005 Supuratif MA 41-50

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
Çocuklarda Ak›lc› Antibiyotik Kullan›m›
Sempozyum Dizisi No: 33 • Aral›k 2002; s. 41-50
Otit ve Sinüzitlerde Ak›lc› Antibiyotik Kullan›m›
Prof. Dr. Mehmet Ada
SÜPÜRAT‹F OT‹T‹S MED‹A’DA ANT‹B‹YOT‹K TEDAV‹S‹
Akut Süpüratif Otitis Media
Mikrobiyoloji
Vakaların %50’sinden Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae,
geri kalan %50’sinden Moraxella catarrhalis ve diğer organizmalar büyük oranda olmak üzere, ayrıca virüsler, düşük virülanslı organizmalar ve nadiren
Streptococcus pyogenes ya da Staphylococcus aureus sorumludur.1
Akut otitis media vakalarının yarısından fazlası spontan olarak (antibiyotik tedavisiz) düzelir. Ağrı ve işitme kaybının iyileşmesi antibiyotik tedavisinin amaçlarındandır. Antibiyotikler, AOM’lı tedavi edilmemiş 400 çocukta
yaklaşık 1 çocukta görülen mastoiditi önleyebilir.2
Patojenite mikroorganizmalara göre değişir. Moraxella catarrhalis’in düşük
virülanslı bir patojen olmasından dolayı sebep olduğu enfeksiyonların
%80’nden fazlası tedavisiz iyileşebilir. Buna karşılık, Haemophilus influenzae
enfeksiyonlarının %50’sinde, Streptococcus pneumoniae enfeksiyonlarının %19
ya da daha azında sadece spontan rezolüsyon meydana gelebilir. Pneumococcus’lar mastoidit ve otitik menenjite sebep olabilecek en muhtemel invazif patojendir.
‹laç Seçimleri
Halen genel inanışa göre, tedavi edilmemiş, komplike olmamış AOM’da
başlangıç tedavisinde ilk seçenek olarak Amoxicillin kullanılması öneriliyor.
Sık rastlanan patojenler arasında dirençli türlerin oranındaki artışa göre: Hae-
41
• Mehmet Ada
mophilus’un %30-40’ı, Moraxella catarrhalis’in hemen hemen %90’ı ve Streptococcus pneumoniae’ da artan oranda amoxicilline dirençli olduğuda ayrı bir gerçektir. Amoxicillin’nin düşük fiyatı ve enfeksiyonların çoğundaki halihazırdaki etkinliği (spontan olarak iyileşenler dahil) onun favori olmasındaki sebeplerdendir.2 Sonuç olarak antibiyotik seçimlerini şu şekilde gruplayabiliriz; ilk
seçenek grubunda Amoxicillin, şiddetli hastalık ya da otite yatkın olanlarda
amoxicillin (arttırılmış dozda)/clavulanate kullanılabilir, alternatif seçim grubunda ise Amoxicillin/clavulanate, Cefuroxime axetil ya da bir eşdeğeri, Ceftriaxone IM 3 kez günaşırı bir enjeksiyon, ‘Respiratuar quinolonlar (erişkinlerde) önerilebilir.
Penisilin allerjik hastalar için Eritromisin (vs. pneumococci) ve sülfonamid
(vs. hemophilus) kombinasyonu düşük fiyat seçeneği olarak kullanılabilir, ancak Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis türlerinin çoğu eritromisine,
bazısının sülfonamidlere dirençli olduğu unutulmamalıdır. Pneumococcus’lar
ise genellikle sülfonamidlere dirençlidir, makrolidlere (eritromisin, azitromisin, klaritromisin) ve sefalosporinlere karşı gittikce artan bir direnci gözlenmektedir ve penisiline dirençli türleride eritromisine dirençlidir.
Bebeklerde, 6 ay ile 2 yaş arasındaki tedavide yetmezlik görülen çocuklarda standart doz kullanımında tedavide başarısızlık riski artar. Sık OM hikayesi olan, daha önce antib kullanmış, ya da siddetli hastalığı olanlarında doğrudan amoxicillin (arttırılmış dozda)/clavulanate (Augmentin) vermek uygun
olur.
Tedavi yetersizliğinde, ya da tedavi yetersizliği istenmiyen hastalarda alternatif seçenekler önerilir. Alternatif ilaçlar Hemophilus influenza ve M.catarrhalis türlerine ve penisiline yüksek oranda dirençli olanları hariç pnömokokkal türlere karşı etkilidir. Orta derecede penisiline dirençli olan Pneumococci
genellikle amoxicillin/clavulanate ‘da ilave edilebilen yüksek amoxicillin dozu (double) na karşı duyarlıdır. Dirençli Streptococcus pneumoniae (DRSP) nın
giderek artması nedeniyle, amoksisilin standart dozlardan daha yüksek dozlarda güvenli bir şekilde kullanılabilir. Yüksek dozlarda, amoksisilin orta kulak sıvısında etkili konsantrasyonlara ulaşabilmekte, klasik 40 mg/kg/gün
dozundan, 80 mg/kg/gün’e yüksek riskli hastalar için emniyetle arttırılabilir.
DRSP ihtimali düşük riskteki hastalarda enfeksiyon için 40 mg/kg/gün dozda amoksisilin kullanmak yeterlidir. Dirençli bir türün enfeksiyon geliştirme
42
Otit ve Sinüzitlerde Ak›lc› Antibiyotik Kullan›m› •
riskini belirlerken gözönünde tutulacak faktörler şunlardır; son antibiyotik
kullanımı, yaş, kreş, ve yaşanılan coğrafi bölge gibi. Örneğin, 3 aydır antibiyotik kullanmamış 2 yaşından büyük ve kreşe gitmeyen hastada standart dozda
amoksisilin kullanımı uygundur.4
Yukardaki tedavilere rağmen tedavi yetmezliği olan enfeksiyonlar muhtemelen yüksek oranda penisilin dirençli (multi-drug direnç) pnömokokkal türlere bağlıdır. Bu durumda kültüre göre (miringotomi/timpanosentez) tedavi
yerinde olur.
Yüksek seviyede penisiline dirençli Pneumococci: Ceftriaxone (Rocephin)
IM ya da IV, Cefotaxime (Claforan) IM ya da IV, ‘Respiratuar quinolonlar’
(Quinolonların oral pediatrik süspansiyonları yoktur), Vancomycin (Vancocin) IV (Rifampinli veya rifampinsiz) kullanılabilir.
Tedavi süresi, bazı otörlerin aşırı ya da gereksiz antibiyotik kullanımından
kaçınmak için kısa süreler önerdiklerinden dolayı tartışmalı bir konu olmuştur.3 Bununla birlikte, 3 yaş altı küçük çocuklarda rekürrensleri önlemek için
minimum 10 günlük tedavi gerekir. Daha önce OM anamnezi olmayan hafif
dereceli daha büyük çocuklarda derhal cevap veren 5 günlük tedavi yeterli
olabilir. 10 günden fazla antibiyotik kullanımları; timpanik membranı perforasyonlu otitis media’lılarda, genel tıbbi problemleri nedeniyle tedavi yetersizliğinde yüksek riski olan ve kronik (ya da rekürren) otitis media’ lı çocuklarda tercih edilmelidir
Ayrıca, ağrı ve inflamasyona 5 günlük amoxicillin tedavi cevabı yetersiz
olan bir hastada 10 günlük veya daha uzun süreli diğer bir alternatif ajana (vs
dirençli bakteri) değiştirilmelidir.
Rekürren Otitis Media (ROM) Tedavisi
Antibiyotik profilaksisi sonuçları oldukça başarılı olmasından dolayı çocuklarda ROM’un kontrolünde bazı yazarlara göre endikasyon olmaya devam
ediyor. Ancak kanımızca,hem hastalarda hemde toplumda bakteri direnci gelişiminde potansiyel artışlara sebep olduğundan kemoprofilaksi seçilmiş vakalarda operasyona alternatif olarak kullanılmalı ve başka sebepler için kullanılmamalıdır. ROM’ un profilaksisinde bir antibiyotik tedavide kullanılır, profilaksiye başlamak için kabul edilen kriter 6 ay içinde en az 3 AOM epizodu
ya da son 6 ayda en az bir AOM epizodu ile son 12 ayda 4 AOM epizodu ge-
43
• Mehmet Ada
çirmesidir. Profilaktik antibiyotik günlük tek doz halinde yatarken verilmelidir, respiratuar hastalıkların yoğun olduğu mevsim süresince devam etmelidir. Profilaksiden yararlanması en muhtemel hastalar; ciddi ya da rekürrens
riski yüksek hastalar, 2 yaş altındakiler, kalabalık kreş çocuklardır. Profilaksi
süresi yazarlara göre değişmektedir, genel eğilim 3 ay olarak kabul edilir. Profilaktik tedavi süresi 6 aydan daha fazla olmamalıdır. Daha uzun sürelerde
profilaksi etkisi düşer ve dirençli bakteri kolonizasyonunun oluşmasına sebep
olur. Seçilecek ilaçlar; Amoxicillin (AMX), 20 mg/kg/gün günlük tek doz yatarken ya da trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP/SMX) 50 mg/kg günlük
tek doz yatarken ya da Sulfizoxazole aynı şekilde verilebilir. Sulfizoxazole diğer antibiyotiklere nazaran rekürrensleri önlemede daha etkili olduğu öne sürülmektedir ve beta-lactamase üreten bakteri ya da dirençli Pneumococci kolonizasyonu oluşturması daha az muhtemel gözükmektedir. Orta kulakta
asemptomatik sıvı oluşumunu takip için profilaksinin başlamasından itibaren
her ay sonunda kontrol otoskopi ve impedans ölçümü tekrarlanır. Mikroorganizmalarda dirençli türlerin ortaya çıkmasından dolayı, Paradise, Ekim 1995’
te Pediatrics dergisinde, yayınlanan makalesinde, kreş çocukları gibi epidemiyolojik olarak otit olma ihtimali daha yüksek çocuklarda kemoprofilaksi ÜSYE epizodunun ilk belirtileri ile başlanmalıdır şeklinde görüşlerini bildirmiştir. Kemoprofilaksi seçilmiş çocuklarda, respiratuar hastalıkların arttığı mevsim boyunca devam edilmeli ve havalar ısınınca kesilmelidir.5
ROM’un süpüratif ataklarında ise, yukarıda Akut Süpüratif Otitis Media’da bahsedildiği gibi güçlendirilmiş tedavi şekilleri kullanmak yerinde
olur.
ROM için gelecekte kullanılacak immünprofilaktik tedaviler daha umut
verici gözükmektedir. Bu tedavi şekli ve ayrıntıları başka bir bölümde anlatılacağından burada bahsedilmemiştir.
Persistan Effüzyonlu Otitis Media
Subakut ya da tam iyileşmemiş bir akut otitis media evresidir. AOM yeterli tedavi edilmiş olsa bile çocukta seröz effüzyon tam rezolüsyon için çoğu kez
3-4 haftaya gereksinim vardır. Aspire edilen effüzyonlar, steril olabilir ya da
düşük virülanslı bakteri ortaya koyabilir ya da AOM daki gibi aynı bakteriler
olabilir. Ağrı ve inflamasyon yoksa ya da işitme kaybı kötü değilse, antibiyo-
44
Otit ve Sinüzitlerde Ak›lc› Antibiyotik Kullan›m› •
tik verilmesi gerekli değildir. Bu belirtiler mevcutsa (ya da tekrar ederlerse),
alternatif ajanlardan biri (yukardaki gibi) kullanılabilir.
Akut Mastoidit (AOM Uzant›s› Olarak)
Mikrobiyoloji
Group A beta-hemolytic streptococci (Streptococcus pyogenes) sosyoekonomik seviyesi düşük hastalarda predominantdır. Diğer taraftan, S.pneumoniae
daha sık rastlanan bir patojendir. Staphilococcus aureus, Hemophilus, Proteus ve
Bacteroides türleri de rapor edilmiştir.6
Primer
Alternatifler
Vancomycin (Vancocin) IV
Trovafloxacin (Trovan) IV
Beraberinde ikisinden biri
Gatifloxacin (Tequin) IV
Ceftriaxone (Rocephin) IV
Clindamycin IV + Rifampin IV
ya da cefotaxime (Claforan) IV
Ampicillin/sulbactam (Unasyn) IV
‹laç Seçenekleri
Kültüre ve gram boyama sonuçlarına göre tedavi düzenlenmelidir. Penisilin dirençli Pneumococci, intrakranyal yayılım riski de olduğu için düşünülmelidir.7
Kronik timpanomastoiditin akut ekzerbasyonu da kronik süpüratif otitis
media’nın patojenlerini içerebilir (aşağıya bakın) ve diğer ilaç seçimleri uygulanabilir.
Kronik Süpüratif Otitis Media (Kronik Timpanomastoidit)
Timpanik Membran Perforasyonlu, Kolesteatomlu ya da Kolesteatomsuz
Mikrobiyoloji
Kronik kulak akıntılarının çoğu hem aerobik hemde anaerobik patojenlerin oluşturduğu mikst enfeksiyonlardır. Aerobik Pseudomonas aeruginosa,
Staphilococcus aureus ve epidermidis, Proteus türleri, Klebsiella, ve E.coli, anaerob Prevotella ve Porphyromonas türleri izole edilir.
Akıntılı kulaklarda, özellikle kolesteatom (keratoma) mevcutsa, çoğunlukla anaerobik Streptococci özelliği olan kötü kokulu akıntı oluştururlar. Enfekte
kolesteatomların üçte ikisinde, çeşitli anaeroblar ile birlikte Bacteroides fragilis
dahil bulunabilir.
45
• Mehmet Ada
‹laç Seçenekleri
•
Ototopikal Tedavi
Primer
Alternatifler
Ofloxacin (Floxin otic)
Neomycin/Polymyxin (Cortisporin
ya da ciprofloxacin
ve benzerleri)
(Cipro otic, Ciloxan ophthalmic)
Gentamicin ophthalmic
Boric acid/iodine tozu benzer
antiseptikler
Sadece oral tedavi, kültür ya da gram boyama çalışmaları sonucu bir
Staphylococcus, Pneumococcus ya da Hemophilus enfeksiyonu göstermedikce genellikle çok etkili değildir (kronik bir kulakta akut bir enfeksiyon gibi). Yardımcı sistemik tedavi bazen gereklidir.
•
Oral/Parenteral Tedavi
Primer
Alternatifler
Oral ciprofloxacin (Cipro)
IV ceftazidime (Fortaz) ya da
erişkinlerde clindamycinli
cefepime (Maxipime) clindamycinli
veya clindamycinsiz
veya clindamycinsiz
IV ticarcillin/clavulanate
IV/IM gentamicin ya da tobramycin
(Timentin)
ya da amikacin clindamycinli veya
clindamycinsiz
S‹NÜZ‹TLERDE ANT‹B‹YOT‹K KULLANIMI
Akut Rinosinüzit
Mikrobiyoloji
Etken mikroorganizmalar AOM’ya benzerdir: Akut maksiller sinüzitli hastaların sinüs ponksiyon kültürlerinin %75’inde ya S.pneumoniae ya da H.influenzae (hem beta lactamase + hem de -) içerir (Tablo 1). Moraxella catarrhalis de
sık rastlanan bir patojendir, özellikle H.influenzae’nında ortamda olduğu çocuklarda daha çok rastlanır. Virüsler de oldukça yaygın karşılaşılan patojenlerdir. Virüsler bakteriyel enfeksiyonları taklit ederler ve sık karşılaşılan patojenlerin sekonder bakteriyel enfeksiyona yol açmalarını kolaylaştırırlar.
Staphilococcus aureus sık olarak nazal kültürlerde bulunur, (normal insanların
%30’unda) ancak sinüs ponksiyon kültürlerinde nadirdir. Muhtemelen konta-
46
Otit ve Sinüzitlerde Ak›lc› Antibiyotik Kullan›m› •
minasyon olduğu düşünülür. Hastanede yatan ya da immunsuprese hastalarda Staphilococcus aureus rastlanması daha muhtemeldir. Akut sinüzitte anaerobik organizmalar rastlanırsa dental hastalıktan kaynaklandığını düşündürür.
Tablo 1. Akut maksiller sinüzitte etken mikroorganizmalar ve ponksiyon kültürlerindeki yüzdeleri
Haemophilus influenzae
%38
Streptococcus pneumoniae
%37
Di¤er hemophilus sp
%8
Streptococcus pyogenes (gr A)
%6
Moraxella catarrhalis
%5
Alfa streptococci
%3
Gram negative bacilli/mixed anaerobes
%3
Sydnor ve Gwaltney’den8
‹laç Seçenekleri
Akut rinosinüzitte (antibiyotik tedavisiz) spontan rezolüsyon ihtimali
AOM’nınkine benzerdir, aminopenisilinler, ikinci/üçüncü jenerasyon sefalosporinler, makrolidler ve sülfonamidlerin hepsi vakaların çoğunda etkilidir.9,12
Yine de, ucuz amoksisilin önceden tedavi edilmemiş hafif semptomlu, komplikasyonsuz erişkin vakalarda önerilir. Penisilin allerjik hastalarda eritromisin
ve sülfonamid kombinasyonu aynı zamanda ucuz bir seçenektir.
Primer: (hafif, önceden tedavi yok)
Amoksisilin, klavulanat var/yok
ya da eritromisin + TMP/SMX (penisilin alerjileri için)
Haemophilus türlerinin %20-40’ı, M.catarrhalis’in %90’ı amoksisiline dirençlidir. Sadece tek başına eritromisin çoğu hemophilusa etkisizdir. İlaveten,
pnömokok türlerinde artan sayılarda amoksisiline, eritromisine ve sülfonamidlere direnç vardır. Bu yüzden, tedavi yetmezliklerinde ya da orta şiddetli
hastalıklı hastalarda ya da çocuklar için (direncin yaygın olarak rastlandığı
kreş gibi yerlerde) alternatif seçenekler önerilir.
47
• Mehmet Ada
Alternatifler: (orta derecede-şidetli ya da önceden tedavili akut
sinüzit)
Amoksisilin/klavulanat (Augmentin)
Cefpodoxime (Vantin)
Cefuroxime (Ceftin)
‘Respiratory Quinolonlar’*
Ievofloxacin (Levaquin)
Gatifloxacin (Tequin)
Moxifloxacin (Avelox)
Gemifloxacin (Factive)
*Quinolonlar oral pediatrik süspansiyonları yoktur.
Tüm bu ajanlar Haemophilus ve M.catarrhalis organizmalarına karşı ve penisiline duyarlı ya da orta derecede dirençli olan pnömokokal türlere karşı etkilidir. Orta derecede penisilin/amoksisilin direnci olan pnömokoka amoksisilin/klavulanat (Augmentin)’a ilave edilebilen arttırılmış (doubled) amoksisilin dozuna (80-90 mg/kg/gün çocukta ya da 3-3.5 gm/gün erişkinlerde iki
dozda) genellikle duyarlıdır.
Tedavi Süresi
Geleneksel 10 günlük antibiyotik tedavisi muhtemelen klinik gözleme dayanan bir uygulamadır. Hemen ilaca cevap veren hastalar nadiren 10 günlük
süreyi tamamlar. Son yapılan birçok çalışmada, antibiyotik kullanımının azaltılması amaçlanmıştır. En azından hafif belirtili erişkinlerde hastalığın erken
döneminde 3, 4, 5 ve 8 günlük tedavi ile 10 günlük tedavide olduğu gibi aynı
tedavi sonuçları olduğu gösterilmiştir. Akut, komplikasyonsuz sinüzitte
(AOM gibi) spontan rezolüsyon ve nonbakteriyel (viral gibi) patogenez ihtimali yüksek olduğundan dolayı bu durum beklenilmelidir.
Bu yüzden, 5 günlük amoksisilin tedavisinin önceden tedavi olmamış hemen cevap veren hafif belirtili yeni vakaların tedavisinde yeterli olabileceği
mümkündür. Tedaviye cevap vermeyenlerde (5 günde) virülan ya da dirençli bakteri tedavisi için 10-14 gün ya da üçüncü bir ajanla bile daha uzun süre
olmak üzere tedaviyi alternatif ajanlardan birine değiştirme ihtiyacı olabilir.
48
Otit ve Sinüzitlerde Ak›lc› Antibiyotik Kullan›m› •
Kronik Sinüzit
Kronik sinüzitin akut semptomatik ekzerbasyonları akut sinüzitteki gibi
aynı organizmalara bağlı olabilir. Kronik sinüs hastalığı yetersiz mukosilier
fonksiyon ya da drenaj tıkanıklığına bağlıdır. Genellikle bir polimikrobial sinerjistik enfeksiyondur; patojenik organizmalar pek çok nonvirülan ya da fırsatçı ya da beta-lactamase üreten organizmalar ve anlamlılığı tartışmalı olan
yüksek oranda anaeroblar ile karışır (Tablo 2).11 Tipik olarak anaeroblar rutin
kültürlerde üremez. Onların belirlenmesi için Anaerobik üretme teknikleri
kullanılmasını gerektirirler. Staphilococcus aureus akut sinüzite nazaran kronikte daha muhtemeldir ve mantar multipl antibiyotik kullanımlarına (Aspergillus) dirençli vakalarda artan oranda rapor edilmiştir. Pseudomonas nazal/sinüs
polipleri olan kistik fibrozisli hastalarda predominant patojendir ve sinüzite
eşlik eden polipli hastalarda da sıktır (örn: ‘triad asthma sendromu’)
Kronik sinüzitli çocukta anaeroblar ve saprofitik organizmaların ortaya çıkışı erişkinlere nazaran daha az muhtemeldir. Akut sinüzitin sık patojenleri
daha muhtemeldir. Kistik fibroz hastaları hariç bu duruma göre tedavi edilmelidir.
Tablo 2. Kronik sinüzitli hastalarda kültürde üreyen mikroorganizmalar ve yüzdeleri
Aerobic
Staphylococcus aureus
Di¤er staph (coag. neg.)
Streptococci
Hemolytic
Pyogenes (B-Hemo)
Pneumoniae
Di¤er
Hemophilus türleri
M.catarrhalis
%6
%3
%2
%4
%4
%4
Pseudomonas (polipler ve kistik fibroz)
%4
Anaerobic
Peptostreptococcus sp.
Prevotella sp.
Bacteroides sp.
Propionibacterium sp.
Fusobacterium sp.
%4
s›k
%22
%15
%8
%7
%5
Frederick Brook ve di¤erlerinden modifiye11
49
• Mehmet Ada
‹laç seçenekleri:
Pseudomonasla birlikte polipler
primer olarak
varsa, Ciprofloxacin (Cipro)
Amoxicillin/clavulanate
+ metronidazole
Alternatifler:
Clindamycin (Cleocin),
Cefuroxime (Ceftin)
ya da ekivaleni +
metronidazole (Flagyl),
Gatifloxacin (Tequin) ya da
Moxifloxacin (Avelox) ya da
Gemifloxacin (Factive)
HIV hastalarının %70’inden fazlasında hastalığın seyri sırasında sinüzit
gelişebilir. Sık patojenlere ilaveten, çoğukez nadir ve/veya fırsatcı bakteri, virüsler, ve mantar (örn: pseudomonas, Staphilococcus epidermidis, Mycobacteria,
Cytomegalovirus, Cryptococcus, Alternaria, Aspergillus ve Pseudallescheria boydii).
İlaç seçimleri kültür duyarlılığına göre yönlendirilmelidir.
KAYNAKLAR
1.
Stool and Bluestone. Ann ORL 1983; 92: Suppl. 107.
2.
Pichichero. Focus and Opinion: Pediatrics 1996; 2:6-15. Also benninger: Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 112:1-7.
also Dowell: Ped. Infectious Dis.1999; 18:1-9.
3.
Pichichero. Ped Infectious Dis 1997; 16:680-95.
4.
Sıh T. Drug resistant Streptococcus pneumoniae. In: Lim JL, Bluestone CD, Casselbrant MD, Klein JO. Recent
Advances in Otitis Media. Ed. BC Decker, Hamilton, Ontario, 305-307,1996
5.
Alho OP, Mattık, Sorrı M et al. Risk factors for recurrent acute otitis media and respiratory infection in infancy.
Int J Pediatr Otorhinolaryngol Finland 1990; 19:151-163.
6.
Johnson and Yu (ed.). Infectious Diseases and Antimicrobial Therapy of the Ears, Nose and Throat. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1997.
7.
Gilbert, et al. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2000.
8.
Merenstein. JAMA 1974;227:1278
9.
Poses. JAMA 1985; 254:925 and Gerber: Ped Infectious Dis 8:820
10.
Komaroff. Science 1983; 222:927, Turner: JAMA 1990; 264:2644, Seppala: Arch Otolaryngol 1993,119:288
11.
Pichichero: Ped Infectious Dis 1991; 10:275 and 10:S50-55
12.
Acute Bacterial Rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 123: suppl. 24 ff
50