Normal Doku: Erken ve geç etkilerin patogenezi Yeniden ışınlamada

Normal Doku:
Erken ve geç etkilerin patogenezi
Yeniden ışınlamada doku toleransı
Klinik Radyobiyoloji Kursu
19-20 Şubat 2010 Ankara
Dr. Mine Genç
minegenc@gmail.com
Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını
etkileyen faktörler
•
•
•
•
•
•
•
•
Intrinsik radyoduyarlılık
Dokunun kinetiği
Doku içinde hücrelerin organizasyonu
Total radyasyon dozu
Fraksiyon şeması
Tedavi zamanı
Işınlanan volüm
Eş zamanlı tedavi
Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını
etkileyen faktörler
•
•
•
•
•
•
•
Yaş
Komorbidite
Genetik sendromlar
Enfeksiyon
Diğer tedavilerle etkileşim
Hastanın genel durumu
sigara
Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen
faktörler
• Radyasyon sonrası hücre ölümü hücre
bölünmesi sırasında gerçekleşir.
• Hızlı çoğalan dokularda hasar çabuk ortaya
çıkar.
GİS ve kemik iliği saatler içinde
Cilt ve mukoza günler içinde
• Hücrelerin nadiren bölündüğü dokularda
uzun bir latent dönem sonrası hasar ifade
olunur.
Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen
faktörler
• Kök hücreler radyasyona çok hassas
• Diferansiye olmakta olan hücreler kök
hücrelerden daha radyoresistant
• Akut hasar kök hücre proliferasyon ile hızla
tamir edilir, geçicidir.
• Geç hasar düzelebilir ama tam düzelmez,
vasküler hasar, konnektif doku değişiklikleri ve
parankimal hücre kaybına bağlıdır.
• Sitokin uyarısı ile normal dokularda radyasyona
bağlı erken ve geç etkilerde modulasyon olur.
Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen
faktörler
• Erken ve geç etkiler birbirinden bağımsız
• Consequential geç etkiler:
• Erken cevap veren dokular bariyer görevini
görüyorsa ve kök hücre populasyonu doku
restorasyonu için gerekli seviyenin altına
inmişse hasar kronikleşir ve geç etkiye
dönüşür. Örneğin ciddi akut ülserasyonun
fibrozis veya nekrozla sonuçlanması.
• İntestin, mesane, oral mukoza, cilt, akciğer
Erken etkiler
90 gün
Geç etkiler
Erken etkiler
• Fraksiyonizasyon duyarlılığı düşüktür.
• α/β~10 Gy
• Tedavi zamanı önemlidir, kısaldıkça erken
etkiler ciddileşir.
• Genellikle geçicidir ancak bazen dolaylı
etkiler oluşabilir.
• Önemli miktarda hücre kaybına bağlı olup birkaç
gün birkaç hafta içinde ortaya çıkar.
Erken etkiler
• Yüksek proliferasyona sahip dokularda
kemik iliği
Hiyerarşik hücre dizilimi (kök
epidermis
hücreler ve diferansiye hücreler)
mukoza
HÜCRE
KAYBI
kök
Transit
hücreler
Transit
hücreler
1.Otoregulasyon
2.Fonksiyonel hücre geri bildirimi
Hücre kaybı
Transit
hücreler
Postmitotik fonksiyonel h.ler
Erken cevap veren dokuların
proliferatif organizasyonu
Birkaç gün-birkaç
ay
Erken etkiler
Reaksiyonların ortaya çıkma zamanı
1. Kök hücrenin matür hücreye dönüşene kadar
geçen zamana
ve
2. Matür hücrenin yaşam süresine bağlıdır.
Erken etkiler
Vasküler etkiler
?
Hipoplazi
inflamasyon
Sekonder etkiler
enfeksiyon
repopulasyon
iyileşme
1.Humoral cevap
Endotel
Makrofaj
Fibroblast
Parankim
hücreleri
SİTOKİN
Eritem
inflamasyon
2. Hücre kaybı
•
•
•
•
Kök hücre kaybı (epiteliyolizis, lökopeni)
Sekonder enfeksiyon
Oral mukozada 1. haftada %70 hücre kaybı
>1.hafta subnormal-normal
Dörr et al 1997 ve 2000
3. Hücresel fonksiyonda değişiklik
• III
PROTEİN EKSPRESYONUNDA↑
Endotel
Vasküler düz kas h.
makrofaj
İnterleukin-1a
TNF-α
COX-2
iNOS
Ppppkeratinositlerde EGF ve EGFR veya ICAM-1 ↑
4. Rejenerasyon
1.
2.
3.
Tedavi süresi ↑ca repopulasyon etkili olur
ve radyasyon dozu kompanse edilir.
Haftada 5 gün 2 Gy verildiğinde bu
kompansasyon oluşur.
Hücre kaybı repopulasyonun başlamasıyla
azalır ve hücre sayısı sabitlenir.
Repopulasyon mekanizmaları
• 1. asimetri kaybı:
Diferansiye hücre
Kök hücre sayısı sabit kalır
Kök hücre
SİMETRİK BÖLÜNME
Erken cilt toksitesi grad 1-4
Cilt ve mukoza
Kemik iliği
Kök hücreler çok hassas
D0 < 1Gy
Lenfopeni, granulopeni, trombopeni, anemi
TBI 4-6 Gy 1.hf sonunda hızla düşüş ve 18-20
gün sonra min. değer
• 1 hafta aplazi sonrası hızla rejenerasyon
•
•
•
•
Kemik iliği
apoptosis
Kemik iliği mikroçevresi
Işınlanmamış kemik iliğinde
kompanzatuvar çoğalma
>30 Gy kalıcı aplazi
Hematopoetik büyüme faktörleri tedavide kullanılabilir
Geç etkiler
FİBROSİS
TELENJİEKTAZİ
ATROFİ
Hücre ölümü, fibroblast
diferansiyasyonu ve
kapiller kaybı
PARANKİM
BAĞ DOKUSU
VASKÜLER YAPILAR
Parankim
hasarı
İMMUN SİSTEM
Makrofaj, mast h.
Sitokinler ve
büyüme
faktörleri
Fonksiyon
kaybı
TÜM ORGANLARDA İZLENİR
Kronik hipoksi
Her hücrenin T. Dozu spesifik
Serbest radikal/reaktif oksijen-nitrojen ürünleri
Transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu
sitokin, büyüme faktörleri
TGF-β
Parankim hücreleri
Vasküler endotel
fibroblastlar
Proliferasyon,
diferansiyasyon
apoptosis
Makrofaj aktivasyonu
Parankimal değişiklik
Vasküler değişiklik
Fibrotik şekillenme
• Telenjiektazi patolojik olarak dilate kapiller
• Patogenez:
endotel hücre hasarı, apoptosis
Kapiller düz kas h. Kaybı
arteriolde tunika medianın progresif sklerozu
• Mitotik fibroblast postmitotik fibroblast dönüşümü ve artmış
kollajen sentezi
İntestin, üriner sistem ve SSS! Hemoraji
Geç etkiler
Telenjiektazi
Cilt subkutan fibrosis
• Fibroblast
fibrosit
TGF β
ÇEŞİTLİ
HÜCRELER
kollajen
Santral Sinir Sistemi
• Ana hedef hücreler: endotel
glial hücre
• İskemik nekroz veya oligodendrosit veya glial
progenitör hücre tutulumu
VASKÜLER
Miyelinize sinir
Arter/Ven
DÜZ KAS
HÜCRESİ
Kapiller
VASKÜLER
ENDOTEL
ASTROSİT
IL-1b
TNF-a
Sitokinler
Telenjiektazi
Hemoraji
O-2A
PROGENİTÖR
OLİGODENDROSİT
Apoptosis
Proliferasyonun
tetiklenmesi
DEMİYELİNİZASYON
1-3 ay
Kalıcı yıkım
BEYAZ CEVHER
NEKROZU
6-12 ay
GEÇ VASKÜLOPATİ
1- 10 yıl
GLİAL ATROFİ
> 2 yıl
Steel G, Basic Clinical Radiobiology, Böl 3: s37 2002
Demiyelinizasyon
Miyelinize sinir
O-2A
PROGENİTÖR
OLİGODENDROSİT
Apoptosis
L’Hermitte Belirtisi
Proliferasyonun
tetiklenmesi
DEMİYELİNİZASYON Kalıcı yıkım
1-3 ay
GLİAL ATROFİ
> 2 yıl
Steel G, Basic Clinical Radiobiology, Böl 3: s37 2002
Böbrek
•••Geç
etkiler
açısından
çok
hassas
Geç
etkiler
açısından
çok
hassas
Geç
etkiler
açısından
çok
hassas
•••Hasar
çok
yavaş
gelişir
Hasar
çok
yavaş
gelişir (yıllar)
Hasar
çok
yavaş
gelişir
•••/
==2-3
/
=2-3
2-3
/
•••Fraksiyon
hassasiyeti

Fraksiyon
hassasiyeti
Fraksiyon
hassasiyeti
TD 5/5 (Gy)
Emami, 1991
Volüm
Doz
1/3
50
2/3
30
Median doz <17.5 Gy
3/3
23
Latent dönem
•
•
•
•
Akut
min 6-12 ay
Kronik
min 12-18 ay
Ortalama
>10 yıl
ama
>10 yıl
• Uzun takip!
Patogenez
• Glomeruler endotel hasarı
glomeruloskleroz
Tubulointerstisyel
fibroz
Patogenez
Patogenez
Anjiotensinojen
Renin
Anjiotensin I
ACE
Anjiotensin II
AT1res
AT2res
Akciğer
• Erken pnomoni (4-6 hf)
– En hassas organlardan
– Volüm etkisi
• Fibrozis aylar-yıllar
• Güçlü sonuçsal etki
– Fraksiyon dozu
– Yaş
– Tamoksifen
TD 5/5 (Gy)
Volüm
Doz
1/3
45
V13
2/3
30
<%40
V20 <%25-30
V30 <%10-15
MLD <10-20 Gy
3/3
17.5
• Tip II pnomosit
• Endotel hücresi
• Fibroblast
Radyasyona
bağlı fibrosis
Akciğer dokusunda hücresel olaylar
Erken toksite: teknik ve hedef volüm
Akciğer
Kalp
• Düşük dozda EKG değişiklikleri geçici
• Yüksek dozda morfolojik değişiklikler
–
–
–
–
–
Perikard
Miyokard
Kapaklar
İletim sistemi
Koroner arterler
TD 5/5 (Gy) perikardit
• Volüm
Doz
1/3
60
V33 <%60
V38 <%33
V42 <%20
2/3
45
3/3
40
Kalp-perikardit
•
•
•
•
Perikardit +/- perikardiyal efüzyon ilk 6 ayda
Geri kalanı 2 yılda
Asemptomatik
Spontan iyileşme
Kalp/kardiyomiyopati
• ↓ventriküler ejeksiyon, iletim blokları
• 10-20 yıl içinde
• 2 Gy/50 Gy %50
• HL, meme kanseri
• Volüm etkisi +
• Hassas yapılar var
Kalp kapakcıkları
Koroner arterlerin proksimalleri
Miyokardial hasar
•
•
•
•
•
Nonspesifik
Difüz int ve perivasküler fibrosis
Kardiyomyosit kaybı
Tip I kollagen ↑ diastolik disfonksiyon
Mikrovasküler hasar
Mesane
TD 5/5 (Gy)
Volüm
Doz
1/3
N/A
2/3
80
3/3
65
Emami 1991
Mesane-Akut faz
• 4-6. Hf
• Mukozada hiperemi
ödem
• Sistit semptomları
• Hematuri
Geç etkiler mesane
•
•
•
•
•
En sık 2-5 yıl içinde
20-30 yıl sonra da izlenir
Olduğundan daha az bildirilmekte
Yeniden ışınlama??? Zor
Ürotelyal ve endotelyal değ.lere bağlı
fonksiyon bozulmasına sekonder geç fibrotik
değişiklikler