Eda Bozkurt - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

advertisement
i
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Hazırlayan
Eda BOZKURT
Danışman
Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2012
KAYSERİ
i
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Hazırlayan
Eda BOZKURT
Danışman
Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2012
KAYSERİ
ii
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Eda BOZKURT
iii
“Behçet Hastalığı ve Tedavi Yöntemleri’’ adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi
Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve
Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir.
Tezi Hazırlayan
Danışman
Eda BOZKURT
Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı
Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
ONAY:
Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ……..…………… tarih
ve ………………… sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…../…../…….
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iv
TEŞEKKÜR
Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı’nda yaptığım bitirme ödevi çalışmalarım
sırasında beni yönlendiren, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, birlikte
çalışmaktan mutluluk duyduğum hocam Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU’na,
Ayrıca bugünlere gelmemde en büyük emeğin sahibi olan, hayatım boyunca benden
maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen sevgili aileme sonsuz
teşekkürler…
v
BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Eda BOZKURT
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Bitirme Ödevi, Mayıs 2012
Danışmanı: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
ÖZET
Behçet hastalığı oral ülserler, genital ülserler, kutanöz lezyonlar, oküler, artiküler,
nörolojik ve vasküler semptom ve bulgularla karakterize multisistemik bir hastalıktır.
Behçet hastalığı ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatoloğu olan Dr. Hulusi Behçet
tarafından bildirilmiştir. Behçet hastalığının etyoloji ve patogenezi tam olarak
bilinmemektedir. Behçet Hastalığı, Asya’nın doğusundan Akdeniz’e kadar uzanan eski
‘İpek Yolu’ üzerindeki ülkelerde sık görülür. Hastalığın prevelansının en yüksek olarak
bildirildiği ülke ise Türkiye’dir.
Behçet hastalığının standart bir tedavi şeması yoktur. Tedavi var olan lezyonların
özelliğine göre belirlenmektedir. Tedavi prensipleri; en az yan etki ile inflamatuvar
atağın en kısa sürede baskılanması, atak dönemleri arasındaki sürenin uzatılması ve
doku hasarının azaltılması veya önlenmesidir. Bu şekilde çeşitli organ tutulumlarının
azaltılması, komplikasyonların önlenmesi, mortalitenin azaltılması ve hastanın yaşam
kalitesinin artırılması hedeflenir. Farmakolojik tedavi ve cerrahi tedavi Behçet
hastalığında kullanılan tedavi yöntemleridir. Farmakolojik tedaviyi topikal tedavi ve
sistemik tedavi olarak ayırmak mümkündür. Topikal tedavi sıklıkla oral ülser, genital
ülser, deri lezyonları ve göz tutulumunda endikedir. Topikal tedaviyle sonuç alınmayan
olgularda sistemik tedavi uygulanır. Diğer organ ve sistem tutulumlarında birçok ilaç
sistemik olarak uygulanır.
Anahtar Kelimeler: Behçet hastalığı, Hulusi Behçet, Oral ülser, Farmakolojik tedavi
vi
BEHÇET DISEASE AND TREATMENT METHODS
Eda BOZKURT
Erciyes Univercity Pharmacy Faculty
Final Project, May 2012
Advisor: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
ABSTRACT
Behçet’s disease is a multisystemic disease which is characterized by oral ulcers, genital
ulcers, cutaneous lesions, ocular, articular, neurologic and vascular symptoms. Behcet’s
disease was described the first time in 1937 by a Turkish dermatologist Dr. Hulusi
Behçet. Etiology and pathogenesis of Behçet’s disease is not known exactly. Behçet’s
disease clusters along the ancient ‘Silk Road’ which extends from Eastern Asia to the
Mediterranean. The highest prevalence of the disease is reported as the country is
Turkey.
Behçet's disease hasn’t got standard treatment regimen. Treatment is determined
depending on the nature of existing lesions. Principles of treatment; suppressed of
inflammatory attacks in the shortest time with minimal side effects, extended of interval
between attack periods and reduced or prevented tissue damage. Reduction of various
organ involvement in this way, preventing complications, reducing mortality and
improving the quality of life of patients targeted. Pharmacological treatment and
surgical treatment are the treatment methods of Behçet’s disease. Pharmacological
treatment can be divided in topical therapy and systemic therapy. Topical therapy is
often indicated by oral ulcer, genital ulcer, skin lesions and eye involvement. Systemic
treatment is applied in the inconclusive cases of with topical therapy. Several drugs are
applied as a systemic involvement of other organs and systems.
Key Words: Behçet's disease, Hulusi Behçet, Oral ulcer, Pharmacological therapy
vii
İÇİNDEKİLER
İÇ KAPAK ........................................................................................................................ i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ................................................................................. ii
KABUL ve ONAY ..........................................................................................................iii
TEŞEKKÜR ................................................................................................................... iv
ÖZET................................................................................................................................ v
ABSTRACT .................................................................................................................... vi
İÇİNDEKİLER ............................................................................................................. vii
TABLO LİSTESİ ............................................................................................................ x KISALTMALAR ........................................................................................................... xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 3 2.1. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TARİHÇESİ VE TANIMI ...................................... 3 2.2. BEHÇET HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ ....................................................... 4 2.3. BEHÇET HASTALIĞI’NIN ETİYOPATOGENEZİ ........................................... 4 2.4. BEHÇET HASTALIĞI’NIN HİSTOPATOLOJİSİ .............................................. 7 2.5. BEHÇET HASTALIĞI’NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ ........................................ 8 2.5.1. Oral Mukoza Ülserleri ................................................................................... 8 2.5.2. Genital Ülserler.............................................................................................. 9 2.5.3. Deri Belirtileri................................................................................................ 9 2.5.4. Göz Tutulumu .............................................................................................. 12 2.5.5. Eklem Tutulumu .......................................................................................... 13 2.5.6. Gastrointestinal Sistem (GİS) Tutulumu ..................................................... 13 2.5.7. Nörolojik Tutulum ....................................................................................... 14 2.5.8. Vasküler Tutulum ........................................................................................ 14 2.5.9. Pulmoner Tutulum ....................................................................................... 15 viii
2.5.10. Diğer Organ Tutulumları ........................................................................... 15 2.6. BEHÇET HASTALIĞI LABORATUVAR BULGULARI ................................ 16 2.7. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TANISI ................................................................. 16 2.8. BEHÇET HASTALIĞI’NIN PROGNOZU......................................................... 18 2.9. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TEDAVİSİ ............................................................ 18 2.9.1. Topikal Tedavi ............................................................................................. 19 2.9.1.1. Kortikosteroidler................................................................................ 19 2.9.1.2. Antimikrobiyal Ajanlar ..................................................................... 20 2.9.1.3. Sukralfat............................................................................................. 22 2.9.1.4. Antiinflamatuvar Preperatlar ............................................................. 23 2.9.1.5. Anestezikler ....................................................................................... 23 2.9.1.6. Koloni Uyarıcı Faktör........................................................................ 24 2.9.1.7. Diğer İlaçlar ....................................................................................... 24 2.9.2. Sistemik Tedavi ........................................................................................... 25 2.9.2.1. Kortikosteroidler................................................................................ 25 2.9.2.2. Kolşisin .............................................................................................. 27 2.9.2.3. Dapson ............................................................................................... 28 2.9.2.4. Levamizol .......................................................................................... 29 2.9.2.5. Talidomid........................................................................................... 30 2.9.2.6. Azatioprin (AZA) .............................................................................. 31 2.9.2.7. Kalsinörin İnhibitörleri (Siklosporin-A ve Takrolimus) ................... 32 2.9.2.8. Metotreksat ........................................................................................ 34 2.9.2.9. Siklofosfamid..................................................................................... 35 2.9.2.10. İnterferon-α ...................................................................................... 36 2.9.2.11. Tümör Nekroz Edici Faktör (TNF)-α Antagonistleri ...................... 37 2.9.2.12. Antibiyotikler................................................................................... 39 ix
2.9.2.13. Pentoksifilin ..................................................................................... 39 2.9.2.14. Mikofenolat Mofetil ........................................................................ 40 2.9.2.15. Diğer İlaçlar ..................................................................................... 40 2.9.3. Cerrahi Tedavi ............................................................................................. 41 3. SONUÇ ................................................................................................................... 42 4. KAYNAKLAR ...................................................................................................... 44 ÖZ GEÇMİŞ x
TABLO LİSTESİ
Tablo 2.1. Uluslararası Çalışma Grubu’nun Behçet Hastalığı Tanı Kriterleri………17
xi
KISALTMALAR
ANA
: Anti-nükleer antikor
ANCA
: Anti-nötrofil sitoplazmik antikor
AZA
: Azatioprin
BH
: Behçet hastalığı
BOS
: Beyin omurilik sıvısı
COX
: Siklooksijenaz
CSF
: Koloni stimüle edici faktör
DVT
: Derin ven trombozu
EN
: Eritema nodozum
EULAR
: Avrupa Romatoloji Derneği
EÜ
: Ekstagenital ülser
FDA
: Food & Drug Administration
FKBP
: Takrolimus bağlayıcı protein
GİS
: Gastrointestinal sistem
GM
: Granülosit makrofaj
GÜ
: Genital ülser
HLA
: İnsan lökosit antijeni
HSV
: Herpes simpleks virüs
IFN
: İnterferon
IL
: İnterlökin
IŞP
: Isı şoku proteinleri
JBH
: Juvenil Behçet hastalığı
MFA
: Mikofenolik asit
xii
MMF
: Mikofenolat mofetil
MSS
: Merkezi sinir sistemi
MÜ
: Milyon ünite
NSAİ
: Non-steroidal antiinflamatuvar
OÜ
: Oral ülser
PABA
: Para-amino-benzoik asit
PPL
: Papülopüstüler lezyonlar
RAS
: Rekürren aftöz stomatit
RF
: Romatoid faktör
SLE
: Sistemik lupus eritematoz
SSS
: Santral sinir sistemi
Th
: T-helper
TNF
: Tümör nekroz edici faktör
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Behçet hastalığı (BH), kronik alevlenme ve iyilik dönemleri ile hem arteriyel hem de
venöz sistemde çok değişik çapta ve yerleşimde damar tutulumları gösteren ve özellikle
venöz tromboz eğilimi ile seyreden ancak tipik histopatolojik özelliği tanımlanamayan
bir sistemik vaskülit olarak tanımlanmaktadır. Oral ülserler (OÜ), genital ülserler (GÜ),
mukokütanöz lezyonlar, oküler, artiküler, nörolojik ve vasküler semptom ve bulguların
görüldüğü multisistemik bir hastalıktır.
BH dünyada ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatolog olan Ord. Prof. Dr. Hulusi Behçet
tarafından; tekrarlayan OÜ, GÜ ve gözde hipopiyonlu iridosiklit (gözün ön kamarasında
cerahat toplanması ve iltihaplanma)’ten oluşan ayrı bir hastalık olarak tanımlanmıştır.
Bu sendrom 1947 yılında Cenevre’de yapılan Uluslararası Dermatoloji Kongresi’nde
BH olarak tıp literatürüne geçmiştir. Dünya tıp literatüründe bir Türk hekiminin adıyla
anılan ilk hastalık olması ve ülkemizde de sık görülmesi nedeni ile iyi bilinmesi gereken
bir hastalıktır.
BH tanısı spesifik laboratuvar bulgusu olmaması nedeniyle klinik bulgulara dayanılarak
konulmaktadır. Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu tarafından 1990 yılında
oluşturulmuş olan kriterler başlıca tanı kriterleridir.
BH Türkiye, İsrail, Yunanistan, Kıbrıs gibi Akdeniz ülkeleri, Irak ve İran gibi Ortadoğu
ülkeleri ve Japonya, Kore, Çin gibi Uzakdoğu ülkelerinde diğer ülkelere göre daha sık
görülmektedir. Hastalığın tarihi İpek Yolunun geçtiği bu ülkelerde daha sık görülmesi,
gelişiminde genetik ve çevresel faktörlerin etkili olabileceğini düşündürmektedir.
Hastalığın etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, genetik ve çevresel faktörlerin
yanı sıra infeksiyöz ajanlar, damar endotel patolojileri, immünolojik faktörler,
hormonlar ve pıhtılaşma faktörleri gibi birçok nedenden kaynaklanabileceği
düşünülmektedir.
2
BH’nin yaşam kalitesini etkileyen hatta hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden
olması açısından hastalığın erken tanınması ve tedavi sürekliliğinin sağlanması oldukça
önemlidir. Spesifik bir tedavisi olmayan hastalıkta semptomatik ve ampirik (gözlem ve
denemelere dayanılarak) tedavi yapılır. Hastalığın uzun süreli ve düzenli bir şekilde
takip edilmesi gerekmektedir.
Bu çalışmadaki amaç BH hakkında bilgi vererek semptoma yönelik olan çok çeşitli
farmakolojik tedavi yöntemlerini incelemektir. Ayrıca bu bitirme ödevinde, BH
tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri, kullanımları, dozları ve yan etkileri hakkında
bilgi sahibi olunması da amaçlanmıştır. Tedavide uygun ilacın uygun dozda yeterli süre
ve uygun kombinasyonlarla kullanılması esas olup bunun gerçekleştirilebilmesi ancak
bir eczacının katkısıyla sağlanacaktır.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TARİHÇESİ VE TANIMI
BH dünyada ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatolog olan Ord. Prof. Dr. Hulusi Behçet
tarafından tanımlanmıştır (1). Behçet hastalığı bulgularına benzer bulgular ilk kez
Hipokrat döneminde tanımlanmaya çalışılmıştır. 1908’de Bluthe, 1923’de Planner ve
Remenovsky, 1924’de Shigeta benzer bulgular bildirmişlerdir. Ancak Behçet öncesi
(Pre-Behçet) olarak tanımlanabilen bu dönemde, bu semptomların tesadüfen birlikte
bulunduğu ve semptomların tüberküloz, sifiliz gibi infeksiyonlarla ilişkili olabileceği
düşünülmekteydi (2). Dr. Hulusi Behçet’in BH ile ilgili ilk gözlemleri 1924 yılında
başlamıştır. Yirmi bir yıl, yedi yıl ve üç yıl boyunca takip ettiği üç hastada ağızda ve
genital bölgede aftöz ülserler ile göz şikâyetleri bulunmaktaydı. Dr. Behçet bu
hastaların ayrı bir hastalığa sahip olduklarına inanmıştır (3). Üç semptomlu bir
kompleks (tekrarlayıcı oral ve genital ülserlerle birlikte hipopiyonlu üveit) olarak
tanımladığı bu yeni hastalığı “Dermatologische Wochenschrift” de 1937 yılında
yayınlamıştır. Dr. Behçet aynı yıl Paris’de bir Dermatoloji toplantısında bu olgularını
sunmuştur (4). Daha sonraki yıllarda Avrupa’da yeni olgular yayınlanmıştır. Böylece
Avrupalı doktorlar da yeni bir hastalığın varlığını kabul etmişlerdir (3). Bu sendrom
1947 yılında Cenevre’de yapılan Uluslararası Dermatoloji Kongresi’nde üçlü semptom
kompleksi, Behçet Sendromu, Morbus Behçet veya Behçet Hastalığı olarak tıp
literatürüne geçmiştir (1, 2).
BH, hem arteriyel hem de venöz sistemde çok değişik çapta ve yerleşimde damar
tutulumları gösteren ve özellikle venöz tromboz eğilimi ile seyreden ancak tipik
histopatolojik özelliği tanımlanamayan bir sistemik vaskülit olarak kabul edilmektedir
(5). Ataklarla giden kronik bir seyir izleyen BH, deri ve mukoza lezyonları, eklem
tutulumu ve görme kaybına neden olabilen göz tutulumu ile önemli bir morbidite ve
mortalite nedenidir (6). Multisistemik bir hastalık olması nedeniyle, birçok sistem,
4
organ, doku ve hücre bu hastalıktan etkilenmektedir. BH’de görülen doku harabiyeti,
nötrofil lizozomal enzimlerin ekstrasellüler ortama salınmasına ve stimüle nötrofiller
tarafından aşırı serbest radikal üretimine bağlanmaktadır (7).
2.2. BEHÇET HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ
Tüm dünyada ve hemen hemen her ırkta görülebilen BH, belirgin bir coğrafi dağılım
göstermektedir. Kuzey Yarımküre’de ve tarihi ‘İpek Yolu’ üzerinde bulunan ülkelerde
oldukça sık görülmektedir. Türkiye, İran ve Uzak Doğu ülkeleri (Japonya, Çin, Kore)
hastalığın en sık görüldüğü ülkeler iken, Güney Avrupa (İtalya, Portekiz) ve Kuzey
Afrika (Cezayir, Tunus, Fas) ülkelerinde daha az sıklıkla görülmektedir (8, 9). BH,
Amerika’da, İngiltere’de ve Kuzey Avrupa ülkelerinde yaşayanlarda ve siyah ırkta
seyrek olarak görülmektedir (1/300.000). Ayrıca Amerika yerlilerinde bu hastalığa
hemen hemen hiç rastlanmamaktadır (1). Hastalık bu dağılım nedeniyle ‘İpek Yolu
Hastalığı’ olarak da adlandırılmaktadır (10). BH prevalansının en yüksek olduğu ülke
Türkiye’dir (9). Türkiye’de yapılan beş alan araştırmasında yetişkinler için prevalans
20-421/100,000 olarak bulunmuşken Türkiye’de yapılan başka bir alan araştırmasında
ise 47.000 çocuk içerisinde tek bir hasta bile bulunmadığı bildirilmiştir (11). Hastalığın
prevalansı diğer ülkelerde oldukça değişken olup Amerika’da 0,12-0,33/100.000,
İngiltere’de 0,64/100.000, Japonya’da 10-13,5/100.000, Asya ve Suudi Arabistan’da
13,5-20/100.000 olarak bildirilmiştir. BH her yaş grubunda görülebilmesine rağmen
sıklıkla 20-30 yaş arasında başlamaktadır (12). Çocukluk çağında ve ileri yaşlarda daha
nadir görülür. Çocuklarla ilgili serilerde erişkinlerdekine benzer klinik ancak daha fazla
ailevi birliktelik olduğu gösterilmiştir. Ailevi geçiş şekli kesin olarak ortaya
konamamakla birlikte, birçok ailevi olgu bulunmakta ve hastaların ailelerinde
tekrarlayan oral aft hikayeleri saptanmaktadır (1). BH’nin Türk ve İran toplumlarında
erkeklerde daha fazla oranda görüldüğü bildirilirken, Japonya ve Kore’de bu oranın
kadınlarda daha yüksek olduğu bildirilmektedir (13). Yapılan son çalışmalarda,
hastalığın kadınlarda da erkeklere benzer sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir (5).
Hastalığın, genç erkek olgularda daha ağır seyrettiği bildirilmektedir (13).
2.3. BEHÇET HASTALIĞI’NIN ETİYOPATOGENEZİ
BH’nin patogenezine yönelik pek çok çalışma yapılmış olmasına rağmen patogenez tam
olarak bilinmemektedir. BH basit bir genetik hastalık ya da bakteri, virüs ve diğer
5
mikroorganizmaların tetiklenmesiyle ortaya çıkabilen basit bir immünolojik anormallik
değildir (14). Patogenez de tam olarak bilinmemekle beraber bugün için üzerinde
durulan hipotez; genetik yatkınlığı olan kişilerde bazı mikrobiyal veya çevresel etkenler
sonucunda immün sistemde değişikliklerin oluştuğu ve gelişen immünolojik
değişikliklerin hastalıkta gözlenen klinik semptomlara neden olduğu yönündedir (1).
Patogenezde rol alan bu etkenler aşağıda açıklanmıştır:
Genetik Faktörler
BH’de genetik faktörlerin önemli rolü olduğunu gösteren çok sayıda çalışma
bulunmaktadır. Bugüne kadar yapılan değişik çalışmalarda bildirilen en güçlü genetik
yatkınlık faktörü HLA-B51 antijenidir (15). Behçet hastalığı ile HLA-B51 arasındaki
ilişki ipek yolu üzerindeki yaşam alanlarında güçlü olarak gösterilmişken batı
ülkelerinde tespit edilmemiştir (10). HLA-B51’in, hastalığın şiddeti ile de korelasyon
gösterdiği ve pozitifliğinin kötü prognoz nedenleri arasında olduğu bildirilmektedir.
HLA-B51 pozitifliği posteior üveitli ve santral sinir sistemi (SSS) tutulumu olanlarda
oran olarak daha yüksektir. Günümüzde HLA-B5101, HLA-B5102, HLA-B5108, HLAB5109 haplotipleri etkileri tam net olmasa da BH’ye yatkınlık oluşturan genler olarak
kabul edilmektedir (16).
HLA-B51 geni dışında BH patolojisinde rol oynayan genetik faktörler ise şu şekilde
sıralanabilir: Major histokompatibiliti antijen kompleks sınıf I ilişkili gen (MICA),
HLA-Cw1602, tümör nekrozis faktör (TNF) geni, interlökin-1 (IL-1) genleri, faktör V
geni, intrasellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) geni, killer inhibitör reseptör (KIR)
geni, endotel nitrik oksit sentetaz (eNOS) geni, ailesel akdeniz ateşi geni (MEFV) (17).
HLA-DR1 ve HLA-DQw1 pozitif kişilerde ise BH’ye karşı direnç olduğu
bildirilmektedir (18).
İnfeksiyöz Ajanlar
Birçok hastalıkta olduğu gibi BH’nin de tetiklenmesi ve gelişmesinde infeksiyöz
ajanların sorumlu olduğu ileri sürülmektedir. OÜ ve GÜ’lerde inklüzyon cisimciklerinin
görülmesinin yanı sıra periferik kan mononükleer hücrelerinde Herpes simpleks virüs-1
(HSV-1) genomunun görülmesinin de viral etyolojiyi desteklediği bildirilmektedir (19).
6
BH’nin meydana gelmesinde mikrobiyal ajanlar üzerinde yapılan çalışmalar son
zamanlarda streptokoklar üzerinde yoğunlaşmıştır. Diş tedavisinden sonra oral
bulguların artması, streptokokal deri testlerinde hipersensitivite, atipik streptokok
suşlarının oral florada artmış görünümü, antibiyotik tedavilerinden hastaların fayda
görmesi BH’de streptokokların rolü olduğuna işaret etmektedir (10). Streptokokların 4
farklı türünün (S. sanguis, S. pyogenes, S faecalis, S. salivarius) BH’nin etiyolojisinde
rol oynadıkları düşünülmektedir. Behçet hastalarının serumlarında S. sanguis’a karşı
IgA ve daha az oranda IgG yanıtlarında artış gösterilmiştir (20). Escherichia coli ve
Stafilococcus aureus’un da BH’de lenfositleri aktive ederek IFN-alfa ve IL-6
salgılanmasına neden olduğu gösterilmiştir (17).
Stres proteinleri olarak da adlandırılan ısı şoku proteinleri (IŞP) bütün canlılarda ve
hücrelerde bulunan bir grup proteindir. Yüksek sıcaklık, soğuk ve oksijen yetersizliği
gibi çeşitli çevresel stres faktörleri altında, hücrede bu proteinlerin sentezi artar. Bu
proteinlerin çok sayıda işlevinin yanısıra antijen taklitçiliği üzerinden otoimmunite
oluşmasında da rol oynadığı düşünülmektedir. IŞP’nin, BH patogenezinde rol aldığını
gösteren birçok çalışma mevcuttur. BH etiyolojisinde nedenlerden biri olarak gösterilen
4 Streptokok suşunda da 65-kDa’lık IŞP’nin bulunduğu gösterilmiştir. Mikrobiyal 65kDa IŞP ile insan mitokondriyal 60-kDa IŞP arasındaki büyük yapısal benzerlikten
dolayı bakteriyel IŞP’ye cevap veren T hücrelerinin çapraz reaktivite mekanizmaları ile
otoreaktif T hücrelerini stimüle ettiği düşünülmektedir (21).
İmmünolojik Değişiklikler
Son yıllarda özellikle moleküler biyolojideki gelişmeler sonucunda, immün sistem
elemanlarının yapı ve görevleri hakkında elde edilen yeni bilgiler, immün sistemin
hastalığın başlangıcında veya seyrinde önemli bir rol üstlendiğini ortaya çıkarmıştır.
BH’de inflamasyonda önemli görevler üstlenen sitokinlerin [Th-1 lenfositlerden üretilen
IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, Tümör Nekroz Faktör-alfa (TNF- α) ve İnterferon- gama (IFNγ) gibi proinflamatuar sitokinler] düzeyinin özellikle hastalığın aktif döneminde artış
gösterdiği bildirilmektedir (15, 22). Bu sitokinlerin nötrofil aktivasyonuna yol açarak
akut inflamatuar doku hasarına neden olabilecekleri ileri sürülmektedir (22).
Behçet hastalarında genellikle poliklonal olarak immunoglobulin düzeylerinde artış
saptandığı bildirilmektedir. Kompleman düzeylerinin ise normal olarak kaldığı
7
belirtilmektedir. Behçet hastalarının % 44 - % 60’ında IgG, IgA, IgM tipinde immün
komplekslerin bulunduğu ifade edilmektedir. Poliklonal B hücre aktivasyonu sonucu
oluşan immün komplekslerin ise nötrofil hiperfonksiyonuna neden olarak, doku hasarı
oluşturabileceği ileri sürülmektedir (1).
Behçet hastalarının serumlarında oral mukozaya, miyeline ve intermediate flamentlere
karşı otoantikorlar saptandığı da bildirilmektedir. Bu sonuca dayanılarak hastalık
etyopatogenezinde otoimmünitenin rol oynayabileceği ileri sürülmektedir (10).
Örneğin; Endotelin-1, aktif Behçet hastalarında yüksektir ve dolaşımdaki düzeyi ile
hastalık aktivitesi arasında korelasyon olduğu düşünülmektedir (21).
2.4. BEHÇET HASTALIĞI’NIN HİSTOPATOLOJİSİ
BH’de histopatolojik bulgular nonspesifik olup, özellikle küçük boy damarlar olmak
üzere, her tipte, çapta ve lokalizasyonda arter ve venleri tutan bir vaskülit tablosu
gözlenmektedir (8). Vaskülit, nötrofillerin karyoreksisi, eritrosit ekstravazasyonu ve
postkapiller venüllerin fibrinoid nekrozu ile lökositoklastik vaskülit şeklinde; veya
nötrofilik infiltrat ile çevrili fibrinoid nekrozlu, nükleer kalıntılar ve eritrosit
ekstravasazyonu olmayan düşük derecede nötrofilik vasküler reaksiyon şeklinde olabilir
(23). Lezyonların erken döneminden yapılan biopsilerde çoğu kez lökositoklastik
vaskülit (nötrofillerde karyoreksis, eritrosit ekstravazasyonu, postkapiller venüllerde
fibrinoid nekroz) ya da nötrofilik vasküler reaksiyon (fibrinoid nekrozun saptanmadığı
bir nötrofilik infiltrasyon, nükleer “dust” ve eritrosit ekstravazasyonu) saptanır.
Lezyonların geç dönemlerinden alınan biopsi örneklerinde ise baskın histolojik
görünüm lenfositik vaskülit veya lenfositik perivasküler infiltrasyondur (22). Ayrıca
paterji reaksiyonunda ilk 6-8 saat içinde test bölgesinde baskın hücre tipi nötrofiller
iken 24 saat sonra monosit ve mast hücreleri ortama göç etmektedir. Deri ve mukoza
lezyonlarında ise tam tersi olup erken dönemde lenfosit ve monosit hakimiyeti
gözlenmekte iken eski lezyonlarda nötrofiller egemendir (24). Histopatolojik bulgular
BH’nin
patogenezinde
desteklemektedir (1).
immün
kompleks
bağımlı
vaskülitin
rol
oynadığını
8
2.5. BEHÇET HASTALIĞI’NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ
Vücuttaki birçok sistemi etkileyebilen ve bu nedenle de birçok klinik dalın ilgilendiği
bir multisistem hastalık olan BH’nin en belirgin özelliği ataklar ile seyreden
mukokütanöz lezyonlar ve göz tutulumudur. Ayrıca vasküler yapılar, merkezi sinir
sistemi (MSS), gastrointestinal sistem (GİS) ve eklemler de tutulabilir (25).
BH’nin klinik görünümünün karakteristik özellikleri, ataklarla ilerlemesi, kronik bir
seyir izlemesi, ağrılı tutulumları olması ve kalıcı veya geçici fonksiyon kaybına yol
açmasıdır (26). BH’yi karakterize eden en önemli bulgular olan deri ve mukoza
belirtileri hastalığın başlangıcında ya da herhangi bir döneminde en sık saptanan ve
hastalığın tanısında da son derece önemli olan belirtilerdir. OÜ’ler (%92-100) ve GÜ’ler
(%57-93), deri belirtileri (%38-99), göz belirtileri (%29-100) ve eklem bulguları (%1684) hastalığın görüldüğü tüm ülkelerde en sık saptanan semptomlardır. Eritema
nodozum (EN) benzeri lezyonlar (%15-78) ve papülopüstüler lezyonlar (PPL) (%28-96)
ise hastalığın en sık gözlenen deri belirtileridir (23). Hastalığın en sık başlangıç
semptomu hemen tüm dünyada OÜ olarak bildirilmiştir (%47-86). Ayrıca GÜ ve deri
belirtilerinden
özellikle
EN
benzeri
lezyonlar
başlangıç
semptomu
olarak
saptanabilmektedir (24).
2.5.1. Oral Mukoza Ülserleri
Deri ve mukoza lezyonları BH’nin en sık görülen bulguları olup hastaların büyük
bölümünde sistem tutulumlarından önce ortaya çıkarak hastalığın erken tanı ve
tedavisinde de büyük önem taşırlar. Yuvarlak veya oval, etrafı eritemli bir hale ile
çevrili, üzeri sarı, beyaz renkte bir psödomembran ile örtülü yüzeysel ülserasyon
şeklinde görülürler (27). OÜ’ler genellikle, dudak ve ağız mukozasında, gingivada,
dilde ve bazen de uvula ve farenks gibi ağzın posterior bölgesinde yerleşebilirler (25).
Hastalar tek ya da çok sayıda OÜ’ye sahiptir ve bu lezyonlar genellikle birkaç hafta
içinde iyileşip, gün ya da aylar içinde tekrarlama özelliği gösterir. Klinik olarak
rekürren aftöz stomatit (RAS) ile benzer olmakla birlikte, daha sık tekrarlama ve yaygın
seyretme eğilimi gösterir. Bir yıl içerisinde en az 3 kez yineleme özelliği gösteren OÜ,
tanıda en önemli kriter olarak kabul edilir (28).
9
Oral mukoza ülserleri çaplarına göre üç grupta incelenir:
Minör Ülserler: Hastalığın seyrinde en sık görülen OÜ çeşididir (% 80-85). Yuvarlak
veya oval etrafı eritematöz hale ile çevrili, sarı psödomembran tabanlı ülserlerdir. Tek
ya da çok sayıda olabilirler. Çapları 10 mm’den küçüktür ve genellikle 5-10 gün içinde
iz bırakmadan iyileşirler (13, 23).
Majör Ülserler: Majör aftlar %15 oranında görülürler. Görünüm olarak minör ülserlere
benzeyen, çapları 1-3 cm arasında olan ve minör ülserlere göre daha yavaş iyileşen (1040 gün veya daha uzun bir süre) ülserlerdir. Genellikle az sayıda olan majör ülserler
minör ülserler göre daha derin yerleşimlidir. İyileştiklerinde yerlerinde iz kalabilir ve
bazen farengeal stenoza bile yol açabilirler (25, 27).
Herpetiform Ülserler: Ataklar halinde sayıları 10 ile 100 arasında değişen, 1-2 mm
çaplı, yüzeyel ve birbirleriyle birleşme eğilimi olan ülserlerdir. Daha nadir (%5) görülen
herpetiform ülserler, genellikle iz bırakmadan iyileşir (23).
2.5.2. Genital Ülserler
GÜ’ler, BH’nin önemli bulgularından biridir. Özellikle skar gözlenmesi BH’ye
özgüdür. Hastaların genellikle % 57-93’ünde görülür. Görülme sıklığı olarak oral afttan
sonra ikinci sırada yer alır. OÜ kadar sık tekrarlanmaz ve genellikle hastalık süresi
boyunca sadece birkaç kez ortaya çıkar (28). Yuvarlak veya oval şekilli olup zımbayla
delinmiş gibi görünürler, sarı fibrinli bir tabana otururlar (8). Erkeklerde en sık (%90)
yerleşim yeri skrotumdur. Bunun dışında inguinal bölge, glans ve korpus peniste de
görülebilir. Kadınlarda ise en sık labium minör, labium majör ve vajinada yerleşir.
Nadiren servikste de lezyon olabilir. Vajina ülserleri kanlı, cerahatli bir akıntıya yol
açabilir, seyrek olarak mesaneye ve üretraya fistülize olabilirler (29). Bazen vajinal
ülserler ağrısız olabilir ve fark edilmeyebilir. Ancak erkeklerde görülen ülserler ağrılı
seyreder (13). Histopatolojik olarak GÜ’lerin OÜ’lerden farkı yoktur (8).
2.5.3. Deri Belirtileri
BH’de deri lezyonları % 80 oranında görülmektedir. Farklı cilt lezyonları sıklıkla
birlikte gözlenir.
EN benzeri lezyonlar ve PPL hastalığın en sık gözlenen deri
10
belirtileridir. Bunun dışında yüzeyel tromboflebit, ekstra genital ülser (EÜ), paterji
reaksiyonu ve diğer vaskülitik deri belirtileri sayılabilir (13, 24).
Papülopüstüler Lezyonlar
PPL, BH’nin en sık görülen deri lezyonlarıdır. Hastaların %50-96’sında izlenirler.
Sıklıkla alt ve üst ekstremitelere yerleşmekle birlikte gövde, yüz ve boyunda da lokalize
olabilirler. Eritemli bir papül şeklinde başlayıp 24-48 saat içinde püstül haline gelirler.
Püstüllerin çevresinde genellikle eritemli bir hale vardır. Psödofolikülit ve akneiform
lezyonlar erkeklerde sıktır ve seboreik bölgelerde özellikle saç çizgisi boyunca dağılım
gösterirler (22, 27). Hastalığın tanı kriterleri arasında sayılan bu püstüllerin steril olması
önemli bir özelliktir (8). Ancak bunun yanında steril olmadığını bildiren araştırmalar da
bulunmaktadır (24).
Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu, PPL ve akneiform lezyonları tanı kriteri
olarak kabul etmektedir. Ancak yapılan bazı çalışmalarda, PPL’nin BH’ye özgü bir
bulgu olmadığı ve ortalama lezyon sayısı ve anatomik lokalizasyonun (gövde,
ekstremite) tanıda daha anlamlı olduğu belirtilmiştir (8).
Eritema Nodozum Benzeri Lezyonlar
Hastaların ortalama %50’sinde görülür ve kadınlarda erkeklere göre daha sıktır. En çok
alt ekstremitelere yerleşmekle birlikte, gluteal bölge, üst ekstremiteler, yüz boyun gibi
diğer vücut bölgelerine de yerleşebilirler. Klinik olarak genellikle akut gelişen, yuvarlak
veya oval, eritemli, lokal ısı artışı olan, ağrılı subkütan nodüller ile karakterizedir ve 1020 gün icinde skatris bırakmadan bazı olgularda ise pigmentasyonla gerilerler (8, 27,
30). Diğer hastalıklarda gözlenen EN’lere klinik olarak büyük benzerlik gösterirler ve
ayırt edilmeleri oldukça zordur. Ancak, histolojik olarak klasik EN’den farklı olarak,
hastalığın diğer deri belirtilerinde olduğu gibi vaskülit ya da vasküler reaksiyon
histopatolojik görünümü oluşturur (23). Vaskülit bulguları dışında septal ve lobüler
pannikülit, yağ nekrozu ve mikroapse formasyonu diğer histolojik bulgulardır. Ayrıca
nodüllerin daha derin yerleşimli olmaları, sınırlarının daha belirsiz olması,
pigmentasyon bırakarak iyileşme eğilimi, birleşip plak yapabilmesi ve ülserleşebilmesi
klinik farklılıklarındandır (10, 24).
11
Yüzeyel Tromboflebit
Yüzeyel tromboflebit sık gözlenir ve EN’nin aksine erkeklerde görülme oranı kadınlara
göre daha yüksektir (30). Yüzeyel tromboflebit Behçet hastalarının %10-20’sinde
izlenir. Sıklıkla alt ekstremitelerde ve vende gözlenmektedir Palpasyonla ven içinde
trombus hissedilir. Ağrılı, subkütan nodüller veya sicim şeklinde sert lineer kızarıklıklar
olarak kendini gösterir. Ayrıca ateş, halsizlik ve kırgınlık gibi belirtiler eşlik edebilir. En
sık vena safena manga (bacaktaki yüzeyel venlerden biri) etkilenir. Ven sisteminin çok
sayıda segmenti aynı anda tutulabildiğinden nodüllerin lokalizasyonu günler içinde
değişiklikler gösterebilir. Kısa bir ven segmenti tutulduğunda klinik olarak EN’den
ayırmak güç olabilir. Ayrıca yüzeyel tromboflebitin görüldüğü hastaların diğer büyük
damar tıkanıklıklarına eğilim ve pulmoner arter anevrizması açısından risk altında
oldukları belirtilmektedir (8, 23, 27).
Ekstragenital Ülserasyon
Hastalığın nadir görülen bulgularından biri EÜ’dür. Hastaların yaklaşık %3’ünde
görülür. Koltuk altı, kasık, boyun, ayak parmak araları ve meme gibi bölgelerde
oluşabilir. Klinik olarak genital ülseri andıran ve kenarları zımbayla delinmiş gibi
keskin sınırlı ve ödemli, çevresi eritemli, tabanı sarı renkte olan bu derin ülserlerin,
püstüler lezyonların erode olması sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Tekrarlama
özelliği gösterebilir ve genellikle sikatris (iz) bırakarak iyileşir. Çocuk hastalarda da sık
görülen EÜ’ler BH’nin en karakteristik ve spesifik lezyonlarından kabul edilmektedir
(17, 24, 29).
Paterji Reaksiyonu
Behçet hastalarının çoğunda nonspesifik bir uyarana karşı deri yanıtı alınmakta ve bu
fenomen paterji testi ile gösterilebilmektedir. Paterji reaksiyonu ilk olarak 1937 yılında
Blobner tarafından tanımlanmıştır. Deriye intradermal pikur yapılmasından 24-48 saat
sonra, enjeksiyon bölgesinde etrafı eritemli bir papül veya püstülün gelişmesi şeklinde
kendini gösteren bu reaksiyon derinin hiperreaktivitesini gösteren bir test olarak
hastalığın tanısında yardımcı bir test olarak kullanılmaktadır (27, 31).
12
Paterji testi Türk Behçet hastalarında özgüllüğü ve duyarlılığı oldukça yüksek bir test
olarak kullanılabilmektedir. Türkiye, Japonya ve diğer Akdeniz ülkelerinde pozitiflik
oranının %50-80 olmasına karşın, İngiltere ve Amerika’da pozitifliğe pek rastlanmadığı
bildirilmektedir. Testin erkeklerde kadınlara kıyasla daha şiddetli olduğu, ancak paterji
pozitifliği ile hastalığın şiddeti arasında bir ilişkinin olmadığı belirtilmektedir (11).
Diğer Deri Bulguları
Sweet sendromu benzeri lezyonlar, pyoderma gangrenozum benzeri lezyonlar, eritema
multiforme benzeri lezyonlar, palpapl purpurik lezyonlar, subungual infarktlar,
hemorajik büller, fronkül ve abseler diğer deri belirtileri arasında yer almaktadır (23).
Bunun dışında literatürde Behçet hastalarında pernio benzeri kutanöz lezyonlar,
poliarteritis benzeri lezyonlar ve akral purpurik papülonodüler lezyonların da bildirildiği
olgu sunumları bulunmakla birlikte bu lezyonların hastalığa ait deri bulguları olup
olmadıkları kesinlik kazanmamıştır (27).
2.5.4. Göz Tutulumu
Göz tutulumu BH’nin en önemli organ tutulumlarında biridir ve BH’de morbiditenin en
başlıca nedenidir. Tüm Behçet hastalarında görülme sıklığı ortalama %50’dir. En sık
olarak Japonya'da görülmekte ve körlük nedenlerinin %12'sini oluşturmaktadır.
Erkeklerde ve genç erişkinlerde göz tutulumu daha sık ve seyri daha ağırken, kadınlarda
ve yaşlılarda daha seyrek ve daha hafiftir. BH’de göz tutulumu genellikle ilk hastalık
belirtilerinin ortaya çıkmasından sonraki 2-4 yıl içinde gelişir. Ayrıca, göz hastalığı
vakalarının yaklaşık beşte birinde hastalığın ilk belirtisi şeklinde ortaya çıkabilir (25,
32, 33).
Göz lezyonları göz çevresinde kızarıklık, görme bulanıklığı, göz ağrısı, fotofobi,
lakrimasyonda artma gibi semptomlara sahiptir. Göz tutulumu yaşam kalitesini en çok
etkileyen faktördür. Tutulum sıklıkla bilateraldir. Ancak başlangıçta tek taraflı olabilir
(18). BH’de en sık karşılaşılan göz bulgusu, hipopiyon ya da panüveitin izlendiği tek
taraflı (%20) ya da çift taraflı (%80) iridosiklittir. Hastalığın gözdeki seyri alevlenmeler
ve iyileşmeler şeklindedir. Alevlenmeler çoğu kez ön, bazen arka üveit, panüveit ve
retinal vaskülit şeklinde ortaya çıkar. Hipopiyonlu üveit, BH için karakteristik bir bulgu
olsa da günümüzde erken tedavi nedeniyle nadir olarak görülmektedir (13, 17, 33).
13
2.5.5. Eklem Tutulumu
Eklemler, çoğu sistemik hastalıkta olduğu gibi BH’de de hedef organlardan birisidir.
Hastaların %50-60’ında görülür. OÜ ve GÜ’yü takip eden en sık tutulumlardan birini
oluşturmaktadır. Çoğunlukla hastalık başlamasından sonra ortaya çıkmakla birlikte,
seyrek olarak eklem bulguları ilk yakınma olarak diğer bulgulara öncülük edebilir (8,
24).
BH seyrinde en sık etkilenen eklem diz eklemleridir. Bunu ayak bilekleri, el bilekleri ve
dirsekler takip eder. Sakroiliak eklem, omurga, kalça, omuz ve el-ayak gibi küçük
eklemlerin tutulumu nadirdir. Eklemde hassasiyet, şişme, eklem hareketlerinde
kısıtlanma, ısı artışı, sabah tutukluğu ve kızarıklık eklem tutulumlarında görülebilen
bazı semptom ve bulgulardır (22, 34).
BH’deki eklem tutulumunun patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Histolojik olarak
sinovyumda nötrofil ve mononükleer hücre infiltrasyonu vardır. Küçük damarlarda ise
tromboz görülebilir. Uzun dönemde hastalığın şiddetinin azalmasına paralel olarak
eklem tutulmasının da sıklığı ve şiddeti azalır (17, 22, 34).
2.5.6. Gastrointestinal Sistem (GİS) Tutulumu
BH, hastaların %10-50’sinde GİS’i tutar. Gastrointestinal tutulum oranları ülkeler
arasında farklılıklar göstermekte ve Japon Behçet hastalarında gastrointestinal tutulum
hemen hemen 1/3 oranında iken Akdeniz ülkeleri ve Türkiye’de bu oran çok daha azdır.
Türkiye’de yapılan bir çalışmada GİS tutulumu %1,4 olarak bulunmuş ve cinsiyete göre
anlamlı bir fark saptanmadığı belirtilmiştir (24, 35).
BH’de GİS tutulumu ileoçekal bölgede (ince bağırsağın sonu ile kalın bağırsağın
başlangıcı arasındaki kapakçık) en sık görülmesine rağmen ağızdan anüse kadar GİS’in
herhangi bir yerinde de görülebilir En sık tutulum yeri terminal ileum ve çekumdur.
Özofagus ve daha nadiren mide de tutulabilir (35). BH’de gastrointestinal tutulum aftöz
ülserasyonlarla karakterizedir ve bu ülserler oval, derin ve aynı zamanda büyük olma
eğilimindedir. Klinik olarak semptomları; iştahsızlık, kolik tarzda karın ağrısı, zaman
zaman kanlı ishal, kusma, bulantı, rektal kanama, ateş, anemi, disfaji, şişkinlik hissi gibi
yakınmalardır (10, 13).
14
2.5.7. Nörolojik Tutulum
Hastaların %5-10 kadarında görülür. Yüksek morbidite riski taşır, mortalite oranı %510 civarındadır. Türkiye’de nörolojik tutulum oranı
%5,3-7,6 olarak bildirilmiştir.
BH’de nörolojik tutulum sistemik bulguların ortaya çıkışından ortalama 5 yıl sonra
ortaya çıkar. Behçet hastalarının yaklaşık % 12’sinde ise başlangıç bulgusu olarak
saptanabilmektedir. Erkeklerde kadınlara oranla 3-4 kat daha sık nörolojik tutulum
gözlenmektedir (13, 22, 24, 36, 37).
BH’de MSS tutulumunu; parenkimal MSS tutulumu ve dural sinüs trombozu olarak iki
ana grupta ele alınmaktadır. Bu iki ana grup dışında daha nadir görülen sendromlar da
(optik nöropati, aseptik menenjit, nöro-psikiyatrik tutulum, serebral arteriyel tutulum)
vardır (37).
Parankimal tutulum BH’de en sık gelişen nörolojik tutulumdur (%80) ve sıklıkla beyin
sapı, bazal ganglionlar, beyin hemisferleri ve spinal kord tutulumu ile seyreder.
Beraberinde baş ağrısı ve ateş bulunabilir. Parankimal tutulumlu hastaların prognozu
daha kötüdür. Parankimal nörolojik tutulum BH’de ölümcüllük bakımından büyük
damar tutulumundan sonra gelmektedir (13, 25, 36). Parenkimal nöro-Behçet
hastalığında beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi hem tutulumu doğrulamak, hem de
tutulumun tipi ve ağırlığı hakkında bilgi vermek açısından çok yararlı bir inceleme
yöntemidir. Parenkimal nörolojik tutulumunda olguların çoğunda BOS anormal
bulunur. Klinik gidiş genellikle ataklar ve remisyonlar şeklinde olur ve atak sayısı
arttıkça prognoz kötüleşir (37).
BH’de parankim dışı tutulum sıklığı yaklaşık %11-35 oranındadır ve başlangıç bulgusu
olarak nadir görülmektedir. Parenkimal MSS tutulumuna göre nispeten daha iyi
prognozludur (13, 24, 36).
2.5.8. Vasküler Tutulum
BH’de vasküler tutulum ağırlıkla vaskülopati olarak seyreder. İnflamasyon çoğunlukla
küçük boy damarlarda gözükmekle beraber büyük boy damarlar da 1/4-1/3 oranında
etkilenmektedir. Vasküler tutulum kötü prognoz kriterlerindendir. Vasküler tutulum
BH’de ölüm nedenlerinin %25’inden sorumlu olarak görülmektedir (17, 34).
15
Vasküler tutulum, hastaların üçte birinde ve daha çok erkeklerde görülür. Hem arteriyel
hem venöz her çaptaki damarı tutabilir. Venöz tromboz ve arteryel anevrizma ya da
oklüzyon şeklinde başlıca 2 tipi vardır. Trombozlar genellikle hastalığın başladığı ilk
yıllarda görülürken, arteryel anevrizmalar özellikle aort ve periferik anevrizmalar
hastalık başlangıcından 5-6 yıl sonra ortaya çıkar (25).
Venöz lezyonlar arteryel lezyonlardan daha sıktır. Venöz tutulum yüzeyel tromboflebit
şeklinde olan yüzeyel ven tutulumu veya derin ven trombozu (DVT) şeklinde görülür.
Venöz sistemde en sık yüzeyel tromboflebit (%47) görülmektedir. Yüzeyel tromboflebit
genellikle alt ekstremitede klinik olarak tıkanan venlerin üzerinde, deri altında, ağrılı
yüzeyel kordonların palpe edilmesi şeklinde görülür. Bazen EN ile karışabilir. Ateş ve
halsizlik eşlik edebilir (10, 13). Morbiditesi en fazla olan durum derin ven trombozudur
ve yüzeyel ya da derin ven trombozu geçiren hastalarda uzun dönemde venöz
yetmezliğe bağlı olarak bacaklarda ödem, staz dermatitleri ve bacak ülserleri
gelişebilmektedir (24). Arteriyel komplikasyonlardan erkekler daha sık etkilenirler ve
sigara önemli bir risk faktörüdür (34). Arteriyel tutulum genellikle anevrizma daha az
olarak da tıkanma şeklinde görülür (10). Anevrizmalar en önemli mortalite
nedenlerindendir (13).
2.5.9. Pulmoner Tutulum
BH’de pulmoner tutulum sıklığı % 1 - 7,7 arasında değişmektedir. Pulmoner vasküler
tutulum, pulmoner arter anevrizması, damarlarda trombotik tıkanma, akciğer enfarktüsü
veya akciğer kanaması oluşmasına yol açabilir. Pulmoner arter aortadan sonra BH’de en
sık tutulan arterdir. Akciğer tutulumu ile ilgili ana bulgu ise hemoptizidir. Yoğun bir
şekilde bulunan hemoptiziler genellikle öldürücüdür ve süperior vena cava ile pulmoner
arter anevrizması rüptürüne bağlı olarak gelişir. Öksürük ve plöritik göğüs ağrılarına sık
rastlanmaktadır (14, 24, 38).
2.5.10. Diğer Organ Tutulumları
Epididimit (testis iltihaplanması); hastaların yaklaşık %5’inde görülür. Bir iki hafta
süren akut ağrı vardır ve kendiliğinden geçer, tekrarlama eğilimindedir (13, 10).
16
Böbrek tutulumu; glomerülonefrit, amiloidoz, böbrek damar tutulumu, interstisyel nefrit
ve ilaç tedavisinin komplikasyonları seklindedir. Böbrek tutulumunun en sık görülen
şekli, klinik önem taşımayan asemptomatik hematüri ve proteinüri ayrıca semptomatik
amiloidozdur. İntertisyel nefrit ve böbrek damar tutulumu ise daha seyrek görülür ve
genellikle hafif seyreder (17).
Kardiyak tutulum; BH’de nadirdir. Ancak perikardit, endokardit, miyokardit, pankardit,
kapak lezyonları, koroner vaskülit ve buna bağlı miyokard infarktüsü, ventriküler
anevrizma, dilate kardiyomiyopati olguları bildirilmiştir (13).
2.6. BEHÇET HASTALIĞI LABORATUVAR BULGULARI
BH’ye özgü laboratuvar bulguları mevcut değildir. Ancak organ tutulumlarına veya ilaç
toksisitelerine bağlı laboratuvar değişiklikleri ve ayırıcı tanı açısından önemli bazı
seroimmünolojik tetkiklerin yapılması [romatoid faktör (RF), anti-nükleer antikor
(ANA) ve anti-nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) gibi] gereklilik göstermektedir.
Hafif derecede kronik hastalık anemisi hastaların %15’inde görülmektedir. Eritrosit
sedimantasyon hızında (ESH) ve C-reaktif proteinde (CRP) hastalık aktivasyon
dönemlerinde artış gözlenir. Krioglobulinemi, lökositoz, eozinofili görülebilir. Bu
bulgular klinik aktiviteyle her zaman paralellik göstermez. RF, ANA, ANCA gibi
otoantikorlar genellikle negatiftir. Serum immünglobülin (özellikle IgA) ve kompleman
düzeyleri artabilir. HLA tiplendirmesi, HLA-B51’in duyarlılık eksikliği nedeniyle tanı
kapsamında genellikle yararlı değildir (9, 13, 22, 24).
Etkilenen organa ait fonksiyon testlerinde bozukluk tespit edilebilir. Nörolojik
tutulumda bilgisayarlı beyin tomografisinde hipodens, MR’da hiperdens görünüm
vardır. Endoskopide etrafı sağlam dokularla çevrili üzeri membranla kaplı ülserler
dikkat çeker. Göz tutulumu olduğunda fundus florasein anjiyografide venöz göllenme,
oklüzyonlar, anevrizmalar, yeni damar oluşumları ve maküler iskemi tespit edilir (10).
2.7. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TANISI
BH’nin spesifik laboratuvar ve histopatolojik bulgularının olmaması nedeniyle tanı
klinik bulgulara dayanılarak konur. Klinik ve patogenez ile ilgili bilgiler ışığında ilk
kez 1972 yılında Japon araştırma komitesince hastalık tanı kriterleri oluşturulmuştur.
17
Bunu takip eden yıllar içinde birçok araştırmacı tarafından farklı tanı kriterleri öne
sürülmüştür. Ancak günümüzde tanısal amaçla ortaya konan değişik tanı kriterlerinden
en çok tercih edileni 1990 yılında tanımlanmış olan ‘Uluslararası Behçet Hastalığı
Çalışma Grubu’ kriterleridir. Temel kriterlerini mukokütanöz bulgular oluşturmakta ve
tanı için rekürren oral ülserlerin yanında tablo2.1’de belirtilen kriterlerden en az ikisinin
daha bulunması gerekmektedir. Bu kriterlerin duyarlılığı % 91, özgüllüğü ise % 96’dır
(24, 30).
Tablo 2.1. Uluslararası Çalışma Grubu’nun Behçet Hastalığı Tanı Kriterleri (39)
Bir yıl içerisinde en az üç defa tekrarlayan, hekim veya hasta
Tekrarlayan Oral Aft
tarafından tespit edilen minör, majör aftöz veya herpetiform
lezyonlar. Ek olarak en az iki semptom
Tekrarlayan Genital Ülserasyon
Göz Lezyonları
Hasta veya hekim tarafından gözlenen ülser veya skar oluşumu
Hekim tarafından görülen ön veya arka üveit, retinal vaskülit
veya biyomikroskopi ile vitreusta hücre
Hasta veya doktor tarafından tanımlanan eritema nodosum,
Deri Lezyonları
doktorun tespit ettiği psödofollikülit, papülopüstüler lezyonlar
veya steroid tedavisinde olmayan erişkin hastada akneiform
nodüller
Paterji Testi Pozitifliği
24-48 saat sonra doktor tarafından değerlendirilen testin
pozitifliği
BH’nin deri ve mukoza belirtilerinin ayırıcı tanısında oral aftlarda travmatik ülserler,
rekürren aftöz stomatit, virüslerle oluşan ülserler (herpes simpleks, koksaki virüs,
ebstein-barr virüsü, sitomegalo virüs), bakterilerle oluşan ülserler (Treponema pallidum,
Neisseria gonorrhea), eritema multiforme, hematolojik hastalıklar, reiter sendromu,
ülseratif kolit, crohn hastalığı, sistemik lupus eritematoz (SLE), ilaçlarla oluşan ülserler
ve liken planus göz önüne alınmalıdır (17, 39).
18
2.8. BEHÇET HASTALIĞI’NIN PROGNOZU
BH önceden tahmin edilemeyen nüksler ve remisyonlarla seyreden bir tablodur. Birçok
hastada zamanla tam remisyon gözlenir (30). Başlangıç yaşı prognozu etkileyen önemli
bir faktördür ve erken yaşta başlayan hastalıkta daha şiddetlidir. Bayan hastalarda
prognoz daha iyi iken, erkeklerde prognoz daha kötüdür (14). HLA-B51 pozitifliği de
kötü prognoz nedenlerindendir (24). Göz tutulumu özellikle körlüğe neden olabileceği
için hastalığın en önemli morbidite sebebidir. En şiddetli hasarı, hastalığın başladığı ilk
yıllarda yapar. Damar tutulumu hastalığın en önemli mortalite sebeplerindendir.
Çoğunlukla alt ekstremitelerde venöz tromboz şeklinde ortaya çıkar. Nörolojik tutulum
mortalite ve fonksiyon kaybına sebep olur. Ciddi oral ve genital ülserasyonlar hastaların
hayatını güçleştirici faktörler olmaktadır (10, 17, 28).
Hastalığın çocukluk döneminde görülmesi oldukça nadirdir. Çocukluk çağı BH
başlangıcı ortalama 7 yaş civarı olup tanı kriterlerini tamamlama yaşı ise ortalama 11-13
yaşları arasında bildirilmiştir. Bazı yayınlarda çocukluklarda tanının erişkinlere göre
daha geç konduğu, bunun da daha kötü prognoza yol açtığı vurgulanmıştır (40). Juvenil
Behçet Hastalığı (JBH)’nın ilk belirtisi erişkin hastalarda olduğu gibi oral aftlardır
(%60) ve sıklıkla minör aftlara rastlanır. GÜ’ler JBH’nin sık bir belirtisidir. PPL ve EN
benzeri lezyonlara sık rastlanır (22).
Gebelik döneminde yapılan çalışmaların çoğunda BH’nin klinik seyrinde alevlenmeler
gözlenmiştir. Gebeliklerinde hastalığın alevlendiği hastaların hemen hemen hepsindeki
temel bulgu OÜ’lerin çıkış şiddetinde ve sayısında artışın meydana gelmesidir. Ancak
çalışmaların yetersizliğinden dolayı gebeliğin BH’nin doğal seyrine belirgin bir etki
yaptığı söylenememektedir (41).
2.9. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TEDAVİSİ
BH ile ilgili randomize kontrollü çalışma sayısının artmasına rağmen, tedavi ağırlıklı
olarak ampirik (deneysel) kalır, yani genel anlamda standart bir tedavi şeması
belirlenememiştir. Tedavi var olan lezyonların özelliğine göre belirlenmektedir.
Hastalığın tedavisinde çok sayıda ilaç değişik başarı oranları ile kullanılmaktadır. İlaçlar
genellikle yan etkileri en aza indirilmeye çalışılırken etkinliklerinin de arttırılması için
kombinasyon halinde kullanılırlar (9).
19
Tedavi prensipleri; en az yan etki ile inflamatuvar atağın en kısa sürede baskılanması,
atak dönemleri arasındaki sürenin uzatılması ve doku hasarının azaltılması ya da
önlenmesidir. Hastalığın tedavi sürecindeki hedefler ise; mukokütanöz lezyonlar ile
ilişkili semptomları kontrol ve tedavi etmek, ağrı, rahatsızlık, ve fonksiyonel
yetersizlikleri azaltmak, aktif inflamasyonu bastırmak ve kontrol etmek, nükslerin
sıklığını ve şiddetini azaltmak ve uç organ hasarını önlemektir. Bu şekilde çeşitli organ
tutulumlarının azaltılması, komplikasyonların önlenmesi, mortalitenin azaltılması ve
hastanın yaşam kalitesinin artırılması hedeflenir (33, 42).
2.9.1. Topikal Tedavi
2.9.1.1. Kortikosteroidler
Kortikosteroidler adrenal korteks tarafından salgılanan steroid yapılı kortizol ve
aldosteron gibi hormonlar ve bunların sentez suretiyle yapılıp ilaç olarak kullanılan
benzer yapılı analoglardır. Kortikosteroidler günümüzde antiinflamatuvar, antialerjik ve
immünosupresif etkileri nedeniyle kullanılmaktadırlar. Tedaviye 1940’larda girmişlerdir
ve o zamandan bu güne daha etkili ve daha az yan tesirli birçok türevleri
üretilmiştir(43).
Günümüzde yerel kortikosteroidlerin etkinlik derecesi, vazokonstriksiyon testi, atrofi
oluşturma testi ve klinik deneylere göre yapılmaktadır. Yerel kortikosteroidlerin
etkinliği için koşul, etkili maddenin deriye penetrasyonudur. Preparatın deriye
uygulanmasından sonra, etkili madde, taşıyıcı bazdan serbest hale geçerek stratum
korneum tarafından alınır. Kortikosteroidlerin stratum korneumdan penetrasyonu
yalnızca rölatif su/yağ erirliğine bağlı değildir. Kortikosteroidlerin vehikül içindeki
erirliği ve vehikülün de stratum korneum içindeki erirliği de bu olayı etkiler (44).
Endikasyonu olan olgularda uygun dozlarda kullanıldığında etkilidirler, ama aşırı
dozlarda ve yanlış endikasyonlarda kullanıldığında ciddi yerel ve sistemik yan etkilere
neden
olmaktadırlar.
Tedaviye
yanıtta,
dokuların
steroidlere
duyarlılığı
da
önemlidir(45).
Topikal kortikosteroidler birçok çalışmada hem OÜ hem de GÜ için etkili bulunmuştur.
Presipitanlar, T lenfositleri üzerinde doğrudan etki yaparak veya immünopatogenezine
ilişkin efektör hücrelerin cevabını değiştirerek aftların tedavisinde kullanılırlar (46).
20
BH’nin mukokütanöz bulgarında topikal kortikosteroid kullanımı ağrıyı azaltmakta ve
iyileşme süresini kısaltmaktadır. Sıklıkla % 0,1 plastibaz içerisinde triamsinolon krem
kullanılır (47). Triamsinolon içinde flusinonid jel uygulaması da ülserlerin süresini
kısaltmak ve ataklar arası süreyi artırmak için kullanılmıştır. Hidroksipropil selüloz,
mukozal yapışma özelliği olan topikal bir ilaçtır ve ülserasyonları travma ve
irritasyondan koruyarak geçirgen olmayan bir bariyer görevi görmektedir. Bu tür bir
kaplama saatler süren bir rahatlama sağlamaktadır. Ancak ilk uygulandığında birkaç
saniye şiddetli bir yanma hissi yaratabileceği konusunda hastaların uyarılması
gerekmektedir (48).
Çift kör plasebo kontrollü çalışmada mukokütanöz belirtisi olan hastalarda 3 haftada bir
kez yapılan 40 mg metil prednisolon 27 hafta süre ile kullanılmış ve bayanların EN tipi
lezyonlarını azalttığı gözlenmiştir (49).
Hafif ve orta şiddetteki ön üveitler kortikosteroit ajanları içeren topikal oftalmik
damlaların gün içinde 3-6 kez ve merhemlerin gece yatmadan önce uygulanmasıyla
tedavi edilir. Ancak ağır durumlarda damlaların uygulanma sıklığı artırılmalıdır (33).
Prednizolonun 5 mg’lık tabletleri 20 ml su içerisinde çözülerek günde 4 kez gargara
şeklinde de OÜ’lerin tedavisi amacıyla uygulanabilir. Topikal kortikosteroid
kullanılırken ülser yüzeyi ile değinme süresi mümkün olduğunca arttırılmalı ve
uygulamadan sonra en az 30 dakika süre ile sıvı/gıda alınmamalıdır (50, 51).
Yerel uygulanan kortikosteroidlere ait yan etkiler nadirde olsa görülebilir. En belli başlı
lokal yan etki atrofidir. Dermadaki kollajen dokusu azalması, kollajen biyosentezinin
inhibe edilmesine bağlı olarak ortaya çıkar. Nadiren de olsa adrenal süpresyon
gözlenebilir. Kandidiyaz gelişimi yönünden hastalar izlenmeli, gerekirse profilaktif
olarak antifungaller tedaviye eklenmelidir (44, 50). Özellikle çocukluk döneminde uzun
süreli veya potent topikal steroid kullanımınında iyatrojenik Cushing Sendromu gelişme
riskinin yüksek olmasına da dikkat edilmelidir (52).
2.9.1.2. Antimikrobiyal Ajanlar
Antimikrobiyaller genel olarak mikroorganizmaların kontaminasyonunu ve ikincil
infeksiyonları önlemek için kullanılan ilaçlardır. Antiseptikler ve antibiyotikler olmak
üzere iki grup altında incelenirler.
21
Antiseptikler
Mukoz zarlar ve deri üzerindeki mikroorganizmaları öldürmek için kullanılan kimyasal
maddelerdir. Antiseptikler selektiflikleri genellikle en düşük olan antimikrobiyallerdir.
Antimikrobiyal etki mekanizmaları; lipit içeren hücre zarının bozulması, proteinlerde
değişme ve DNA’da değişmedir (53).
BH’de antimikrobiyaller OÜ’lerin ağrı yakınmasında etkilidirler. İyileşme süresine olan
etkileri ise tartışmalıdır. RAS için topik antiseptik kullanımı ile ilgili 4 kontrollü
çalışmadan ikisinde listerin ve klorheksidin’in ağrının yanısıra OÜ iyileşme hızı
üzerinde de etkili oldukları bildirilmiştir (50). Bazı çalışmalar klorheksidin glukonat
içeren gargaraların RAS hastalarında ülser sayısını azalttığını göstermiştir (55).
Klorheksidin ağız yıkama suyu şeklinde ağıza uygulandığında mukoza üzerindeki
bakterilere etkisi uzun sürer. Klorheksidinin kötü bir tadı vardır. Sitemik toksisitesi pek
önemli değildir ancak kullananlarda tedavinin 2. haftasından itibaren dişlerde ve dilde
kahverengi renk değişikliği gelişebileceği unutulmamalıdır (50, 54). Yapılan kontollü
bir çalışmada yine geniş spektrumlu antibakteriyel bir madde olan triklosanın da RAS
tedavisinde aftöz ülser sayısını azalttığı gösterilmiştir (51).
BH’de gümüş nitrat kalemleri yıllardır tedavi amacıyla kullanılmıştır. Uygulama çoğu
hastada rahatsızlık hissine yol açmaktadır. İyileşme süresine olan etkileri ise sınırlıdır.
Genellikle aftöz lezyonların ağrı şiddetini azaltmak için kullanılırlar. Son yıllarda
%5’lik solüsyonları, pamuk uçlu çubuklarla uygulanmaktadır. Hastalarda daha az
rahatsızlık hissi yaratması nedeniyle tercih edilmektedir (50, 51).
Antibiyotikler
Antibiyotikler, etki mekanizmalarına göre beş sınıfta toplanırlar; Hücre duvarı sentez
inhibitörleri,
protein
sentez
inhibitörleri,
nükleik
asit
sentez
inhibitörleri,
antimetabolitler ve membran bütünlüğünü bozanlar (56). Topikal antibiyotiklerin ilk
hedef organı deridir ve daha sonra değişen miktarlarda emilerek vücuda yayılırlar.
Topikal kullanılan antibiyotiklerin spesifik klinik durumlarda oral veya parenteral
uygulamaya göre çeşitli avantajları vardır. Bunlar; uygulama kolaylığı, düşük yan etki
potansiyeli,
düşük
komplikasyon
riski,
ilacın
infeksiyon
yerinde
yüksek
konsantrasyonu, bakteriyel direnç riskinin ya da antibiyotikler arası direnç riskinin
22
düşük olması ve kullanılan ajana bağlı olarak maliyetinin düşük olması şeklinde
sıralanabilir (57).
BH’de sıklıkla kullanılan tetrasiklinler geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Etkilerini
bakteri
ribozomlarında
protein
sentezini
inhibe
etmek
suretiyle
gösterirler.
Bakteriyostatik etkilidirler. Tetrasiklinlerin antibakteriyel etkilerinin yanında önemli
antiinflamatuvar aktivite gösterdikleri de bilinmektedir (58).
RAS tedavisinde antimikrobiyal ajanlar, mikrobiyal kontaminasyonu ve sekonder
infeksiyonları kontrol etmek için kullanılır. Tetrasiklinli ağız gargaraları ülser süresini,
büyüklüğünü ve ağrıyı azaltır. Tetrasiklinli gargaralar sadece sekonder enfeksiyonları
önlemekle kalmaz aynı zamanda kollejenaz aktivitesini de inhibe eder. RAS’ın
rekürrens sıklığına herhangi bir etkisi yoktur (55). Sefaleksinin de 250 mg’lık
preperatları 30 ml su içerisinde çözülüp tetrasikline benzer şekilde kullanılabilir,
tetrasikline benzer etki gösterir (50).
2.9.1.3. Sukralfat
Sukralfat sukroz oktasulfata alüminyum hidroksit eklenmesiyle meydana gelen bazik bir
alüminyum tuzudur ve asit ortamda (pH<4) mide mukozasını epitel hücrelerine
bağlanarak korur, asidi nötralize edici etkisi yoktur. Emilimi zayıftır. Sukralfat, pepsinin
neden olduğu mukozal protein hidrolizini inhibe etmesi yanında, epidermal büyüme
faktörü ve prostaglandinlerin lokal üretimini uyarmak suretiyle sitoprotektif etkiye de
sahiptir (59, 60). Etkisinin benzersiz mekanizması yüzünden sukralfat ayrıca, asit
baskılanmasına yanıt vermeyen mukozal inflamasyon/ülserayonlar ile eşleştirilmiş oral
mukozit (radyasyon ve aftöz ülserler) ve safra reflülü gastropatiler gibi diğer birçok
durumda da uygulanmaktadır (60).
Yapılan kontrollü bir çalışmada sukralfat BH’nin OÜ ve GÜ’lerinde sukralfat
kullanılmıştır. Bu çalışmada, üç aylık tedavi süresince hasta gruplarına günde 4 kez
sukralfat süspansiyon (1g/5 ml) ya da plasebo verilmiştir. OÜ için, hastalar ülser olsun
ya da olmasın 3 ay boyunca öğünler sonrası rutin ağız temizliğini takiben ve gece
yatmadan önce 2 dakika süreyle oral gargara şeklinde tedavilerini uygulamışlardır.
Çalışmada sukralfat tedavisinin OÜ’lerin sıklık, iyileşme süresi ve ağrı yakınmalarını,
GÜ’lerin ise iyileşme süresi ve ağrı yakınmalarını tedavi öncesi dönemle
23
karşılaştırıldığında belirgin derecede azalttığı bildirilmiştir. Sukralfat’ın etkinliğinin
tedavi sonrası takip döneminde giderek azalma gösterdiği belirtilmiştir (61).
2.9.1.4. Antiinflamatuvar Preperatlar
Tedavide non-steroidal antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçların, antiinflamatuar, antipiretik,
analjezik etkilerinden yararlanılmakta ve bu özellikleri de COX-2 (siklooksijenaz-2)
inhibisyonu sonucunda oluşmaktadır. Yıllardan beri kullanılan ve günümüzde
nonspesifik NSAİ'ler adını alan ilaçlar COX-2 inhibisyonu yanında COX-1 inhibisyonu
da yapmaktadırlar (62).
Diklofenak, fenilasetik asit türevi bir non-steroidal antiinflamatuvar bir ilaçtır. BH
tedavisinde diklofenakın lokal antiinflamatuvar tedavi için cilt üzerine uygulanan jel
şekli kullanılır. Bu preparat lokal olarak dokuda nispeten yüksek konsantrasyon
oluştursa da terapötik yararının aynı endikasyonlarda sistemik uygulanan ilaçlardaki
kadar olmadığı bildirilmiştir (63). Tedavide kullanılan diğer antiiflamatuvar ilaç olan
benzidaminin araşidonik asit metabolizması üzerine herhangi bir etkinliği yoktur.
1960’ların başında bulunmasıyla beraber orofarengeal ve jinekolojik sorunların
tedavisinde
topikal
olarak
kullanılmaya
başlanmıştır.
Benzidaminin
topikal
kullanımında oluşan yan etkiler nadirdir ve genellikle iyi tolere edilir. Cilt ve mukoza
yoluyla emilimi düşüktür (64, 65). Ayrıca benzidamin hidroklorid, anestezik, analjezik
ve
antimikrobiyal
özelliklere
de
sahiptir
(66).
BH
tedavisinde
kullanılan
antiinflamatuvar ilaçlar genelde geçici bir analjezi sağlayarak OÜ’lerin ağrı yakınımını
giderirler (50).
2.9.1.5. Anestezikler
Tarihi kokain ile başlayan lokal anestezikler SSS’yi etkilemeden vücudun belirli bir
bölgesinde dönüşümlü olarak anestezi oluşmasına neden olurlar. İdeal bir lokal
anesteziğin içermesi gereken özellikler şu şekildedir; etkisi dönüşümlü olmalı, dokular
için irritan olmamalı ve ikincil reaksiyonlar (alerji gibi) meydana getirmemeli, sistemik
toksisitesi çok düşük olmalı, etkisi çabuk başlamalı ve fayda sağlayacak kadar uzun
sürmeli, yüksek konsantrasyonlara ulaşmadan etki göstermeli, topikal anestezik olarak
yeterli penetrasyon özelliği olmalı, sinir dokusunda kalıcı değişiklik yapmamalı ve
ekonomik olmalıdır (67).
24
Lidokain lokal anestezik olarak yaygın kullanıma sahiptir; orta etki süreli lokal
anestezik gereken her yerde kullanılabilir. GÜ ve OÜ’lerde %2-5 lidokain içeren
merhem veya jel şeklinde ya da % 2,59’luk lidokain ve % 2,5 prilokain kombinasyonu
krem formunda kullanılır. Orta etki süreli mepivakain %1,5’lik uzun etki süreli tetrakain
% 0,5-1’lik jel veya mukozal merhemler şeklide günde 2-3 kez kullanılabilir. Daha çok
OÜ’lerin yarattığı ağrı ve rahatsızlık hissini giderirler. Kontak dermatit en sık görülen
yan etkileridir. Topikal anestezide güvenli dozların maksimumu 70 kg sağlıklı erişkin
bireyde lidokain için 300 mg tetrakain için 50 mg’dır. Lidokainin topikal
uygulanmasından sonra doruk anestezik etkisi 2-5 dakika tetrakainin 3-8 dakika içinde
başlar. Bu ilaçların topikal uygulanmasıyla olan anestezi tamamen yüzeyseldir,
submukozal yapıya yayılmaz (50, 68).
2.9.1.6. Koloni Uyarıcı Faktör
Sitokinler; monositler, makrofajlar ve lenfositler tarafından salgılanan ve immün sistem
hücrelerinin proliferasyonunda ve farklılaşmasında rol oynayan, hücrelerarası iletişimi
sağlayan maddelerdir. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ve ilaç olarak
kullanılan sitokinlere de biyolojik yanıt modifiye ediciler adı verilir. Koloni stimüle
edici faktörler (CSF) bunlar arasındadır (54).
CSF olgun hematopoetik öncüllerin foksiyonel yeteneğini, farklılaşmasını, çoğalmasını
ve yaşamasını kontrol ederek hematopoetik süreci düzenleyen bir glikoprotein ailesidir.
Başlıcaları; granülosit makrofaj-CSF (GM-CSF), granülosit CSF (G-CSF), multi-CSF
(IL-3), makrofaj-CSF (M-CSF), eozinofil CSF IL-5 ve eritropoietin’dir (69).
Koloni stimüle edici faktörlerle (G-CSF veya GM-CSF) ağız gargarasının aftöz stomatit
tedavisinde etkili olduğunu gösteren bazı çalışmalar mevcuttur (70). Yapılan bazı
çalışmalarda koloni uyarıcı faktörlerin topikal uygulandığında OÜ ve GÜ’lerin
iyileşmesini hızlandırdığı ve ağrıyı giderdiği bildirilmiştir (50).
2.9.1.7. Diğer İlaçlar
Yukarıda belirtilen tedavilere ek olarak özellikle yeni ülser gelişiminin engellenmesi
için oral hijyene dikkat edilmesi gerekir. Ayrıca OÜ’lü olgularda asitli, kabuklu, sert,
25
acılı ya da tuzlu yiyecekler gibi irrite edici ajanlar ve alkollü içeceklerden sakınılması
gerektiği bildirilmektedir (51).
RAS’ta topikal bir antiülser ilaç olan amleksanoks iyileşme zamanını kısaltır ayrıca az
da olsa topikal anestezik etkisi vardır (71). Yapılan bazı çalışmalarda amleksanoksun
antiinflamatuvar ve antialerjik bir ilaç olduğu ve eritemde ve ülser boyutunda azalma
sağladığı gösterilmiştir. Amleksanoksun %5’lik macunu kullanılmaktadır (48).
Topikal takrolimus OÜ ve GÜ tedavisinde kullanılmaktadır (22). Islak pansumanlar
(Burrow solüsyonu yani %3-5’lik alüminyum asetat) uygulanabilir. Benzer uygulama
yüzeyel tromboflebitte de etkilidir. PPL ve EÜ için ise antibakteriyel ilaçlar tek başına
ya da kortikosteroidli kremlerle kombine edilerek kullanılmaktadır (50).
Ayrıca OÜ’lerde IFN-alfa2a, siklosporin, 5-aminosalisilik asit ve prostaglandin E2 gibi
immünmodulatuar etkisi olan ilaçların topikal kullanımlarının etkili olduğunu belirten
çalışmalar mevcuttur. Pimekrolimus kremin dirençli genital ülserlerde iyileşme süresini
kısaltarak tedaviye yardımcı olabileceği de belirtilmektedir (24). Bunun yanında
Japonya’da geliştirilen bir fitalazinon türevi H1 reseptör antagonisti olan ve anti-alerjik
etkileri bulunan azelastin hidrokloridin, sprey şeklinde kullanıldığında, OÜ ve GÜ’lerin
daha kısa sürede iyileşmesini sağladığı bildirilmektedir. Göz tutulumunda, erken
dönemde oluşan yapışıklıkları önlemek amacıyla lokal midriyatikler kullanılması
gerektiği belirtilmektedir (72).
2.9.2. Sistemik Tedavi
2.9.2.1. Kortikosteroidler
Kortikosteroidler eikozanoid sentezinde membran fosfolipitlerinden araşidonik asit
oluşması basamağında etkilidirler ve bu basamağı katalize eden fosfolipaz A2 enzimini
inhibe
ederler.
Böylece
bütün
eikozanoidlerin
(prostaglandinler,
prostasiklin,
tromboksanlar, lökotrienler ve bunların ara ürünleri) oluşumunu azaltırlar. Bu
eikozanaoidlerin hepsi enflamasyon olayının çeşitli kompanentlerinin oluşmasında
değişik derecelerde olmak üzere rol oynarlar (73).
Sistemik kortikosteroidler BH’nin yaygın olarak deri ve mukoza belirtilerinde ve
oküler, gastrointestinal, nörolojik, kalp ve damar tutulumlarının tedavisi için uzun
26
yıllardır bir antiinflamatuvar ajan olarak kullanılmaktadır. Bilinen yan etkileri nedeniyle
uzun süreli ve yüksek dozda kullanımı sakıncalıdır. Kortikosteroitleirn yan etkileri; göz
içi basıncın artışı, katarakt, mide ülseri, ülserin kanama ve delinme riskinin artışı,
hipertansiyon, diabetes mellitus, elektrolit bozuklukları, kemik erimesi, bağışıklık
sisteminin baskılanmasına bağlı infeksiyon riskinin artması ve deride Cushingoid
görünümdür. Atak önleme başarısızlığının azaltılması ve kortikosteroit dozunun
düşürülmesi için ağırlıklı olarak immünsüpresiflerle birlikte kullanılmaktadırlar. Ancak
kortikosteroitlerin etkinlikler konusunda yeterli kontrollü çalışma mevcut değildir.
Dozları ampirik semptomların şiddetine göre ayarlanmaktadır (33, 74, 75).
BH’nin
temel
histopatolojik
özelliği
olan
vaskülit,
hastaların
%5-10’unda
görülebilmektedir. Vaskülitin tedavisinde siklofosfamid ve kortikosteroidden oluşan
medikal tedavinin etkinliği bilinmektedir (76).
Kortikosteroidler oral sistemik yüksek dozda (prednisolon, 20-100 mg/gün) veya pulse
şeklinde (metilprednizolon 1 gr/gün, ardışık 3 gün) MSS ve pulmoner arter tutulumu
olan hastalarda kullanılmaktadır. Tek başlarına kullanılabildikleri gibi siklofosfamid,
azatioprin, klorambusil ve metotreksat gibi sitostatiklerle de kombine edilebilirler. Üveit
ataklarının kontrolünde orta dozlarda (40-60 mg/gün) kullanıldıkları bildirilmektedir
(33, 49).
Çift kör plasebo kontrollü çalışmada mukokütanöz belirtisi olan hastalarda 3 haftada bir
kez yapılan 40 mg metil prednisolon 27 hafta süre ile kullanılmış ve bayan hastalarda
EN tipi lezyonları azalttığı, bununla birlikte aft ve GÜ tekrarını önlemediği belirtilmiştir
(49). BH göz tutulumunun tedavisinde yüksek doz sistemik steroid kullanımı
tartışmalıdır. Sistemik steroid kullanımı oküler hastalığın tekrarını önleyemediği ve
uzun süreli kullanımının görme keskinliği üzerine olumsuz etki yapabileceği
bildirilmektedir. Akut ve şiddetli üveit varlığında kısa süreli sistemik steroidlerin atak
süresini kısaltmada yararlı olabileceği ifade edilmektedir (72). 2008’de yayınlanan
Avrupa Romatoloji Derneği (EULAR) uzmanlar komitesinin önerilerine göre
kortikosteroidler posterior üveit kesimini etkileyen şiddetli üveiti olan hastaların yanı
sıra herhangi bir immünsupresif tedavinin parçası olarak da hastaya tavsiye
edilebileceği bildirilmiştir (34).
27
2.9.2.2. Kolşisin
Kolşisin, Colchicum autumnale’den (çiğdem bitkisinden) elde edilen trisiklik bir
alkaloiddir. Çeşitli farmakolojik etkileri vardır, fakat bu etkilerin hangi mekanizma ile
ortaya çıktığı iyi bilinmemektedir. Antimitotik olup, düz ve çizgili kasları kasıcı etkilere
sahiptir. Mikrotübüler ve tubulin elementlerin polimerizasyonunu inhibe ederek mitozda
hücresel bölünmeyi engellemektedir. Ayrıca hücre membranlarını daha rijid hale getirir
ve nötrofillerden kemotaktik faktör sekresyonunu azaltır (77, 78).
Kolşisin bağısaklarda jejeum ve ileumdan emilir. Emilim hızlı fakat değişkendir.
Plazmada kolşisinin %50’si proteine bağlıdır. Kısmen karaciğer tarafından safra içinde
itrah edilir ve enterohepatik siklusa girer. Karaciğer, böbrek ve dalak yüksek
konsantrasyonlarda, kalp iskelet kası ve beyin ise düşük konsantrasyonlarda kolşisin
içerir. Büyük kısmı feçesten ve %10-20’si değişmeden idrardan atılır. Karaciğer
hastalığı olan kişilerde bu oran artar. Kolşisin gut tedavisinde sıklıkla ve başarıyla
kullanılmasının yanında ailesel akdeniz ateşi (FMF), BH ve tekrarlayan perikardit
tedavisinde kullanılmaktadır (77, 78).
Kolşisin BH’de çok sık ve yaygın olarak kullanılan bir ilaç olup BH’deki etkisini
nötrofillerdeki artmış kemotaksis aktivitesini inhibe ederek sağladığı düşünülmektedir
(79). BH’de kolşisinin faydalı etkisi ilk kez 1975 yılında 12 hastada yapılan bir
çalışmada rapor edilmiştir. Daha sonra plasebo kontrollü 2 çalışmada araştırılmış ve EN
ve artrit tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Erkek ve kadınlarda oral ülserler ve
foliküler lezyonların tedavisinde plaseboya üstün olmadığı bulunmuştur. Mukokütanöz
belirtileri olan hastaların katıldığı çift kör plasebo kontrollü ikinci çalışmada da
kolşisinin kadınlarda GÜ sıklığını azalttığı ve EN ile artritte etkili olduğu bulunurken
erkeklerde sadece artrit için etkili bulunduğu belirtilmiştir (75).
Yapılan bir çalışmada, 1,3 milyon ünite (MÜ) benzatin penisilin/3 hafta ve kolşisin
kullanımının tek başına kolşisin kullanımına göre daha etkili olduğu bulunmuştur. Bu
kombinasyonun tek başına kolşisin kullanımına göre OÜ, EN sıklık ve süresi üzerine ve
GÜ sıklığı üzerine daha etkili olduğu belirtilmiştir. Bir diğer çalışmada, 1,3 MÜ
benzatin penisilin/4 hafta ve kolşisin kombinasyonunun her iki ilacın tek başına
kullanımına göre daha etkili olduğu bildirilmiştir (47).
28
BH’de günde 2-3 kez 0,5-0,6 mg oral kolşisin verilmesi ağız ve genital bölgedeki
ülserleri azaltır. EN bulgularında ise kolşisin 1-1,5 mg/gün kullanılabilir. EULAR’a
göre ciddi büyük damar vasküliti tedavisinde kolşisinin herhangi bir rolü olmadığı
bildirilmişitr (80).
Mukokütanöz tutulumu olan 64 Behçet hastası ve 54 sağlıklı kontrolün alındığı
çalışmada IL-6, IL-8, TNF-α seviyeleri çalışılmıştır. Hastalarda levamizol (2 haftalık
döngülerle, 50 kg altındakilere, 3 gün süre ile 2 tablet, 50-80 kg arasındakilerde 3 gün
süre ile 3 tablet ardışık günlerde) ve kolşisin (1-2 tablet/g) tedavisinden önce ve sonra
olmak üzere 2 ölçüm yapılmıştır. Sonuç olarak, ilaç kullanımı ile tedavi öncesine göre
serum ve IL-6, IL-8 ve TNF-α seviyelerinde azalma, ayrıca oral ve genital aftlarda
iyileşme bildirilmiştir (81). Agranülositoz, aplastik anemi, geçici alopesi, miyopatik
sendromlar kolşisinin ciddi yan etkilerindendir. Bunun dışında gastrointestinal
şikâyetler (bulantı, kusma, ishal) de görülür (78).
2.9.2.3. Dapson
Dapson, ya dihidropteroat sentetaz enzimini kompetetif olarak inhibe ederek etkisini
gösterir ya da para-amino-benzoik asit (PABA) ile yapısal benzerlik gösterdiğinden
folik asit sentezi sırasında onunla kompetisyona girerek sentezi bozmak suretiyle
etkisini
gösterir.
diaminodifenilsülfon)
Yapısal
lepranın
olarak
uzun
sülfonamidlere
dönem
benzeyen
tedavisinde
etkin
dapson
bir
(4,4şekilde
kullanılmaktadır (82, 83).
Dapson GİS’ten hızlı ve tamama yakın olarak emilir. Plazma proteinlerine yaklaşık
%70 oranında bağlanır. Vücut sıvılarında iyi dağılırlar ve tüm dokulara geçerler. Deri,
kas ve özellikle karaciğer ve böbreklerde birikme eğilimi gösterirler. Tedavi
bırakıldıktan 3 hafta sonra bile söz konusu organlarda bulunur. Enterohepatik dolaşıma
girmeleri ve bunun sonucu olarak dolaşımda uzun süre kalmaları nedeniyle tedavinin
belirli aralıklarla kesilmesi önerilir. İlaç karaciğerde asetilasyona uğrar ve asetilasyon
hızı genetik olarak belirlenir. Dapsonun yaklaşık %70-80 kadarı idrarla atılır (82, 83).
Dapsonun en sık görülen yan etkisi iştahsızlık, bulantı ve kusmadır. Bazı olgularda baş
ağrısı, sinirlilik, uykusuzluk, görme bulanıklığı, paresteziler, psikozlar bildirilmiştir.
Glukoz-6-dehidrogenaz eksikliği olan hastada hemoliz gelişebilir. NADH (nikotinamit
29
adenin dinükleotidin indirgenmiş şekli) methemoglobin redüktaz eksikliği olanlarda
methemoglobinemi, lökopeni, agranülositoz yaygındır. Gastrointestinal intolerans, ateş,
alerjik dermatit, hepatomegali, nöropati oluşabilir (84). Dapsonun lepra dışındaki
endikasyonları; BH deri bulguları, büllöz pemfigoid, pnömosistis karini infeksiyonu,
herpetiform dermatit ve ürtikeryal vaskülit sendromudur (85).
Sharquie ve ark. tarafından yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada BH tanısı
konmuş hastalara çift kör olarak 3 ay boyunca günde 100 mg dapson veya plasebo ilaç
verilmiştir. Hastalar üç ay boyunca izlenmiştir. Üç ay sonunda hastaların OÜ ve
GÜ’leri, deri bulguları ve sistemik belirtilerinin sayısı boyutu, süresi ve sıklığı
değerlendirilmiş, dapson ile tedavi edilen hastalarda, OÜ ve GÜ’lerde önemli derecede
azalma kaydedilmiştir. OÜ ve GÜ’lerin yanısıra EN ve PPL’de plaseboya göre anlamlı
derecede bir etkinlik gözlendiği belirtilmiştir. Tedavinin artrit ve epididimit için de
yararlı bulunduğu ifade edilmiştir. Plasebo verilen grupta ise bu parametrelerde anlamlı
bir değişiklik olmadığı bildirilmiştir. Bu çalışma küçük ölçekli bir çalışma olmasına
rağmen, dapsonun BH’nin sistemik belirtilerine karşı profilaksisinde ve mukokütanöz
bulguların tedavisinde etkili olduğunu göstermektedir (86).
2.9.2.4. Levamizol
Antihelmintik olarak nematodlara karşı uzun zamandan beri kullanılan fenilimidotiazol
türevi sentetik bir ilaç olan levamizolün ayrıca immünostimülan etkisi de vardır.
Lenfositleri, makrofajları ve granülositleri direkt olarak stimüle eder; onların salgılarını,
hareketliliğini ve/veya proliferasyonunu artırır. Hücresel immünite üzerinde, hümoral
immüniteye göre daha fazla etkilidir. Bunun nedeni T lenfositleri, B lenfositlere göre
daha fazla stimüle etmesidir. Ancak bazen baskılayıcı T lenfositleri diğer T lenfosit alt
tiplerine göre daha fazla stimüle edip paradoksik olarak immünosüpresyon yapabilir
(54, 87).
Levamizol lepra, kollajen vasküler hastalıklar, enflamatuar deri hastalıkları, parazitik,
viral ve bakteriyel infeksiyonlarda kullanılmaktadır. İmmün sistemin fazla deprese
edilmediği ve vücutta bir antijen kaynağının bulunduğu durumlarda kullanılır (54, 87).
Levamizol
kana
geçer
ve
özellikle
uzun
süre
uygulandığında
lökopeniler,
agranülositozlar, böbrek bozuklukları ve cilt reaksiyonları gibi ağır yan etkilere neden
olabilir (82).
30
Levamizol'den özellikle BH’de görülen OÜ, GÜ, EN ve PPL’de olumlu sonuç
alınmıştır. Yapılan bir çalışmada, hastalar 2 haftada 1 kez, ardışık 3 gün, 3x40 mg
levamizolu 12 ay süreyle kullanmışlar ve bu kişilerde OÜ, GÜ ve PPL üzerine etkili
bulunduğu belirtilmiştir (50).
2.9.2.5. Talidomid
Talidomid ilk kez 1950’lerin başında imal edilmiştir. Başlangıçta antikonvülsan ve
antihistaminik olarak kullanılmakta iken daha sonra sedatif ve antiemetik etkilerinden
dolayı kullanılmıştır. Talidomid faciası olarak nitelendirilen ciddi teratojenezis
olayındaki rolü nedeniyle 1961 yılında piyasadan çekilmiştir.
1965 yılında, talidomidin eritema nodozum leprosum lezyonları üzerinde düzelme
sağladığı bildirilmiş ve o zamandan beri, birçok inflamatuar hastalığın tedavisinde
kullanılır hale gelmiştir. Aynı zamanda talidomidin antianjiogenik ve TNF-á
inhibisyonu dahil immünomodülatör etkileri olduğu da görülmüştür. Bu etkilerini çeşitli
mekanizmalarla gösterir; uyku merkezini uyarır, nötrofil fagositozunu, lökosit ve
monosit kemotaksisini engeller, Th 1 ve 2 yanıtını önler, CD4 sayısını azaltır, CD8
sayısını arttırır, IgM oluşumunu baskılar, TNF-α, IL-8, IL-12’yi baskılar, IL-2, IL-4, IL5 ve IFN-γ’yı arttırır (49, 88, 89).
Diğer ilaçlara dirençli birçok dermatolojik hastalıkta tedavi edici rolü olan talidomidin
BH’de görülen refrakter aftöz ülser tedavisinde ve idiyopatik refrakter aftöz ülser
tedavisinde 4 haftalık kullanımının etkinliği yapılan kontrollü çalışmalarla bildirilmiştir.
Ancak nörotoksisite talidomid kullanımını sınırlamıştır. BH’de görülen refrakter aftöz
ülserlerin kontrolünün idiyopatik refrakter aftöz ülserlere göre daha zor olduğu
bildirilmiştir (88).
BH’de talidomid kullanımı ilk kez 1982’de Saylan ve ark., tarafından rapor edilmiştir.
Talidomid ile tedavide, hastaların çoğunluğunda oral lezyonlar kaybolmuş, ancak göz
tutulumu ve artritte hiçbir düzelme olmamıştır. İkinci olarak şiddetli OÜ ve GÜ’leri
olan 59 hastada yapılan retrospektif bir çalışmada hastalara 1 ay boyunca 200 mg/gün
talidomid verilmiştir. Tedavi sonrası %81 tam remisyon sağlanmıştır. %13.5
semptomatik nöropati oluşmuştur. Talidomidin JBH’de etkili olduğu kanıtlanmıştır.
İngiltere'de yapılan retrospektif bir çalışmada, çocukların ağız ülserinin tamamen
31
düzeldiği ya da diğer bazı klinik iyileşmelerin sağlandığı bildirilmiştir. Kullanılan
talidomidin dozu oldukça düşüktür (1 mg/kg/hafta) (89).
Hamuryudan ve ark., tarafından yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada; 100
mg ve 300 mg dozları 96 erkek Behçet hastasında kullanılmış; OÜ, GÜ ve PPL
kontrolünde etkili olduğu ve kullanım sırasında yeni lezyon oluşumunu önlediği, buna
karşın EN benzeri lezyonların artışına yol açtığı bildirilmiştir. İlaç kesildikten sonra ise
hastalık belirtilerinin tekrarladığı gözlenmiştir. İki farklı doz kullanılan hastalar arasında
klinik iyileşmeler arasında fark gözlenmezken, yüksek dozlarda sedasyon etkisinin fazla
olduğu belirtilmiştir (75).
Talidomid kullanımında dikkat edilecek hususlar vardır. Kullanım öncesi kadın
hastaların 1 ay önceden doğum kontrol metodlarına başlamış olmaları ve ilacı ilk kez
almalarından 24 saat önce hamilelik testinin negatif olması zorunludur. Teratojenite en
önemli yan etkisidir. Ayrıca sedasyon, konstipasyon, tırnaklarda kırılmalar, kserozis,
pruritus, avuç içlerinde kızarıklık, lökopeni, eksfolyatif eritroderma, periferik nöropati
görülen diğer yan etkileridir (87).
2.9.2.6. Azatioprin (AZA)
AZA, bir pürin antimetabolitidir. 6-merkaptopürinin imidazol türevidir. AZA vücutta
yavaş olarak 6-merkaptopürine dönüşür ve T hücreleri gibi çeşitli immün sistem
hücrelerinde yeni pürin nükleotid sentezini inhibe ederek onların proliferasyonunu
engeller (90). AZA’nın oral emilimi iyidir. AZA ve merkaptopürin plazma proteinlerine
orta düzeyde bağlanırken, kısmen diyalize edilebilir. Her ikisi de karaciğer veya
eritrositlerde gerçekleşen oksidasyon ya da metilasyon yoluyla hızla kandan
uzaklaştırılır (91).
Romatizmal hastalıkların tedavisinde, AZA’nın etki mekanizması açık değildir, fakat
sitotoksik ve immünsüpresif özellikleri ile etkili olabileceği düşünülmektedir.
Lenfositler pürin sentezinin salvage yoluna diğer hücrelerden daha bağımlıdırlar ve bu
nedenle AZA inhibisyonuna daha duyarlıdırlar. Buna ilaveten AZA, natürel killer hücre
aktivasyonu, antikor üretimi, antikora bağımlı hücresel sitotoksite ve hücresel immün
yanıt dahil birçok immünolojik fonksiyonu in vitro olarak inhibe etmektedir. AZA, B
hücrelerini T hücrelerinden daha fazla etkiler. AZA alan hastalarda immünolojik
32
parametreler ve sitokin seviyeleri değişmez, buna karşılık dolaşan AZA, IL-6 ölçümünü
engeller (92).
AZA romatoid artrit tedavisi için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından
onaylanmış olup aynı zamanda yaygın olarak organ nakli için kullanılmaktadır. Ayrıca
psöriatik artrit ve sistemik lupus eritematozus olmak üzere, çeşitli dermatolojik,
gastrointestinal, ve romatolojik hastalıklarda kullanılmaktadır. Yaygın olarak BH’de
görülen şiddetli oküler inflamasyonlu vakaları kontrol etmek için de kullanılmaktadır
(93).
Yazıcı ve ark.’nın yaptığı çift kör plasebo kontrollü çalışmada çalışmaya yalnızca erkek
hastalar dahil edilmiştir. AZA 2,5 mg/kg/gün dozunda hastalara verildiğinde görme
keskinliğini koruyarak hipopiyonlu üveit ataklarını azalttığı ve artrit yanında OÜ, GÜ
ve tromboflebit tedavisinde de etkili bir seçenek olduğu gösterilmiştir. Yararlı etkisi
ilaca başlandıktan 3 ay sonra ortaya çıkar. Günlük dozun 200 mg’ı aşmaması önerilir.
AZA tiopürin metil transferaz enzim eksikliği olan insanlarda pansitopeni ve ciddi
toksisiteye yol açar. Hastaların tedaviye başlandıktan sonra düzenli olarak hemogram
AST
(Aspartat
Aminotransferaz),
ALT
(Alanin
Aminotransferaz)
kontrolleri
yapılmalıdır (75).
Azatioprin-kortikosteroid kombinasyonu tedavisinin pulmoner arter anevrizmanın
klinik ve radyolojik gerilemesinde etkili olduğu gösterilmiştir (33). AZA ile siklosporinA ve infliksimab da kombine edilebilir. AZA ile interferon-α’nın birlikte kullanımı
lökopeniye neden olur (49).
AZA’nın tedavide kullanımını sınırlayan en önemli yan etkileri; Lökopeni,
trombositopeni, anemi, saf eritrosit aplazisi, pansitopeni, karaciğer toksisitesi,
interstisyel pneumonitis, diffüz alveoler hemoraji ve respiratuar yetmezliktir. Ayrıca
uzun süre kullananlarda karyotipik anomalilere (DNA hasarı) ve kansere neden olduğu
bildirilmektedir (92).
2.9.2.7. Kalsinörin İnhibitörleri (Siklosporin-A ve Takrolimus)
Siklosporin-A, Tolypocladium inflatum gams adlı fungustan elde edilen 11 amino asitli
siklik bir polipeptiddir. İmmünsupresif bir ajan olan siklosporin-A etkisini antijenin
33
tanınmasını izleyen otoimmün yanıtın erken basamaklarını önleyerek gösterir. T
lenfositlerde antijenin tetiklediği sinyal iletimini inhibe eder. Sitoplazmaya geçen
siklosporin-A, reseptörü olan siklofiline bağlanarak kalsinörin isimli enzimin
aktivitesini ve bu yolla nükleer faktör (NF-ATc) aktivasyonunu engeller. Böylece başta
IL-2 olmak üzere IL-4, IFN-γ, TNF-α’nın gen transkripsiyonu ve IL-2 Reseptör (IL-2R)
ekspresyonu engellenmektedir (94, 95).
Siklosporin-A, oral ya da intravenöz uygulanabilir. Mide barsak kanalından kısmen
absorbe edilir, fakat biyoyararlanımı oldukça değişkendir (%1-89). Plazmada büyük
kısmı lipoproteinlere bağlanarak taşınır. Karaciğerde P450 sitokrom oksidazlar
tarafından metabolize edilmek suretiyle elimine edilir. Metabolitleri büyük ölçüde safra
ile itrah edilir. Eliminasyon hızı bireyler arasında fazla değişkenlik gösterir (96).
BH’nin tedavisinde siklosporin-A tek başına mukokütanöz lezyonlarda, retinal vaskülit,
artrit ve göz tutulumlarında kullanılır. Yapılan çift kör kontrollü çalışmada; göz ve
mukokütanöz tuttulumu olan 96 hastada 10 mg/kg/gün dozlarda siklosporin ve kolşisin
tedavisi karşılaştırılmış ve üveit ataklarını siklosporinin anlamlı derecede daha iyi
baskıladığı gösterilmiştir. Siklosporin-A deri ve mukoza belirtilerinde de belirgin bir
iyileşmeye yol açar. Ancak ciddi olabilen yan etkileri nedeniyle dikkatle kullanılması
gereken bir ilaçtır (94).
Tetikoğlu ve ark. yapmış oldukları bir çalışmada, BH tanısı konulmuş ve siklosporin-A
tedavisi almış, düzenli sistemik ve oftalmolojik muayeneleri yapılmış 50 olgunun
bulgularını retrospektif olarak incelemişler ve siklosporin-A’nın çoğu olguda Behçet
üveitinin atak sıklığını anlamlı derecede azalttığını bildirmişlerdir. Buna bağlı olarak,
etkili olduğu olgularda görme keskinliğinin korunmasında da etkili olduğu ifade
edilmiştir. Olguların yaklaşık üçte birinde tek başına yeterli etkisi yoktur ve özellikle
gastrointestinal yan etkileri ilacın kullanımına bazı durumlarda olanak vermemektedir.
Aynı çalışmada, siklosporin-A başlamadan önce ortalama atak sayısının 3,5 atak/yıl
olduğu, ilaç başlandıktan sonraki atak sayısının ise 1,3 atak/yıl olduğu bildirilmiştir
(97).
Çakar ve ark. BH’ye bağlı göz tutulumunun tedavisinde siklosporin-A’nın etkinliğini
araştırmak amacıyla 38 hastayı incelemiştir. Hastaların %20’si sadece siklosporin-A
kullanırken, %18’i ek olarak düşük doz prednizon almaktaydı. Siklosporin-A dozu 5
34
mg/kg/gün başlangıç dozunu takiben 3 mg/kg/gün idame dozuna geçme şeklindeydi.
Tedaviyi takip eden ilk 2 hafta içerisinde oküler inflamasyon bulgularında belirgin bir
azalma olduğu, atak gelişiminin azaldığı ve görme artışının sağlandığı bildirilmiştir
(98). Nefrotoksisite, nörotoksisite, tromboembolizm, hepatotoksisite, hipertansiyon,
hiperlipidemi gibi önemli yan etkiler siklosporin-A’nın kullanımını büyük ölçüde
sınırlamaktadır (96).
Takrolimus 1984’te Japonya’da bir tür Streptomyces’ten elde edilmiş, hidrofobik,
makrosiklik bir laktondur. Siklosporinle aynı etki mekanizmasına sahiptir, fakat
siklofilin yerine FK binding protein (FKBP) adı verilen bir proteine bağlanır (99).
Takrolimus son zamanlarda görmeyi tehdit eden arka segment inflamasyonlu oküler
tutulumlu Behçet hastalarında yeni ve alternatif bir tedavi olarak kullanılmaya
başlanmıştır. Takrolimusun dirençli üveit hastalarının yarısında yararlı etkileri
gösterilmiştir. Ayrıca, pulmoner vaskülit, pyoderma gangrenosum tedavisinde de etkili
olduğu tespit edilmiştir. Yan etkileri arasında nörotoksisite, hepatotoksisite,
nefrotoksisite, hipertansiyon, hirsutizm, gastrointestinal bulgular, gingival hiperplazi
sayılabilir (33).
2.9.2.8. Metotreksat
Metotreksat 1958 yılından bu yana malign tümörlerinin tedavisinde antiinflamatuar ve
antiproliferatif etkileri ile klinik kullanımda olan bir folik asit analoğudur. Antitümoral
etkisi nedeniyle ribonükleotid ve deoksiribonükleotidlerden aktif RNA ve DNA
oluşumunu inhibe eden bir ilaçtır (100).
Metotreksat oral veya parenteral verilebilir. Biyoyararlanımı düşük dozlarda (10 mg'a
kadar) göreceli olarak yüksek olup, yüksek dozlarda azalır. Bu nedenle daha yüksek
dozlara cevap vermeyen olgularda (25 mg/hafta) parenteral uygulama düşünülebilir.
Metotreksat haftada bir uygulanır. Doz 7,5 mg ile başlanır, 25-30 mg/haftaya kadar
yükseltilir. Toksisiteyi önlemek için tedaviye folik asit veya folinik asit eklenir.
Metotreksat karaciğerde aktif poliglutamat ve inaktif 7-hidroksi metotreksat formlarına
metabolize olur ve yaklaşık %60'ı albumine bağlanır. Metotreksat ve metabolitleri
başlıca glomerüler filtrasyon ve proksimal tübüler sekresyonla atılır (101, 102).
35
Metotreksat BH’de şiddetli mukokütanöz lezyonlar, anterior üveit, nörolojik tutulum ve
eklem tutulumu tedavisinde kullanılmaktadır (51, 74, 103). BH’nin en ciddi
belirtilerinden biri SSS tutulumu sonucu meydana gelen hastanın kişiliğinde bozulmaya
yol açabilen ve yavaş ilerleyen demanstır. Yapılan bir çalışmada nöropsikiyatrik
belirtileri bulunan 6 hastaya (4 kadın ve 2 erkek, 55 ± 8,2 yaş) 7,5-12,5 mg/hafta
dozunda 12 ay boyunca metotreksat verilmiş, hastaların metotreksat için klinik
yanıtlarına nöropsikiyatrik bulgular, zekâ testi, beyin MRI taramaları ve beyin omurilik
sıvısı (BOS) IL-6 düzeyleri ile karar verilmiştir. 12 aylık uygulama sonucunda BOS IL6 düzeylerinin anlamlı olarak azaldığı saptanmıştır. Ayrıca hastalarda nöropsikolojik
bulguların yanı sıra MRI taramaları ve zekâ katsayıları üzerine olan bulgularda önemli
ölçüde bir kötüleşme kaydedilmemiştir. Ancak metotreksat kesildikten 6 ay sonra bütün
hastalarda BOS IL-6’nın belirgin yükselme göstermesiyle birlikte sözel zekâ
katsayılarının düşüş gösterdiği, nöropsikiyatrik belirtilerin de önemli bir atak gösterdiği
belirtilmiştir (104).
Metotreksat kemik iliği baskılanmasına neden olabilir. Ayrıca hepatotoksik ve
nefrotoksik etkileri vardır, akciğerlerde infiltrasyona neden olabilir. Bu nedenle oldukça
dikkatli kullanılması gereken bir ilaçtır. Hastaların %50'sinde GİS yan etkileri (bulantı,
kusma) görülür ve ilacın alımından sonra saatler içinde başlayarak bir kaç gün içinde
düzelir. Metotreksatın peptik ülser iyileşmesini bozduğu bildirilmiştir ve peptik ülser
metotreksat için göreceli bir kontrendikasyondur (101).
2.9.2.9. Siklofosfamid
Siklofosfamid, sitokrom P450’lerin karaciğer mikrozomal sistemi tarafından aktif 4hidroksisiklo-fosfamide dönüştürülerek etki gösteren, alkilleyici ajanlar arasında en sık
kullanılan ilaçtır. DNA sentezini değiştirerek hücrelerin çoğalmasını engelleme yoluyla
etki eder. Bu nedenle kan hücreleri, saç kökleri ve barsak mukoza hücreleri gibi çok
aktif çoğalan hücreler üzerine daha etkilidirler. Lenfositler siklofosfamidden en çok
etkilenenlerdir ve bunların sayı ve işlev açısından değişiklikleri bağışıklık sisteminin
baskılandığını gösterir (105).
Siklofosfamid hem hematolojik hem de solid tümörlerin tedavisinde başarılı
bulunmuştur. Siklofosfamid güçlü immünosüpresif etkinlik gösterir. Bu özelliği
36
nedeniyle romatoid artrit, BH, nefrotik sendrom ve diğer bazı otoimmün hastalıkların
tedavisinde de kullanılır (106).
BH’de siklofosfamid özellikle göz tutulumu, hastalığın en şiddetli formları olan büyük
damar tutulumu (pulmoner arter tutulumu vb.) ve nörolojik tutulumda kullanılmaktadır.
Kontrollü bir çalışmada kortikosteroid ile kombinasyonunun kullanımının, tek başına
kortikosteroid kullanımına göre özellikle göz tutulumunda daha etkili bulunduğu
belirtilmiştir. İlaç, 2-3 mg/kg/gün dozlarında veya yüksek doz pulse olarak 750-1000
mg/m2/ay dozlarda kullanılır (51).
Siklofosfamidin en sık görülen yan etkileri; bulantı, kusma, diğer gastrointestinal
bozukluklar ve kemik iliği baskılanmasıdır. Bazı hastalarda alopesi görülür. Kendine
özgü bir yan etki de üroteliyal toksisite ve steril hemorajik sistittir. Mesane toksisitesini
önlemek için Mesna ile birlikte kullanılması tercih edilir. Mesnanın dozu, siklofosfamid
dozuna göre saptanır (106). Neden olduğu ciddi yan etkiler nedeniyle günümüzde tek
başına yüksek dozlarda kullanımı sınırlıdır. Bu nedenle siklofosfamid genellikle yüksek
doz kortikosteroitler ile kombine edilirler (75).
2.9.2.10. İnterferon-α
İnterferonlar, RNA ve DNA virüslerinin ve çeşitli sitokinlerin (IL-1 ve 2, TNF-α gibi)
etkileşimi sonucunda insan ve diğer memeli türlerinin hücreleri tarafından üretilen ve o
türün diğer hücrelerini birçok virüslere ve diğer infeksiyon etkenlerine karşı koruyabilen
glikoprotein yapılı endojen maddelerdir (54). IFN-α, tip 1 interferondur ve viral
infeksiyon sonrası somatik hücrelerde oluşur. İki farklı tip rekombinant insan
interferonu kullanılmaktadır. Bu ilaçlar viral hepatit, miyelodisplastik sendrom, solid
tümör ve lenfomalarda kullanılmaktadır. IFN-α’nın etki mekanizması henüz tam olarak
aydınlatılamamıştır. Bununla birlikte, doğrudan antitümör ve antianjiyojenik etkileri
bulunmaktadır (107).
IFN-α gösterdiği antiviral ve immünomodülatör etkileri ile BH’de etkili olduğu
düşünülen bir ilaçtır. İlaç, haftada 3 kez, 3-12 MÜ arasında değişen dozlarda ve farklı
sürelerle kullanılmaktadır. Hastaların büyük bir bölümünde deri ve mukoza belirtileri ile
eklem ve göz belirtilerinde belirgin bir iyileşme bildirilmiştir. Alpsoy ve ark.’ları
tarafından yapılan kontrollü çalışmada, haftada 3 kez toplam 3 ay süreyle 6 MÜ/gün
37
IFN-α2a tedavisi özellikle deri ve mukoza lezyonlarında etkili bulunmuştur. Bu etki
tedavinin kesilmesiyle yavaşça ortadan kalkmıştır. Tedavi süresince OÜ’ler süre ve ağrı
yakınımında, GÜ ve PPL’nin sıklığında belirgin bir azalma gözlenmiş ve ilacın EN ve
tromboflebitte yararlı bulunduğu bildirilmiştir (108).
Yapılan bir diğer çalışmada, diğer tedavilere dirençli ve görmeyi tehdit eden göz
tutulumlu 50 hastaya IFN-α2a tedavisi uygulanmıştır. Başlangıçta 6 MÜ/gün ile
tedaviye başlanmış daha sonra yanıt alınan hastaların dozu önceden belirlenen bir tedavi
şemasına göre yavaşça azaltılmışltır. Tüm hastalarda retinal infiltratların 2-3 hafta
içerisinde azaldığı ve hastaların tümünde 24. haftada remisyon sağlandığı bildirilmiştir.
Tutulan gözlerin %97’sinde görmede düzelme sağlandığı ya da hastalığın ilerlemediği
bildirilmiştir. Takipte hastaların %40’ı 30 ay hastalıksız bir dönem geçirdiği
belirtilmiştir (50, 109). IFN-α’nın yan etkileri; lökopeni, trombositopeni, alopesi,
kaşıntı, depresyon, psikoz ve grip benzeri tablodur. Aynı zamanda IFN-α’nın psöriasis
öyküsü olan hastalarda psöriazisin şiddetlenmesine yol açtığı bildirilmektedir (103).
2.9.2.11. Tümör Nekroz Edici Faktör (TNF)-α Antagonistleri
TNF, doğal ve kazanılmış bağışıklık, hücre regülasyonu, farklılaşma ve apoptozis
süreçlerinde önemli rolleri olan polipeptid yapıda bir sitokindir. Doğrudan ya da dolaylı
birçok etkiye sahiptir. Sahip olduğu bu etkiler arasında; lökositlerin fagositer
aktivitesinin uyarılmasıyla antitümoral etki, pro-koagülan etki, anoreksijen ve
kaşektizan etki, pirojen etki ve proinflamatuar etki sayılabilir (110).
TNF-α BH’nin patogenezinde neden olduğu düşünülen, monosit ve lenfositlerce
üretilen önemli bir inflamasyon sitokinidir. İmmün yanıtın gelişiminde ve
düzenlenmesinde önemli bir görev üstlenen TNF-α, özellikle hastalığın aktif döneminde
artış gösterir. Günümüzde TNF-α etkisini antagonize eden ve tedavide kullanılan 3 ilaç
mevcuttur; infliksimab, etanersept, adalimumab (74).
İnfliksimab; BH tedavisinde en çok kullanılan anti-TNF ajandır. Bir insan-fare kimerik
anti-TNF Ig G1 monoklonal antikor olan infliksimab soluble ve membrana bağlı TNFα’ya bağlanarak aktivitesini nötralize etmektedir. Komplemanı fikse eder ve antikor
aracılı sitotoksisiteyi indükleyerek membrana bağlı TNF-α ekspresse eden hücrelerin
lizisine neden olur. Ayrıca IFN-γ salgılayan hücrelerin sayısını artırmakta ve böylece
38
TNF salınımında azalmayla birlikte Th1 hücrelerinin fonksiyonel aktivitesini de
düzenlemektedir (111). İnfliksimab göz tutulumu başta olmak üzere SSS tutulumu, GİS
tutulumu,
mukokütanöz
bulgular,
vasküler
tutulum
ve
artrit
tedavisi
için
kullanılmaktadır (42). Yapılan bir çalışmada İnfliksimabın oküler inflamasyonu
baskılamada çok etkili olduğu bulunmuş ve bu nedenle kalıcı görme bozukluğuna yol
açan retinal lezyonların gelişimini önlemek için kullanılabileceği ifade edilmiştir (33).
İntestinal ülserleri olan 4 olguda da infliksimabın 3 mg/kg veya 5 mg/kg dozlarda 1-10
gün arasında dramatik düzelme sağladığı bildirilmiştir. Herhangi bir yan etki
görülmeksizin az sayıda uygulamayla 17 aya kadar remisyon elde edilmiş ve ek
tedavilerin (steroid ve immünsupresifler) dozları azaltılabilmiştir. İnfliksimab'ın yeni
ortaya çıkan intestinal tutulumda kullanımı önerilmezken, iki immunsupressif ajan
kullanımına yanıt vermeyen ve günde 7,5 mg’dan fazla steroid gerektiren olgularda
kullanılabileceği ifade edilmektedir (42).
Etanersept; iki TNF tip 2 (p75) reseptörünün IgG1’in Fc kısmına eklenmesi ile
oluşturulmuş insan soluble TNF reseptör füzyon proteinidir. Soluble TNF-α ve TNFα’ya bağlanarak TNF’nin fizyolojik fonksiyonunu yerine getirmesini engeller (18).
Etanersept randomize kontrollü çift kör bir çalışmada, mukokütanöz belirtisi olan 40
erkek hastada haftada 2 kez 25 mg dozlarda subkütan olarak uygulanmıştır. Etanerseptin
OÜ, PPL ve artrit sıklığını azalttığı, buna karşın GÜ’lerin boyutunu ve sıklığını
azaltmada orta derecede etkili olduğu, nodüler lezyonlarda ise hafif derecede etkili
olduğu belirtilmiştir. Paterji reaksiyonunu ise baskılamadığı bildirilmiştir (49).
Adalimumab; insan TNF-α’sına spesifik rekombinant insan IgG1 monoklonal
antikorudur. Etkinlik açısından infliksimaba daha çok benzer. Soluble ve membrana
bağlı TNF’ye bağlanır, komplemanı fikse eder ve TNF-α eksprese eden hücrenin
lizisine neden olur. BH tedavisinde en az tecrübe edilmiş anti-TNF ajandır (42). Daha
önce infliksimab tedavisi alan ve üveit atakları kontrol altında olan 3 olguya kullanım
kolaylığı açısından 40 mg/2 hafta dozunda adalimumab başlanmış, hastalığın
infliksimab tedavisinde olduğu gibi remisyonda kaldığı ve yeni atak görülmediği
bildirilmiştir (74).
TNF-α antagonistleri genel olarak hastalığın hemen hemen tüm semptomlarını hızlı ve
etkili bir şekilde baskılamaktadırlar. Ayrıca, aynı anda kullanılan immünsupresiflerin
39
dozunun azaltılmasına da yardımcı olabilmektedirler. TNF-α antagonistlerinin
infeksiyon (sinüzit, farenjit, bronşit ve üriner sistem infeksiyonları, tüberkülozun
yeniden
aktifleşmesi),
otoimmün
reaksiyonlar
(lupus
benzeri
sendrom
vb.),
lenfoproliferatif hastalıklar, gecikmiş hipersensitivite reaksiyonları, nörolojik, kardiyak
ve gastrointestinal semptomlar gibi yan etkileri bulunmaktadır (50).
2.9.2.12. Antibiyotikler
BH etiyolojisinde infeksiyöz ajanların özelliklede streptokokların olası rolü BH
tedavisinde antibiyotiklerin kullanılması için çalışmalar yapılmasına neden olmuştur
(75). Benzatin penisilinle yapılan çift kör kontrollü çalışmada benzatin penisilinle (1,2
MÜ/3 hafta) kolşisin kombinasyonu kullanan hastalarda artrit ataklarını önlemede hafif
veya orta derecede etki gösterdiği ve kombine tedavinin tek başına kolşisin tedavisinden
daha etkin olduğu bildirilmiştir. Minosiklin ve azitromisinin de bazı olgularda etkili
bulunduğu belirtilmiştir. Penisilin G’nin OÜ, EN sıklık ve süresini GÜ’lerin sıklığını
azaltarak etki gösterdiği yapılan çalışmalarda bildirilmiştir (51). Behçet hastalarının
PPL kültürlerinde S. aureus ve Provetella türlerinin bulunması, antibiyotiklerin bu
belirtilerin tedavisindeki etkinliğini desteklediğini göstermektedir (49).
2.9.2.13. Pentoksifilin
Pentoksifilin ksantin türevi fosfodiesteraz inhibitörü bir ilaçtır. Plazma proteinlerine çok
düşük oranda bağlanır ve büyük oranda idrarla atılır. Biyoyaralanımı oldukça yüksektir.
Kanda
reolojik
etkiler
gösterir
ve
kanın
viskozitesini
azaltır.
Alyuvarların
deformabilitesini artırarak, iskemik dokularda kan akımını artırır. Pentoksifilin ayrıca
IL-1 ve TNF’nin polinükleer nötrofiller üzerindeki etkilerini ve oluşumlarını azaltır. BH
tedavisinde bu şekilde etki gösterdiği düşünülmektedir (112, 113).
Pentoksifilinin mukokütanöz tutulumlu hastalarda 1200 mg/gün dozunda kullanıldığı,
%75 oranında OÜ ve GÜ şiddeti ve sıklığını azalttığı yapılan bir çalışmada
bildirilmiştir. Pentoksifilin ile tedavi kesildikten sonra tüm hastalarda nüks meydana
geldiği ifade edilmiştir. Ayrıca birkaç hastada oküler lezyonlar için alternatif tedavi
olarak tarif edilmiştir. Siklosporin ve kortikosteroid kombinasyonu, bu ilaçların
immünomodülatör etkilerini artırırlar (47, 51).
40
2.9.2.14. Mikofenolat Mofetil
Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MFA) bir ön ilaç şeklidir ve özellikle
T ve B lenfositlerdeki inozin-5’-monofosfat dehidrojenaz enzimini inhibe ederek
guanozin nükleotidlerin sentezini ve miktarını azaltmaktadır (114). MMF, oral yoldan
alındığında tam olarak absorbe olur ve hızla esterazlar yoluyla hidrolize olarak MFA’ya
dönüşür. Lipidde çözünebilen MFA, inaktif metaboliti olan glukuronidin aksine hücre
içine kolayca penetre olabilir. MMF'nin vücuttan atılımı, temel metaboliti olan
mikofenolik asit glukuronidin böbrekler yoluyla eliminasyonuyla sağlanır. Yemeklerle
birlikte
alınması,
MMF'nin
doruk
plazma
konsantrasyonunu
azaltır
ve
bu
konsantrasyona ulaşmasını da 1 saat kadar geciktirir (115).
Yapılan bir çalışmada, BH tanısı konmuş 30 hastaya MMF 2 g/gün dozunda 6 ay
boyunca verilmiştir. Tedavinin ilk ayında MMF prednizolon 30 mg/gün ile kombine
edilmiştir. Çalışmanın sonucunda MMF’nin mukokütanöz bulgularda fayda gösterdiği
bildirilmiştir (116). Üveitlerde nüks oranı azaltılmasında başarılı bulunduğu ifade
edilmiştir (51). Mukokutanöz lezyonlar için etkili doz 3-5 mg/kg/gün olarak
bildirilmiştir (47).
MMF, kalsinörin inhibitörlerinin tersine nefrotoksik değildir (114). İlacın yan etkileri
arasında bulantı, kusma, ishal, hematolojik toksisite ve hepatik toksisite sayılabilir.
Aylık hemogram ve karaciğer enzim takibi gerekmektedir. Lökositler 4000
hücre/mm2’nin altına düşerse ilaç kesilir (87).
2.9.2.15. Diğer İlaçlar
Rebamipid: Gastroprotektif bir ajan olan rebamipidin günlük 300 mg/gün dozlarda
kullanıldığı bir plasebo kontrollü çift kör çalışmada, plaseboya göre BH’de görülen aft
sıklığında ve ağrı skorunda azalma sağladığı gösterilmiştir (117).
Salazopirin (Sülfasalazin): Nüks eden ve dirençli artrit olgularında 2-3 g/gün, GIS
tutuluşunda 2-6 g/gün dozunda kullanılabilir.
Klorambusil: Sistemik steroid endikasyonunun olduğu fakat tek başına yetersiz kaldığı
durumlarda steroidlerin istenmeyen yan etkilerinden kaçınma amacıyla steroid dozunu
azaltabilmek için steroidlerle kombine halde kullanılırlar. Yapılan çalışmalarda 36
41
haftadan daha kısa süreli tedavide şiddetli üveit ataklarında remisyon sağlandığı
bildirilmiştir (72).
Antikoagülanlar: Kullanımı tartışmalı olmasına rağmen antikoagülan ve antiplatelet
(antitrombosit, antiagregan) ajanlar, derin ven trombozunun tedavisinde kullanılırlar.
Antikoagülan ajanların, pulmoner anevrizması olan hastalarda, potansiyel fatal
hemoptizi riski nedeniyle dikkatli verilmesi gerekir. Yüzeyel tromboflebit oral aspirine
cevap verebilir (9).
Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar: Eklem tutulumunun tedavisinde NSAİ ilaçların
etkilerinin sınırlı olduğu bildirilmektedir (9).
2.9.3. Cerrahi Tedavi
Cerrahi, dirençli büyük damar hastalığı, kalıcı kanama, mide bağırsak delinmesi,
enterokutanöz fistül oluşumu, trombotik tıkanma, kalp tutulumu ve ciddi göz tutulumu
olan Behçet hastalarının tedavisi için gerekli bir işlemdir (33). Anevrizma, rüptür,
intestinal perforasyon ve peritonit gibi ciddi gastrointestinal komplikasyonlar cerrahi
müdahale gerektirir. Cerrahi tedavi lezyonların yaygınlığını ortaya koymada ve
komplikasyonların kuvvetli olasılıkla görüleceği olguların ayırt edilmesinde de
faydalıdır (35). BH’de sık tekrarlayan anevrizmalar cerrahi yolla tedavi edilir. Cerrahi
girişim mutlaka remisyon döneminde yapılmalıdır. Aort kökünün de eşlik ettiği aort
anevrizması tanısıyla ameliyat edilmiş bir hastada olumlu sonuçların elde edildiği
bildirilmiştir (118). Ancak cerrahi, mortalite açısından yüksek risk taşımaktadır (119).
Cerrahi ciddi göz tutuluşuna bağlı glokom, retina yırtılması, retinal fotokoagülasyon ile
birlikte epiretinal membran veya makula delik oluşumu durumunda endike olabilir.
Üveitik katarakt olgularında ekstrakapsüler veya fakoemülsifikasyonla katarakt
cerrahisi yanında vitrektomi ile kombine lensektomi ameliyatları uygulanabilecek
cerrahi girişimlerdir (33, 120).
3. SONUÇ
Behçet hastalığı tekrarlayan oral aft, GÜ, cilt lezyonları ve oküler ile karakterize
etyolojisi tam olarak bilinmeyen sistemik bir vaskülittir. Bunun yanında eklem, MSS,
pulmoner, vasküler ve GIS tutulumu ile de sıklıkla karşılaşılmaktadır (74).
BH Doğu ülkeleri ile Türkiye, Yunanistan ve İran gibi Akdeniz bölgesi ve Orta Doğu
ülkelerinin bulunduğu tarihi ipek yolu coğrafyasında diğer ülkelere göre daha sık
görülmektedir. Güney ve Kuzey Avrupa ve Kuzey Afrika ülkelerinde ve siyah ırkta
seyrek görülmektedir. Ayrıca Amerika yerlilerinde bu hastalığa hemen hemen hiç
rastlanmamaktadır. Hastalık bu dağılım nedeniyle İpek Yolu hastalığı olarak da
adlandırılmaktadır. Bu durum hastalığın gelişiminde genetik ve çevresel faktörlerin
etkili olabileceğini düşündürmektedir (1). BH çocukluk çağında ve ileri yaşlarda daha
nadir görülür. Kore’de erkelerde kadınlara göre daha sık görüldüğü bildirilmiştir.
Ülkemizde yapılan çalışmalarda ise hastalığın kadınlarda da erkeklere benzer sıklıkta
görüldüğü bildirilmiştir. Hastalığın, genç erkek olgularda daha ağır seyrettiği
bilinmektedir (13). Bugüne kadar yapılan değişik çalışmalarda bildirilen en güçlü
genetik yatkınlık faktörü HLA-B51 antijeni olarak bulunmuştur. HLA-B51 hastalığın
şiddeti ile korelasyon göstermektedir. Bu faktörlerin yanı sıra hastalığın etiyolojisinin
belirlenmesinde infeksiyöz ajanlar, damar endotel patolojileri, immünolojik faktörler,
hormonlar ve pıhtılaşma faktörleri gibi birçok faktör üzerinde durulmaktadır (33).
Deri ve mukoza belirtileri hastalığın başlangıcında ya da herhangi bir döneminde en sık
saptanan ve hastalığın tanısında da son derece önemli olan belirtilerdir. Göz, damar ve
nörolojik tutulumlar ise en ciddi olanlarıdır (13). Günümüzde BH tanısı 1990 yılında
tanımlanmış olan Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu kriterlerine göre
konmaktadır. Temel kriterlerini mukokütanöz bulgular oluşturmakta ve tanı için
rekürren OÜ’lerin (bir yıl içerisinde en az üç defa) yanında GÜ’ler, göz lezyonları, deri
lezyonları ve pozitif paterji testinden en az ikisinin daha bulunması gerekmektedir (28).
43
BH’nin etiyolojisi tam olarak bilinmediği için spesifik bir tedavisi de yoktur. Hastalık
ataklar ve remisyonlarla seyrettiği için tedavideki amaç özellikle hastalığın ilk yıllarında
enflamasyonu baskılayarak irreversibl yapısal değişikliklerin gelişimini engellemektir.
Çünkü organ hasarı gelişmeden yapılan farmakolojik tedavinin morbidite ve mortaliteyi
önemli ölçüde azaltacağı belirtilmektedir (33).
BH’de sıklıkla görülen mukokütanöz bulguların tedavisinde genellikle topikal ajanlar
(antimikrobiyaller, takrolimus, sukralfat, koloni uyarıcı faktörler) özellikle topikal
kortikosteroitler faydalı olmaktadır (28, 50). Topikal tedaviye yanıt vermeyen ya da
dirençli olgularda kolşisin, levamizol, talidomid, dapson, sistemik kortikosteroitler,
metotreksat, AZA gibi ilaçlarla olumlu sonuçlar alınmaktadır (11, 47).
Göz tutulumunda tedavinin amacı görme keskinliğini korumak ve yeni atak gelişimini
engellemektir. Temel tedavi ajanları immünsupresifler olup, bunlar; AZA, siklosporinA, siklofosfamid, interferon-α, MMF ve TNF-α antagonistleridir. Yapılan çalışmalarda
kortikosteroitler, kolşisin ve immünsupresiflerin eklem tutulumunda etkili olduğu
gösterilmiştir. GİS, MSS, vasküler ve pulmoner sistem tutulumlarında da temel tedavi
farklı gruplardaki ilaçlarla birlikte immünsupresiflerle sağlanmaktadır. Tedavide
karşılaşılan en büyük problemi ilaç yan etkileri oluşturmaktadır. Yüksek dozda
kullanılan ilaçlar ya da güçlü immünsupresan ilaçlar ciddi yan etkilere neden
olabilmektedir. Bu nedenle tedavide kombine ilaç kullanımı önemli bir yer almaktadır.
Bu sayede düşük konsantrasyonlarda yeterli etkinlik sağlanabilmektedir (42, 51, 75,
94).
Sonuç olarak; BH’nin patogenezinin tam olarak bilinmemesi nedeniyle henüz radikal
bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Tedaviler hastalık süresince görülen semptomlara
yöneliktir. Günümüzde kullanılmakta olan ilaçlar ile semptomların çoğunun
giderilmesinde başarılı sonuçlar alınmaktadır. Her geçen gün bu konuyla ilgili yapılan
çalışmaların artmasıyla hem hastalığın patogenezi ile ilgili yeni bilgiler edinilmekte
hem de tedaviye yeni ilaçlar girmektedir. Bu sayede fizyolojik rahatsızlıkların yanı sıra
psikososyal yaşantıyı da olumsuz yönde etkileyen hastalığın mortalitesi ve morbiditesi
düşmektedir.
44
4. KAYNAKLAR
1.
Borlu M. Behçet hastalığında etyopatogenez. Sağlık Bilimleri Dergisi, 2007; 16
(1): 63-72
2.
Önder M. Behçet hastalığı: epidemiyoloji. Türkderm 2009; 43 (2): 28-31
3.
Tüzün Y. Dr. Hulusi Behçet (20 Şubat 1889-18 Mart 1948). Türkderm 2009; 43
(2): 24-7
4.
Alpsoy E. Behçet hastalığı. Türkderm 2009; 43 (2): 21-3
5.
Yıldırım M, Kılınç Y, Ceyhan AM. Behçet hastalığı patogenezindeki yenilikler.
S.D.Ü. Tıp Fak. Derg. 2009; 16 (3): 29-34
6.
Yıldırım M, Kılınç Y, Ceyhan AM. Behçet hastalarında yaşam kalitesinin
değerlendirilmesi. S.D.Ü. Tıp Fak. Derg. 2009; 16 (1): 6-10
7.
Yapışlar H, Aydoğan S, Aşçıoğlu Ö. Behçet hastalığında artan oksidatif stresin
eritrosit deformabilitesi üzerine olan etkisi. Erciyes Tıp Dergisi 2006; 28 (4): 197204
8.
Aytuğar E, Namdar Pekiner F. Behçet hastalığı. MÜSBED 2011; 1(1): 65-73
9.
Marshall SE. Behçet’s disease. Best Practice & Research Clinical Rheumatology
2004; 18 (3): 291-311
10.
Baysal İ, Behçet Hastalarında Deri Bulgularının Azitromisin Tedavisi ile
Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi, Selçuk Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü,
Konya 2009: 39
11.
Yurdakul S, Yazıcı H. Behçet’s syndrome. Best Practice & Research Clinical
Rheumatology 2008; 22 (5): 793–809
12.
Hatipoğlu Erdem F. Behçet hastalığında MEFV gen mutasyonları. EAJM 2007;
39: 130-3
13.
Özbalkan Z, Apraş Bilgen Ş. Behçet hastalığı. Hacettepe Tıp Dergisi 2006; 37:
14-20
14.
Bilgici B, Behçet Hastalığında Genotoksisite, Uzmanlık Tezi, Ondokuz Mayıs
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Samsun 2005: 78
45
15.
Akman A, Alpsoy E. Behçet hastalığı: etyopatogenezde güncel bilgiler. Türkderm
2009; 43 (2): 32-8
16.
Davatchi F, Shahram F, Nadji A, et al. HLA-B51 in Behçet’s disease. Acta
Medica Iranica 2008; 46 (6): 507-10
17.
Çölgeçen E, Kayseri İlinde Behçet Hastalığı Prevalansı, Uzmanlık Tezi, Erciyes
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Kayseri 2008: 63
18.
Aydın Akova Y, Gür Güngör S. Ocular involvement in behçet’s disease, In:
Inflammation, Chronic Diseases and Cancer – Cell and Molecular Biology,
Immunology and Clinical Bases, Khatami M, (Eds.), Rijeka, Croatia, Intech, 2012:
p 391-416
19.
Sözen E, Bayram A, Onat A M, Balcı İ. Ankilozan spondilit ve behçet
sendromunun etiyolojisinde herpes virusların ve parvovirus B19’un rolü.
İnfeksiyon Dergisi (Turkish Journal of Infection) 2008; 22 (2): 75-8
20.
Altenburg A, Papoutsis N, Orawa H, et al. Epidemiology and clinical
manifestations of Adamantiades-Behçet disease in Germany – Current
pathogenetic concepts and therapeutic possibilities. Academy JDDG 2006; 4 (1):
49-65
21.
El Hamidi H, Grace B, Shaker O, El Sheril H, Halim AA. The role of heat shock
protein 60, vascular endothelial growth factor and antiphospholipid antibodies in
Behcet's disease. J Egypt wom Dermatol Soc. 2006; 3 (1): 26-31
22.
Sula B, Behçet Hastalığının Demografik ve Klinik Özellikleri, Uzmanlık Tezi,
Dicle Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Diyarbakır 2009: 68
23.
Alpsoy E. Behçet hastalığının deri ve mukoza belirtileri. Türkderm 2003; 37: 92-9
24.
Kılınç Y, Behçet Hastalarında Yaşam Kalitesi, Anksiyete ve Depresyon,
Uzmanlık Tezi, Süleyman Demirel Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Isparta
2007: 88
25.
Seyahi E. Behçet hastalığı, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi
Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: 55, Türkiyede Sık Karşılaşılan Hastalıklar I, s
55-68, Ocak 2007, İstanbul
26.
Yurtman Havlucu D, İnanır I, Aydemir Ö. Behçetli hastalarda yaşam kalitesi,
anksiyete, depresyon ve hastalık hakkındaki bilgiler. Anatol J Clin Investig 2011;
5 (2): 82-88
46
27.
Boyvat A. Behçet hastalığında deri ve mukoza belirtileri. Türkderm 2009; 43 (2):
42-7
28.
Keogan MT. An approach to the patient with recurrent orogenital ulceration,
including Behçet’s syndrome. British Society for Immunology, Clinical and
Experimental Immunology 2009; 156: 1–11
29.
Baykal C. Konnektif doku hastalıkları ve Behçet hastalığı, In: Dermatoloji Atlası
(2. baskı), Argos Yayınevi, İstanbul, 2000: 312-51
30.
Yazıcı A, Çefle A, Savlı H. Behçet Hastalığı'nda MEFV Genindeki Mutasyonların
Sıklığı ve Klinik Bulgularla İlişkisi, Ulusal Romatoloji Kongresi, 121, 30 Ekim-3
Kasım 2009, Antalya
31.
Davatchi F, Chams Davatchi C, Ghodsi Z, et al. Diagnostic value of pathergy test
in Behcet’s disease according to the change of incidence over the time. Clin
Rheumatol 2011: 5 (13 January 2011)
32.
Kulaçoğlu DN, Gürelik G, Özdek Ş, Aydın B, Hasanreisoğlu B. Oküler tutulumlu
behçet hastalığında klinik bulgular. Ret - Vit 2003; 11: 19-29
33.
Evereklioğlu C. Current concepts in the etiology and treatment of behçet disease.
Survey of Ophthalmology 2005; 50 (4): 297-350
34.
Can M, Direskeneli H. Behçet hastalığında kas, iskelet sistemi ve damar tutulumu.
Türkderm 2009; 43 (2): 54-60
35.
Örmeci N. Behçet hastalığında gastrointestinal tutulum. Türkderm 2009; 43 (2):
65-8
36.
Akman Demir G, Yeşilot N, Serdaroğlu P. Behçet hastalığında nörolojik tutulum:
klinik özellikler, tanı ve tedaviye yaklaşım. Journal of Neurological Sciences
2006; 23 (1): 3-7
37. Akman Demir G. Behçet hastalığında nörolojik tutulum. Türkderm 2009; 43 (2):
61-4
38. Erkan F, Kıyan E, Tunacı A. Pulmonary complications of behçet’s disease. Clin
Chest Med. 2002; 23: 493– 503
39. Köse O. Behçet hastalığında tanı ve ayırıcı tanı. Türkderm 2009; 43 (2): 87-91
40. Karıncaoğlu Y. Çocukluk çağı behçet hastalığı. Türkderm 2009; 43 (2): 69-70
41.
Uzun S. Gebelikte behçet hastalığının klinik seyri. Türkderm 2009; 43 (2): 71-3
42.
Tatlıcan S. Behçet hastalığı tedavisinde anti-TNF ajanlar. Turk J Rheumatol 2009;
24: 27-38
47
43.
Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (11. Baskı), Cilt: 2,
Kayaalp SO. (edt), Hacettepe-TAŞ Kitapçılık Ltd. Şti., Feryal Matbaacılık San. ve
Tic. Ltd. Şti., Ankara, 2005: 1079
44.
Tüzün Y. Dermatolojide yerel kortikosteroidler, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Cilt Hastalıkları ve Yara Bakımı Sempozyumu, s
23-31, 18-19 Ekim 2001, İstanbul
45.
Çakır M, Ağırman İ, Mungan İ, Orhan F, Ökten A. Topikal steroid kullanımına
bağlı iyatrojenik Cushing sendromu. Türk Pediatri Arşivi 2005; 40: 102- 4
46.
Barrons RW. Treatment strategies for recurrent oral aphthous ulcers. Am J HealthSyst Pharm 2001; 58: 41-50
47.
İnanır I, Saçar H. Treatment of mucocutaneous manifestations of behcet’s disease.
Anatol J Clin Investig 2011; 5 (2): 111-5
48.
Otan Özden F, Özden B, Tunga U. Tekrarlayan aftöz ülserasyonlar ve tedavisinde
güncel yaklaşımlar. Cumhuriyet Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi
2008; 11 (2): 118-25
49. Mat C. Behçet hastalığında tedavi. Türkderm 2009; 43 (2): 92-7
50.
Alpsoy E. Behçet hastalığında tedavi. Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7
51.
Alpsoy E. New evidence-based treatment approach in behçet’s disease. Pathology
Research International 2012: 11 (1 August 2011)
52.
Hatipoğlu N, Kurtoğlu S, Keskin M, Kendirci M. Topikal steroid kullanımına
bağlı iyatrojenik Cushing sendromu. Erciyes Tıp Dergisi 2007; 29 (2): 155-8
53.
Levinson W. Tıbbi Mikrobiyoloji ve İmmünoloji (9. Baskı), Özgünen T. (edt),
Güneş Tıp Kitabevleri, Öncü Basımevi, Ankara, 2008: 98
54.
Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (11. Baskı), Cilt: 1,
Kayaalp SO (edt), Hacettepe-TAŞ Kitapçılık Ltd. Şti., Feryal Matbaacılık San. ve
Tic. Ltd. Şti., Ankara, 2005: 303-52
55.
Çağlayan F, Yılmaz B. Rekürren aftöz stomatitis. Atatürk Üniv. Diş Hek. Fak.
Derg. 2009; 19 (1): 47-54
56.
Saran B, Karahan ZC. Antimikrobiyal ajanlara genel bakış. Turk Urol Sem 2010;
1: 216-20
57.
İşgör A, Sultan N. Topikal antibiyotik kullanımı gerekli mi?. Ankem Derg. 2007;
21 (2): 118-24
58.
Taşova Y. Tetrasiklinden tigesikline. Ankem Derg. 2010; 24 (2): 36-44
48
59.
Konan A, Kılıç YA. Yoğun bakım ünitelerinde strese bağlı erozif sendrom
proflaksisi. Yoğun Bakım Derg 2010; 2: 48-51
60.
Hoogerwerf WA, Pasricha PJ. Mide asit fazlalığı, peptik ülser ve gastroösofagiel
reflü tedavisi, In Tedavinin Farmakolojik Temelleri, Süzer Ö (edt), Nobel Tıp
Kitabevleri, İstanbul, 2009: 967-82
61.
Alpsoy E, Er H, Durusoy Ç, Yılmaz E. The use of sucralfate suspension in the
treatment of oral and genital ulceration of behçet disease. Arch Dermatol 1999;
135: 529-32
62.
Uzunismail H. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar ve gastrik toksisite. Endoskopi
2003; 14 (2): 7-11
63.
Melli M, Kayaalp SO. Non-steroidal anttiflamatuvar ilaçlar. In: Rasyonel Tedavi
Yönünden Tıbbi Farmakoloji (11. Baskı), cilt: 2, Kayaalp SO (edt), HacettepeTAŞ Kitapçılık Ltd. Şti., Feryal Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti., Ankara, 2005: s
837-70
64.
Riboldi E, Frascaroli G, Transidico P, et al. Benzydamine inhibits monocyte
migration and MAPK activation induced by chemotactic agonists. British Journal
of Pharmacology 2003; 140 (2): 377-83
65.
Settimi L, Davanzo F, Lauria L, Casini ML, Ferrazin F. Oral ingestion of a topical
benzydamine hydrochloride-containing gynaecological preparation in association
with television advertising in Italy: analysis of cases managed by a National
Poison Control Centre. BMJ Open 2012; 2: 1-7
66.
Elbek Çubukçu Ç, Baytan B, Güneş AM. Oral mukozitin önlenmesi ve tedavisi:
güncel yaklaşımlar. Güncel Pediatri 2006; 2: 52-5
67.
Özalp Dural EA. Farmakoloji (4.baskı), Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul, 2008: 138-9
68.
Catterall WA, Mackie K. Lokal anestezikler, In: Tedavinin Farmakolojik
Temelleri, Süzer Ö (edt), Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2009: 369-86
69.
Marini G, Forno G, Kratje R, Etcheverrigaray M. Recombinant human
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: effect of glycosylation on
pharmacokinetic parameters. Journal of Biotechnology 2007: 10 (2): 271-8
70.
Güler N. Diş hekimliğinde çift yönlü konsültasyonun önemi: konsültasyon;
onkoloji-diş hekimliği. Hastane İnfeksiyonları Dergisi 2006; 10 (1): 87-90
71.
Kılıç SŞ, Demirbaş T. Tekrarlayan aftöz stomatit. Güncel Pediatri 2005; 4: 107-11
49
72.
Doğanavşargil E, Keser G. Behçet hastalığı, In: Klinik Romatoloji, Gümüşdiş G,
Doğanavşargil E (eds), Deniz Matbaası, İstanbul, 1999: 423-38
73.
Güldoğuş F. Epidural steroid uygulamaları. Klinik Gelişim 2007; 141: 171-5
74.
Mendes D, Correia M, Barbedo M, et al. Behçet’s disease. Journal of
Autoimmunity 2009; 32: 178–188
75.
Hamuryudan V, Kötter I. Medical management of behçet’s syndrome, In:
Behçet’s Syndrome, Yazıcı Y, Yazıcı H (eds), Springer Science, Business Media,
LLC 2010: 317-38
76.
Aktoğu S, Erer FO, Ürpek G, Soy Ö, Tibet G. Behçet hastalığında multipl
pulmoner arter anevrizmaları: siklofosfamid ve kortikosteroid tedavisinden sonra
klinik ve radyolojik remisyon. Toraks Dergisi 2001; 2 (2): 35-8
77.
Niel E, Scherrmann JM. Colchicine today. Joint Bone Spine 2006; 73: 672-8
78.
Cocco G, Chu CCD, Pandolfi S. Colchicine in clinical medicine. A guide for
internists. European Journal of Internal Medicine 2010; 21: 503-8
79.
Sarıcaoğlu H, Yılmaz M, Karkucak M, et al. Investigation of ABCB1 gene
polymorphism with colchicine response in Behçet’s disease. Genetics and
Molecular Research 2011; 10 (1): 1-6
80.
Boura P, Tselios K, Gkougkourelas I, Sarantopoulos A. Immunopathogenesis
based adamantiades-behcet disease vasculitis treatment, In: Behçet’s Syndrome,
Yazıcı Y, Yazıcı H (eds), Springer Science, Business Media, LLC 2010: 167-98
81.
İnanır I, Onur E, Pırıldar T, Gündüz K, Var A. Behçet hastalığında IL-2R, IL-6 ve
IL-8 Levels. Türkderm 2010; 44: 213-5
82.
Dökmeci İ. Farmakoloji Temel Kavramlar (1.baskı), Nobel Tıp Kitabevleri,
İstanbul, 2000: 937-46
83.
BG Katzung. Basic & Clinical Pharmacology (8 nd ed), BG Katzung (edt), Lange
Medical Books, McGraw-Hill, 2001: 811-2
84. Racette AJ, Stoike D, Kessler S. A quick safety reference for systemic
medications used in dermatology. Journal of the American Osteopathic College of
Dermatology 2007; 8 (1): 34-7
85.
Kannan G, Vasantha F, Rani NV, et al. Drug usage evaluation of dapsone. Indian J
Pharm Sci 2009; 71 (4): 456–60
86.
Sharquie KE, Najim RA, Abu-Raghif AR. Dapsone in Behçet's disease: a doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. J Dermatol 2002; 29 (5): 267-79
50
87.
Kumbasar E, Gökdemir G, Köşlü A. Dermatolojide immünmodülatörler.
Türkderm 2008; 42: 3-8
88.
Cheng S, Murphy R. Refractory aphthous ulceration treated with thalidomide: a
report of 10 years’ clinical experience. Clin Exp Dermatol 2012; 37 (2): 132-5
89.
Shek LPC, Lim DLC. Thalidomide in Behçet’s disease. Biomed Pharmacother
2002; 56: 31-5
90.
Poppe D, Tiede I, Fritz G, et al. Azathioprine suppresses ezrin-radixin-moesindependent T cell-APC conjugation through Inhibition of vav guanosine exchange
activity on Rac proteins. J Immunol 2006; 176 (1): 640-51
91.
Gisbert JP, Gomollón F. Are we giving azathioprine too late? The case for early
immunomodulation in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2008;
14 (36): 5512-8
92.
Türkçapar
N.
Azatioprin
tedavisinde
karşılaşılan
problemler.
Güncel
Gastroenteroloji 2007; 11 (2): 60-4
93.
Pasadhika S, Kempen JH, Newcomb C, et al. Azathioprine for ocular
inflammatory diseases. Am J Ophthalmol 2009; 148 (4): 500-9
94.
Amor KT, Ryan C, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: Part I. J
Am Acad Dermatol 2010; 63 (6): 925-46
95.
Kılıçaslan Ayna T, Şentürk Çiftçi H, Tozkır H, Gürtekin M, Çarin M.
İmmunsupresif ilaçların etki mekanızmaları. Gaziantep Tıp Dergisi 2009; 15 (3):
42-7
96.
Ryan C, Amor KT, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: Part II. J
Am Acad Dermatol 2010; 63 (6): 949-72
97.
Tetikoğlu M, Erdokur O, Mudun A, Tunç Y, Elçioğlu MN. Behçet üveiti
tedavisinde siklosporin-A kullanımının etkinliği ve güvenirliği. T. Oft. Gaz 2008;
38: 389-92
98.
Çakar MP, Ortaç S, Ünal M, Fırat E. Behçet hastalığına bağlı göz tutulumunda
düşük doz siklosporin-A kullanımı. Ret-vit 2000; 8: 69-73
99.
Ruzicka T, Assmann T, Homey B. Tacrolimus - The drug for the turn of the
millennium?. Arch Dermatol 1999; 135: 574-80
100. Kjellman P, Eriksson H, Berg P. A Retrospective analysis of patients with bullous
pemphigoid treated with methotrexate. Arch Dermatol 2008; 144 (5); 612-6
51
101. Bodur H. Romatoid artrit tedavisinde metotreksat ve leflunomid. Romatizma
2006; 21: 60-6
102. Sowers R, Wenzel BD, Richardson C, et al. Impairment of methotrexate transport
is common in osteosarcoma tumor samples. Sarcoma 2011; 5 (15 November 2010)
103. Daele PL, Kappen JH, van Hagen PM, Laar JM. Managing Behçet’s disease: An
update on current and emerging treatment options. Therapeutics and Clinical Risk
Management 2009; 5: 385-90
104. Hirohata S, Suda H, Hashimoto T. Low-dose weekly methotrexate for progressive
neuropsychiatric manifestations in Behcet's disease. Journal of the Neurological
Sciences 1998; 159 (2): 181-5
105. Derici E, RHO Kinaz ve Siklooksijenaz İnhibitörleri ile Siklofosfamid
Kombinasyonlarının Çeşitli Tümör Hücre Serilerine Etkileri, Doktora Tezi,
Mersin Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Mersin 2007: 96
106. Türker FA, Kayaalp SO. Kanser kemoterapisinin esasları ve antineoplastik ilaçlar,
In: Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (11. Baskı), cilt: 1, Kayaalp SO
(edt), Hacettepe-TAŞ Kitapçılık Ltd. Şti., Feryal Matbaacılık San. ve Tic. Ltd.
Şti., Ankara, 2005: s 317-43
107. Lowndes SA, Asher R, Middeleton MR. Thyrotoxicosis with pegylated interferon
alfa-2b. Arch Dermatol 2010; 146 (11): 1273-5
108. Alpsoy E, Durusoy Ç, Yılmaz E, et al. Interferon alfa-2a in the treatment of
Behçet disease. Arch Dermatol 2002; 138: 467-71
109. Tugal Tutkun İ. Behçet’s uveitis. Middle East African Journal of Ophthalmology
2009; 16 (4): 219-24
110. Grattendick KJ, Nakashima JM, Feng L, Giri SN, Margolin SB. Effects of three
anti-TNF-á drugs: Etanercept, infliximab and pirfenidone on release of TNF-á in
medium
and
TNF-á
associated
with
the
cell
in
vitro.
International
Immunopharmacology 2008; 8: 679-87
111. Jalili A, Kinaciyan T, Barisani T, et al. Behçet’s dsease with the TNF-á blocker
infliximab. Iran J Immunol 2009; 6 (1): 55-8
112. Alarfaj N, El-Tohamy M. New Validated Potentiometric Determination of
Vasodilator Pentoxifylline in its Pharmaceutical Formulations and Biological
Fluids. J. Chin. Chem. Soc. 2011; 58 (4): 1-8
52
113. Şimşek Duran F, Ertunç M, Onur R. The effects of pentoxifylline on skeletal
muscle contractility and neuromuscular transmission during hypoxia. Indian F
Pharmacol 2009; 41 (5): 213-7
114. Şahin A. Sistemik lupus eritematozus’un böbrek dışı tutulumlarının tedavisinde
mikofenolat mofetil: Son görüşler. Düzce Tıp Dergisi 2010; 12 (1): 104-8
115. Koçak H, Tuncer M. Renal transplantasyonda mikofenolat mofetil kullanımı ile
uzun dönem greft ve hasta sağkalımı. Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon
Dergisi 2008; 17 (1): 22-4
116. Adler YD, Mansmann U, Zouboulis CC. Mycophenolate mofetil is ineffective in
the treatment of mucocutaneous Adamantiades-Behçet's disease. Dermatology
2001; 203 (4): 322-4
117. Matsuda T, Ohno S, Hirohata S, et al.
Efficacy of rebamipide as adjunctive
therapy in the treatment of recurrent oral aphthous ulcers in patients with Behçet's
disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Drugs R D 2003; 4
(1): 19-28
118. Deniz H, Sokullu O, Sanioğlu S, Kut MS, Bilgen F. Behçet hastalığında çıkan aort
anevrizması: Olgu sunumu. Türk Göğüs Kalp Damar Cer Derg 2009; 17 (1): 46-8
119. Hatemi G, Silman A, Bang D, et al. EULAR recommendations fort he
management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1656-62
120. Özer A, Niyaz L, Erol N, Başmak H. Behçet hastalığı olan katarakt olgularında
fakoemülsifikasyon sonuçları. T. Oft. Gaz. 2009; 39: 381-6
53
ÖZ GEÇMİŞ
KİŞİSEL BİLGİLER
Adı, Soyadı: Eda BOZKURT
Uyruğu: Türkiye (TC)
Doğum Tarihi ve Yeri: 10 Mayıs 1990, Aksaray
Medeni Durumu: Bekâr
Tel: 05547110945
E-mail: edaaabozkurt@hotmail.com
Yazışma Adresi: B. Bölcek Mahallesi, 2441. Sokak, Ecem Apartmanı, No:10
Merkez/AKSARAY
EĞİTİM
Derece
Kurum
Mezuniyet Tarihi
Lisans
EÜ Eczacılık Fakültesi, Eczacılık
2012
Lise
Aksaray Fen Lisesi, Aksaray
2007
Download