(Microsoft PowerPoint - 1.selim g\374rel a.ppt [Read

Lamivudine dirençli
Kr. B hepatitli hastada Tedavi
Prof. Dr. Selim Gürel
Uludağ Ün.Tıp Fak.
Gastroenteroloji B.D.
VAKA:
A.M.,1972 doğumlu (34 yaşında), erkek hasta,
2- 2-1999’da ilk olarak HBsAg pozitif bulunuyor, o
tarihte ALT normal, HBV-DNA:1000 kopya/ml imiş
•Alışkanlıkları: Alkol (-), Sigara (-), İlaç (-).
•Fizik Muayene: Normal, VKİ: 24 kg/m2
Soru: 1
Böyle bir hasta ile karşılaştığınızda yaklaşımınız
ne olur?
1. Inaktif HBsAg taşıyıcı olarak kabul eder
hiçbirşey yapmam
2. Taşıyıcı olarak her 6-12 ayda bir α-FP ve US ile
takip ederim
3. Sıkı takip ederim (her 1-3 ayda, AST/ALT ile)
4. KC biyopsisi yaparım
-vaka devam
• 2-8-1999: ALT:55 U/L (ULN:40), AST: 38 U/L,
Plt: 220 bin, PT:12 sn, T.protein: 7 ve alb.:4.3
g/dl, Alfa-fetoprotein N.
HBsAg(+), HBeAg(-), anti-HBe(+), anti-HDV(-),
anti-HCV(-), anti-HIV: (-)
• Abdominal U/S: normal
Tedavi endikasyonları
ΗΒeΑg(-) kronik hepatit B’li hastaları inaktif HBsAg
taşıyıcılardan ayırmak gerekir:
• ΗΒeΑg(-)kr. Hep B: ΑLT ve/veya AST>ULN ve serum
HBV-DNA (+) (>104 cp/mL veya 2000 IU/L) ve HAİ ≥ 4
ve/veya fibrozisin olması
Vaka devam:
HBV-DNA: 1,200,000 kopya/ml,
9/1999: KC Bx:
HAİ: 8, Fibrozis: 1
KC Bx yapıldığı gün :
AST=62 U/L,
ALT=75 U/L
Soru: 2
Bugün için böyle bir hastanın tedavisinde hangi
ilaç ile başlarsınız?
1. Peg-IFN
2. Lamivudine
3. Αdefovir
4. Entecavir
5. Kombine tedavi
HBeAg (-) Kr. B hepatitinde yanıt oranları
Biyokimyasal ve virolojik yanıtlar
100
80
60
Hasta
% 40
20
Tedavi sonu
90%
65%
Kalıcı
54%
46%
25%
21%
74%
84%
36%36%?
20-25%
<11%
8%
0
IFNa
3ΜU tiw
x12 ay
Peg-IFNa
LMV
ADV
ETV
180 µg/hafta 100 mg/gün 10 mg/gün 0.5 mg/gün
x12 ay
x12 ay
x12 ay
x12 ay
Manesis 2001 Marcellin 2004 Tassopoulos 1999 Hadziyannis 2005 Schouval 2006
Lampertico 2003 2005, 2006
Vaka devam
• 10/1999-10/2000: IFN-α (9 ΜUx3/wk)
-Tedavi sonunda Biyokimyasal ve Virolojik cevap
(ALT normal, HBV-DNA (-)PCR ile)
-1/2001-12/2001: Tedavisiz izlem
- 2001 yılı boyunca 3 ayda bir takip edilen
hastanın bir yıl sonunda enzimleri yükselmeye
başlıyor
-ALT 65-100 arası seyrediyor (relaps)
• 12/2001: ALT: 124 IU/L, AST: 84 IU/L, Bil.: 1.0
mg/dl, Total protein: 7.6 g/dl, albumin: 4.3 g/dl
PLT: 220 bin, PT: 13 sn.
HBsAg (+), HBeAg (-), anti-HBe (+)
HBV-DNA (kantitatif PCR): 16,000,000 kopya/ml
Üst abd. US: Normal
Soru: 3
Yeniden karaciğer biyopsisi yaparmısınız?
1. Evet
2. Hayır
KC Bx - 1/2002
HAİ:12
- portal inflamasyon: 4
- lobular inflamasyon: 4
- periportal inflamas.: 3
- konfluent nekroz: 1
Fibrozis: 3
Soru: 4
Bundan sonraki tedavi yaklaşımınız nedir?
1. Peg-IFN
2. Lamivudine (LMV)
3. Αdefovir (ADV)
4. Entecavir (ETV)
5. Kombine tedavi
Bugün için standart İFN tedavisi sonrası nüks
eden HBeAg(-) kr. B hepatitinin tedavisinde;
• PEG-İFN
• Antiviral tedaviler (LMV, ADV,ETV)
O zamanlarda ülkemizde Lamivudine
ruhsatlı olduğu için hastaya günde 100
mg Lamivudine başlanmıştı.
Soru:5
Lamivudine tedavisi altındaki bu hastayı nasıl
izlersiniz?
1. ALT/AST her 3 ayda bir, HBV-DNA istemem
2. ALT/AST her 3 ayda bir, HBV-DNA yılda bir
3. ALT/AST her 3 ayda bir, HBV-DNA 6 ayda bir
4. ALT/AST ve HBV-DNA her 3 ayda bir
LMV
107
200
ALT
HBV DNA
ΑLT (IU/L)
150
105
100
104
103
50
0
0
6
12
Aylar
18
24
HBVDNA (kopya/ml)
106
Soru: 6
Tedaviye nasıl devam edersiniz?
1. LMV ile monoterapiye devam ederim
2. LMV’i keser sıkı takip ederim
3. LMV’i keser ADV ile devam ederim
4. Tedaviye ADV ilave ederim
5. ETV’e geçerim
LMV
107
200
ALT
HBV DNA
ΑLT (IU/L)
150
ΥVDD
105
100
104
103
50
0
0
6
12
18
Aylar
24
30
HBVDNA (cp/ml)
106
HBeAg (-) kr. B hepatitinde Lamivudine ve
Adefovir’e direnç oranları
Lamivudine1
Adefovir2
Dirençli hastalar (%)
80
68%
70
66%
60%
60
61%
48%
50
52%
40
27%
30
28%
37%
18%
20
10
0
11%
0%
1
1Papatheodoridis
6%
3%
2
3
Yıllar
4
5
et al, Hepatology 2002, 2005 & Di Marco et al, Hepatology 2004;
2Hadziyannis et al Hepatology 2005
HBV’de ilaç direnci gelişme
mekanizmaları
Virus
Virus
Hepatositler
Viral polimerazda
kendiliğinden hata oluşma
oranı
cccDNA
Uzun yarılanma ömrü
Infekte hücrelerin
uzun yaşam süresi
İmmü
mmün cevapta
yetersizlik
Viral quasi-species
Konak
Viral persistence
Escape mutantların
seçilmesi
Antivirallerle seçilmiş
suşların oluşması
Tedavi başarısızlığı
Zoulim Antivir Res 2004;64:1–15
İlaç direnci ile bağlantılı
mutasyonlar
Terminal protein
1
Spacer
Pol/RT
349
(rt1)
183
I(G)
II(F)
RNaseH
A
LAM1
/
FTC2
692
(rt 344)
GVGLSPFLLA
YMDD
B
C
D
845 a.a.
E
V173L
M204I/V
ADV 3
ETV *4
L180M
A181V
I169T T184G
LdT 5
TDF6
S202G/I
M204I
A194T ?
N236T
M250V
*Tüm ETV direncinde YMDD mutasyonu olması gerekir
1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6;
3. Qi et al. J Hepatol 2004;40(Suppl 1):20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507;
5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34
Soru: 7
Şimdi tedavide ne yaparsınız?
1. LMV monoterapisine devam ederim
2. LMV’i keser sıkı takip ederim
3. LMV’i keser ADV başlarım
4. ADV ilave ederim
5. ETV’e geçerim
LMV
107
200
ALT
HBV DNA
ΑLT (IU/L)
150
ΥVDD
105
100
104
103
50
0
0
6
12
18
Aylar
24
30
36
HBVDNA (kopya/ml)
106
Genotipik Direnç
600
8
500
7
200
6
150
5
100
4
50
3
0
0
Codon 180 L
Codon 204 M
Codon 207 V
6
L
M
V
12
L/M
M
V
18
M
M
V
24
M
M/V
V
30
M
M/V
V
36
M
V
V
HBV DNA log copies/mL
ALT (U/L)
Lamivudine
42 Months
M
V
V
Genotipik Direnç
Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078–88
Virolojik breakthrough
HBV DNA*da artış
ALT (U/L)
600
8
500
7
200
6
150
5
> 1 log10
copies/mL
100
50
4
3
PCR assay
0
0
Codon 180 L
Codon 204 M
Codon 207 V
6
L
M
V
12
L/M
M
V
18
M
M
V
24
M
M/V
V
30
M
M/V
V
36
M
V
V
HBV DNA log copies/mL
Lamivudine
42 Aylar
M
V
V
Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078–88
Klinik breakthrough
Transaminazlarda artış
600
ALT (U/L)
500
8
7
200
6
150
5
100
4
50
3
PCR assay
0
0
Codon 180 L
Codon 204 M
Codon 207 V
6
L
M
V
12
L/M
M
V
18
M
M
V
24
M
M/V
V
30
M
M/V
V
36
M
V
V
HBV DNA log copies/mL
Lamivudine
42 Aylar
M
V
V
KC hasarının kötüleşmesi
Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078–88
Genotipik Direnci klinik breakthrough takip eder
Klinik breakthrough
Breakthrough
ALT
Virologic
Biochemical
HBV DNA
hybridization
PCR
6
12
Aylar
Genotipik Direnç
LiPA
RLFP
Direct sequencing
+
+
-
+
+
+
+
+
+
Santantonio et al, 2002
Lamivudin Direnci KC hasarının
progresyonuna neden olur
Hasar progresyonu (%)
25
Placebo (n = 215)
YMDDm (n = 209) (49%)
Wild-tip (n = 221)
20
21%
15
13%
10
5%
5
0
0
6
12
18
24
30
36
Aylar
Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31
Soru: 8
Tedaviye nasıl devam edersiniz?
1. ADV+LMV ile devam ederim
2. Sadece ADV ile devam ederim
3.Entecavir 1mg / gün veririm
3. Tedaviyi artık keser izleme alırım
ADV
LMV
107
200
ALT
HBV DNA
ΑLT (IU/L)
150
ΥVDD
105
100
104
103
50
0
0
6
12
18
Aylar
24
30
36
42
HBVDNA (kopya/ml)
106
Viral Replikasyon ve Mutasyon
sıklığı
• Yüksek virion üretimi: 1012-13 virion / günde
• 1010-11 nokta mutasyonu / günde
• Single / double mutasyonlar Tedavi öncesinde
hastalarda zaten var: BU YÜZDEN MONOTEDAVİLER
BAŞARISIZ OLABİLİYOR
• Triple / quadruple mutasyonlar: Tedaviden önce
bulunması çok nadir, ilaç tedavisi ile bazı seçilmiş
suşların replikasyonu ile oluşur: BU YÜZDEN KOMBİNE
TEDAVİLER İŞE YARIYOR
(Colgrone & Japour. 1999. AVR. 41:45)
Lamivudine direncini önceden
gösteren faktörler
• Yüksek başlangıç HBV-DNA seviyeleri
• Tedavi başladıktan 6 ay sonra 3-6
log’dan fazla olması
• Tedavinin süresi
• Erkek cinsiyet
• Obesite ve VKİ’nin yüksek olması
HBV Genotiplerine göre Lam Direnci
• rtM204I: genotip D>A [67% vs 19%]
• rtM204V: genotip A>D [81% vs 33%]
P=0.006
(Zollner et al. 2004. Hepatology;39:42)
• rtL80V/I±rtL180M+rtM204I
non-A genotipler
Genotip C’de Virolojik breakthrough geliştiğinde
karaciğer hasarı daha ciddi seyrediyor
(Ogata et al. 1999. J. Med. Virol;59:270)
İlaç direncinde ne yapabiliriz?
Yeni bir ilaca geçiş
Yeni ilaç ilavesi
• Geçiş esnasında ALT alevlenmesi riski
var1,2
• Çapraz direnç gelişimi daha fazla3
• Mutantlara Wild-tipden daha etkili
olabilir4
• Çapraz direnç gelişimi daha az3
1. Gish et al. J Hepatol 2004;40(suppl 1):127; 2. Peters et al. Gastroenterology 2004;126:91–101; 3. Zoulim
Antivir Res 2004;64:1–15; 4. Chin et al. AAC 2001;45: 2495–501
Lamivudine direnç gelişenlerde
yaklaşım
1. HBV-DNA artışına rağmen ALT normal ise Lam mono
tedavisine devam
Bock et al (2002) Gastroenterology 122:264
Ayres et al (2003) JCV 27:111
2. LAM tedavisine kesmek
• Wild-type geri döner
• Evresi ileri olmayanlarda güvenlidir
Liaw et at. (2004) Antiviral Ther 9:257
•
Hasta takibe alınır
Angus & Locarnini (2004) Antiviral Ther 9:145
Lamivudine direnç gelişenlerde
yaklaşım
3. Diğer bir antivirale geçiş veya
4. Dirençli suşlara etkili diğer bir ilacı ilave etmek
Cross-resistance bilmek gerekli
Zoulim (2005) J. Antimicrob. Chemother. 55:608
Locarnini (2005) Seminars Liver Disease. 25(Suppl.1):9
Pegylated interferon
Lau et al (2005) NEJM. 352:2682
Kombinasyon Tedavisi daha etkili
Shaw et al (2004) Gastroenterology.126:343
Zoulim (2004) Antiviral Res. 61:1
Lampertico et al (2005) Hepatology.42:1414
Dirençli hastaya yaklaşım
• Lamivudin Direnci
– Adefovir dipivoxil: add-on tercih edilmeli çünkü
çapraz direnç gelişimi olmuyor
(Fung et al J Hepatol 2006; 44:283-290)
– Entecavir: 1 mg / gün switch edilmeli
(Chang et al Gastroenterology 2005)
From Zoulim, F. 2006
Direnç mutasyonlarına göre
ilaç seçimi
5S
A
1
2
85
I
Q
/
I
/
S
S
T
/
I
A
6T
V
0M
0V 4M/
V/
G/
2
4
3
4
8
8
1
4
2
0
L
8
8
20
21
2
N
L1
1
1
V8
S
V
T
A
M
M
0
25
V
LAM
ADV
TFV
ETV
TEL /
CLEV
Locarnini et al (2004) Antiviral Therapy 9:679
Lam direncinde Viremi seviyesine göre ADV
ekleme zamanlaması
Genotipik direnç 3-6 log HBV-DNA
HBV-DNA negatifleşen hasta
(%)
100
Fenotipik direnç 6-8 log
HBV-DNA
80
60
Fenotipik direnç >8
log HBV DNA
40
20
p<0.0001
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24 Aylar
(Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414-1419)
Erkenden ilave tedavi
Viral yükü oldukça düşük tutar
HBV DNA
Drug A
Serum HBV DNA
(Log10 copies/mL)
8
7
Drug A
+
Drug B
6
5
4
3
2
0
3
6.ay
9.ay
12.ay
Tedavi süresi
15.ay
18.ay 21.ay
24.ay
From Zoulim, F. 2006
124 HBeAg (-) sirotik hastada 5 yıl LAM ± ADV
Tedavisi ile Virolojik cevap oranları
HBV-DNA <400 cp/ml
HBsAg loss
100%
100
%
H
A
S
T
A
L
A
R
75%
80
60
40
35%
20
4%
4%
4%
0
LAM mono
(1996)
* Lam-Rclin: clinical resistance
** Lam-Rge : genotypic resistance
LAM to LAM+ADV
for LAM-Rclin
LAM to LAM+ADV
for Lam-Rge
(2001)
(2003)
Lampertico et al, AALSD 2005 & Hepatology 2005
Lam dirençli 87 HBeAg (-) sirotik hastada
LAM+ADV tedavisinin 5 yıllık sonuçları
100
100
100
100
%
%
80
P
A
T
I
E
N
T
S
80
60
40
20
0
0
P
A
T
I
E
N
T
S
60
40
22
20
15
0
0
HBV-DNA
undetectable
ALT
normal
LAM
ADV-R
Decomp.
HCC
Death or
OLT
LAM + ADV
Sequential LAM to LAM+ADV for LAM-Rge
Lampertico et al, AALSD 2005
LAM dirençli hastalarda ADV add-on tedavisi
ile ALT normalizasyonu
n = 78
Genotypic resistance
Clinical resistance
Normal ALT’li hastalar (%)
100
**
90
*
80
70
60
*
50
*
40
30
20
10
*
0
Baseline
3
6
12
18
24
Tedavi süresi (ay)
*p < 0.001, **p < 0.01
Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414-1419
Tedaviye direnci önceden
anlayabilirmiyiz?
HBV-DNA’daki düşme Direnç
Oluşumunu önceden gösterebilir
Tedavi 6. Ay
HBV DNA >4 log
HBV DNA <4 log
Lamivudin direnci
%63
%14
Yuen MF.Hepatology 2001, Lai et al. AASLD;2005
Tedavi esnasında Viral yük
39%
Lamivudine
% Resistance
40
35
30
25%
25
20
15
HBeAg(-) hastalar
13%
10
5
1%
0
Viral yük 24.haftada
< QL
QL – 3 log
3-4 log
> 4 log
Lai CL, et al. AASLD 2005; Locarnini S et al. J. Hepatology 2005;42:17
Lam Dirençli hastalarda bugün için
Tedavi yaklaşımı:
Hassas ve sık (3 ayda bir) HBV-DNA takipleriyle direncin
erken tesbit edilmesi
Direnç tesbit edildiğinde derhal ADV başlanması
“Add on” tedavisi tercih edilmeli
5-yıllık LAM +ADV tedavisi HBV replikasyonunu durdurur
ve HBeAg (-) sirotiklerde klinik dekompansazyon
gelişmesini önler*
Entecavir 1 mg / gün alternatif olarak verilebilir
*Lampertico, P. 2006