Şizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin

advertisement
Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif
Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri
Halis Ulaþ1, Serhat Taþlýca2, Köksal Alptekin3
1Uz.Dr., 3Prof.Dr., Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, 2Dr., Biyofizik Anabilim Dalý, Ýzmir
GÝRÝÞ
Þizofreni, sanrýlar, varsanýlar, dezorganize
davranýþ, negatif belirtiler ve sosyal/mesleki
iþlevsellikte bozulma ile karakterize bir beyin
hastalýðýdýr. Farklý ülkelerde yapýlan epidemiolojik
çalýþmalar þizofreninin yýllýk yaygýnlýðýnýn (prevelans) 1.4-4.6/1000 ve sýklýðýnýn da (insidans) 1642/100000 arasýnda olduðunu göstermektedir.
Ancak hem yaygýnlýðý hem de klinik seyri, toplumsal özellikler, coðrafi yerleþim ve zaman dilimi açýdan farklýlýklar göstermektedir (Jablensky 2000).
Dünya Saðlýk Örgütü (DSÖ) ve Harvard Halk
Saðlýðý Okulu tarafýndan yapýlan 'Hastalýklarýn
Küresel Bedeli' çalýþmasýnda en fazla hastalýk
yüküne yol açan nedenler arasýnda þizofreni
dokuzuncu sýrada yer almaktadýr (Murray ve
Lopez 1996). Hastalýðýn bedeli sadece hasta ile
sýnýrlý kalmamakta ayný zamanda saðlýk hizmetlerine, kamu sektörünün diðer bölümlerine, ailelere
ve dolaylý olarak tüm topluma da uzanmaktadýr.
Þizofreninin genel olarak, ulusal saðlýk hizmetleri
harcamasýnýn toplamýnýn %1.4 ile %2.8'ine mal
olduðu hesaplanmaktadýr ve þizofreninin klinik
seyri diðer herhangi bir saðlýk sorunundan çok daha
fazla hastane yataðý kullanýmý gerektirmektedir
(Knapp 2000).
Hastalar, hasta yakýnlarý ve toplum için ciddi yük
oluþturan þizofreninin etiyolojik temeli ile ilgili
olarak çeþitli genetik, nörogeliþimsel ve çevresel
etkenlerin olduðu öne sürülmesine karþýn
hastalýðýn etiyolojik temeli tam olarak aydýnlatýla12
mamýþtýr. Þizofreni genetiði ile ilgili yapýlan çalýþmalarda þizofreninin kalýtýmsal bir bileþeni olduðu
gösterilmiþtir. Genel nüfusta yaþam boyu yaygýnlýðý
%1 iken, þizofreni hastalarýnýn akrabalarýnda
þizofreni riski daha yüksektir ve aile üyelerinin
þizofreni geliþtirme riski hastayla olan biyolojik
iliþkilenme derecesi ile artýþ gösterir: daha yüksek
risk, daha çok genin paylaþýlmasýyla iliþkilidir
(Kendler ve Diehl 1993). Üçüncü derece akrabalar
(örn. kuzenler) genlerinin %12.5'ini paylaþýrlar ve
þizofreni için %2'lik risk taþýrlar. Ýkinci derece akrabalar (örn. üvey kardeþler) genlerinin %25'ini paylaþýrlar ve %6'lýk bir risk gösterirler. Birçok birinci
derece akrabalar (örn. kardeþler, çift yumurta ikizleri-ÇYÝ) genlerinin %50'sini paylaþýrlar ve %9'luk
bir risk gösterirler. Tek yumurta ikizlerinde (TYÝ)
ise genetik yapý %100 aynýdýr ve %48'lik bir risk
gösterirler (Norton ve ark. 2006).
Akrabalýk iliþkisi sadece hastalýk için deðil hastalýkla ilgili olabilecek bazý beyin morfolojisi deðiþikliklerinin kalýtýmý için de geçerli görünmektedir.
Birden çok etkilenen bireylerin bulunduðu ailelerde yapýlan bir beyin görüntülemesi çalýþmasýnda
hastalarýn ve etkilenmemiþ akrabalarýn beyin
yapýlarý, þizofreni hastasý akrabalarýna benzer sapmalar (artmýþ ventrikül geniþliði ve azalmýþ beyin
korteks hacmi) göstermiþtir ve akrabalýk derecesi
arttýkça, yani genetik benzerlik arttýkça bu sapmanýn derecesinin daha benzer olduðu bulunmuþtur (McDonald ve ark. 2002).
Aile, evlat edinme ve ikiz çalýþmalarý ile
þizofreninin yüksek derecede kalýtýlabilir olduðu
Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri
gösterildikten sonra araþtýrmacýlar þizofreniye
neden olan gen veya genleri bulmaya yönelmiþtir.
Þizofreniye yatkýnlýktan sorumlu genlerin bulunmasýnda moleküler düzeyde baðlantý (linkage) ve
iliþkilendirme (association) çalýþmalarý kullanýlýr.
Baðlantý çalýþmalarýnda, en az iki þizofeni hastasý
bulunan ailelerde bir genetik iþaretleyicinin (marker) hastalýkla birlikte aktarýlýp aktarýlmadýðý incelenir. Eþey hücrelerinin oluþtuðu mayoz bölünme
esnasýnda ayný kromozom üzerindeki iki noktanýn
birbirine uzaklýðýnýn, krossing-over ile ayrýlma
olasýlýðýyla ters orantýlý olduðu bilgisinden yola
çýkýlarak, hastalýkla birlikte aktarýlan genetik
iþaretleyicinin bulunduðu kromozom bölgeleri,
þizofreniye yatkýnlýk genlerini taþýma olasýlýðý olan
risk bölgeleri olarak belirtilir. Daha sonra bu bölgeler biyoinformatik ve/veya moleküler yöntemlerle taranarak aday genler bulunur. Ýliþkilendirme
çalýþmalarýnda, gerek baðlantý analizleri ile belirlenen risk bölgelerindeki, gerekse þizofreni biyolojisi üzerinden yola çýkýlarak öngörülen aday genlerin taþýdýklarý polimorfik noktalar incelenir. Bu
polimorfik noktalar ile hastalýðýn popülasyondaki
daðýlýmýnýn incelenmesi yoluyla o genin hastalýkla
iliþkisi incelenmiþ olur. Bugüne kadar yapýlan çalýþmalarda bulunan bazý kromozom bölgeleri ve o
bölgelerde bulunan þizofreniye yatkýnlýk aday genleri þunlardýr; 22q11-q12 (COMT, poline dehdrogenase (oxidase) 1-PRODH, zinc finger DHHC
domain containing 8-ZDHHC8), 8p22-p21
(Neuregulin 1-NRG1, protein phosphatase 3, catalytic subunit, gamma isoform-PPP3CC), 6p22
(Dystrobrevin-binding protein 1-DTNBP1), 13q14q32 (D-amino acid oxidase activator-DAOA),
1q42 (disrupted in schizophrenia 1-DISC1), 1q22q23 (C-terminal PDZ ligand of neuronal nitric
oxide synthase-CAPON, regulator of G-protein
signalling 4-RGS4), 5q33'dür (Epsin 4-EPN4)
(Gogos ve Gerber 2006, Karayiorgou ve Gogos
2006, Norton ve ark. 2006, Riley ve Kendler 2006).
Þizofreni yüksek derecede kalýtýlabilirlik gösterse
de, çeyrek asrý bulan çalýþmalarda, hastalýktan
sorumlu tek bir gen bulunamamýþtýr. Bu nedenle
þizofreninin büyük etkiye sahip ve mendelyen
kalýtýma uygun geçiþ gösteren tek bir genin etkileri
sonucunda ortaya çýkmasý yerine, orta etkili bazý
genlerin (oligogenetik) ya da küçük etkili çok sayýda genin (poligenetik), kendi aralarýnda (epigeneKlinik Psikiyatri 2008;11(Ek 4):12-19
sis) ve çevresel etkenlerle etkileþimine dayalý bir
mekanizma sonucu ortaya çýkmasý daha olasý
görünmektedir. Bu nedenle gen-gen ve gen-çevre
etkileþimlerinin derecesine göre de belirti ve
hastalýk yelpazesinin fenotipik farklýlýklar gösterdiði düþünülmektedir (Harrison ve Owen 2003,
Kendler 2005, Gümüþ ve Herken 2007, Özer ve
Yazýcý 2007).
Bu zamana kadar biriken bilgilerin tümüne bakýlacak olursa, þizofreninin ailesel olduðu ve hastalýk
riskinde en önemli katkýyý genlerin yaptýðý bilinmektedir. Baðlantý çalýþmalarýnýn iþaret ettiði farklý
kromozomal bölgeler vardýr, pozitif bulgularýn
tümü baðýmsýz örneklemlerde yinelenememiþtir.
Ýstatistiksel anlamlýlýk düzeyleri yetersiz ve hesaplanan etki büyüklükleri orta düzeydedir. Ayrýca
çalýþmalarýn önemli bir bölümünde saptanan kromozomal bölgeler çok geniþtir (Özer ve Yazýcý
2007).
Þimdiye kadar yapýlan çalýþmalarda þizofreninin
genetik temellerinin tam olarak açýklýða kavuþturulamamasýnýn önemli bir nedeni, moleküler biyoloji
ve genetik epidemiyolojide olan ilerlemelerin,
fenotip tanýmlamalarýnda benzer biçimde gerçekleþmemesi ile ilgilidir. Bu noktada endofenotip
yaklaþýmý gündeme gelmektedir (Özer ve ark.
2004).
Þizofrenide Endofenotip Yaklaþýmý
Moleküler araþtýrmalar, þizofreni tanýsýnýn varlýðý
ve yokluðunu temel alýr. Bu nedenle ancak taný
konulmasý için gerekli olan belirtiler varlýðýnda
þizofreni hastalarý moleküler çalýþmalara dâhil
edilebilmektedir. Ancak ruhsal hastalýklarýn
doðasý, çok kesin olarak taný koymaya ve hastalýðýn
ileride de geliþmeyeceðini söylemeye uygun
deðildir. Bu nedenlerle, klinik tanýya göre yapýlan
fenotip belirlemelerinin geçerliliði düþüktür ve bu
þekilde tanýmlanan fenotipler altta yatan genetik
temeli tam olarak yansýtmayabilir (Özer ve ark.
2004).
Endofenotip yaklaþýmýnýn gerekçesi moleküler
biyolojiden köken almaktadýr. Bu yaklaþýma göre
eðer þizofreni ile iliþkili farklý genetik anormallikler
bulunuyorsa, her bir genetik anormallik özgül bir
protein deðiþikliðine neden olacaktýr ve bu durumda farklý iþlevsel bozukluklara neden olacaktýr.
13
Ulaþ H, Taþlýca S, Alptekin K.
Dolayýsýyla bir endofenotip hücresel düzeyde
oluþan özgül bir fizyolojik iþlev bozukluðuna iþaret
etmektedir ve þizofreninin moleküler temelinin
araþtýrýlmasýnda büyük avantajlar saðlayacaktýr
(Thaker 2007, Braff ve ark. 2007).
Genetik bir hastalýðýn yýðýlým gösterdiði bir ailenin
hem hastalýðý olan, hem de yatkýnlýk genlerini
taþýdýðý halde hastalanmamýþ üyelerinde ortak bazý
özellikleri araþtýran daha geniþ yaklaþýmlarýn kullanýlmasý gerektiði vurgulanmaktadýr. Hastalýk genleri ile iliþkili olan ancak, açýk klinik görünüme yol
açmayan bu özelliklere endofenotip denmektedir
(Leboyer ve ark. 1998).
Endofenotip kavramýný ilk kez Gottesman ve
Shields (1973) bir biyokimyasal test ya da
mikroskobik inceleme ile saptanabilecek iç fenotipler (internal phenotypes) olarak tanýmlamýþlardýr.
Endofenotiplerin genlerden kliniðe giden yolda ara
özellikler (intermediate traits) olabileceðini öne
sürmüþlerdir. Bu yaklaþým psikiyatride sadece
þizofrenide deðil; duygudurum bozukluklarý,
Alzheimer hastalýðý, dikkat eksikliði hiperaktivite
bozukluðu, obsesif kompulsif bozukluk otizm gibi
farklý hastalýklarda da kullanýlmaktadýr. Ancak
biyolojik belirleyicilerin hepsi her bir hastalýk sýnýfý
için, ayný hastada ya da hastalar arasýnda tekrarlanamamaktadýr. Bazý pozitif sonuçlar sadece
hastalýk aktifken yapýlan deðerlendirmelerde saptanabilmektedir. Bu durum endofenotiplerin herhangi bir biyolojik belirleyiciden farklý olarak bazý
ölçütlere dayanarak belirlenmesi gereksinimini
doðurmuþtur (Özer ve Yazýcý 2007).
Bir biyolojik belirleyicinin endofenotip adayý olabilmesi için; yapýlan çalýþmalarda endofenotip
adayýnýn hastalýkla iliþkili olmasý, genetik olarak
kalýtýlabilir olmasý, hastalýk durumundan baðýmsýz
olmasý, aile içinde hastalýkla birlikte ayrýlabiliyor
(co-segregate) olmasý ve etkilenmemiþ hasta yakýnlarýnda da bulunuyor olmasý gibi kriterleri karþýlamasý gerekmektedir (Braff ve ark. 2007).
Durumdan baðýmsýz olma kriteri yapýlan çalýþmalarla endofenotip adayýnýn yeterli test tekrar test
güvenilirliðine sahip olmasý, farklý çalýþma gruplarý
arasýnda yeterli güvenilirliðe sahip olmasý, hastalardaki bozukluðun tedavi ile iliþkili olmamasý ve
gözlenen bozukluðun hastalýk dönemleriyle iliþkisiz
olmasý gibi özellikleri saðlamalýdýr (Gur ve ark.
2007).
14
Genetik çalýþmalarda hangi endofenotipin kullanýlacaðýna karar vermek için, öncelikle
þizofrenide yapýlmýþ patofizyoloji çalýþmalarýndan
yararlanýlarak süreklilik gösteren, ölçülebilir biyolojik göstergelerin belirlenmesi gerekmektedir. Bir
sonraki adým ise bu göstergelerin, genetik risk
taþýyan ancak hasta olmayan aile bireylerinde
yýðýlým gösterdiðini kanýtlamaktýr. Ancak bu
durumda araþtýrýlan özelliðin aday endofenotip
olduðu öne sürülebilir ve hastalýða neden olabilecek bir mutasyonla iliþkisi kurulabilir (Özer ve ark.
2004).
Þizofrenide endofenotip adayý saptamak için
yapýlan çalýþmalar sonucunda nörokognitif,
nörofizyolojik, geliþimsel ve metabolik alanlarda
uygun endofenotip adaylarý belirlenmiþtir. Bu derlemede elektrofizyolojik ve nörokognitif endofenotip adaylarý güncel literatür bilgileri ýþýðýnda
incelenecektir.
ELEKTROFÝZYOLOJÝK ENDOFENOTÝP ADAYLARI
Önuyaran Ýnhibisyonu (Prepulse Inhibition-ÖUÝ)
Ýrkilmeye sebep olan güçlü bir görsel, dokunsal ya
da iþitsel uyarandan 30-500 ms önce zayýf bir ön
uyaran verilirse uyarana verilen irkilme refleksinde
azalma olur (Turetsky ve ark. 2007). Sensorimotor
kapý denetimi ile iliþkili olan önuyaran inhibisyonunun koþullanma (conditioning) ile iliþkili
olmadýðý, ilk ön uyaran-uyaran ikilisinde dahi irkilme refleksinde azalma olduðu gösterilmiþtir.
Kortiko-striato-pallido-pontin ve kortiko-striatopallido-talamik devreler tarafýndan düzenlenen
ÖUÝ, indirek ve direk dopamin agonistleri (sýrasýyla D-amfetamin ve bromokriptin) ile azalýr.
Bromokriptin ile D2 antagonisti haloperidolun
verilmesi bu etkiyi ortadan kaldýrmaktadýr. Atipik
antipsikotiklerin de bu etkiyi kaldýrabileceði, düzelteceði düþünülmektedir. Obsesif kompulsif bozukluk (OKB), Huntington hastalýðý, dikkat eksikliði
ve hiperaktivite bozukluðu (attention deficit hyperactivity disorder-ADHD), Tourette sendromu, post
travmatik stress bozukluðu ve psikozun eþlik
etmediði temporal lob epilepsilerinin yaný sýra;
þizofrenide, tedavi edilmemiþ þizotipal kiþilik
bozukluðunda ve þizofreni hastalarýnýn klinik
olarak etkilenmemiþ yakýnlarýnda da ÖUÝ'de bozulKlinik Psikiyatri 2008;11(Ek 4):12-19
Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri
malar görülmüþtür. Þizofreni hastalarýnda
ÖUÝ'deki bozulmanýn dikkatte daðýnýklýk ve
düþünce bozukluðu ile korelasyon gösterdiði
bulunmuþtur. Anokhin ve ark.'nýn (2003) yaptýðý
ikiz çalýþmasýnda kalýtsallýðý %50'nin üzerinde gösterilen ÖUÝ'nin 22q11 delesyonlu bireylerde azalmasý, ayný zamanda bu bireylerde þizofreni görülme
riskinin artmýþ olmasý, bu delesyonda etkilenen
genlerin þizofrenideki azalmýþ ÖUÝ'den sorumlu
olabileceði ihtimalini kuvvetlendirir.
P50 Baskýlanmasý
Ýþitsel bir uyarandan (test sesi) kýsa bir süre önce
ayný iþitsel uyaranýn (koþullandýran ses) verilmesi
ile, test sesinde oluþan P50 dalgasýnýn genliði koþullandýran seste oluþandan %65-85 daha azdýr (Hall
ve ark. 2006, Martin ve ark. 2007). Duyusal kapý
denetimi ile iliþkili olan P50 baskýlanmasý, hippokampal yapýlarý da içeren sinir aðlarý tarafýndan
düzenlenir. Þizofreni hastalarýnda ve yakýnlarýnda
P50 baskýlanmasýnda bozukluk görülmektedir
(Turetsky ve ark. 2007). Bu bozulma hem akut
hastalarda hem de stabil hastalarda görülmektedir.
Antipsikotikler P50 genliðini arttýrýr ancak, hem
koþullandýran uyaran hem de test uyaranýnda ayný
etkiyi gösterdiði için baskýlanma oraný
düzeltilmemiþ olur. Klozapin ise bu oraný normal
seviyeye çeker. Þizofreni hastalarýnda ve yakýnlarýndaki eksik P50 baskýlanmasý nikotin ile
düzelmektedir. Bu yüzden þizofrenideki P50
baskýlanmasý eksikliðinin kolinerjik sistemle iliþkili
olduðu düþünülmüþtür. Hall ve ark. (2006) yaptýklarý ikiz çalýþmasýnda test uyaraný ve koþullandýran
uyarana verilen P50 yanýtlarýnýn oranýnýn kalýtsallýðýný %68 olarak bulmuþtur (Hall ve ark. 2006).
Nikotin reseptörünün α-7 alt ünitesini kodlayan ve
þizofreni hastalarýnda ifadesinin azaldýðý gösterilen
CHRNA7 genine ait polimorfizmler ile P50
baskýlanmasý arasýnda iliþki bulan çalýþmalar vardýr
(Leonard ve ark. 2002, Houy ve ark. 2004).
Uyumsuzluk Negatifliði (Mismatch NegativityMMN)
Tekrarlayan standart ses dizisinden sonra þiddet,
süre, frekans, yön gibi bir özelliði deðiþmiþ bir ses
duyulduðunda oluþan olaya iliþkin potansiyel olan
MMN otomatik bir yanýttýr, oluþmasý için kiþinin
seslere dikkatini vermesi gerekmez. Primer ve
Klinik Psikiyatri 2008;11(Ek 4):12-19
sekonder iþitme korteksleri ile dorsolateral prefrontal korteks tarafýndan oluþturulan MMN'nin
genliði anestezik olmayan seviyelerde ketamin
(NMDA reseptörü antagonisti) verilen bireylerde
küçülür. Þizofreni hastalarýnda (Umbricht ve Krljes
2005) MMN'de küçülme gözlenirken bipolar,
major depresif ve obsesif kompulsif bozukluklarda
bir deðiþme bulunmamaktadýr (Turetsky ve ark.
2007). Birinci kuþak antipsikotikler, risperidon,
olanzapin ve klozapin þizofreni hastalarýndaki
MMN bozukluklarýný düzeltmemektedir. Michie ve
ark. (2002) þizofreni hastalarýnýn etkilenmemiþ
yakýnlarýnda MMN'nin küçüldüðünü gösterirken
Ahveninen ve ark. (2006) þizofreni hastalarýnýn
etkilenmemiþ ikizlerinde MMN'nin deðiþmediðini
göstermiþtir. Bu iki çalýþma arasýndaki tutarsýzlýðýn
nedeni ilk çalýþmada sesin süresi, ikinci çalýþmada
ise frekansý deðiþtirilerek seyrek uyaranlar oluþturulmuþ olmasý ve bu iki farklý ses özelliðini ayýrt
etmede etkili biyolojik mekanizmalarýn farklý
olmasý olabilir. Hall ve ark. (2006) yaptýklarý ikiz
çalýþmasýnda MMN ortalama genliðinin kalýtsallýk
deðerini %68 olarak bulmuþlardýr. 22q11 delesyonlu ergenlerde ve genç yetiþkinlerde yapýlan çalýþmada delesyon bulunmayan kromozomda kalan
katekol-o-metil-transferaz (COMT) geninde
158Met alleli bulunan bireylerin, 158Val alleli bulunan bireylere göre MMN genliðindeki azalmalarýnýn daha fazla olduðu gösterilmiþtir (Baker
ve ark. 2005).
P300
Þaþýrtmalý uyaran (oddball) paradigmasýnda seyrek
ve/veya görevle (örneðin uyaranlarý sayma) iliþkilendirilmiþ uyaranda ortaya çýkan elektrofizyolojik olaya iliþkin potansiyel olan P300, dikkatin
yöneltilmesi ve iþlem belleðindeki güncellemelerle
ilgilidir. P300'ün dikkatle iliþkili komponenti
frontal, görevle iliþkili komponenti parietal daðýlým
göstermektedir. Ýkiz çalýþmalarýnda %50-70 kalýtsallýk deðeri bulunan P300 genlik deðerinin
þizofreni hastalarýnýn yaný sýra hastalarýn kardeþ ve
çocuklarýnda da azaldýðý görülmektedir, ancak bu
azalma þizofreniye özgü deðildir. Alzheimer
Hastalýðý, alkol baðýmlýlýðý, bipolar bozukluk ve
unipolar depresyonda da P300 genliðinde azalma
görülmektedir (Turetsky ve ark. 2007, van der Stelt
ve ark. 2007). Bazý çalýþmalar þizofreni hastalarýnda
P300 yanýtýnda gecikme olduðunu da göstermekte15
Ulaþ H, Taþlýca S, Alptekin K.
dir. Baðlantý çalýþmalarýnda pozitif sonuç veren
kromozom bölgelerinden biri, þizofreniye yatkýnlýk
aday genlerinden DTNBP1'i içermektedir (Porjesz
ve ark. 2002). Dopamin reseptörlerinden DRD2 ve
DRD3'ü kodlayan genlerdeki belli allellerin düþük
P300 yanýtýyla iliþkisi, þizofreninin dopamin
hipoteziyle uyumlu bir bilgidir. Yine þizofreniye
yatkýnlýk aday genlerinden DISC1'in bozulmasýna
neden olan ve þizofreni yelpazesindeki rahatsýzlýklarla baðlantý gösteren 1-11 dengeli kromozom
translokasyonu olan bireylerde P300 genliði
azalmýþtýr. COMT geninde bulunan Val158Met
polimorfizmi ile prefrontal P300 yanýtý arasýndaki
iliþkiyi inceleyen çalýþmada, Gallinat ve ark. (2003)
homozigot Met158 bireylerin Val158 homozigot
bireylerden daha düþük P300 genliðine sahip
olduðunu göstermiþlerdir. Bu fark özellikle
þizofreni hastalarýnda belirgindir. Ancak bu sonuç,
Val158 allelinin þizofreni risk alleli olduðuna iþaret
eden çalýþmalarla birlikte düþünülünce akýlda soru
iþaretleri býrakmaktadýr. Farklý bir yaklaþým sergilenen daha yeni bir çalýþmada Val158 geninin sinyal
gürültü oranýnda azalmayla iliþkili olduðu, þizofreni
hastalarýnda da sinyal gürültü oranýnýn azaldýðý
gösterilerek daha tutarlý sonuçlar elde edilmiþtir
(Winterer ve ark. 2006).
Göz Hareketi Bozukluklarý
Gözün sabitlenmesi (fiksasyon), düzgün takip eden
göz hareketleri ve antisakkadik (AS) göz hareketi
þizofrenide bozulma görülen nörofizyolojik
fenotiplerdir. AS göz hareketi testinde kiþinin bir
ekranýn merkezinde bulunan noktaya bakmasý,
noktanýn saðýnda ya da solunda bir görsel uyaran
verildiðinde uyaranýn olduðu yöne deðil diðer yöne
doðru bakýþlarýný çevirmesi (baþ ve boynunu
hareket etirmeden) istenir. Kiþi refleksif hareketini
baskýlayamayarak gözlerini ters yöne deðil
uyaranýn geldiði yöne çevirirse hata yapmýþ olur.
Fronto-parieto-subkortikal devrelerce kontrol
edilen antisakkadik göz hareketi, frontal lezyonlarla birlikte bozulur ve hata oraný artar. AS göz
hareketi düzeneðindeki baþarý oraný iþlem belleði
kapasitesiyle ve o andaki iþlem belleði yüküyle iliþkilidir (Calkins ve ark. 2000, Hutton ve ark. 2006).
Dopamin geri alýmýný engelleyen metilfenidatýn ve
nikotinin (kolinerjik agonist) AS hata oranýný azalttýðý, kolinerjik nöron dejenerasyonu gerçekleþen
16
Tablo 1. Þizofrenide nörofizyolojik ve nörokognitif
endofenotip adaylarýnýn kromozom bölgeleri ile iliþkileri
Endofenotip Adaylarý
Kromozom Bölgeleri
Nörofizyolojik
ÖÝU
22q11
P50 baskýlanmasý
15q13
MMN
22q11
P300
1q42
AS
22q11
Düzgün takip eden göz hareketleri 22q11, 3q13
Nörokognitif
Dikkat
22q11, 6p24
Sözel Bellek
4q21
Ýþlem Belleði
1q41
(Kent 2000 ve Brunello ve ark. 2002'den uyarlanmýþtýr)
Alzheimer hastalarýnda ve antikolinerjik bir madde
olan procyclidine verilen bireylerde AS hata
oranýnýn arttýðý göz önüne alýnarak dopamin ve
asetilkolinin AS göz hareketi kontrolünde rol aldýðý
söylenebilir (Hutton ve ark. 2006). Yapýlan tüm
çalýþmalarda þizofreni hastalarýnda AS hata
oranýnýn arttýðý gösterilmiþtir ve yaklaþýk %50 kalýtsallýk deðeri bulunan AS test performansý, þizofreni
hastalarýnýn etkilenmemiþ birinci derece akrabalarýnda da düþmektedir (Turetsky ve ark. 2007).
Yapýlan tek baðlantý çalýþmasýnda P50 baskýlanmasýndaki ve AS göz hareketi testindeki verilerin
birlikte incelendiði birleþtirilmiþ bir "baskýlama"
endofenotipinin, yakýnýnda COMT geninin de
bulunduðu 22q11 kromozom bölgesiyle baðlantý
gösterdiði bulunmuþtur.
Þizofrenide gözle takip etmede de bozulmalar
vardýr. Þizofrenide, hareket eden cismi gözlerle
takip ederken düzgün göz hareketleri normal
bireylere göre azalýrken, ani sakkadik göz hareketleri artar (Özer ve ark. 2004). Nikotin ile bozukluðu
düzeltilen gözle düzgün takip etmenin hippokampal ve prefrontal bölgelerce kontrol edildiði
düþünülmektedir. %40-60 kalýtsallýk deðeri olan bu
fenotip, hastalarýn yakýnlarýnda da bozulma göstermektedir. 6. kromozomun kýsa koluyla baðlantý
gösteren gözle takip etme, COMT ve DRD3 genlerindeki polimorfizmlerle de iliþkili bulunmuþtur.
Klinik Psikiyatri 2008;11(Ek 4):12-19
Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri
NÖROKOGNÝTÝF ENDOFENOTÝP ADAYLARI
Þizofrenide biliþsel iþlev bozukluklarýný inceleyen
araþtýrmalar son yýllarda giderek artmýþtýr. Bunun
temel nedenlerinden birisi biliþsel bozukluklarýn
þizofreninin pozitif ve negatif belirtileri gibi temel
belirtilerinden birisi olarak kabul edilmesidir.
Biliþsel bozukluklar hastalýðýn diðer belirtilerinin
ya da ilaç yan etkilerinin sonucu olarak ortaya çýkmamaktadýr. Biliþsel iþlev bozukluklarý sadece kronik þizofreni hastalarý ile sýnýrlý olmayýp ilk atak
hastalarýnda da gösterilmiþtir. Biliþsel iþlevlerdeki
bozulma ile hastalýðýn diðer belirtileri arasýndaki
iliþki ise zayýf ya da daha çok negatif belirtilerle
iliþkili gibi görünmektedir. Bu nedenlerle biliþsel
iþlevlerde görülen bozukluðun birincil bir bozukluk
olup, kronik hastalýk sürecinden ve diðer psikopatolojik belirtilerden baðýmsýz olduðu düþünülmektedir (Akdede ve Atbaþoðlu 2007).
Þizofrenide en sýk etkilendiði düþünülen biliþsel
iþlevler; yürütücü iþlevler, dikkat, algýsal/motor
iþlemleme, vijilans (dikkati sürdürme), sözel bellek,
iþlem belleði ve sözel akýcýlýk þeklindedir. Dikkat,
yürütücü iþlevler ya da bellek bozukluklarýný
þizofreniye daha özgül bozukluklar olarak yorumlayan çalýþmalar vardýr (Saykin ve ark. 1991).
Þizofrenide görülen farklý biliþsel iþlev bozukluklarýný endofenotip adayý olarak deðerlendiren
birçok çalýþma yapýlmýþtýr. Ancak çalýþmalarýn
hiçbirinde yukarýda tanýmlanmýþ olan endofenotip
adayý ölçütlerinin tamamýný kapsayan deðerlendirilme yapýlmamýþtýr. Þizofreni Genetiði
Konsorsiyumu tarafýndan yakýn zamanda yayýnlanan kapsamlý bir gözden geçirme çalýþmasýnda
seçilmiþ bazý biliþsel iþlevlerin endofenotip adayý
ölçütlerini karþýlayýp karþýlamadýklarý deðerlendirilmiþtir. Bu çalýþmada þizofreniye daha özgül
olduðu düþünülen dikkat, sözel bellek ve iþlem
belleðinin endofenotip aday ölçütlerini karþýladýðý
gösterilmiþtir (Gur ve ark. 2007).
ki biliþsel iþlevlerle ilgili yapýlan faktör analizi çalýþmalarý odaklanmýþ dikkatin uzun süre korunmasýnýn diðer iþlevlerden ayrý olduðuna iþaret
etmektedir (Cornblatt ve Keilp1994, Nuechterlein
2004). Þizofrenide odaklanmýþ dikkatin uzun süre
korunmasý yaygýn olarak Sürekli Performans
Testleri (Continuous Performance Tests-CPT) ile
deðerlendirilmektedir. Yapýlan farklý çalýþmalarda
CPT'nin þizofrenide hastalýðýn farklý dönemlerinde
bozulma gösterdiði ve antipsikotik tedaviyle iliþkili
olmadýðý, ancak antipsikotik tedavinin bozukluðu
azaltabildiði gösterilmiþtir (Gur ve ark. 2007).
Ayrýca þizofreni hastalarýnýn yakýnlarýyla yapýlan
çalýþmalarda da CPT bozukluðu saptanmýþtýr. CPT
bozukluðunun özgül bir genle iliþkisinin
araþtýrýldýðý çalýþmalar oldukça yenidir. Yapýlan
çalýþmalarda 22q11 delesyonu olan þizofreni hastalarýnda CPT bozukluðu bulunmuþtur. Ayrýca 6p24
kromozom bölgesi ile CPT bozukluðu arasýnda da
bir iliþki olduðu görülmüþtür (van Amelsvoort ve
ark. 2004, Hallmayer ve ark. 2000).
Sözel Bellek
Sözel bellek þizofreni hastalarýnda bozukluðu gösterilmiþ diðer bir biliþsel iþlevdir. Sözel bellek
bozukluðunu tespit etmek için yaygýn olarak kullanýlan testler, Wechsler Bellek Ölçeði (Wechsler
Memory Scale) ve California Sözel Öðrenme
Testi'dir (California Verbal Learning Test) (Gur ve
ark. 2007). Sözel bellek bozukluðunun þizofreni
hastalarýnda test, tekrar-test güvenilirliði gösterilmiþtir (Harvey ve ark. 2005). Ayrýca þizofreni
hastalarýndaki sözel bellek bozukluðunun farklý
araþtýrmacý gruplarý arasýnda da tutarlý olduðu
belirlenmiþtir (Heinrichs ve Zakzanis 1998).
Þizofreni hastalarý gibi, þizofreni hastalarýnýn
psikotik olmayan yakýnlarýnda da sözel bellek
bozukluðu gösterilmiþtir (Seidman ve ark. 2006).
Sözel belleðin þizofreni hastalarýnda 4q21 kromozom bölgesi ile iliþkili olduðu bildirilmiþtir
(Paunino ve ark. 2004).
Dikkat
Þizofrenide dikkat; odaklanmýþ dikkatin uzun süre
korunmasý (sustained focused attention), seçici
dikkat (selective attention) ve dikkatin biliþsel
kontrolü gibi farklý biçimlerde bozulabilir. Seçici
dikkat ve dikkatin biliþsel kontrolünün iþlem belleði
ile güçlü iliþkileri gösterilmiþtir; ancak þizofrenideKlinik Psikiyatri 2008;11(Ek 4):12-19
Ýþlem Belleði
Ýþlem belleði þizofreni için oldukça güçlü bir endofenotip adayýdýr. Þizofreni hastalarýnda iþlem
belleðindeki bozukluðun dorsolateral prefrontal
korteksten köken aldýðý düþünülmektedir. Ýþlem
belleði bozukluklarý þizofreninin farklý dönem17
Ulaþ H, Taþlýca S, Alptekin K.
lerinde gözlenebilmektedir ve akut psikotik belirtilerden etkilenmemektedir. Þizofreni hastalarýnda
ve þizofreni hastalarýnýn etkilenmemiþ yakýnlarýnda
iþlem belleði bozukluðu görülmektedir (Gur ve ark.
2007). Ýþlem belleði ile ilgili genetik çalýþmalarda
da kromozom bölgeleri belirlenmiþtir. Gasperoni
ve ark. iþlem belleði için 1q41 kromozom bölgesine
baðlantý göstermiþlerdir. Þizofrenideki nörofizyolojik ve nörokognitif endofenotip adaylarýnýn iliþkili
bulunduðu kromozom bölgeleri Tablo 1'de sunulmuþtur.
SONUÇ
Yapýlan baðlantý ve iliþkilendirme çalýþmalarý ile
þizofreni ile iliþkili olduðu gösterilmiþ birçok aday
gen ve kromozom bölgesi saptanmýþtýr. Ancak saptanan aday gen ve kromozom bölgeleri çok genli ve
çok etkenli bir hastalýk olan þizofrenide rol oynayan
mutasyonlarýn belirlenmesinden uzaktýr. Bunun
nedeni günümüzdeki taný sýnýflandýrma sistemleri
ile yapýlan fenotip tanýmlamalarýnýn, þizofreninin
genetik mekanizmalarýný ya da biyolojik etiyolojilerini deðerlendirebilecek ölçümlere dayanmamasýdýr (Gottesman ve Gould 2003).
Bu yazýda þizofreninin etiyolojisinin ve genetiðinin
anlaþýlmasýna katký sunabilecek nörofizyolojik ve
nörokognitif endofenotip adaylarý ile ilgili yapýlmýþ
çalýþmalar gözden geçirilmiþtir.
Nörofizyolojik endofenotip adaylarý olarak ÖUÝ,
P50 baskýlanmasý, uyumsuzluk negatifliði, P300 ve
göz hareket bozukluklarý; nörokognitif endofenotip
adaylarý olarak da dikkat, sözel bellek ve iþlem
belleði umut vaat etmektedir. Þizofrenide þu ana
kadar araþtýrýlmýþ ve henüz yeterince araþtýrýlmamýþ endofenotip adaylarý ile ilgili yapýlacak çalýþmalar, þizofreninin etiyolojik ve genetik temellerinin aydýnlatýlmasýna önemli katký saðlayacaktýr.
Sonuçta genetik çalýþmalarda endofenotip yaklaþýmýnýn kullanýlmasý þu ana kadar baðlantý gösterilen bölgelerin daraltýlabilmesini, her bir baðlantý
bölgesi ile hastalýðýn hangi öðesinin kalýtýldýðýnýn
anlaþýlmasýný ve hastalýkla ilgili genlerin belirlenmesini saðlayabilir. Özgül olmayan ve daha geniþ
bir hastalýk yelpazesi ile iliþkili gibi görünen bu
endofenotip adaylarýnýn bir araya getirilmesi ile
biyolojik olarak tutarlý yeni fenotiplerin oluþturulmasý mümkün olabilir. Böylece psikotik hastalýklarda klinik sýnýflandýrmalar için geçerlik ölçütleri
yeniden þekillendirilebilecek ve sonuçta da yeni
tedavi yaklaþýmlarý geliþtirilebilecektir.
Yazýþma adresi: Dr. Halis Ulaþ, Dokuz Eylül Üniversitesi Týp
Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ýzmir, halisulas@yahoo.com
KAYNAKLAR
Ahveninen J, Jääskeläinen IP, Osipova D ve ark. (2006)
Inherited auditory-cortical dysfunction in twin pairs discordant
for schizophrenia. Biol Psychiatry, 60(6):612-620.
Chen WJ, Liu SK, Chang CJ ve ark. (1998) Sustained attention
deficitand schizotypal personality features in nonpsychotic relatives of schizophrenic patients. Am J Psychiatry, 155:1214-1220.
Akdede BB, Atbaþoðlu EC (2007) Þizofreni ve biliþsel iþlevler.
Soygür H, Alptekin K, Atbaþoðlu EC, Herken H (Ed), Ankara,
Türkiye Psikiyatri Derneði Yayýnlarý, s. 236-249.
Cornblatt BA, Keilp JG (1994) Impaired attention, genetics,
and the pathophysiology of schizophrenia. Schizophr Bull,
20:31-46.
Anokhin AP, Heath AC, Myers E ve ark. (2003) Genetic influences on prepulse inhibition of startle reflex in humans.
Neurosci Lett, 353:45-48.
Gallinat J, Bajbouj M, Sander T ve ark. (2003) Association of
the G1947A COMT (Val(108/158)Met) gene polymorphism
with prefrontal P300 during information processing. Biol
Psychiatry, 54(1):40-48.
Baker K, Baldeweg T, Sivagnanasundaram S ve ark. (2005)
COMT Val108/158 Met modifies mismatch negativity and cognitive function in 22q11 deletion syndrome. Biol Psychiatry,
58(1):23-31.
Braff DL, Freedman R, Schork NJ ve ark. (2007)
Deconstructing schizophrenia: An overview of the use of
endophenotypes in order to understand a complex disorder.
Schizophr Bull, 33:21-32.
Calkins ME, Iacono WG (2000) Eye movement dysfunction in
schizophrenia: a heritable characteristic for enhancing phenotype definition. Am J Med Genet, 97(1):72-76.
18
Gasperoni TL, Ekelund J, Huttunen M ve ark. (2003) Genetic
linkage and association between chromosome 1q and working
memory function in schizophrenia. Am J Med Genet, 116(Suppl
1):8-16.
Gogos JA, Gerber DJ (2006) Schizophrenia susceptibility genes:
emergence of positional candidates and future directions.
Trends Pharmacol Sci, 27(4):226-233.
Gottesman II, Shields J (1973) Genetic theorizing and schizophrenia. Br J Psychiatry, 122: 15-30.
Gottesman II, Gould TD (2003) The endophenotype concept in
Klinik Psikiyatri 2008;11(Ek 4):12-19
Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri
psychiatry: Etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry,
160: 636-645.
umes in familial and nonfamilial schizophrenic probands and
their unaffected relatives. Am J Med Genet, 114:616-625.
Gur RE, Calkins ME, Gur RC ve ark. (2007) The consortium on
the genetics of schizophrenia: Neurocognitive endophenotypes.
Schizophr Bull, 33: 49-68.
Michie PT, Innes-Brown H, Todd J ve ark. (2002) Duration mismatch negativity in biological relatives of patients with schizophrenia spectrum disorders. Biol Psychiatry, 52(7):749-58.
Gümüþ D, Herken H (2007) Þizofreni genetiði. Þizofreni ve
diðer psikotik bozukluklar, H Soygür, K Alptekin, EC
Atbaþoðlu, H Herken (Ed), Ankara, Türkiye Psikiyatri Derneði
Yayýnlarý, s. 53-71.
Murray JLC, Lopez AD (1996) Global Burden of Disease: A
comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020.
Harvard University Press.
Hall MH, Schulze K, Rijsdijk F ve ark. (2006) Heritability and
reliability of P300, P50 and duration mismatch negativity. Behav
Genet, 36(6):845-857.
Norton N, Williams HJ, Owen MJ (2006) An update on the
genetics of schizophrenia. Curr Opin Psychiatry, 19: 158-164.
Hallmayer JF, Kalaydjieva L, Badcock J ve ark. (2005) Genetic
evidence for a distinct subtype of schizophrenia characterized by
pervasive cognitive deficit. Am J Hum Genet, 77:468-476.
Harrison PJ, Owen MJ (2003) Genes for schizophrenia? Recent
findings and their pathophysiological implications. Lancet, 361:
417-419.
Harvey PD, Palmer BW, Heaton RK ve ark. (2005) Stability of
cognitive performance in older patients with schizophrenia: an
8-week test-retest study. Am J Psychiatry, 162:110-117.
Heinrichs RW, Zakzanis KK (1998) Neurocognitive deficits in
schizophrenia: a quantitative review of the evidence.
Neuropsychology, 12:426-445.
Houy E, Raux G, Thibaut F ve ark. (2004) The promoter -194C
polymorphism of the nicotinic alpha 7 receptor gene has a protective effect against the P50 sensory gating deficit. Mol
Psychiatry, 9:320-322.
Hutton SB, Ettinger U (2005) The antisaccade task as a
research tool in psychopathology: a critical review.
Psychophysiology, 43(3):302-313.
Jablensky A (2000) Epidemiology of schizophrenia: the global
burden of disease and disability. Eur Arch Psychiatr Clin
Neurosc, 250: 274-285.
Kendler KS, Diehl SR (1993). The genetics of schizophrenia: a
current, genetic-epidemiologic perspective. Schizophr Bull, 19:
261-285.
Karayiorgou M, Gogos JA (2006) Schizophrenia genetics:
uncovering positional candidate genes. Eur J Hum Genet,
14:512-9.
Kendler KS (2005) "A Gene for…": The Nature of Gene Action
in Psychiatric Disorders. Am J Psychiatry, 162:1243-1252.
Knapp M (2000) Schizophrenia costs and treatment cost-effectiveness. Acta Psychiatr Scand, 102(Suppl 407): 15-18.
Leboyer M, Bellivier F, Nosten-Bertrand M ve ark. (1998)
Psychiatric genetics: search for phenotypes. Trends Neurosci,
21:102-105.
Leonard S, Gault J, Hopkins J ve ark.(2002) Association of promoter variants in the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor
subunit gene with an inhibitory deficit found in schizophrenia.
Arch Gen Psychiatry, 59:1085-1096.
Martin LF, Hall MH, Ross RG ve ark. (2007) Physiology of
schizophrenia, bipolar disorder, and schizoaffective disorder.
Am J Psychiatry, 164:1900-1906.
McDonald C, Grech A, Toulopoulou T ve ark. (2002) Brain vol-
Klinik Psikiyatri 2008;11(Ek 4):12-19
Nuechterlein KH, Barch DM, Gold JM ve ark. (2004)
Identification of separable cognitive factors in schizophrenia.
Schizophr Res, 72:29-39.
Özer S, Ayhan Y, Uluþahin A (2004) Bipolar bozukluk ve
þizofreni genetiðinde sorunlarýn giderilmesinde endofenotip
yaklaþýmýnýn yeri. Türk Psikiyatri Derg, 15: 125-137.
Özer S, Yazýcý K (2007) Þizofreni genetiðinde yöntemsel sorunlar ve genetik belirleyiciler (Endofenotip) yaklaþýmý, H Soygür,
K Alptekin, EC Atbaþoðlu, H Herken (Ed), Ankara, Türkiye
Psikiyatri Derneði Yayýnlarý, s. 72-105.
Paunio T, Tuulio-Henriksson A, Hiekkalinna T ve ark. (2004)
Search for cognitive trait components of schizophrenia reveals a
locus for verbal learning and memory on 4q and for visual working memory on 2q. Hum Mol Genet, 13:1693-1702.
Porjesz B, Begleiter H, Wang K ve ark. (2002) Linkage and linkage disequilibrium mapping of ERP and EEG phenotypes. Biol
Psychol, 61(1-2):229-248.
Riley B, Kendler KS (2006) Molecular genetic studies of schizophrenia. Eur J Hum Genet, 14:669-680.
Saykin AJ, Gur RC, Gur RE ve ark. (1991) Neuropsychological
function in schizophrenia: selective impairment in memory and
learning. Arch Gen Psychiatry, 48: 618-624.
Seidman
LJ,
Giuliano
AJ,
Smith
CW
(2006)
Neuropsychological functioning in adolescents and young adults
at genetic risk for schizophrenia and affective psychoses: results
from the Harvard and Hillside adolescent high risk studies.
Schizophr Bull, 20:507-524.
Thaker GK (2007) Endophenotypic studies in schizophrenia:
Promise and challenges. Schizophr Bull, 33:1-2.
Turetsky BI, Calkins ME, Light GA ve ark. (2007)
Neurophysiological endophenotypes of schizophrenia: the viability of selected candidate measures. Schizophr Bull, 33(1):6994.
Umbricht D, Krljes S (2005) Mismatch negativity in schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Res, 76(1):1-23.
van Amelsvoort T, Henry J, Morris R ve ark. (2004) Cognitive
deficits associated with schizophrenia in velo-cardio-facial syndrome. Schizophr Res, 70:223-232.
van der Stelt O, Belger A (2007) Application of electroencephalography to the study of cognitive and brain functions in
schizophrenia. Schizophr Bull, 33:955-970.
Winterer G, Egan MF, Kolachana BS ve ark. (2006) Prefrontal
electrophysiologic "noise" and catechol-O-methyltransferase
genotype in schizophrenia. Biol Psychiatry, 60:578-584.
19
Download