur. İlacın klirensi
yaş ile azalır. Çoğu diğer fizyolojik değişkenler ve ilaçlar
teofilin metabolizmasını değiştirebilir (tablo 5).
Diyetteki kafein ve theobromine gibi ksantin deriveleri de
bu ilaçlara benzer etkiler oluştururlar.Yan etkileri benzerdir.
Kronik endikasyonlar (uzun süreli oksijen tedavi endikasyonları)
Uzun süreli oksijen tedavisi (USOT), kronik hipoksemi
ile seyreden kronik solunum yetmezliğinde düşünülmesi
gereken bir tedavi yöntemidir. Birçok hasta halen kronik
hipoksemi nedeni ile USOT almaktadır. ABD’de 800.000’in
üzerinde hastanın USOT aldığı bildirilmektedir. KOAH’lı
hastalar en büyük grubu oluşturmaktadır ve USOT’nin
etkinliği ile ilgili bilgilerin çoğu bu hasta grubunu içeren
çalışmalardan elde edilmiştir. KOAH’lı hastalarda oksijen
tedavisi ile ilgili yapılan ilk çalışmalarda, 4-8 hafta süre ile
uygulanan sürekli oksijen tedavisinin egzersiz toleransında düzelme, hematokritte ve pulmoner arter basıncında
azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. 1980’lerde yapılan
NOTT (Nocturnal Oxygen Therapy Trial) ve British Medical
Research Council Domiciliary (BMRCD) çalışmalarında,
USOT (>15 saat/gün) alan hastalarda almayanlara göre
sağkalım süresinin anlamlı olarak daha yüksek olduğu
saptanmıştır. Oksijen tedavisinin sağkalım üzerine olan
etkilerinin pulmoner hemodinamik parametrelerde iyileşmeye bağlı olduğu düşünülmektedir. En çok yarar gören
hastalar polistemi, pulmoner hipertansiyon veya hiperkapnisi olan hastalardır. USOT kronik hipoksemiye sekonder
polistemiyi düzeltir, pulmoner arter basıncını düşürür ve
kalbin iş yükünü azaltır. Yapılan prospektif çalışmalarda,
oksijen tedavisinin primer hemodinamik etkisinin pulmoner
hipertansiyon progresyonunu önlemesi olduğu gösterilmiştir. KOAH dışında, kronik hipoksemiye neden olan pulmoner fibrozis, kistik fibrozis, bronşektazi ve kifoskolyoz gibi
hastalıklarda da, her ne kadar yeterli çalışma olmasa da,
USOT kullanımı yaygın kabul görmektedir.
USOT kararı verilmeden önce hastanın optimal tedavi
altında en az üç-dört haftadır stabil olması gerekir. USOT
endikasyonları tablo 6’da gösterilmiştir. Atak tedavisi
sonrası oksijen ihtiyacı devam etse de, bu hastaların bir
kısmında üç-dört hafta sonra USOT’ne ihtiyaç kalmadığı
bilinmektedir. Hastalarda USOT’ne karar verirken, hipoksemi değerlendirmesinin oksimetre ile değil arter kan gazı
incelemesiyle yapılması gerekir. Arter kanı, hasta istirahat
halinde en az 30 dakika oda havası soluduktan sonra
alınmalıdır. USOT’ne ihtiyacı olduğu belirlenen hastanın
tedaviye olan gereksinimi ömür boyu sürecektir. Hastalar,
mümkün olduğu kadar uzun süre oksijen kullanmalı ve
Tablo 5. KOAH’ta teofilin metabolizmasını değiştiren durumlar
ve ilaçlar
Artıran:
Sigara
Epilepsi ilaçları: Fenitoin, karbamezapin
Rifampisin
Fenobarbital
Lityum
Kronik alkolizm
Çocukluk çağında
Yüksek proteinli, düşük karbohidratlı diyet
Mangalda et ızgara
Azaltan:
İleri yaş
Hipoksemi( PaO2 < 45 mmHg)
Solunum yetmezliği - solunmsal asidoz - pnömoni
Konjestif kalp yetmezliği
Karaciğer sirozu-yetmezliği-viral hepatitler
Eritromisin
Kinolon grubu antibiotikler
Simetidin
Verapamil
Ketokonazol
Allopurinol
Zafirlukast
Viral infeksiyonlar
Herbal ilaçlar
Yüksek karbohidratlı diyet
Tablo 6. Uzun süreli oksijen tedavi endikasyonları
*PaO2 ≤55mmHg veya SaO2 ≤%88 (kanıt B)
*PaO2 55-60 mmHg veya SaO2 = %88, pulmoner hipertansiyon
bulguları, polistemi (hematokrit >%55) ve kor pulmonaleyi
düşündüren periferik ödem bulunması (kanıt D)
uykuda da olmak üzere günde en az 15 saat oksijen
almalıdır. Tedavide amaç, PaO2’yi 60 mmHg’nın ve satürasyonu %90’ın üzerine çıkarmaktır. Bu değerleri sağlayan
en düşük oksijen akım hızı belirlenmelidir. İstirahat halinde
bu oksijenizasyonu sağlayacak oksijen akım hızı belirlendikten sonra, oksijen akım hızı uyku ve egzersiz sırasında
1 L/dakika artırılmalıdır.
USOT, sıkıştırılmış gaz (oksijen tüpleri), sıvı oksijen veya
oksijen konsantratörleri aracılığıyla verilebilir. Oksijen tüpleri evde uzun süreli kullanım için çok pratik sistemler
değildir. Çünkü bu tüpler kullanım miktarı ve tüpün büyüklüğüne göre değişmekle birlikte genellikle üç saat ile iki-üç
gün (2L/dak akım hızı ile) içinde biterler. Sıvılaştırılmış
oksijen sistemleri ise taşıma açısından pratik olmasına karşın, doldurmak için özel sistem gerektirmesi ve
Cilt: 1 • Sayı: 2 • Mayıs 2010
133
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
dolum güçlükleri gibi nedenlerle yaygın kullanılmamaktadır. USOT için en pratik ve yaygın uygulama oksijen konsantratörleridir. Konsantratörler, elektrik enerjisi ile çalışır,
oda havasından nitrojeni ayrıştırır ve oksijeni konsantre
edip hastaya verirler. Sabit oksijen kaynağı ihtiyacı olan
hastaların çoğu oksijen konsantratörleri kullanırlar. Hasta
immobil veya yatağa bağlı değilse hem sabit hem de mobil
oksijen sistemleri sağlanmalıdır. Hem sıkıştırılmış gaz hem
de sıvı oksijen portabl sistemleri bulunmaktadır, ancak sıvı
sistemlerin yeniden dolumu daha kolaydır.
EVDE NONİNVAZİV MEKANİK VENTİLASYON
KOAH, dünya genelinde önemli bir mortalite ve morbitide nedenidir. Yapılan kontrollü çalışmalarda sadece
USOT’nin (>15saat/gün) sağkalım süresini uzattığı gösterilmiş ve özelikle polistemik ve hiperkapnik hastalarda
sağkalımın daha kısa olduğu bildirilmiştir. Bronkodilatör
ve antiinflamatuar tedavi temel olarak semptomatik düzelme amacıyla kullanılmakta olup uzun süreli sonuçlarının
değerlendirildiği çalışmalarda yararının olmadığı veya
minör yararının olduğu gösterilmiştir. Yapılan kontrollü
çalışmalarda pulmoner rehabilitasyon ile fonksiyonlarda ve semptomlarda düzelme saptanmasına rağmen
uzun dönemdeki sonuçları ile ilgili veriler yetersizdir. Ağır
KOAH’lı hastalarda pulmoner fonksiyonlarda ve morbitidede düzelmeler sağlayabilecek bir yöntem olarak akciğer
volüm küçültücü cerrahisi de gündeme gelmiştir, ancak bu
konuda henüz yeterli veri bulunmamaktadır. Bu hastalarda
bir diğer tedavi yöntemi de son 15 yıl içinde birçok çalışmada değerlendirilmiş olan NİMV’dur.
KOAH, NİMV’un en sık kullanıldığı hastalıklardan birisidir.
Akut ataklarda etkinliği kanıtlanmış olmasına rağmen,
kronik kullanımının yararı ile ilgili sınırlı sayıda prospektif
çalışma olduğundan henüz yeterli veri bulunmamaktadır.
Buna rağmen KOAH’lı hastalarda kronik dönemde NİMV
oldukça yaygın olarak kullanılmaktadır. Eurovent çalışmasında EMV alan hastaların %34’ünün akciğer hastası
olduğu (çoğu KOAH), Hong Kong çalışmasında yaklaşık
yarısının, İsviçre çalışmasında %27’sinin KOAH’lı hasta
olduğu bildirilmiştir.
KOAH’lı hastalarda özellikle REM döneminde olmak üzere
tidal volüm azalmasına bağlı olarak uykuda ventilasyon
azalır. Uykuda gelişen hipoventilasyon hastalarda noktürnal hipoksemiye neden olur. Noktürnal hipoksemi oksijen
tedavisi ile düzeltilebilse de solunumun baskılanması
nedeniyle tabloya hiperkapni eklenir. Ağır KOAH’lı hastalarda yapılan uyku çalışmalarında bu hastalarda sadece
obstrüktif apnelerin değil aynı zamanda oksijen desatürasyonu ile ilişkili hipoventilasyon epizodları ile karakterize
uykuda solunum bozukluklarının sık görüldüğü saptanmıştır. Ayrıca bu hastalarda normal kişilere göre daha az REM
dönemi ve daha kısa total uyku süresi nedeniyle uyku
kalitesi azalmıştır.
Kronik hiperkapnik hastalarda solunum merkezi zamanla hiperkapniye duyarsızlaşmaktadır. Noktürnal NİMV’un
uykuda solunum bozukluklarını düzelttiği, arousalları azalttığı ve uyku kalitesini artırdığı düşünülmektedir. NİMV’un
başlıca yararlı etkisi noktürnal hipoventilasyonu düzeltmesidir. NİMV, noktürnal hiperkapniyi düzelterek solunum
merkezinin CO2’ye duyarlılığını artırmakta ve dolayısıyla
ventilasyon periyodu sonlandırıldığında da bu yararlı
etki devam etmektedir. Bunun sonucu olarak gündüz gaz
değişimi, uyku kalitesi düzelmekte ve yaşam kalitesi artmaktadır. NİMV ağır KOAH’lı hastalarda solunum kaslarını
dinlendirerek de etki etmektedir. Aralıklı dinlenme periyodları, kas fonksiyonlarında düzelme, kas gücünde artma ve
pulmoner fonksiyonlarda ve gaz değişimde düzelmeyi sağlamaktadır. NİMV ile göğüs duvarı ve akciğer kompliyansı
ve solunum kas fonksiyonlarında düzelme, artmış solunum
dürtüsü (drive) ve solunum işinde azalmaya bağlı olarak,
noktürnal PaO2’deki düzelmeler de diürnal PaO2’de artışa
neden olmaktadır.
Stabil ağır KOAH’lı hastalarda NIMV ile ilgili yapılan çalışmaların çelişkili sonuçlarına ve yaşam süresine etkisinin
net olarak bilinmemesine rağmen seçilmiş hastalarda
ENIMV tedavisi önerilmektedir. Hafif hiperkapnik veya
normokapnik hastaların, muhtemelen daha az noktürnal
Tablo 7. KOAH’da ENİMV endikasyonları ve hasta seçimi
1-Hastalığın tanımlanması
*KOAH’lı bir hastada NİMV kararından önce hastalığın, NİMV konusunda tecrübeli bir doktor tarafından öykü, fizik muayene ve
tanısal testlerle NİMV için uygun bir hastalık olduğu belgelenmeli ve KOAH’ın optimal tedavisi (bronkodilatör, oksijen tedavisi
gibi) ve altta yatan diğer hastalıkların optimal tedavisi sağlanmış olmalıdır (örn. klinik şüphe varlığında uyku apnenin ekarte
edilmesi için uyku testi).
2-Endikasyonları
*Semptomlar (Yorgunluk,dispne, sabah baş ağrısı vb.) ve aşağıdakilerden biri
**Fizyolojik kriterler (herhangi biri)
a-PaCO2 ≥55 mmHg
b-PaCO2: 50-54 mmHg ve noktürnal desatürasyon (≥2L/dk oksijen alırken 5 dakika süre ile pulse oksimetride oksijen satürasyonunun %88’in altında olması
c- PaCO2: 50-54 mmHg ve yılda en az iki kez hiperkapnik solunum yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış
134
TTD Toraks Cerrahisi Bülteni
KOAH’DA BRONKODİLATÖR TEDAVİ VE DESTEK TEDAVİLERİ
11.
hipoventilasyon ve uykuda solunum bozukluğu görülmesi
nedeniyle havayolu obstrüksiyon ağırlığından bağımsız
olarak NİMV’dan yarar görmeyecekleri düşünülmektedir.
“American College of Chest Physicians”’ın 1999’da yayınladığı konsensus konferans bildirisinde KOAH’da ENİMV
endikasyonları ve hasta seçimi ile ilgili önerileri Tablo 7’ de
gösterilmiştir.
13.
KAYNAKLAR
14.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Wader MM, Donohue JF. Role of bronchodilators in chronic
obstructive pulmonary disease. Seminars in Respiratory
and Critical Care Medicine 2005; 26: 221-34.
Balkissoon R, Make B. Chronic obstructive pulmonary disease: Management of chronic disease. In : Clinical Respiratory Medicine. Eds: Albert RK, Spiro SG, Jett JR. Secon
edition Mosby. Pheledelphia. 2004: 445-56.
Barnes PJ. B-Agonists, anticholinergics, and other nonsteroid drugs. In: Clinical Respiratory Medicine. Eds: Albert
RK, Spiro SG, Jett JR. Secon edition Mosby. Pheledelphia.
2004: 397-406.
GOLD report, 2006.
Hansel TT, Barnes PJ. Drug therapy for stable COPD. In: An
Atlas of Chronic Obstroctive pulmonary disease. The Parthenon Publishing Group Inc. New York. 2004: 135-200.
ZuWallack AR, ZuWallack RL. Anticholinerjic bronchodilators in chronic obstructive pulmonary disease therapy.
In: Evidence –based respiratory medicine. Ed:Gibson PG.
Blackwell Publishing Ltd. Oxford. 2005: 245-56.
Anzueto A. Clinical course of chronic obstructive pulmonary
disease: Review of therapeutic interventions. The American
Journal of Medicine 2006; 119: S43-S53.
Howell GH, Salzman GA. Use of bronchodilators in chronic obstructive pulmonary disease. Hospital Physician. 2006: 27-34.
Currie GP, Lee DKC, Lipworth BJ. ABC of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacological management-oral
treatment. BMJ. 2006; 332: 1497-9.
Currie GP, Lipworth BJ. ABC of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacological management –inhaled treatment. BMJ. 2006; 332: 1439-41.
12.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FSF. Tiotropium
for stable chronic obstructive pulmonary diseae: a meta
nalysis. Thorax. 2006; 61: 854-62.
Tashkin DP. Is along acting inhaled bronchodilator the first
agent to use in satble chronic obstructive pulmonary disease? Curr Opin Pulm Med. 2005; 11: 121-8.
Celi BR, MacNee W,Agusti A, et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the
ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004; 23: 932-46.
Kaya A. Solunum yetmezliği. Noninvaziv mekanik ventilasyon. Editörler: Kaya A, Karakurt S. 25-39. Poyraz Tıbbi Yayıncılık, Ankara 2006.
Beers MF. Oxygen Therapy and Pulmonary Oxygen Toxicity. In: Fıshman’s Pulmonary Diseases and Disorders.
McGraw-Hill Companies; 2008. Chapter 149 p.2613-2629.
Bellini L. Oxygen therapy and pulmoner oxygen toxicity. In:
Fishman’s Manual of Pulmonary Diseases and Disorders.
McGraw –Hill Companies; 2002 p.1049-58.
Bateman NT, Leach NM. ABC of oxygen: Acute oxygen therapy. BMJ 1998; 317: 798-801.
American College of Chest Physicians-National Heart,
Lung and Blood Institute: National conference on O2 therapy. Respir Care 1984; 29: 922-35.
Oxygen Therapy for Adults in the Acute Care Facility- 2002
Revision and Update. AARC Clinical Practice Guideline.
Respir Care 2002; 47: 717-20.
Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstuctive lung
disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980; 93: 391-8.
pressure ventilation in patients with severe COPD. Chest
2000; 118: 1582-90.
Tuggey JM, Plant PK, Elliott MW. Domicilliary non-invasive
ventilation for recurrent acidotic exacerbations of COPD: an
economic analysis. Thorax 2003; 58: 867-71.
Gürkan ÖU, Çelik G, Kaya A, Kumbasar Ö, Acıcan T, Saryal S. Kronik Solunum Yetmezlikli Olgularda Nazal İntermittant Pozitif Basınçlı Ventilasyon (NIPPV) Etkinliği ve
Takipte Karşılaşılan Sorunlar. Tüberküloz ve Toraks 2000;
48: 325-32.
Cilt: 1 • Sayı: 2 • Mayıs 2010
135
Download