Hücre Döngüsü ve Kontrolü Sunusu
advertisement
A Hücre Bölünme Döngüsü B G2 S Profaz Prometafaz Metafaz Anafaz Telofaz NEBD M Sitokinez G1 Restriksiyon nokta Mitogenik sinyaller G0 C CDK1 Cyclin A CDK2 Cyclin A G2 S CDK2 Cyclin E M G1 CDK4-6 Cyclin D CDK1 Cyclin B D CDK7 MAT1 Cyclin H CDC25B CDK1 Cyclin A CDK2 Cyclin A G2 S CDC25A CDK2 Cyclin E M G1 CDK4-6 Cyclin D CDC25B CDK7 MAT1 Cyclin H CDC25A CDC25B CDC25C CDK1 Cyclin B E CDK7 MAT1 Cyclin H CDC25B p21 CIP1 p27 KIP1 CDK2 Cyclin A p57 KIP2 CDC25A CDK1 Cyclin A G2 S CDK2 Cyclin E M G1 p16 INK4A p15 INK4B p18 INK4C CDK4-6 Cyclin D p19 INK4D CDC25B CDK7 MAT1 Cyclin H CDC25A CDC25B CDC25C CDK1 Cyclin B F G0/G1 geçişi G1 Myc Max Farnesil transferaz Transkripsiyon Erk1/2 AKT PAK1/ROCK MEK1 PDK1 cdc42/Rac Raf-1 PI3K G0 PI3K Ras-Rho/GTP Tyrozin kinaz reseptörleri G Protein coupled reseptörleri Büyüme Faktörleri – Mitojen Uyarımlar G G1 ilerleyiş AhR pRB ? pRB PP CDK2 Cyclin E Skp1 Skp2 transkripsiyon transkripsiyon E2F DP pRB P E2F DP CDK4-6 Cyclin D p21 CIP1 p27 KIP1 AKT p16 INK4A G1 pRB E2F DP p130 E2F p107 E2F H S Pre-Replikasyon Kompleks pre-RC G1 Sonu ilerleyiş MCM2-7 ORC cdt1 MCM2-7 G1 ORC cdc6 ORC Replikasyon Kompleksi Düzenleyicisi ATP DNA M I Pre-Replikasyon Kompleks G2 pre-RC geminin MCM2-7 ORC cdt1 MCM cdc6 S re-replikasyonun inhibisyonu M ORC DNA CDK’lar Cyclin’ler J DNA topoizomeraz DNA polimeraz DNA helikaz p27 KIP1 p27 KIP1 Skp1 Skp2 P CDK2 Cyclin E cdc7 Dbf4 Proteazom MCM2-7 ORC Replikasyon çatalı cdc45 MCM10 MCM2-7 ORC P S G1/S geçişi MCM10 MCM2-7 ORC pre-RC G1 M K kayan kenet 5’ DNA polimeraz 3’ Replikasyon çatalı İlerleyen zincir Geciken zincir 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ İlerleyen zincir kalıbı Yeni Sentezlenmiş zincir DNA helikaz DNA primaz Okazaki fragmentleri Atasal DNA parental DNA DNA topoizomeraz ssDNA-bağlayan proteinler DNA replikasyonu Geciken zincir kalıbı RNA primeri Kenet yükleyici L Aurora-A geçiş 1 G2 Plk1 geçiş 2 Pro geçiş 3 Meta kromozomal kondensasyon CDK1 Cyclin B NEBD cdc20 APC PrMet M faz CDK1 Cyclin A geçiş 5 MAD2 cdc20 kromozom dizilimi iğ oluşumu kromozomların düzleme yerleşimi geçiş4 Ana Telo PROTEOLIZİS cdh1 APC sitokinez iğ ipliklerinin dağılması NE yeniden oluşumu Cyclin A Wee1 Cyclin B sekurin cdc20 Tome-1 Aurora-A M Plk1 CDK7 MAT1 Cyclin H CDC25C CDK1 Cyclin A G2 G2/M geçişi CDC25B CDC25A CDK1 B Survivin Cyclin Laminler Nukleolin Kondensin Peroksiredoksin M PKA Wee1 Myt1 Nükleer translokasyon Tome-1 APC PKB/AKT p90RSK Cyclin F Importin b Erk1/2 N kromozom oluşumu Pro NEBD PrMe PrMet M faz Meta Ana Histon H3 CENP-A ???? Histon H1 CAP-C CAP-E CAP-D2 Sumo P CAP-G P CAP-H P CDK1 Topo II Telo kromatine dönüş Histon H3 defosforilasyonu Aurora-B CDK1 Cyclin B O sentrozom (spindle pole) a-tubulin b-tubulin + MAP’ler ChTOG Eg5 Klp2 Mklp1 CENP-E polar mikrotubul kinetokor kohesin kromatid mikrotubul - statmin katanin MCAK HSET dinein Mikrotubul dinamikleri sentrioler aster Mitotik iğ (spindle) P mikrotubul Kromatid eşleşmesi separaz kinetokor kohesin kardeş kromatidler sekurin Pro M fazı Meta Ana Telo Kromatid çözünmesi kohesin P P separaz Q separaz sekurin kohesin Pro M fazı Meta Plk1 kohesin P CDK1 Cyclin B cdc20 P APC Proteazom Ana P separaz Telo Kromatid çözünmesi cdh1 APC R Mad2 cdc20 kohesin Pro Meta İğ Kontrol noktası (Checkpoint) Ana Telo hatalı iğ/kromatin bağlama Plk1 Bub1,3 Aurora separaz sekurin cdc20 ? APC Proteazom S Pro İğ Meta Yönlendirme Kontrol Nok. Ana (Checkpoint) Telo mitotik çıkış hatalı iğ yönlendirme cdh1 P CDK1 Cyclin B Cdc14 cdh1 cdh1 APC Proteazom Cyclin B cdc20 Aurora-A Tome-1 T CDK1 Cyclin B Sitokinez M kontraktil halka INCENP aurora-B survivin Plk1 kinezinler miyozin / MRLC aktin septinler Cdc15 IQGAP GTPazlar Rho, Rac, CDC42 sitron kinaz iğ (bölünme) holü U sentriol uzaması CDK2 Cyclin A sentrozom duplikasyonu CDK2 Cyclin E Plk1 sentrozom olgunlaşması C-Nap1 nukleofosmin CP110 G2 S nukleofosmin CP110 Mps1 ???? Asp kinezin (Eg5) sentrozom ayrılması Nek-2 CDK1 Cyclin B Aurora-A sentrin sentrozom döngüsü M mitotik iğ sentrozom ayırımı arabağlantı fiberleri G1 sentriol sentrozom V Ubiquitin-bağımlı proteoliz E2 Ub Ub Ub Ub Ub Ub E2 Apc11 Ub Ub Apc2 Rbx1 Cul1 Skp1 Hedef Skp2 (F-box) Hedef ? cdc20 or cdh1 Proteazom SCF kompleks cdc6 SCF APC/siklozom Wee1 G2 S Cyclin A Cyclin E M Cyclin B cdc20 p27 KIP1 G1 Tome-1 Cyclin D Aurora-A APC Wee1 sekurin Tome-1 W DNA’da hasar (UV, HU, replikasyon hataları) (iyonize edici ışınlar, İkili zincir DNA kırıkları) ATR ATM Chk1 Chk2 CDC25A CDC25C G2 CDK2 Cyclin E/A S DNA hasar Kontrolü (checkpoint) CDK1 Cyclin B M G2 X CDK1 Cyclin B S CDK2 Cyclin E M G1 MDM2 p14 ARF p21 CIP1 apoptoz p14 ARF p53 p53 MDM2 P Chk2 MDM2 P ATM DNA’da hasar, hipoksiya, heat shock,… etc. p63 p73 Y ekteinassidin 743 nitrogen mustards nitrosoürealer mitomisin C wortmannin kafein fumagillin,TNP-470 PRIMA-1, pifithrin a menadion (K3) (R)-roskovitin (CYC202) paullonler, indirubinler p53/MDM2 hidroksiurea sitarabin antifolatelar 5-fluorourasil 6-merkaptopurin ATM/ATR nukleotid excision tamiri DNA sentezi FK317 kamptotesin UCN-01, SB-218078 debromohimenialdisin isogranulatimid HMGA topoizomeraz I Chk1 Chk2 G2 S podofillotoxin,doxorubisin topoizomeraz II etoposid, mitoxantron CDK2 Cdc7 (R)-roskovitin (CYC202) CDK4 paullonlar, indirubinler flavopiridol poliamin analogları paullonler, indirubinler Vinca alkaloidleri* PD0166285 taxol/taxoter halikondrin* CDC25 spongistatin* CDK1 Wee1 rhizoxin* Aurora kriptofisin Pin1 tubulin sarcodiktyin M polimerizasyon/ eleuterobin depolimerizasyon epothilones diskodermolid kinezin Eg5 D-24851 ? aktin dolastatin* kombretastatin* monastrol Plk1 ODC/SAMDC G1 GSK-3 Pin1 AhR MEK1/Erk-1/2 G0 Raf ROCK farnezil transferaz tirosin kinaz DF203 PD98059, U0126 proteazom PS-341 BAY-43-9006 kolin kinaz CT-2584 Y-27632 mTOR/FRAP rapamycin R115777 gleevec bryostatin, PKC412 PKC SCH66336 iressa HSP90 geldanamisin, 17-AAG OSI774 sitozolik fosfolipaz A2 ATK, MAFP histon deasetilaz trichostatin, FK228 fosfolipaz D heksadesilfosfokolin fosfatazlar okadaik asit, fostreisin, kalikulin A sitokalasinler latrunkulin A sitofisinler dolastatin 11 jasplakinolid