tip 2 diabetes mellituslu hastalarda farklı insülin tedavi

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI
GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
III. DAHİLİYE KLİNİĞİ
TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA
FARKLI İNSÜLİN TEDAVİ PROTOKOLLERİNİN
KİLO ALIMI İLE İLİŞKİSİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. AYŞE KEFELİ
İSTANBUL - 2009
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI
GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
III. DAHİLİYE KLİNİĞİ
TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA
FARKLI İNSÜLİN TEDAVİ PROTOKOLLERİNİN
KİLO ALIMI İLE İLİŞKİSİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. AYŞE KEFELİ
Danışman
Prof. Dr. AYTEKİN OĞUZ
İSTANBUL - 2009
TEŞEKKÜR
Hastanemizde düzenli bir çalışma ortamı sağlayan değerli başhekimimiz Sn. Prof. Dr. Hamit
OKUR’ a ve önceki başhekimimiz Sn. Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı’na,
Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki ve hayata dair bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan,
klinik içi çalışmalarda sorumluk almamızı destekleyerek bizlere mesleki özgüven kazandıran,
yanında çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum klinik şefimiz, değerli hocam Sn. Doç. Dr.
Hilmi Çiftçi’ ye,
Asistanlığım sırasında bilgi ve beceri kazanmamda emeği geçen klinik şef yardımcım Uzm.
Dr. Nail Bambul’a ve başasistan Uzm. Dr. Bülent Eralp’e, beraber çalışma imkanı bulduğum
diğer uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma, hemşirelere ve hastane personeline,
Bu tezi hazırlamam sırasında bilgi ve birikimlerinden faydalandığım, bana değerli katkıları
bulunan 2. İç Hastalıkları Klinik Şefi Sn Prof. Dr. Aytekin Oğuz ’ a,değerli hocalarım 4. İç
Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Uzm. Dr. Yavuz Eryılmaz’a ve 1. İç Hastalıkları Klinik Şefi
merhum Sn. Uzm. Dr. Durmuş Şendağ’a,
Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerini paylaşan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Nail Özgüneş’e, Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp –Damar
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5. Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Doç. Dr.
Reha Baran’a, Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biokimya Klinik Şefi Sn. Uzm. Dr.
Asuman Orçun’a,
Varlıklarıyla her zaman yanımda hissettiğim, sevgilerini ve yardımlarını benden asla
esirgemeyen aileme,
Bana her zaman destek olan ve tezimin hazırlanışında da büyük emeği geçen eşim Dr. Tarık
Tayfur Kefeli’ye ve biricik kızım Betül Nisan Kefeli’ye varlıklarıyla hayatıma neşe ve anlam
kattıkları için sonsuz teşekkür ederim.
i
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR
i
KISALTMALAR
iii
TABLO LİSTESİ
iv
ŞEKİL LİSTESİ
v
GİRİŞ VE AMAÇ
1
GENEL BİLGİLER
3
YÖNTEM VE GEREÇ
43
BULGULAR
46
TARTIŞMA
62
SONUÇ
68
ÖZET
69
ABSTRACT
71
KAYNAKLAR
73
ii
KISALTMALAR
AB
ABD
ADA
APG
BAG
BGT
BMI
DCCT
DDP-4
DM
DNA
DSÖ
E. coli
GFR
GIP
GLP
GLUT
HbA1C
HDL
IL 6
LDL
METSAR
NHANES
NPH
NPL
OGTT
PAI-1
PI-3
SMBG
SU
SYA
TBT
TEMD
TNF
TURDEP
TZD
Avrupa Birliği
Amerika Birleşik Devletleri
Amerikan Diyabet Birliği
Açlık plazma glukozu
Bozulmuş açlık glukozu
Bozulmuş glukoz toleransı
Beden kütle indeksi
Diabetes control and complications trial
Dipeptidil peptidaz 4
Diabetes mellitus
Deoksiribo nükleik asit
Dünya Sağlık Örgütü
Escherichia coli
Glomerüler filtrasyon hızı
Glukoza bağımlı insülinotropik peptit
Glukagon benzeri peptid
İnsüline bağımlı glukoz taşıyıcı protein
Hemoglobin A1C
Yüksek dansiteli lipoprotein
İnterlökin 6
Düşük dansiteli lipoprotein
Metabolik sendrom araştırması
National health and nutrition examination survey
Nötral protamin hagedon
Nötral protamin lispro
Oral glukoz tolerans testi
Plazminojen aktivitör inhibitörü 1
Fosfotidil inozitol 3
Evde glukoz ölçüm takibi ( Self monitorized blood
glucos)
Sülfonilüre
Serbest yağ asidi
Tıbbi beslenme tedavisi
Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği
Tümör nekroz faktör
Türkiye Diabet Epidemiyolojisi Projesi
Tiazolidinedionlar
iii
TABLO LİSTESİ
Tablo 1: DM tanı kriterleri
5
Tablo 2: 2003 ADA DM tanı kriterleri
5
Tablo 3: İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler
13
Tablo 4: Glisemik kontrol hedefleri
15
Tablo 5: HbA1c yi % düşürmenin komplikasyon gelişme riskine etkisi
16
Tablo 6: İnsülin dozunun hesaplanması
23
Tablo 7: İnsülin tipleri ve etki profilleri
24
Tablo 8: İnsülin tipleri
29
Tablo 9: Obezitenin değerlendirilmesi: BMI, Bel çevresi ve hastalık riski.
36
Tablo 10: Hastaların grupları ve kullandıkları tedaviler.
44
Tablo 11: Olguların çalışma seyrindeki durumu
47
Tablo 12: Demografik özelliklere göre grupların değerlendirilmesi
48
Tablo 13: Gruplara göre insülin dozunun değerlendirilmesi
48
Tablo 14: Gruplara göre kilo değerlendirilmesi
50
Tablo 15: Gruplara göre BMI değerlendirilmesi
52
Tablo 16: Gruplara göre bel çevresi değerlendirilmesi
53
Tablo 17: Gruplara göre kalça çevresi değerlendirilmesi
55
Tablo 18: Gruplara göre APG değerlendirilmesi
57
Tablo 19: Gruplara göre HbA1c değerlendirilmesi
58
Tablo 20: Gruplara göre bel kalça oranı değerlendirilmesi
60
iv
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1: İnsülin rejimlerine başlanması ve ayarlanması
22
Şekil 2: Tip 2 DM nin metabolik tedavi algoritması
27
Şekil 3: Endojen insülinin yapısı
28
Şekil 4: Kısa etkili insülin analoglarının plasma seviyesi/ zaman eğrilerinin karşılaştrılması
32
Şekil 5: Uzun insülin analoglarının plasma seviyesi/ zamna eğrilerinin karşılaştrılması
33
Şekil 6: Olguların gruplara göre dağılımı
47
Şekil 7: Gruplara göre insülin dozu grafiği
49
Şekil 8: Gruplara göre kilo grafiği
51
Şekil 9: Gruplara göre BMI grafiği
53
Şekil 10: Gruplara göre bel çevresi grafiği
55
Şekil 11: Gruplara göre kalça çevresi grafiği
56
Şekil 12: Gruplara göre APG grafiği
58
Şekil 13: Gruplara göre HbA1c grafiği
59
Şekil 14: Gruplara göre bel / kalça oranı grafiği
61
v
GİRİŞ VE AMAÇ
Bilindiği üzere diabetes mellitus (DM) kronik ve ilerleyici bir hastalıktır. Halen
dünya genelinde yaklaşık 150 milyon insanın bu hastalıktan etkilendiği ve bu sayının
2010 yılında 215 milyona, 2025 yılında ise 300 milyona ulaşacağı tahmin
edilmektedir (1,2).
Tip 2 DM’un yaygınlığı arttıkça, DM ve komplikasyonlarına bağlı morbidite ve
mortalite de artmaktadır. DM’un koroner kalp hastalığı, kronik böbrek yetmezliği,
retinopati gibi çok ciddi birçok komplikasyona yol açtığı bilinmektedir. Dünya
Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün yaptığı çok uluslu bir çalışma, koroner kalp hastalığının,
tip 2 DM hastalarındaki en önemli ölüm nedeni olduğunu ve tüm dünyadaki
ölümlerin de %34’ünden sorumlu tutulduğunu göstermiştir (3). Buna bağlı olarak
tüm dünyada, DM’un erken tanı ve etkin tedavisine her geçen gün daha fazla ihtiyaç
duyulmaktadır. Ülkemizde de 2,6 milyon civarında DM hastası vardır ve
önümüzdeki 15-20 yıl içinde, bu sayının daha da artacağı ve halen bozulmuş glukoz
toleransı (BGT) aşamasında olan 1,8 milyon kişinin en az üçte birinin de bu sayıya
ekleneceği tahmin edilmektedir (4).
1
Obezite Tip 2 DM gelişimi kolaylaştırıcı ve tedavisini zorlaştırıcı bir faktördür. Tip 2 DM’taki
artış obez bireylerin sayısının arştı ile yakın ilişkilidir ve tip 2 DM’luların %90’dan fazlası
aşırı kiloludur (5). Fazla kilolu ve obez bireylerin sayının artışı ile DM ve hipertansiyon
vakasının hızla yükselişi gelişmekte olan dünyada endişe verici major sağlık
problemlerindendir. Bugün dünyada 1,1 milyar insan obez ve bunun 312 milyonu fazla
kiloludur (6).
Obez bireylerde hem açlıkta hem de yemek sonrası dönemde plazma serbest yağ asidi
(SYA) düzeyi, normal kilolu kişilere göre önemli ölçüde yüksektir. Sonuç olarak
glukoneojenez artar, glikojenoliz hızlanır ve hiperglisemi ve hiperinsülinemiye neden olur
(7).
Obezite adipoz dokunun artışı ile beraberdir. Adipoz doku enerji deposu ve lipolitik aktivite
özelliğinin yanı sıra, glukoz metabolizması, inflamasyon, enerji dengesi, lipid metabolizması,
fibrinolitik sistem ve vaskuler hemostazisi etkileyen bir takım proteinler olan adipokinleri
salgılar. Adipokinler otokrin, parakrin ve endokrin etkileri aracılığı ile metabolik süreçleri,
inflamatuar ve immünolojik reaksiyonları düzenlerler. Tümör nekroze edici faktör alfa
(TNFα), rezistin, leptin, adiponektin, plasminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) ve interlökin
6 (IL-6) bu açıdan en önemli adipokinlerdir (8). Kilo artışı ile artan abdominal yağ dokusu
tüm bu adipokininlerin artışını beraberinde getirir ve bu adipokininlerin çeşitli etkileri ileri
insülin direnci ve hiperinsülinemi gelişir ( 9-21).
Kilo artışı DM gelişimine ve iyi glisemik kontrol sağlamada zorluklara sebep olurken insülin
tedavisinin kilo aldırdığı bilinmektedir. Bu çalışmada bazal tedavi olarak uygulana insülin
detemir ile insülin glarjinin ve bifazik tedavi olarak uygulanan bifazik insülin aspart ve
insülin lispro NPL karışım insülinin kilo aldırıcı etkisini gözlemledik ve birbirleri ile
karşılaştırdık.
2
GENEL BİLGİLER
DİABETES MELLİTUS
TANIM
Diabetes Mellitus (DM), genetik ve immün yapının neden olduğu bir seri patolojik
olaylar sonucu, pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülin hormonunun, mutlak
veya göreceli azlığı veya etkisizliği sonucu karbonhidrat, protein ve yağ
metabolizmalarında bozukluklara yol açan, hemen tüm sistemlerde komplikasyonlara
neden olan, kronik, hiperglisemik, metabolik bir hastalıktır (22,23).
EPİDEMİYOLOJİ
DM tüm toplum ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Özellikle yüksek refah seviyesine
sahip ülkelerde sıklığı giderek artmaktadır. DSÖ’nün tahminlerine göre, dünya
DM’lu nüfusu halen 200 milyon civarındadır ve bu sayının 2025 yılında 300 milyona
ulaşacağı öngörülmektedir (24).
3
2003 yılı Amerikan Diyabet Birliği (ADA) uzmanlar toplantısında dünya DM
prevalansı (20-79 yaş) %5,1, BGT prevalansı (20-79 yaş) %8,2 olarak bulunmuştur.
Bu durum gelecekte halk sağlığını tehdit edecek önemli bir sorundur.
Tüm DM olgularının %90-95’i tip 2 DM’ludur. Yaşam tarzındaki hızlı değişim ile
birlikte gelişmiş ve gelişmekte olan toplumların tümünde DM prevalansı hızla
artmaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde ve bu ülkelerden gelişmiş ülkelere
göç eden topluluklarda DM epidemisinden bahsedilmektedir. Dünya’da tip 2 DM
prevalansının önümüzdeki on yıl içinde yaklaşık olarak %40 artarak 150 milyondan
210 milyona ulaşması beklenmektedir (25). Thrifty (tutumlu) genotip hipotezinde
ileri sürülen genlerin modern yaşam tarzının gerektirdiği şartlara adapte olamaması
ya da thrifty fenotip teorisinde ileri sürüldüğü gibi intrauterin malnütrisyon ortamına
göre ayarlanmış metabolizmanın ileri yaşlardaki zengin beslenme tarzına adapte
olamaması veya basitçe enerji alımının enerji tüketimini aşması bu epidemiden
sorumlu olduğu sanılan başlıca mekanizmalardır (25-27).
Avrupa Birliği (AB) bünyesinde yapılmış olan bütün çalışmalar her iki DM tipinin
de görülme sıklığının arttığını ve tip 2 DM ile obezite arasında güçlü bir birliktelik
bulunduğunu göstermektedir. Bu ülkelerde tanı konulan tüm tip 2 DM vakalarının
%70-90’nında obezite mevcuttur ve AB’deki bütün ülkeler obezitenin, özellikle
erkeklerde olmak üzere, belirgin olarak arttığını bildirmektedir. AB’de bugün
yaklaşık 12,5 milyon DM tanısı almış hasta bulunmaktadır. Bu sayının 2010 yılında
18 milyon civarında olması beklenmektedir. DSÖ verilerine göre herhangi bir
populasyondaki tip 2 DM prevalansı %1 ile %50 arasında değişmektedir (28).
Ülkemizde 1999 yılında tamamlanan DSÖ destekli Türkiye Diyabet Epidemiyoloji
Projesinde (TURDEP) % 7,2 oranında DM, % 6,7 oranında BGT saptanmıştır. Tüm
DM’luların % 80’den fazlası Tip 2 DM olup ülkemizde Tip 2 DM sıklığı % 2,5-6
civarındadır (29).
4
DİABETES MELLİTUS'UN TANISI
Dünyada yaygın olarak kullanılan DM tanı kriterleri ADA tarafından belirlenmiştir.
Buna göre DM’un en basit tanısı açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık
ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Yine günün herhangi bir
saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma
glisemisinin 200 mg/dl' nin üzerinde olması ve poliüri, polidipsi, polifaji, zayıflama
gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir (Tablo 1).
Tablo 1. DM tanı kriterleri
1. Diyabet semptomlarıyla beraber random plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (1,1 mmol/l).
“Random” günün herhangi bir saatinde ve son yenen yemekten sonra geçen zaman dikkate
alınmaksızın olarak tanımlanır.
Klasik diyabet semptomları poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybıdır.
VEYA
2. Açlık plazma glukozu (APG) ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l).
“Açlık” kalori almaksızın geçen en az 8 saat olarak tanımlanır.
VEYA
3. OGTT’ de 2 saatlik plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (1,1 mmol/l)
OGTT; WHO’ nun tanımlandığı şekilde 75 g suda çözünen glukoza eşdeğer glukoz yüklemesi
ile yapılmalıdır.
APG <100 mg/dl ise normal kabul edilir. 100-126 mg/dl ise BAG olarak tanımlanır
ve bu durumda oral glukoz tolerans testi (OGTT) endikasyonu vardır. 75 gr glukoz
kullanılarak yapılan OGTT ile 2. saat kan şekeri <140 mg/dl ise normal olarak kabul
edilir.140-200 mg/dl arası ise BGT olarak değerlendirilir.
Tablo 2. 2003 Amerikan Diyabet Birliği (ADA) DM Tanı Kriterleri
Normal
IFG
BGT
Diyabet*
Açlık plazma glukozu
OGTT 2. saat plazma glukozu
< 100 mg/dl
100-125 mg/dl
>126 mg/dl
< 140 mg/dl
140-199 mg
>200 mg/dl
*test bir başka gün tekrarlanarak diyabet tanısının doğrulanması gerekir.
Her iki test yapıldığında: ancak diğer test tanı açısından uygun tanı değilse IFG veya BGT tanısı
konulabilir.
5
Glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet tanısında kan şekerine karşı bir takım
avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya OGTT için iki saat beklemesine gerek
yoktur. Retinopati ile ilişkisi APG veya iki saatlik tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem
açlık hem de tokluk glukozunu yansıttığı için her ikisine karşı bir avantajı olabilir.
Buna rağmen uygulamadaki standardizasyon ve mali problemler nedeni ile tanısal
değerler üretmek henüz mümkün olmamıştır ve tanı kriterleri içerisinde yer
almamaktadır.
Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT)
OGTT DM tanısı için kullanılan en duyarlı testtir. Ancak testin standardize
edilememesi
ve
hastalar
tam
olarak
hazırlanmadan
uygulanması
hatalı
değerlendirmelere yol açabilmektedir. OGTT sırasında birçok faktör glukoz
toleransına etki ederek hiperglisemik bir eğrinin ortaya çıkmasına yol açabilir. APG
değerleri en az iki kez 126 mg/dl’nin üzerinde ise diyabetin tanısı için OGTT
gerekmez. Bu testten önce kişinin en az üç gün karbonhidrat kısıtlaması olmaksızın
beslenmesi (en az 150 gr/gün) gerekmektedir. Teste tercihen sabah erken saatlerde
başlanmalı ve kişi test günü 10 ile 12 saat açlıkla teste gelmelidir. Sakin bir ortamda
gerçekleştirilen test sırasında kahve, sigara içilmesine izin verilmemeli ve hasta
glukoz toleransını bozabilecek ilaçlar (oral hipoglisemikler, beta blokerler, tiyazid
grubu diüretikler, nikotinik asid türevleri vb.) kullanılıyorsa, en az bir hafta önce
kesilmiş olmalıdır. OGTT yapılırken hastanın yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyon,
akut ağır stresler, travma, büyük cerrahi girişimler, akut kardiyovasküler veya
serebrovasküler olaylar gibi bir öyküsü olmamalıdır. OGTT değerlendirilmesinde
kullanılan tanı kriterlerinin akut ve kronik hastalıklar sırasındaki durumlara göre
değil, tamamen sağlıklı bireylere göre saptanmış olduğu unutulmamalıdır.
OGTT sırasında, başlangıç kanı alındıktan sonra kişi birkaç dakika içinde glukozlu
suyu içer ve sonrasında 30 dakika aralıklar ile kan verir. Alınan serum örneklerinde
yalnızca glukoz değil mümkünse insülin ve c-peptid ölçümleri de yapılmalıdır; çünkü
ancak bu şekilde hiperinsülinemi ve insülin rezistansı durumları değerlendirilebilir.
OGTT uygulamalarında kullanılacak glukoz dozu endikasyona göre değişmektedir.
Gestasyonel diyabet taramasında 50 gr glukoz uygulaması yapılırken, DM tanısı için
75 gr, reaktif hipoglisemide ise 100 gr glukoz ile OGTT yapılır.
6
¾ OGTT Endikasyonları
1- Taramalar sırasında anormal veya sınırda glukoz değerlerinin varlığı (APG: 100126 mg/dl).
2- Gestasyonel diyabet tanısı koymak.
3- Şişmanlığa eşlik eden diyabet veya glukoz tolerans bozukluğunun gösterilmesi
(metabolik sendrom düşünülen vakalar).
4- Otozomal dominant geçişli bir diyabet şekli olan ‘MODY tip’ diyabetli ailelerin
bireyleri.
5- Genç yaşta açıklanamayan nöropati, retinopati, ateroskleroz, koroner damar
hastalığı veya periferik damar hastalığı olanlar.
6- Travma, cerahi girişim, miyokard enfarktüsü gibi stresli akut durumlarda
hiperglisemi veya glukozüri saptanan kişilerde akut durum geçtikten sonra glukoz
metabolizmasını değerlendirmek amacıyla
7- Makrozomik bebek (>4000 gr) doğuran ve kötü obstetrik hikayesi olan kadınlar.
8- Polikistik Over Sendromu (PCOS) bulunan kadınlar. [Günümüzde polikistik over
sendromunun obeziteden bağımsız olarak insülin direncine yol açtığı ve bu
hastaların yaklaşık %30’unda BGT, %7-16’sında da aşikar tip 2 DM olduğu
gösterilmiştir ](30).
9- Reaktif hipoglisemik yakınmaları olan kişiler.
¾ Bozulmuş Açlık Glukozu (BAG; Impaired Fasting Glucose-IFG)
BAG ADA (ADA-1997) ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ–1999) kriterlerine göre
APG’nin 110 ile 125 mg/dl arasında olmasıdır. 2003 yılında ADA normal APG’nin
üst sınırını 100 mg/dl’ye düşürmüştür.
DSÖ’nün BAG kriterlerinde OGTT sonrası 2. saat glukoz değerinin 140mg/dl’nin
altında olması belirtilmişse de, ADA kriterlerinde 2. saat için herhangi bir değer
belirtilmemiştir (30).
¾ Bozulmuş Glukoz Toleransı (BGT; Impaired Glucose Tolarence-IGT)
BGT tanısı için hem ADA 1997 hem de DSÖ 1999 kriterlerinde OGTT sonrası 2.
saat kan glukozunun 140 ile 199 mg/dl arasında olması gerektiği bildirilmiştir. DSÖ,
7
BGT tanısı için APG’nin 126 mg/dl’nin altında olması gerektiğini bildirmektedir.
ADA ise BGT tanısı için herhangi bir APG değeri bildirmemiştir (31).
DİABETES MELLİTUS SINIFLAMASI(32)
1. Tip 1 DM: Beta hücre yıkımı çoğunlukla mutlak insülin eksikliği ile
karakterizedir.
a. immun nedenli
b. idiopatik
2. Tip 2 DM: Rölatif insülin eksikliği ile birlikte insülin direncinin baskın olduğu
tipten insülin direnci olsun ya da olmasın insülin salınım kusurunun baskın olduğu
tipe uzanan bir spektrum gösterir.
3. Gestasyonel DM: Bu hastalarda glukoz intoleransının başlangıcı veya ilk
tanınması gebeliktedir. Primer tedavi fetal makrosomiyi önlemek için glisemik
kontrolü sağlamaktır.
4. Diğer Spesifik Tipler:
A. Beta Hücre Fonksiyonunda Genetik Defektler.
a. Kromozom 20, Hepatik Nükleer Faktör (HNF)-4 Alfa (MODY 1)
b. Kromozom 7, Glukokinaz (MODY 2)
c. Kromozom 12, HNF-1 13 (MODY 3)
d. insülin Promotor Factör - 1 (MODY 4)
e. Neuro Di / BETA 2 (MODY 6)
f. Mitokondrial DNA
g. Mutant insülinler
h. Hiperproinsülinemi
i. Diğerleri
B. insülin Etkisinde Genetik Defektler
a. Tip A insülin Direnci
b. Leprehaunism
c. Rabson-Mendenhall Sendromu
8
d. Lipoatrofik diabet
e. Diğerleri
C. Ekzokrin Pankreas Hastalıkları
a. Pankraetit
b. Travma / Pankreatektomi
c. Neoplazi
d. Kistik Fibrozis
e. Hemokromatozis
f. Fibrokalkülöz Pankreotopati
g. Diğerleri
D. Endokrinopatiler
a. Akromegali
b. Cushing Sendromu
c. Glucagonoma
d. Hipertiroidizm
e. Somatostatinoma
f. Aldesteronoma
E. ilaca ve Diğer Kimyasallara Bağlı
a. Vakar
b. Pentamidin
c. Nikotinik Asit
d. Glukokortikoidler
e. Tiroid hormonu
f. Diazoksid
g. Adrenerjik Agonistler
h. Thiazidler
ı. Dilantin
i. İnterferon
j. Protease inhibitörleri (indinavir, Saqunavir, Ritanavir, Nelfinavir)
k. Atipik
antipsikotikler
(Klozapine,
Risperidon)
l. Diğerleri
9
Alanzapine,
Quetiopine,
F. Enfeksiyonlar
a. Konjenital Rubella
b. Sitomegalovirüs
c. Diğerleri
G. İmmun Aracılıklı Diabetin Nadir Formları
a. Stiff-Man Sendromu
b. Anti insülin antikorları
c. Diğerleri
H. Bazen Diabetle ilişkili Olan Diğer Genetik Bozukluklar
a. Down Sendromu
b. Klinefelter Sendromu
c. Wolfram Sendromu
d. Friedrich Ataksisi
e. Huntington Ataksisi
f. Laurence-Moon-Biedl sendromu
g. Myotonik Distrofi
h. Porfiri
i. Prader Willi Sendromu
j. Diğerleri
5. Prediabet
Bu bireylerde ya açlık glukoz seviyesi veya glukoz tolerans testi sonuçları normalin
üzerindedir. Ancak diyabet için tanısal değildir. (APG 100-125, OGTT: 2. saat 140199) Bu hastalar ileride diyabet geliştirme riski fazla olduğu için sınıflamaya
alınmıştır.
TİP 1 VE 2 DİYABET AYIRIMI
En sık rastlanılan gruplar tip 1 ve tip 2 diyabettir. Aç karnına bakılan insülin
düzeylerinin çok düşük olması ve daha da önemlisi intravenöz glukagonun insülin
salgılanmasını sağlayamaması, diyabetin tip 1 olduğunu gösterir. Aynı yöntem ile
10
yapılan ölçümlerde insülin düzeyindeki artışlar ne kadar fazla ise bu hastada tip 2
DM bulunma olasılığı da o kadar güçlüdür.
Tip 1 ve tip 2 diyabeti ayırt etmemizi sağlayan adacık hücre antikoru (ICA); GAD65
veya IA2 laboratuar testleri daha özgün testlerdir ve yaygın olarak bulunmamakla
birlikte
teknik
olarak
yeterli
donanıma
sahip
araştırma
laboratuarlarında
yapılabilmektedirler.
ICA’nın 20 IDF ünitesi üzerinde olması, birden fazla antikor pozitifliği (IAA,
GAD65 ve IA2), birinci faz insülin sekresyon bozukluğu tip 1 DM için risk oranının
%90’ın üzerinde olduğunun bir göstergesidir (33).
TİP 2 DİABETES MELLİTUS
Toplumda en sık görülen DM tipidir (%80-90). Tip 2 diyabette belirli risk faktörleri
mevcuttur. İlk olarak tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış gösterdiği
bilinmektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite
oranına bağlıdır. İkinci olarak monozigot ikizlerde tip 2 diyabetin % 90' a varan çok
yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin
önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürtmektedir. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla eşlik
eden bir metabolizma bozukluğu olmanın yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini
belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Pima yerlilerini inceleyen bir çalışmada beden
kitle indeksi (BMI) < 20 kg/m2 ile BMI > 40 kg/m2 olan insanlar karşılaştırıldığında
her bin kişi için yıllık diyabet insidansinin 0,8'den 72'ye yükseldiği saptanmıştır.
Toplumsal araştırmalar diyabet gelişme riskinin BMI’ den başka vücut yağ kitlesi
artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel
çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin
yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı
bilinmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve Çin' de yapılan çalışmalarda,
düzenli egzersiz yapan kişilerde diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit edilmiştir
(34-36).
Tip 2 diyabetin patogenezi karmaşık olup baslıca üç patofizyolojik fenomen ile
karakterizedir.
11
•
İnsülin duyarlılığında azalma veya insülin direnci
•
Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas beta hücrelerinin fonksiyon
bozukluğu (insülin salgılanma defekti)
•
Karaciğerde glukoz üretiminde artış (37).
Tip 2 DM’un in patogenezinden tartışmalı olmakla birlikte birinci derecede sorumlu
tutulan bozukluk insülin direncidir. İnsülin direnci, normal konsantrasyonlarındaki
insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması, başka bir deyişle glukoz
kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin direnci primer olabileceği gibi
başlangıçta
azalmış
insülin
salgılanmasına
sekonder
olarak
gelişen
bir
hiperinsülinemiye bağlı olabilir. İnsülin direnci Tip 2 DM ve kardiyovasküler
hastalıkları önemli bir klinik göstergesi sayılmaktadır. Normalde insülin karaciğerde
glukoneogenezde ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar.
Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada glikojen
olarak depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin
direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç
oluşarak hepatik glukoz üretiminin baskılanması bozulur. Kas ve yağ dokusunda da
insülin aracılığı ile olan glukoz kullanımı azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini
karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı
artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi
için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik bir çaba içerisine
girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de normallere göre 1,52 kat yüksek bir seviye oluşur. APG düzeyi 80mg/dL’den 140mg/dL’ye
yükseldiğinde insülin düzeyi normal sağlıklı bireylere göre 2-2,5 kat artar (38). Bu
hiperinsülinemik kompansasyon sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi
bir bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde fonksiyon kaybı başladığında insülin
salgısı da giderek azalmakta ve diyabet ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar
insülin direnci olan bireylerde sonunda glukoz intoleransı veya tip 2 DMin geliştiğini
göstermektedir.
İnsülin direncinden sorumlu diğer bir mekanizma da insülin genindeki yapısal
mutasyonlar sonucu anormal defektif insülin moleküllerinin oluşumudur. Bunun
12
sonucunda proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal
anomaliye bağlı olarak proinsülin-insülin dönüşümü tam olamaz. Tüm bu nedenlerle
endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç oluşur (Prereseptör düzeyde insülin
direnci).
İnsülin direnci obez bireylerin hemen hemen tümünde görülmekle birlikte obez
olmayan ve normal OGTT'si olan sağlıklı bireylerin % 25'inde ve esansiyel
hipertansiyonlu hastaların da %25' inde insülin direnci saptanmıştır (39,40). Buna
göre obez Tip 2 DM hastalarında insülin direnci daha önemli iken obez olmayan Tip
2 DM hastalarında insülin sekresyon bozukluğu ön plana geçer (41).
Tip 2 DM’in patogenezine bakıldığında diğer bozukluk beta hücre fonksiyon
bozukluğudur. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin
eksikliği varsa Tip 2 DM kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan
etiyolojik faktörler Tablo 3' de sıralanmıştır.
Tablo 3. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler
1.
2.
İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar
a.
Birinci faz insülin salgısının bozulması
b.
Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması
c.
Proinsülin salgılanmasında anomaliler
İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar
a.
Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi)
b.
Glikoz toksisitesi
c.
Amilin (Adacık amiloid polipeptid)
d.
Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP)
e.
İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin)
f.
Lipotoksisite
g.
İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler
Tip 2 DM’te insülin direncinin gelişimi 4 dönemde incelenebilir;
1. Preklinik Diyabet Dönemi (normoglisemik hiperinsülinemik dönem)
13
Tip 2 DM’in henüz klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları
nispeten normaldir. Fakat mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha
fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve tokluk kan şekerleri
normal sınırlar içerisinde tutulur. Açlık ve tokluk insülin düzeyleri ise yüksek
bulunur. Bu döneme Tip 2 DM ‘ların birinci derece normoglisemik ancak insüline
dirençli akrabalarında tanımlandığından, prediyabetik dönem adı da verilmektedir.
Bu nedenle preklinik evre diyabetin sık görüldüğü ailelerin sağlıklı bireylerinde
araştırılabilir.
2. Glukoz İntoleransı (postprandiyal hiperglisemik hiperinsülinemik dönem)
Diyabet açısından genetik yüklülük ve de şişmanlık gibi yüksek risk grubunda olan
bireylerde periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücreleri üzerinde
oluşan aşırı yük zamanla beta hücrelerinde bitkinliğe ve insülin salgısında azalmaya
neden olunca glukoz intoleransı başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu
halde postprandiyalglisemi yükselir. Bu dönemde genellikle hiperinsülinemi devam
etmekle birlikte periferdeki direnci aşabilecek düzeyde insülin salgılanamamaktadır.
Bu dönemde tokluk insülin düzeyleri sağlıklı bireylere göre hala yüksek olsa bile
birinci döneme göre bir hayli azalmıştır.
3. Erken Klinik Diyabet Dönemi (hiperglisemik hiperinsülinemik dönem)
İnsülin direncinin giderek artması ile karaciğerde glukoz yapımı artarak artık açlık
hiperglisemisi ortaya çıkar. Postprandiyal hiperglisemi yanında açlık glisemisinin
henüz 140 mg/dl altında olduğu bu dönemde insülin salgısı daha fazla artmamaktadır.
4. Klinik Diyabet Dönemi (hiperglisemik hipoinsülinemik dönem)
APG 140mg/dl geçince insülin salgısı azalmaya başlar. Fakat yine de insülin direnci
devam eder. İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan
hiperglisemi insülin salgısı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi
nedeni ile beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. Bu
dönemdeki insülin direncinin ağırlaşmasında SYA artışının da payı vardır (42).Klinik
diyabet döneminin başlangıcında insülin salgı yedeği yeterli olduğu için diyet ve oral
antidiyabetik ajanlar yeterli olmaktadır. Bu dönem değişken olmakla beraber uzun
yıllar sürer. Beta hücre yedeği zamanla azaldığında insülin tedavisine ihtiyaç
duyulur.
14
TİP 2 DİYABET TEDAVİSİ
Tip 2 DM epidemisinin ve spesifik glisemik hedeflerin elde edilmesinin morbiditeyi önemli
ölçüde azalttığının anlaşılması, etkili hiperglisemi tedavisini ana öncelik haline
getirmiştir(43,44). Buna göre amaçlanan glisemik hedefler aşağıda Tablo 4’te özetlenmiştir.
Tablo 4. Glisemik kontrol hedefleri (44-46).
İdeal
Hedef
<%6
<%6.5
APG ve öğün öncesi PG
70-100 mg/dl
70-120 mg/dl
Öğün sonrası 2. saat PG
< 120 mg/dl
<140mg/dl
A1C
ADA'ya göre HbA1C <%7, öğün öncesi ve APG 70-130 mg/dl ve öğün sonrası pik (öğün
sonrası 90-120 dakika) PG <180 mg/dl olmalı ve öğün öncesi PG hedefleri sağlandığı halde
HbA1C hedefine ulaşılamazsa öğün sonrası (tokluk) PG ölçülmelidir.
Bir hastanın daha iyi uzun süreli diyabet kontrolü olasılığını arttırması muhtemel en önemli
girişim, diyabetin metabolik anomalilerinin daha az ciddi olduğu erken evrede tanı
konmasıdır. Tedavi başında daha düşük glisemi düzeyleri, zaman içinde daha düşük A1C
düzeyleri ve azalmış uzun dönem komplikasyonlar ile ilişkilidir (47).
HbA1C TANIMI VE DEĞERLENDİRME
Ölçümden önceki ortalama 3 aylık glukoz kontrolünü yansıtır. Bu testi yaptırmak için
hastanın aç olması gerekmez.. DCCT (Diabetes control and complications trial)
çalışmasına göre HbAlC'nin non-diyabetik üst sınırı %6,1’dir (ortalama %5,9 + 2 standart
sapma) yine DCCT çalışmasına göre standardize edilmiş ölçümlerde A1c de %1 lik artış
ortalama kan glukoz düzeyinde yaklaşık 35 mg/dl artışı yansıtır (48).
HbA1C'nin %50'si son bir ayda, %30'u ölçümden önceki ikinci ayda ve geri kalan %20'si
ölçümden önceki üçüncü ayda oluşan glisemik değişiklikleri yansıtır.
15
HbA1C arttıkça açlık gliseminin katkısı daha çok artar. Buna karşılık HbA1C normale
yakınsa tokluk gliseminin katkısı daha ön plandadır.
Tablo 5. HbA1C’yi %1 düşürmenin komplikasyon gelişme riskine etkisi (49,50)
Tip 1 DM (DCCT)
Tip 2 DM (UKPDS)
Retinopati riski %35
Diyabete bağlı ölüm %25
Nefropati riski %24-44
Tüm nedenlere bağlı mortalite %7
Nöropati riski %30 azalır
Miyokard infarktüsü riski %18
-
Mikrovasküler kompl. riski %35 azalır
FRUKTOZAMİN
Plazmadaki glikozillenmiş proteinleri (%90 glikozillenmiş albumin) gösterir. Ölçümden
önceki 1 -3 haftalık glukoz kontrolünü yansıtır.
TEDAVİ SEÇİMİ
DM tedavisi çeşitli basamaklardan oluşmaktadır. Bunlar diyet yani tıbbi beslenme tedavisi
(TBT), egzersiz, oral antidiyabetikler, insülinomimetik ilaçlar ve insülin şeklinde
sınıflandırılabilir.
¾ Tıbbi Beslenme Tedavisi
TBT hedefleri;
9 Komplikasyon riskini azaltacak veya önleyecek düzeyde glisemi kontrolünü
sağlamak,
9 kardiovasküler hastalık riskini azaltacak düzeyde lipid ve lipoprotein profilini
sağlamak,
9 vasküler hastalık riskini azaltacak düzeyde kan basıncı sağlamak,
9 dislipidemi, hipertansiyon, kronik komplikasyonları önlemek veya tedavi etmek,
9 sağlıklı bir yaşam için uygun besin seçimini ve fiziksel aktivite düzeyini sağlamak ve
fiziksel aktivite konusunda kendi kendini yönetme eğitimini sağlamak şeklinde
olmalıdır (51).
TBT’nin etkinliği için hastalar bireyselleştirilmiş TBT almalıdır. Bu tedavi diplomalı bir
diyetisyen tarafından en iyi biçimde sağlanır. TBT, A1C düzeylerinde, tip 1 diyabetlilerde
16
yaklaşık %1, tip 2 diyabetlilerde %1-2, Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol
düzeylerinde 15-25 mg/dl azalma sağlar.
Amerikan Diyetisyenler Birliği ve ADA diyabetliler için kanıta dayalı TBT önerilerini ilk
kez 2002 yılında yayınlamıştır. 2007 yılında yayınlanan son öneriler aşağıda özetlenmiştir.
•
Kilolu ve insüline dirençli obez bireylerde ılımlı ağırlık kaybı insülin direncini iyileştirir.
Enerjinin %30'undan azının yağlardan karşılanması, düzenli fiziksel aktivite ve düzenli
izlemi içeren yaşam tarzı değişikliğine odaklı, yapısallaşmış programlar başlangıç
ağırlığından %5-7 oranında azalma sağlayabilir.
•
Karbonhidrat açısından düşük glisemik indeksli gıdaların seçimi, protein bakımından
kilogram başına 0,8-1g düzeyinde protein tüketilmesi, LDL-kolesterol düzeyi 100 mg/dl
veya daha fazla olan bireylere doymuş yağdan, trans yağ asitlerinden ve kolesterolden
sınırlı beslenme önerilmelidir (52-54).
•
Kilolu veya obez bireylerin tedavisinde, günlük karbonhidrat alımını 130g'ın altında
tutan düşük KH içeren diyetler önerilmez. Düşük karbonhidratlı diyetler, düşük yağlı
diyetlerle benzer kilo kaybı sağlar, ancak kardiyovasküler hastalık risk profili üzerindeki
etkileri belirsizdir
•
BMI >35 kg/m2 olan tip 2 diyabetli bireylerde cerrahi müdahale düşünülebilir.
¾ Egzersiz
Diyabet tedavisinin önemli bir basamağını oluşturur. Egzersiz, vücut hücrelerinin insüline
duyarlılığını, insülin reseptör sayısını, reseptörlerin duyarlılığını, hücrelerin glukozu
depolama yeteneğini artırır. Karaciğer tarafından oluşturulan glukozu ve vücut yağını azaltır,
adale kütlesini artırır. Kolesterol, trigliserid seviyelerini ve kan basıncını düşürür (52).
Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği (TEMD) önerileri:
Fiziksel aktiviteyi artırmayı hedefleyen bir egzersiz programına başlamadan önce, diyabetli
bireyin egzersizin olası yan etkileri ve kontrendikasyonları yönünden dikkatli bir şekilde
araştırılması gereklidir.
17
1.
Kişisel gereksinimler, sınırlamalar ve kişisel performansa göre egzersizi
bireyselleştirmek gerekir.
2.
Prediyabetli ve diyabetli (özellikle tip 2) bireylerin kilo vermeye yönelik olarak
planlanan kalori kısıtlaması ile birlikte haftada toplam 150 dakika civarında ılımlı
fiziksel aktivite (örneğin, tempolu yürüme) programı uygulamaları gereklidir.
Egzersiz sırasında hastanın kalp hızını kendi kendine izlemesi ve maksi mal kalp hızının
(Maksim a l kalp hızı=220-yaş) % 60-80 civarında ayarlaması önerilir. İstirahat kalp hızına
göre egzersiz kalp hızı bireysel olarak ayarlanabilir. Egzersiz öncesinde ve sonrasında ısınma
ve soğuma egzersizleri ihmal edilmemelidir.
¾ İlaçlar
Spesifik antihiperglisemik ajan seçimi, ajanın glukozu düşürmekteki etkinliğine, uzun süreli
komplikasyonları azaltabilecek ekstraglisemik etkilere, güvenlik profiline, tolerabiliteye,
kullanım kolaylığına ve maliyete dayanmaktadır.
Günümüzde halen kullanılmakta olan glukoz düşürücü girişimlerin monoterapi olarak
kullanıldıklarında tipik özellikleri ve kullanım şekilleri Tablo 6,7 ve 8 de özetlenmiştir. Her
tedavinin ve kombinasyonların klinik çalışmalarda gösterilen glukoz düşürücü etkinliği
girişimin sadece intrinsik özellikler ile değil aynı zamanda diyabetin süresi, başlangıçtaki
glisemi, önceki tedavi ve diğer faktörler ile belirlenmektedir. Bir ilaç sınıfını veya bir sınıf
içindeki belli bir ilacı seçerken başlıca faktör tedaviye başlarken veya tedaviyi değiştirirken,
glisemik kontrolün düzeyidir. Glisemik hedeflere ulaşabilmek için ilaçların seçimi her
hastada kişiselleştirilmelidir.
Metformin:
Asıl etkisi hepatik glukoz output'unu azaltmak ve açlık glisemisini düşürmektir. Tipik
şekilde, metformin monoterapisi A1C düzeylerini ~1,5 yüzde puanı düşürecektir(55,56)
Genellikle iyi tolere edilir ve en sık advers etkileri gastrointestinaldir. Metformin
monoterapisine genellikle hipoglisemi eşlik etmez ve prediyabetik hiperglisemi bulunan
hastalarda hipoglisemiye yol açmadan güvenle kullanılmıştır (57). Metformin vitamin B12
emilimi ile çakışır ancak nadiren anemi ile ilişkilidir (35). Metforminin başlıca nonglisemik
18
etkisi, diğer birçok kan glukozu düşürücü ilaçların aksine ya kilo stabilitesi ya da orta
düzeyde kilo kaybıdır. Renal disfonksiyon metformin kullanımında bir kontraendikasyon
olarak kabul edilir, çünkü laktik asidoz riskini artırabilir. Yakın zamanda yapılan çalışmalar
metforminin, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <30 ml/dak'ya düşmedikçe güvenli
olduğunu düşündürmektedir (58).
Sülfonilüreler:
Sülfonilüreler glisemiyi insülin sekresyonunu hızlandırarak düşürürler. Etkinlik açısından
metformine benzer görünürler ve A1C düzeylerini ~1,5 yüzde puanı düşürürler (59,60).
Başlıca advers yan etki hipoglisemi olup uzayabilir ve yaşamı tehdit edebilir. Ama yardım
gerektiren bu tür epizodlar, koma ve nöbetler seyrektir. Ek olarak, sülfonilüre tedavisine
başladıktan sonra ~2 kg kilo artışı sıktır. Her ne kadar, sülfonilüre monoterapisinin glukoz
düşürücü etkisinin başlangıcı, örneğin tiazolidinedionlara (TZD) göre hızlı ise de, zaman
içinde glisemik hedeflerin korunması TZD ya da metformin monoterapisi kadar iyi değildir
(61).
Glinidler:
Sülfonilüreler gibi glinidler de insülin sekresyonunu uyarırlar. Ancak sülfonilüre
reseptöründen farklı bir yere bağlanırlar (62). Sülfonilürelere göre daha kısa dolaşan yarıömürleri vardır ve daha sık verilmeleri gerekir. Halen ABD'de mevcut olan iki glinidden
repaglinid neredeyse metformin veya sülfonilüreler kadar etkili olup A1C düzeylerini ~1,5
yüzde puanı düşürmektedir. Nateglinid, monoterapi halinde veya kombinasyon tedavisi
içinde kullanıldığında, AlC'yi düşürmekte repaglinide göre biraz daha az etkilidir (63,64).
Kilo artışı riski sülfonilürelere benzerdir ama hipoglisemi, en azından nateglinid ile bazı
sülfonilürelere göre çok az sıklıktadır (64,65).
Alfa-glukozidaz inhibitörleri:
Alfa-glukozidaz inhibitörleri proksimal ince barsakta polisakkarit sindirim oranınım azaltırlar
ve öncelikle postprandiyal glukoz düzeylerini hipoglisemiye neden olmadan düşürürler.
Glisemiyi azaltmakta metformine veya sülfonilürelere göre daha az etkilidirler ve A1C
düzeylerini 0,5-0,8 yüzde puan azaltırlar. Karbonhidrat daha distalde emildiği için
malabsorbsivon ve kilo kaybı ortaya çıkmaz. Ancak kolona karbonhidrat geçişinin artması
sıklıkla artmış gaz üretimine ve gastrointestinal semptomlara neden olur (66,67).
19
Tiazolidinedionlar:
TZD’lar peroksizom proliferatörü ile aktive reseptör gama modülatörleridir; bunlar
kasın, yağın ve karaciğerin endojen ve ekzojen insüline duyarlılığını artırırlar
("insülin duyarlaştırıcıları") (68). TZD'lerin monoterapi şeklinde kullanıldıklarında
kan glukozu düşürücü etkilerini ilgilendiren veriler A1C'de 0,5-1,4 yüzde puanlık
bir azalma göstermiştir. TZD'ler glisemik kontrolde, özellikle sülfonilürelere göre
daha uzun bir etkiye sahiptir (66). TZD'lerin en sık advers etkileri kilo artışı ve sıvı
retansiyonu ile periferik ödem ve konjestif kalp yetersizliği riskinde iki kat artıştır
(69,70). Adipozitede, özellikle subkutan olmak üzere, bir artış vardır ve bazı
çalışmalarda visseral yağda bir miktar azalma gösterilmiştir. TZD'ler aterojenik lipid
profillerinde olumlu (pioglitazon) ya da nötral (roziglitzon) etkiye sahiptir (71,72).
Çeşitli meta-analizler, roziglitazon ile miyokard infarktüsü riskinde %30-40 relatif
artış düşündürmüştür (73,74).
Meta-analizler pioglitazonun kardiyovasküler
hastalık riskinde olası bir olumlu etkisi bulunduğunu desteklemiştir (75). Her ne
kadar veriler, roziglitazon ile olası kardiyovasküler hastalık riski veya pioglitazon
ile kardiyovasküler hastalık yararı açısından kesin değilse de, her iki TZD'u
kullanırken, her ikisinin de sıvı retansiyonu ve konjestif kalp yetersizliği riski artışı
ve kadınlarda ve belki de erkelerde fraktür insidansı artışı ile ilgili olması bazında
dikkatli olunmalıdır (56,69,70,76). TZD'ler metformin, sülfonilüreler, glinidler ve
insülin ile kombinasyon halinde kullanılabilir.
İnsülin:
İnsülin halen mevcut olan ilaçların en eskisidir ve bu nedenle en fazla klinik
deneyim, insülin ile tedaviye ilişkindir. İnsülin, aynı zamanda gliseminin
düşürülmesinde en etkili ilaçtır. İnsülin, yeterli dozlarda kullanıldığında, her
düzeyde yükselmiş A1C'yi terapötik hedefe kadar ya da yakınına kadar düşürür.
Diğer kan glukozu düşürücü ilaçların aksine, ötesinde terapötik etkinin ortaya
çıkmayacağı hiçbir maksimum insülin dozu yoktur. Tip 2 diyabetteki insülin
direncini kırmak ve A1C'yi hedef düzeye indirmek için, Tip 1 diyabeti tedavi etmek
için gerekenden göreceli olarak daha büyük insülin dozları (>1 ünite/kg) gerekli
olabilir. Her ne kadar genellikle orta ve uzun etkili insülinler ile başlangıç tedavisi
bazal insülin varlığını artırmayı amaçlansa da, kısa veya hızlı etkili insülinler ile
prandiyal tedavide gerekebilir (şekil 1). Çok hızlı etkili ve uzun etkili insülin
20
analoglarının, A1C düzeylerini daha eski, hızlı etkili ya da orta etkili
formülasyonlara göre daha etkili şekilde düşürdüğü gösterilmemiştir (75,78,79).
İnsülin tedavisinin özellikle kötü glisemik kontrolü olan hastalarda triaçilgliserol ve
HDL (High density lipoprotein) kolesterol düzeyleri üzerinde olumlu etkileri
olmaktadır (78), ancak bu, muhtemelen gliseminin düzeltilmesi ile orantılı şekilde ve
özellikle glikozürinin azaltılmasının sonucu olarak ~2-4 kg kilo artışı yapmaktadır.
İnsülin tedavisi, tip 1 diyabetten daha az sıklıkta, hipoglisemiye neden olmaktadır.
Normoglisemiyi ve ortalama ~%7'lik bir AİC’ ye ulaşmayı hedefleyen klinik
çalışmalarda, ciddi hipoglisemik epizotlar (bir başka kişiden tedavi için yardım
gerektiren epizot olarak tanımlanır) 100 hasta yılında bir ile üç arasında bir oranda
ortaya çıkarken (81-84), bu oran, DCCT yoğun tedavi grubunda 100 hasta yılında 61
olmuştur (85). Daha uzun, pik yapmayan profillere sahip insülin analogları, NPH'a
göre hipoglisemi riskini orta düzeyde azaltırlar ve çok kısa etki süresine sahip
analoglar hipoglisemiyi regüler insüline göre azaltmaktadırlar (83,84).
21
Yatarken orta etkili insülinle veya yatarken veya sabah
uzun etkili insülin ile başlayın
(10 ünite veya kg başına 0.2 ünite ile başlanabilir)
Açlık glukozunu (parmak stik) genellikle her gün ölçün ve açlık
glukozu hedef aralığa gelene kadar (3,9-7,2 mmol(l (70-130
mg/dl))dozu her 3 günde bir 2 ünite artırın. Eğer açlık glukozu
>10 mmol/l (180 mg/dl) ise, daha büyük dozlarda örn. 3 günde
bir 4 ünite artırılabilir.
Eğer hipoglisemi olursa veya
açlık glukoz düzeyi <3,9
mmol/l (70 mg/dl) ise,
yatarkenki dozu 4 ünite veya
%10 azaltın- hangisi fazlaysa
2-3 ay sonra A1C≥%7
Hayır
Evet
Eğer açlık kan glukozu hedef aralıkta
ise (3,9-7,2 mmol/l (70-130 mg/dl)),
kan glukozunu öğle yemeği, akşam
yemeği ve yatmadan önce ölçün. Kan
glukozu sonuçlarına göre aşağıdaki
gibi, ikinci bir enjeksiyon ekleyin. Kan
glukozu aralığa gelene kadar
genellikle, yaklaşık 4 ünite başlanabilir
ve her 3 günde bir 2 ünite
ayarlanabilir.
Rejime devam edin.
Her 3 ayda bir
kontrol edin.
Hayır
Öğle yemeği
öncesi kan
glukozu aralık
dışı. Kahvaltıda
hızlı etkili insülin
ekleyin.
Akşam yemeği öncesi
aralık dışı. Kahvaltıda
NPH veya öğle
yemeğinde hızlı etkili
ekleyin.
Yatmadan
önce aralık
dışı. Akşam
yemeğinde
hızlı etkili
ekleyin.
3aysonraHbA1C≥%7
Evet
Yemek öncesi kan glukozu düzeylerini yeniden
kontrol edin ve aralık dışındaysa, bir başka
enjeksiyon eklenmesi gerekebilir. Eğer A1C aralık
dışı olmaya devam ederse, 2 saatlik postprandiyal
düzeyleri kontrol edin ve preprandiyal hızlı etkili
insülini ayarlayın.
Şekil 1. İnsülin rejimlerine başlanması ve ayarlanması. İnsülin rejimleri yaşam tarzı
ve yemek düzeni dikkate alınarak düzenlenmelidir Algoritma sadece insüline
başlama ve ayarlama konusunda temel kuralları sağlayabilir. Premikst insülinler
dozların ayarlanması sırasında önerilmezler. Ancak genellikle kahvaltıdan ve/veya
akşam yemeğinden önce, eğer hızlı ve orta etkili insülinlerin oranı fikse orana
benzer ise kullanılabilirler.
22
Tablo 6. İnsülin dozunu hesaplanması
İnsülin dozu
(IU/kg/gün)
Fenotip
Normal kilolu
Fizik aktivitesi yoğun
Fizik aktivitesi orta derecede
Fizik aktivitesi hafif
0.3
0.4
0.4
Obez
Fizik aktivitesi yoğun
Fizik aktivitesi orta derecede
Fizik aktivitesi hafif
0.5
0.6
0.8
Böbrek yetersizliği
-0.2
Hipoglisemi riskini artıran durumlar
-0.2
Fazla yemek yiyenler
+0.1
Yeni başlayan tip 1 diyabet (<30 yaş)
0.3
İnsülin injeksiyon zamanı: İnsülin tipine göre değişir. Hızlı etkili insülinler
yemekten 5-15 dak önce kısa etkililer ise yemekten 30 dk önce uygulanmalıdır.
Kan glukoz düzeylerine göre de insülin enjeksiyon zamanı değişebilir. Örneğin
öğün öncesi PG düzeyleri yüksekse yemek zamanı biraz geciktirilebilir.
Mide boşalma zamanı aşırı uzamış diyabetli bireylerde, hipoglisemiden kaçınmak
için insülin injeksiyonu yemekten sonra yapılabilir.
23
İnsülin tipleri ve etki profilleri aşağıda Tablo 7 de anlatılmıştır.
Tablo 7.İnsülin tipleri ve etki profilleri
İnsülin tipi
Jenerik adı
Kısa etkili
(Human regüler)
Kristalize insan insülin
Hızlı etkili
(Prandiyal analog)
Orta etkili
(Human NPH)
Piyasa adı
Actrapid HM
Glulisin insülin
Apidra
Lispro insülin
Humalog
Aspart insülin
NovoRapid
Humulin N
NPH insan insülin
İnsulatard HM
Glargin insülin
Lantus
Detemir insülin
Levemir
Hazır karışım human
(Regüler + NPH)
%30 kristalize +
%70 NPH insan insülin
Humulin M 70/30
Hazır karışım analog
(Aspart + NPA)
Pik etki
süresi
Etki süresi
30-60 dakika
2-4 saat
5-8 saat
15 dakika
30-90
dakika
3-5 saat
1-3 saat
8 saat
12-16 saat
1 saat
Piksiz
20-26 saat
30-60 dakika
Değişken
10-16 Saat
10-15 dakika
Değişken
10-16 saat
10-15 dakika
Değişken
10-16 saat
Humulin R
Uzun etkili
(Bazal analog)
Hazır karışım analog
(Lispro + NPL)
Etki
başlangıcı
Mixtard HM 30
%25 insülin lispro +
%75 insülin lispro protamin
Humalog Mix25
%50 insülin lispro +
%50 insülin lispro protamin
Humalog Mix50
%30 insülin aspart +
%70 insülin aspart protamin
NovoMix30
İNSÜLİNOMİMETİK İLAÇLAR
Bu yeni grup içinde amilin agonistleri ve inkretin mimetik ilaçlar ve yeni
geliştirilmekte olan ajanlar yer alır. Genel olarak endojen insülin sekresyonunu
artırarak etkili olmaktadırlar.
Glukagon benzeri peptid-1 agonistleri (eksenatid). Glukagon benzeri peptid-1 (GLP1) 7-37, ince barsağın L-hücreleri tarafından üretilen doğal bir peptid olup glukozla
uyarılan insülin sekresyonunu güçlendirmektedir. Pankreatik B-hücresi üzerindeki
GLP-1 reseptörüne istekle bağlanır ve glukoz aracılı insülin sekresyonunu güçlendirir
(86). Sentetik eksendin-4 (eksenatid) ABD'de 2005'de ruhsat almıştır ve günde iki
kez subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Eksendin-4, özellikle postprandiyal kan
glukozu düzeylerini azaltarak A1C düzeylerini 0,5-1 yüzde puanında düşürüyor gibi
görünmektedir. Eksenatid glukagon sekresyonunu da baskılamakta ve gastrik
24
motiliteyi yavaşlatmaktadır. Hipoglisemi ile ilişkili değildir ancak kusma, bulantı,
diyare gastrointestinal rahatsızlığa sık neden olur (87-90). Eksenatid 6 ay içinde ~23 kg kadar kilo kaybı yapmakta olup bunların bazıları gastrointestinal yan etkilerin
sonucu olabilir. GLP agonistleri kullanımı ile artmış pankreatit olguları bildirilmiştir.
Amilin agonistleri (pramlintid). Pramlintid, 3-hücresi hormonu amilinin sentetik bir
analoğudur. Subkutan şekilde yemeklerden önce verilir ve gastrik boşalmayı
yavaşlatır, glukoza bağımlı bir şekilde glukagon üretimini inhibe eder ve özellikle
postprandiyal glukoz yükselmelerini azaltır (91). Klinik çalışmaarda, A1C 0,5-0,7
yüzde puanı azalmıştır (70). Bu ilacın başlıca klinik yan etkileri gastrointestinal
yapıdadır. Bu ilaçla ilişkili kilo kaybı 6 ayda -1-1,5 kg.dır. Eksenatid ile olduğu gibi,
bu kilo kaybının bir kısmı gastrointestinal yan etkilerin sonucu olabilir. Halen
pramlintid ABD'de sadece regüler insülin veya hızlı etkili insülin anlogları ile
birlikte kullanılmak üzere ruhsatlıdır.
Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri. GLP-1 ve glukoza bağımlı insülinotropik peptid
(GIP) intestinal kaynaklı başlıca insülinotropik peptidler olup dipeptidil peptidaz
dört (DPP-4) tarafından hızla parçalanırlar. DPP-4, immün hücreler dahil olmak
üzere birçok dokuda eksprese dilen bir hücre membranı proteini sınıfının üyesidir
(93). DPP-4 inhibitörleri, GLP-1 ve GIP'nin etkilerini güçlendiren, glukoz aracılı
insülin sekresyonunu arttıran ve glukagon sekresyonunu baskılayan küçük
moleküllerdir (94,95). İlk oral DPP-4 inhibitörü sitagliptin Ekim 2004'de besin ve
ilaç idaresi tarafından monoterapi şeklinde veya metformin veya TZD ile kombinsyon
halinde kullanım için onaylanmıştır. Bir başka DPP-4 inhibitörü vildagliptin
Avrupa'da Şubat 2008'de ruhsat almıştır ve çeşitli başka bileşikler geliştirilmektedir.
Şimdiye kadar yapılan klinik çalışmalarda DPP-4 inhibitörleri A1C düzeylerini 0,60,9 yüzde puanı düşürmekte ve kilo açısından nötral olup göreceli olarak iyi tolere
edilmektedir (94,95). Monoterapi şeklinde kullanıldığında hipoglisemi yapmazlar.
Metformin ile sabit dozda bir kombinasyon hapı mevcuttur. Bu bileşik sınıfının
immün fonksiyon ile çakıştığından kaygı duyulmaktadır. Üst solunum yolu
enfeksiyonlarında bir artış bildirilmiştir (93).
25
DİYABET TEDAVİSİ VE İLERİ GİRİŞİMLERE BAŞLANMASI
DM tedavisinde bazı özel durumlar dışında tedaviye başlamak ya da tedaviyi
ayarlamak için hastaneye yatılması gerekmez. Hasta, glisemik hedeflere ulaşmak ve
hipoglisemiden korumak ya da tedavi etmek üzere sağlık uzmanları tarafından
eğitilmelidir. Birçok hasta monoterapi ile etkili şekilde tedavi edilir. Ancak
hastalığın ilerleyici karakteri birçok hastada zaman içinde, gliseminin hedef aralığa
getirilmesi ve korunması için kombinasyon tedavisi gerektirecektir.
Hastanın kendisi tarafından izlenen kan glukozu (SMBG) yeni girişimlerin
ayarlanması veya eklenmesinde ve özellikle, insülin dozlarının titre edilmesinde çok
önemli bir öğedir. SMBG ölçümlerinin ne zaman gerektiği ve sayısı açık değildir ve
kullanılan ilaçlara bağlıdır. Sülfonilüreleri veya glinidleri içermeyen ve bu nedenle,
hipoglisemi yapma olasılığı düşük olan oral glukoz düşürücü rejimler genellikle
SMBG gerektirmezler (96).
ALGORİTMA
Algoritma (Şekil 2) her bir girişimin, sinerjilerinin ve maliyetlerinin özelliklerini
dikkate almaktadır. Hedef, <%7'lik A1C düzeyine erişmek ve bu düzeyi korumak ve
hedef glisemik değerlere ulaşılamadığında ilaç titrasyonları el verdiğince hızlı
şekilde bir başka girişime geçmektir. Biriken bulgular, yeni tanı konmuş diyabete
gliseminin özellikle insülin tedavisi ile agresif şekilde düşürülmesinin uzamış
remisyonlar,
yani
glukoz
düşürücü
sağlayabileceğini düşündürmektedir (97-99).
26
ilaçlar
gerekmeden
normoglisemi
1. Seçenek: İyi valide temel tedaviler
Tanı anında:
Yaşam tarzı değişiklikleri
+
Metformin + Bazal insülin
Yaşam tarzı değişiklikleri
+
Metformin + Yoğun insülin
Yaşam tarzı
değişiklikleri
+
metformin
BASAMAK 1
Yaşam tarzı değişiklikleri
+
Metformin + Sülfonilüre
BASAMAK 2
BASAMAK 3
2. Seçenek: Daha az valide tedaviler
Yaşam tarzı değişiklikleri
+
Metformin +Pioglitazon
Yaşam tarzı değişiklikleri
+
Metformin + Pioglitazon
+
Sülfonilüre
Hipoglisemi,
Ödem/KKY,
Kemik kaybı yok
Yaşam tarzı değişiklikleri
+
Metformin+GLP-1 agonisti
Yaşam tarzı değişiklikleri
+
Metformin
+
Bazal insülin
Hipoglisemi,
Kilo kaybı,
Bulantı/kusma yok
Şekil 2. Tip 2 diyabetin metabolik tedavisi algoritması. Her ziyarette yaşam tarzı
değişiklikleri vurgulanmalı ve A1C<%7 olana kadar her 3 ayda bir, sonra en az her
6 ayda bir A1C ölçülmelidir. A1C<%7 ise girişimler değiştirilmelidir.
Amilin agonistleri, a-glukozidaz inhibitörleri, glinidler ve DPP-4 inhibitörleri, birinci
ve ikinci seçenek ajanlara göre toplam glukoz düşürücü etkinliklerinin eşit veya daha
düşük olması ve/veya sınırlı klinik verileri ya da nispeten pahalı olmaları nedeni ile
bu algoritmada tercih edilen iki seçenekte yer almamıştır (Şekil 2). Ancak, bu ilaçlar
seçilmiş hastalarda uygun seçenekler olabilirler.
27
ÖZEL DURUMLAR VE HASTALAR
APG düzeyleri >13,9 mmol/l (250 mg/dl), rastgele glukoz düzeyleri sürekli 16,7
mmol/l üstünde (300 mg/dl üstünde), HbA1C %10 üstünde veya ketonüri varlığı
veya poliüri, polidipsi ve kilo kaybı ile birlikte semptomatik diyabet olarak
tanımlanan, katabolizma ile birlikte ciddi şekilde kontrolsüz diyabet koşullarında,
yaşam tarzı girişimi ile birlikte insülin tedavisi seçilecek tedavi şeklidir. Bu
özelliklere sahip bazı hastalarda tanı konmamış tip 1 diyabet bulunabilir. Diğerlerinde
ciddi insülin eksikliği ile birlikte tip 2 diyabet olacaktır. İnsülin hızla titre edilebilir ve
en yüksek glukoz düzeylerini hızla hedef düzeylere döndürme olasılığına sahiptir.
Semptomlar hafifledikten ve glukoz düzeyleri düştükten sonra, sıklıkla oral ajanlar
eklenebilir ve istenirse, insülin kesilebilir (100).
İNSÜLİNLER
Endojen insan insülini 51 aminoasitten oluşan heterodimer yapısında bir
moleküldür. A zinciri 21 ve B zinciri 30 aminoasit içerir.
Pankreas
adacıklarındaki
beta
hücrelerinde
proinsülin
olarak
sentezlenir.
Proinsülinin yapısında B zincirinin karboksil ucu, C-peptid adı verilen bir ara
protein ile A zincirinin amino ucuna bağlanmış durumdadır. Proinsülin molekülü
sekresyon granüllerinde insülin ve C-peptide ayrışmış durumda depolanır.
Granüllerden insülin salınırken eşit molar miktarlarda C-peptid salınımı da
gerçekleşmektedir.
A
B
Şekil 3: Endojen insülinin yapısı
28
İnsülin sekresyonu iki ayrı şekilde süregelmektedir: bazal ve postprandiyal insülin
sekresyonu. Açlık halinde insülin yaklaşık 1 Ü/saat düzeyinde salınmakta ve
pankreas insülin atılımının %40’ını oluşturan bu salınım 9-14 dakikada bir tekrar
eden dalgalanmalar halinde gerçekleşmektedir. Bazal insülin sekresyonu açlıkta
karaciğer glukoz atılımını sınırlamakta ve lipolizi önlemektedir. Buna karşılık
öğündeki uyaranlar (örn. glukoz ve aminoasitler) ve gastrointestinal hormonlar (örn.
GLP-1) gıda alımını takip eden dakikalarda hızla artış gösteren ve bazalin yaklaşık
beş katına ulaşan bir postprandiyal insülin artışına yol açmaktadır. Bu sayede
sağlıklı bireylerde plazma glukozu 70-140 mg/dl gibi dar bir aralıkta
tutulabilmektedir (101).
İNSULİN PREPARATLARI
İnsülinin, yaklaşık yarım yüzyıl önce keşfedilmiş ve bu dönemde diabet tedavisi için
sığır ve domuz insülini kullanılmıştır. Domuz insülini insan insülininden bir
aminoasit, sığır insülini ise 3 aminoasit farklılık göstermektedir. Günümüzde hayvan
insülinlerinin kullanımı yerini insan insülinine ve analog insülinlere bırakmıştır.
Tablo 8. insülin tipleri
İnsan insülinleri
a. Regüler
b. NPH
c. Ultralente
İnsülin Analogları
1.
Kısa Etkili
a. İnsülin Lispro
b. İnsülin Aspart
c. İnsülin Glulisine
2.
Uzun Etkili
a. İnsülin Glargine
b. İnsülinDetemir
29
İNSAN İNSÜLİNLERİ
İnsan insülini rekombinan DNA tekniği ile üretilmektedir. Günümüzde kullanılan
insan insülinleri kısa, orta ve uzun etkililer olarak sınıflanmaktadır.
Regüler
İnsan insülini ile yapısal olarak identiktir. Regüler insülin preparatı berrak bir
çözeltidir. İnsülin cilt altı kapillerlerinden ancak monomer formunda iken
emilebilmektedir. Ancak, monomerik regüler insülin çözelti halinde iken kolayca
dimer ve hekzamer oluşturmaktadır. Bu özelliği nedeni ile enjeksiyon sonrası cilt
altı
kapillerlerinden
emilimi
gecikmekte
(30-60
dak),
fizyolojik
insülin
sekresyonuna göre daha geç zirve yapmakta (2-4 saat) ve etki süresi uzamaktadır (68 saat). Bu nedenle regüler insülin postprandiyal glukoz regülasyonunu sağlamak
amacıyla öğünden 30 dakika önce uygulanmaktadır. Ancak, tedavi sırasında erken
postprandiyal hiperglisemi ve geç postprandiyal hipoglisemi riski yüksektir.
NPH (Neutral Protamin Hagedorn) ve Lente
Orta
etkili
insülinler
bazal
insülin
gereksinimini
karşılamak
amacıyla
kullanılmaktadır. 1946’da üretilmiş olan NPH protamin ve Zn suspansiyonudur. Etki
başlangıcı 2,5-3 saate ulaşmakta, 5-7 saatte zirve yapmakta ve 13-16 saat süreyle
devam etmektedir. Ülkemizde bulunmayan lente insülin ise Zn ve asetat
süspansiyonudur ve etki süresi NPH'ya göre biraz daha uzundur.
NPH insülin bazal insülin gereksinimini karşılamak için regüler insülinle birlikte
günde 1 -2 kez uygulanmaktadır. NPH'mn fizyolojik insülin profilinin aksine zirve
yapması ve 24 saatten kısa etki süresi kullanımında bazı güçlükler yaratmakta, gece
hipoglisemisi riski artmaktadır. Ayrıca, NPH insülinin farmakokinetik özellikleri
doza, uygulama zamanına ve kişiye göre yüksek değişkenlik göstermekte ve doz
ayarlanmasını güçleştirmektedir.
Bulanık yapıdaki NPH insülinin kullanılmadan önce karıştırılması gerekmektedir.
NPH ve regüler insülinin çeşitli oranlardaki hazır karışım formları da yaygın olarak
kullanılmaktadır.
30
Ultralente
Bir diğer insülin-Zn bileşiğidir. Etkisi 3-4 saatte başlamakta, 8-10 saatte zirve
yapmakta ve 20 saat kadar devam etmektedir. Emilimi yüksek düzeyde değişkenlik
gösteren bu insülin ülkemizde bulunmamaktadır (101).
İNSÜLİN ANALOGLARI
İnsülin analogları rekombinant DNA teknolojisi ile insan insülininin anahtar
pozisyonundaki bazı aminoasitlerin yer değiştirilmesi veya ilavesi ile elde edilirler.
Endojen insülinin aminoasid sekansında yapılan değişimler insülinin kimyasal,
fiziksel özelliklerini değiştirir ancak biyolojik etkilerini değiştirmez.
Kısa etkili insülin analogları heksamer durumundadırlar ancak çok süratle dimer ve
monomere dönüşürler. Süratli heksamer dissosiasyonu süratli absorbsiyonu ve
sirkülasyona geçişi sağlar.
¾ Kısa Etkili Analoglar
Plazma konsantrasyonları hızlı yükselir ve kısa süre sonra pik yaparlar. Yemekten
hemen önce verilirler. Yemekten 15 dakika sonra enjekte edilse bile, 30 dakika
evvel yapılan regüler insüline eş değerde anti-hiperglisemik etki gösterirler. Post
prandial glukoz yükselmelerini daha iyi önlerler. Hipoglisemi epizodları daha azdır.
Erken post prandiyal periyodda (1-3 saat) yapılan egzersizde doz ufak miktarda
azaltılmalıdır. Geç post prandial periodda (3-5 saat) ise doz azaltılması gerekmez.
Gestasyonel diyabetli ve gebe diyabetlilerde iyi glisemik kontrol sağladıkları
belirtilmekte ise de kullanım için yeterli kanıt yoktur. Fetus üzerinde olumsuz veya
teratojenik etki gösterilmemiştir (102,103).
31
Kısa Etkili İnsülinler
140
Endojen İnsülin
Regüler İnsülin
120
İnsülin Lispro
Plazma İnsülin Seviyesi
İnsülin Glulizin
100
İnsülin Aspart
80
60
40
20
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
Zam an (saat)
.
Şekil 4: Kısa etkili insülin analoglarının plazma seviyesi/zaman eğrilerinin
karşılaştırılması.
İnsülin Lispro
Rekombinant DNA teknolojisi ile E.Coli’den elde edilmiştir. İnsülinin B
zincirindeki 28 ve 29 pozisyonundaki prolinin lysin ile yer değiştirilmesi ile elde
edilir (103). Buda sc süratli emilmeyi sağlar. Pik seviyesi daha erken ve yüksek, etki
süresi daha kısadır. İmmunolojik potansiyeli ve mitojenik etkileri bakımından
regüler insülinden farklı değildir (104). Etkisi regüler insüline göre daha hızlı başlar,
pik etkiye daha erken ulaşır ve etki süresi daha kısadır. Öğünlerden hemen önce
verilmesi kolaylık sağlar.
İnsülin Glulisine
Rekombinant DNA teknolojisi ile E.Coli’den elde edilmiştir. İnsülinin B3
pozisyonundaki Asparagine yerine lysine ve B 29’daki lysine yerine Glutamik Asit
getirilerek elde edilmiştir. Bu değişiklik cilt altı dokudan süratli emilmeyi sağlar.
Pik seviyesi daha erken ve yüksek, etki süresi daha kısadır. Sitokinlere karşı antiapopitotik etkileri vardır. Çalışmalarda herhangi bir toksik etki gösterilmemiştir
(105,106 ).
32
İnsülin Aspart
Rekombinant DNA teknolojisi ile Saccharomyces Cerevisia’den üretilir. İnsülinin B
zincirinin 28 pozisyonundaki prolin, aspartik asitle değiştirilmiştir. Negatif yüklü
aspartik asit B12’deki glutamata etkisi ile analoğun süratle emilmesini sağlar.
İnsülin ve İGF-1 reseptörüne bağlanma afinitesi insüline benzerdir. İnsülin aspart
normal insan insülinine benzer fizyolojik ve antihiperglisemik etki gösterir. Yine
mitojenik ve immünolojik özellikleri farklı değildir (102,103). Regüler insülinden
farklı olarak etkisi daha kısa sürede başlar daha çabuk pik etkisine ulaşır ve etki
süresi daha kısadır.
¾ Uzun Etkili Analoglar
Bazal insülinler zirve yapmaz ve yirmi dört saat süreyle etki gösterirler. Uzun etkili
analoglarda insülinin isoelektrik noktasının nötrale kaydırılması ile absopsiyon
gecikmekte, etki uzamaktadır. Uzun etkili insülin analogları, 2000'li yılların başında
üretilmeye başlamış ve giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Ülkemizde,
insülin glargine ve insülin detemir olmak üzere iki ayrı bazal etkili insülin analoğu
bulunmaktadır.
Uzun Etkili İnsülinler
NPH
İnsülin detemir
İnsülin glarjin
180
Plazma İnsülin Seviyesi
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Zam an (saat)
Şekil 5: Uzun etkili insülin analoglarının plazma seviyesi/zaman eğrilerinin
karşılaştırılması
İnsülin Glargine
A21’deki asparagine yerine glycine getirilmiş ve B30’a iki arginin eklenmiştir
İnsülinin isoelektrik noktası 5,4 den nötrale kaydırılarak, insülin enjeksiyon yerinde
presipitasyon ve kristalizasyona uğrar. Böylece absorbsiyon gecikir, etkisi uzar.
33
Plazma glukoz varyasyonlarına daha az neden olur. Glarginin etkisi 2-3 saatte
başlamakta ve zirve olmaksızın 24 saat sürmektedir. Tek enjeksiyon uygulanması
bazal insülin gereksiniminin karşılanması için yeterlidir. Gece hipoglisemisi riski
düşüktür ve NPH insüline göre daha iyi bir açlık glukoz kontrolü sağlamaktadır.
Çok daha az plazma insülin ve glukoz değişikliklerine neden olur. Glargin berrak
yapıdadır ve bir başka insülinle karıştırılması mümkün değildir (107).
İnsülin Detemir
İnsülin detemirde B20 bulunmamaktadır ve B29'a 14 karbonlu bir yağ asidi
açillenmiştir. Bu modifikasyon ile albumine geri dönüşümlü olarak ve %98 oranında
bağlanmaktadır. Ancak serbest formada bulunan %2'lik kısım etki göstermediğinden,
albumine bağlanma ve albuminden analogun yavaş ayrılması sonucu olarak kan
glukozu düşürücü etkisi daha uzun sürer. Detemirin etkisi de 2-3 saat sonra
başlamakta 24 saat sürmektedir. 6-8 saat sonra pik gözlenmektedir ancak etkisi
NPH'ya göre çok daha stabildir. NPH ya göre çok daha basık, düz zaman-etki profili
vardır. Etkisi % 24-36 daha azdır. Aynı glisemik kontrolü sağlamak için gerekli doz
NPH dan 2-3 kat daha fazladır (103). IGF 1 reseptör bağlanma ve mitojemik
aktivitesi düşüktür. Hipoglisemik etkisi az ve hastalar arası açlık glukoz
varyasyonları da azdır. Detemir insülinin bir başka insülinle karışımı mümkün
değildir.
OBEZİTENİN TANIMI VE DEĞERLENDİRME YÖNTEMLERİ
Obezite genel olarak vücuttaki yağ oranının anormal artışı olarak tanımlanabilir. Bu nedenle
sadece vücut ağırlığının artışı obezite ile aynı anlama gelmez. Yağ dokusunda sağlığı
bozacak boyutta ve aşırı düzeyde yağ birikimi obezite olarak değerlendirilmelidir.( 108)
Kanıtlar obezite prevalansının çok tehlikeli oranlarda arttığını göstermektedir. Bu artıştan
hem gelişmiş ülkeler hem de gelişmekte olan ülkeler etkilenmektedir. Obezite günümüzde
beslenme yetersizliği ve infeksiyon hastalıkları gibi klasik halk sağlığı sorunlarının yerini
alan önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir (109).
Bir hastalık olarak obezitenin etiyolojisinde genetik, çevresel, nörolojik, fizyolojik,
biyokimyasal, kültürel ve psikolojik pek çok faktörün birbiri ile ilişkili olarak etkili olması bu
hastalığın önlenmesi ve tedavisini son derecede güç ve komplike hale getirmektedir.
34
Obezitenin derecelendirilmesinde beden kitle indeksi (BMI; kilo/boy2) obezitenin
ölçümünde genel kabul gören bir ölçüttür. Çok yaygın bir halk sağlığı sorunu olduğundan
obezitenin derecelendirilmesinde kullanılabilecek bir yöntemin ucuz, kolay uygulanabilir ve
doğruluk oranı yüksek bir yöntem olması gerekir. Vücuttaki yağ miktarı yüzdesinin
obezitedeki morbidite ve mortalite artışı ile yakından ilişkili olduğu bilindiğinden vücuttaki
yağ oranı ile korelasyonu çok iyi olan BMI bu derecelendirme için oldukça uygundur. BMI
vücut ağırlığının(kg), uzunluğun (metre) karesine bölünmesi ile elde edilmektedir. DSÖ
sınıflamalarına göre BMI 19-24,9 kg/m2 arası normal sınırlar, 25-29,9 kg/m2 arası fazla
kilolu (tombul, overweight), 30-34,9 kg/m2 arası 1.derece obez, 35-39,9 kg/m2 arası
2.derece obez ve 40 kg/m2 üzeri 3.derece obez (morbid obez) olarak isimlendirilmektedir
(109).
Ancak BMI vücut yağ miktarının doğrudan bir göstergesi değildir ve vücut yağ dağılımı
hakkında da bilgi vermez. Bu nedenle ödemle seyreden konjestif kalp yetersizliği, karaciğer
sirozu ve böbrek yetersizliği olan hastalarda, sporcularda çocuklarda ve ileri derecede
yaşlılarda yanılgılara neden olabilir (110).
Son yıllarda gittikçe artan sayıdaki araştırmacı sağlık riskleri açısından aşırı kilo ve
obezitenin doğru olarak sınıflandırılması için abdominal yağ dağılımının belirlenerek ölçüt
olarak kullanılması gerektiğini öne sürmüştür. Bu dağılımın belirlenmesinde bel/kalça oranı
kullanılmakta ise de kısa bir süre önce bel çevresinin tek başına kullanımının abdominal
yağlılık için daha doğru ve daha basit bir yöntem olduğu kabul edilmiştir (111). Vücut yağ
dağılımının şekli armut tipi (düşük bel/kalça oranı) ve elma tipi (yüksek bel/kalça oranı)
olarak tanımlanabilir. Bel/kalça oranı 0,8’den küçük olduğunda obezite ile ilişkili
morbiditelerin rölatif riskleri bel/kalça oranı l'den büyük olanlara göre daha düşüktür.
Erkeklerde 102, kadınlarda ise 88 cm üzerindeki bel çevresi ölçümleri tip 2 diabet,
hipertansiyon, dislipidemi ve koroner kalp hastalığı için yüksek risk göstergesidir. Haziran
1998'de Ulusal Sağlık Enstitüsü BMI sınıflandırmasını yeniden düzenlemiş ve bu yeni
düzenlemeyi bel sınır değerleri ile kombine etmiştir (112).
Bu sınıflandırmada geniş bir bel çevresinin eşlik ettiği (erkeklerde > 102 cm ve kadınlarda >
88 cm) aşırı kilo (BMI 25 ve 30 kg/m2) ve orta derecede obezitenin (BMI 30 ve 35 kg/m2)
ek risk taşıdığı öne sürülmüştür.(Tablo 9).
35
Tablo 9: Obezitenin değerlendirilmesi: BMI, Bel çevresi ve hastalık riski.
Kategori
BMI
Bel çevresi
Hastalık riski
Zayıf
<18.5
---
---
Normal
18.5 - 24,9
Kilolu
25 - 29,9
Obez
30.0 - 34,9
Yüksek
Yüksek
Aşırı obez
35 üzeri
Çok yüksek
Çok yüksek
Erkek<102
Kadın<88
Erkek>102
Kadın>88
--Artmış
Abdominal (viseral) yağ dokusu özellikle fonksiyonel olarak subkutan yağ dokusundan
farklı olup metabolik olarak aktif yağ hücrelerinden oluşmuştur. Abdominal yağ
dokusundaki artış hiperinsülinemi ve insülin direnci ile çok yakından ilişkilidir. Abdominal
yağlanma obezitedeki metabolik ve kardiyovasküler komplikasyonların başlıca sorumlusu
olarak gösterilmektedir (113).
Bu nedenle BMI normal olsa bile bel çevresi artmış kişiler riskli kabul edilmeli ve bu riski
azaltıcı tedbirler alınmalı ayrıca metabolik sendromun diğer parametreleri de araştırılmalıdır.
Obezitenin Epidemiyolojisi
Obezite prevalansı gelişmiş olan ülkeler başta olmak üzere tüm dünyada hızla artmaktadır.
Erişkin Amerikalı kadın ve erkeklerde fazla kiloluluk prevalansı ulusal sağlık ve beslenme
araştırma çalışması NHANES (National health and nutrition examination survey)
11(1976-1980) ve NHANES III, faz 1 (1988-1991) çalışması arasında geçen sürede %8
artarken, NHANES III, faz 1 ile NHANES III faz 2 (1991-1994) çalışmaları arasındaki
sürede bu artış %6 olmuştur (114, 115).
NHANES III faz 1 ve faz 2 arasında bir Amerikalının ortalama beden kitle indeksi 25,3’den
26,5’e yükselmiştir. Obezite görülme sıklığında en başta yer alan ABD'de obezite bu hızla
artmaya devam ederse 2025 yılında obezite prevalansınm %50'ye ulaşması beklenmektedir.
Herhangi bir yaşta erkeklere göre daha fazla kadın aşırı kiloludur. Obezite prevalansı ise
erkeklerde %19,5, kadınlarda %25 bulunmuştur (116).
36
İlginç bir şekilde obezite oranlan eğitim düzeyi ile ters bir ilişki göstermektedir. Yüksek
okulu bitirmeyen erişkinlerde daha yüksek eğitim alanlara göre obezite iki katı sıklıkla
görülmektedir.
Doğumdan hemen sonra yeni doğanda %12 yağ bulunurken 18 yaş civarında erkekler % 15
ile % 18 vücut yağı, kadınlar ise %25 ile %28 vücut yağına sahiptir. 20 ile 50 yaş arasında
erkeklerin yağ miktarı iki katına çıkarken kadınların yaklaşık %50 artar. Bununla birlikte
toplam vücut ağırlığı sadece %10 ile %15 artış gösterir. Vücut yağındaki bu artış kısmen
vücut ağırlığındaki artışa kısmen de yağsız vücut kitlesindeki azalmaya bağlıdır (116).
Genel olarak obezite sosyoekonomik statüsü düşük olanlarda daha sıktır ve prevalans 60-70
yaşına kadar gittikçe artar ve bu yaşlardan sonra azalma gösterir (117).
Erişkinlerin yanında çocukluk ve adelosan dönemi obezitesinde de belirgin artışlar
olmaktadır. ABD'de son 30 yılda çocuklarda obezite sıklığı iki katına çıkmıştır. Dünyada 22
milyon 5 yaş altı çocuğun fazla kilolu olduğu varsayılmaktadır.
TEKHARF çalışmasında Onat ve ark. 1990'dan 2000 yılma kadar obezite prevalansının
kadınlarda %36, erkeklerde %75 arttığını, 2000 yılında ise obezite prevalansı erişkin
kadınlarda %43, erkeklerde %21,1 olduğunu göstermişlerdir.18 Yine bu çalışmada bel
çevresi >102 cm olan erkeklerin oranı %17, bel çevresi > 88 cm olan kadınların oranı ise
%56 olarak bulunmuştur.
Ülkemizde en son 47 ilde ve 87 noktada 4264 kişi ü-zerinde yapılan metabolik sendrom
araştırması (METSAR) verilerine göre abdominal obezite sıklığı (bel çevresi erkeklerde >
102 cm, kadınlarda > 88 cm) Marmara bölgesinde %37,7, İç anadolu'da %35,3, Doğu
anadolu'da %35,4, Karadeniz bölgesinde %40,2, Güneydoğu Anadolu'da 9631,9, Akdeniz
bölgesinde %34,2, Ege bölgesinde %36,6 olarak tespit edilmiştir ve genel oran %36,2 olarak
verilmiştir. Bu çalışmada abdominal obezite sıklığı kadınlarda %54,8, erkeklerde %17,2’dir
(118).
37
OBEZİTE VE DİYABET
Kronik ve bulaşıcı olmayan hastalıkların oranı dünya çapında hızla artmaktadır ve her yıl
yakaşık 18 milyon insan hipertansiyon ve diyabet kaynaklı kardiyovasküler olaylar
yüzünden ölmektedir. Fazla kilolu ve obez bireylerin sayının artışı ile diyabet ve
hipertansiyon vakasının hızla yükselişi gelişmekte olan dünyada endişe verici major sağlık
problemlerindendir. Bugün dünyada 1,1 milyar insan obez ve bunun 312 milyonu fazla
kiloludur (6).
Yüksek enerjili beslenme ve hareketsizliği içeren batı tarzı yaşam tarzının benimsenmesiyle
son 20 yıl içinde obez sayısı üçe katlandı. Yüksek refah seviyesine sahip ülkelerde
immobilite ve yüksek enerjili diyet gibi obezite eğilimin artmış olmasına rağmen obezite
prevelansının düşük refah seviyesine sahip ülkelerde de artmış olduğu saptanmış ve bu
thirfty hipotezi ile açıklanmaya çalışılmıştır.
Tip 2 diyabetteki artış obez bireylerin sayısının arştı ile yakın ilişkilidir. Tip 2 diyabetlilerin
%90’ı fazlıa aşırı kiloludur. Dahası dünya çapında 197 milyon insan obezite nedeniyle
bozlumuş glukoz toleranslıdır. Bu sayının 2025 yılında 420 milyona yükselmesi
beklenmektedir (5).
Kilonun diabet gelişimi ile ilişkisi sadece artmış vücut yağı ile ilgili değil yağ
depolanmasının vücudun hangi bölgesinde olduğu ile ilgilidir. Vücudun üst bölgesinde
artmış yağ birikimi yanı abdominal obezite diye tariflenen durum artmış insülin direnci ve
dolayısıyla artmış plasma glikozu ve insülini ile ilişkilidir. Ayrıca obez bireylerde DM
gelişmesinde genetik ve çevresel faktörlerin de rolü vardır.
Kanıtlar göstermektedir ki thrifty genleri ile diabet ve obezite nesilden nesle aktarılmaktadır.
Thrifty (tutumlu) genotip hipotezinde ileri sürülen genlerin modern yaşam tarzının
gerektirdiği şartlara adapte olamaması ya da thrifty fenotip teorisinde ileri sürüldüğü gibi
intrauterin malnütrisyon ortamına göre ayarlanmış metabolizmanın ileri yaşlardaki zengin
beslenme tarzına adapte olamaması veya basitçe enerji alımının enerji tüketimini aşması bu
epidemiden sorumlu olduğu düşünülmektedir. İntrauterin gelişme geriliği ile bebekler
doğumdan sonra hızla kilo alırlar ve insülin rezistansı ve metabolik sendrom gelişir. Şaşırtıcı
olarak, farklı bir çalışma anne karnında yetersiz beslenen bebekte ileri yaşlarda genetik
38
faktörlernde bağımsız olarak tip 2 dm, ht ve obezite ortaya çıktığını göstermektedir. Obezite
ve dm arasındaki yakın ilişki kardiyovasküler risk açısından kümülatif etki göstermektedir.
Kardiyovasküler riskleri en aza indirmek için obezite tedavisinin de diyabet tedavisi kadar
sıkı yapılmasının önemi gerektiği kadar dikkate alınmadığından obezite nedeniyle diyabet
gelişiminin önlenmesinde başarısız olunmuştur.
Sıklıkla klinisyenler obezitenin diabet üzerindeki etkisine odaklanmışlardır ve hipertansiyon
ve dislipideminin agresif tedavisini gerçekleştirmeden, önemsemeden kilo kaybının kesin
çözüm olduğuna inanmışlardır(119).
OBEZİTENİN DİYABET GELİŞİMİNDEKİ METABOLİK ETKİLERİ
OBEZİTE - SERBEST YAĞ ASİTLERİ VE DİYABET
Özellikle abdominal bölgede artmış vücut yağ kitlesi vücudun alt bölümünde ya da deri
altında toplanmış yağ kitlesine göre lipolitik hormonlara karşı daha duyarlıdır. Buna karşın
insülinin antilipolitik etkisinden önemli ölçüde korunmuştur (120). Bu nedenle abdominal
obezitede hem açlıkta hem de yemek sonrası dönemde plazma SYA düzeyi, normal kilolu
kişilere göre önemli ölçüde yüksektir. Kronik SYA yüksekliği adipoz doku dışında özellikle
miyositler ve hepatositlerde trigliserid depolanmasına neden olur. Hücre içi trigliserid
içeriğinin artışı bu hücrelerde insülin duyarlılığını önemli ölçüde azaltır. Yakın zamanda
yapılan çalışmalar ise SYA'ların, hücre içi glukoz metabolizması ile etkileşmekten çok PI 3kinaz, protein kinaz c (PKC) inhibisyonu aracılığı ile insüline bağımlı glukoz taşıyıcı
protein 4 (GLUT 4) translokasyonu bozarak glukozun hücre içine transferinde bir
inhibisyon meydana getirdiğini ortaya koymuştur (121). Lipoliz sonrası yağ dokusundan
salgılanan SYA portal kan akımı ile ilk önce karaciğere ulaşır ve karaciğer hücrelerinde
insülin direncine neden olur. Sonuç olarak glukoneojenez artar, glikojenoliz hızlanır ve
hiperglisemi ve hiperinsülinemiye neden olur (7). Portal kan akımında SYA artışı ayrıca
hipotalomo hipofizer adrenal aksı uyararak glukokortikoid artışına neden olur (122). Artmış
glukokortikoidlerde insülin direncinin gelişmesine katkıda bulunur. Ayrıca yağ dokusunda
bulunan 11 beta hidroksisteroid dehidrojenaz enzimi adiposit içi kortizol düzeyini arttırarak
lipolizi hızlandırır ve insülin direncine katkıda bulunur (123).
39
Adipokinler
Adipoz doku enerji deposu ve lipolitik aktivite özelliğinin yanı sıra, glukoz metabolizması,
inflamasyon, enerji dengesi, lipid metabolizması, fibrinolitik sistem ve vaskuler hemostazisi
etkileyen bir takım proteinleri (adipokin) salgılar. Adipokinler otokrin, parakrin ve endokrin
etkileri aracılığı ile metabolik süreçleri, inflamatuar ve immünolojik reaksiyonları
düzenlerler. TNFα, rezistin, leptin, adiponektin, plazminojen aktivatör inhibitör 1(PAI-1) ve
interlökin 6 (IL-6) bu açıdan en önemli adipokinlerdir (8).
TNFα
TNFα plazma düzeyinin obez insanlarda arttığı bilinmektedir. Adipoz dokuda TNF α düzeyi
ve mRNA ekspresyonu obezitenin derecesi ve hiperinsülinemi ile güçlü bir korelasyon
gösterir (9). TNFα aktivasyonunun bir göstergesi olan TNFα reseptör düzeyinin de obezite
ve insülin direnci ile birlikte arttığı gösterilmiştir. Kilo kaybı ile birlikte TNFα düzeyi önemli
derecede azalır. Adipositlerde insülin sinyal basamaklarının hemen her aşamasında inhibitör
etkisi vardır. İnsülin reseptör etkileşimini, insülin substrat-1 ekspresyonunu, insülin substrate1'in tirozin fosforilasyonunu, fosfatidil inozitol 3 kinaz aktivasyonunu GLUT 4
translokasyonunu ve hücre içine glukoz transferini baskılar (10). Pankreas beta hücreleri
üzerine sitotoksik etkileri vardır. İnsülin direnci yanı sıra insülin sekresyonunu da azaltır (11).
Rezistin
Obez bireylerde rezistin seviyesinin yükseldiği gösterilmiştir. Rezistinin fizyolojik etkileri
tam olarak anlaşılmamasına rağmen, insülinin etkilerini inhibe ettiğine dair güçlü deliller
vardır (12).
Leptin
Plazma leptin düzeyi ile yağ dokusu kitlesi arasında doğrusal güçlü bir ilişki vardır (13). İştah
kontrolünde ve enerji tüketiminde önemli rolü olan leptinin ayrıca sempatik aktivite, üretim
sistemi, hematopoez ve proinflamatuar etkileri belirlenmiştir. T lenfositlerin apopitozisini
azaltır, proliferasyonunu ve aktivitesini düzenleyici etkiler gösterir. T lenfositlerin T-helper
alt tipine dönüşümünü ve sitokin salgılarım uyarır. Ayrıca monosit aktivasyonunu,
fagositozu ve monositer sitokinlerin salgılanmasını etkiler. Bu etkileri ile MS'un
patogenezinde önemli rollere sahiptir.
Leptin, insülin düzeyi ve vücut ağırlığı birbirleri ile i-lişkilidir ( 14).
40
Leptin ile insülin arasında iki yönlü bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Özellikle yüksek
karbonhidratlı beslenme sonrasında artan insülin düzeyine paralel şekilde leptin düzeyi de
artmaktadır (15) Buna karşın leptinin pankreas beta hücreleri üzerinde tanımlanan
reseptörleri aracılığı insülin salgısını baskıladığı ileri sürülmektedir (16).
Leptinin diabetojenik mi yoksa antidiabetojenik mi olduğu konusu henüz tam olarak
netleşmemiştir. Leptin ile insülin direnci arasındaki ilişkileri inceleyen deneysel hayvan
çalışmaları ve klinik çalışmaların sonuçları birbirlerinden oldukça farklıdır. Yapılan
çalışmalarda kullanılan deney hayvanlarının türleri, kullanılan hücre tiplerinin ve
yöntemlerin farklılıkları sonuçlar arasındaki çelişkileri açıklayabilir (17,18).
Adiponektin
Adipoz dokudan salgılanan anti-inflamatuar ve anti-aterojenik özellikler gösteren bir
proteindir. Obezite ve diabet ile birlikte plazma düzeyi azalır; buna karşın kilo kaybı ile
plazma düzeyi yükselir (19).
İlk veriler insülinin adiponektin sekresyonunu arttırdığını göstermiştir. Ancak yakın zamanda
yapılan çalışmalar insülinin adiponektin sentezi üzerinde inhibitör etkisi olduğunu ortaya
koymuştur (20).
Glukoz ve lipid metabolizması üzerine olan etkileri ile insülin direncini azaltır. Adiponektin
eksikliği obez farelerde insülin direnci gelişimine neden olur. Adiponektin ile ilgili gen
polimorfızmlerinin insülin direncine yol açtığı gösterilmiştir ( 21).
Obezite ve hiperinsülineminin primer etken mi, yoksa insülin direncine sekonder olarak mı
ortaya çıktığı tartışması hala netlik kazanmamıştır. Birçok kanıt hiperinsülineminin kilo alımı
ile ilişkili olduğunu ortaya koyar. İnsülin tedavisi, insülin salgılatıcı ilaçların kilo aldırıcı
etkileri bilinmektedir. İnsüline duyarlı kişilerde hiperinsülinemi obezite gelişimi için güçlü
bir belirleyicidir. Ventromedial hipotalamus hasarı oluşturulan hayvanlarda yemek sonrası
hiperinsülinemi ve daha sonrada ciddi derecede obezite gelişir, ancak bu hayvanlara
vagotomi yapılarak pankreastan insülin salgılanmasının inhibe edilmesi ile obezitenin
gelişimi engellenir. İnsülinin obeziter etkisi birkaç patogenetik ilişki ile açıklanabilir.
İnsülinin iştah arttırıcı etkisi, lipoliz ve termogenezi baskılaması, glukoz kullanımını
arttırarak yağların oksidasyonunu azaltması gibi etkileri kilo artışına katkıda bulunur.
41
Hiperinsülinemi yalnızca obeziteye yol açmaz aynı zamanda uzun dönemde insülin direnci
de gelişir. Bu görüşe göre insülin direnci hiperinsülineminin zararlı etkilerinin
sınırlandırılması için sekonder olarak gelişen bir adaptasyon sürecidir. Erken ve hızlı bir
şekilde gelişen insülin direnci normal kilolu olan ve insülin direncine sahip olan kişilerin
durumunu açıklayabilir.
42
YÖNTEM VE GEREÇ
Bu çalışmada 2006 Ağustos - 2007 Mart tarihleri arasında S.B. Göztepe Eğitim
Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Polikliniğine başvuran hastalar incelendi.
Araştırma grubundaki bireylere çalışmanın amaçlar açıklandıktan sonra sözlü ve
yazılı onamları alındı. Veriler hazırlanan çok sorulu görüşme formu yardımıyla yüz
yüze görüşme sistemi ile toplandı.
Çalışma, tek merkezli, randomize, gözlemsel, prospektif bir çalışma olarak planlandı.
Çalışma grubu İç Hastalıklar ve Diyabet Polikliğine ayaktan başvuran hastalardan
oluşturuldu.
Çalışmaya alınma kriterleri:
1. 20 yaş üstü,
2. Tip 2 DM tanısı almış
3. İnsülin tedavisi yeni başlanan( en fazla son iki hafta içinde )hastalar
43
Çalışmaya alınmama kriterleri:
1. Anti obezite ilaçları kullanan,
2. Kilo alınımında bilinen etkisi olan herhangi bir ilaç kullanan
3. Kanser tanısı olan, başka bir endokrin hastalığı olan
4. Son bir ay içinde yaşam tarzı değişikliği yapan
5. Blumia nevroza veya anoreksia nevroza tanısı olan hastalar
Çalışma grubunu 129 hasta oluşturuyordu. Hastaların özgeçmiş, soy geçmiş,
alışkanlıkları ve kullandığı ilaçlar sorgulandı. Çalışmaya alındıkları gün, 3. ayda ve
6. ayda ayrıntılı fizik muayene, antropometrik ölçümler ve takip edildiği doktorunun
istediği laboratuar sonuçları ile değerlendirildi. Değerlendirilen laboratuar tetkikleri;
APG, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid,HBA1c idi. Bu değerler hasta
formlarına kaydedildi.
Çalışmaya alınan hastalara takip edildiği doktoru tarafından sıkı glisemik ve
metabolik kontrol için insülin tedavisi ilk kez başlandı ve hastalara diyet uzmanı
eşliğinde yaşam tarzı değişikliği (TBT ve egzersiz programı) başlanmıştı. Bu hastalar
dört gruba ayrılarak birinci gruba insülin detemir ve kısa etkili insülin analogu, ikinci
gruba insülin glarjin ve kısa etkili insülin analogu, üçüncü gruba bifazik insülin
aspart, dördüncü gruba insülin lispro ve Nötral protamin lispro (NPL) kullanan
hastalar alındı. Hastalar 6 ay süre izlendi.
Tablo 10: Hastaların grupları ve kullandıkları tedaviler.
Grup 1
Grup 2
Grup 3
Grup 4
Kullandığı tedavi
insülin detemir + kısa etkili insülin analogu
insülin glarjin + kısa etkili insülin analogu
bifazik insülin aspart
insülin lispro + nötral protamin lispro
Deneklerde ölçümler oda giysileri içinde, aç karnına, ayakkabısız iken elde edildi.
Ağırlık ölçümü klasik baskül ile tayin edildi. Bel kalça ve boy ölçümü ise elastik
olmayan bir mezura ile ayakta belirlendi. Ağırlık tayini için ölçüme en yakın 100 gr.
ve boy için ölçüme en yakın cm. kullanıldı.
44
Bel ve kalça çevresi ölçümü ayakta normal bir ekspiryum sonrasında yapıldı. Bel
çevresi ölçümü olarak arkus kostarum ile prosessus spina iliaca anterior süperior
arasındaki en dar çap ve kalça çevresi olarak da arkada gluteus maksimusun en
çıkıntılı yerinden ve önden simfizis pubis üzerinden geçen en geniş çap kabul edildi.
Elde edilen bulgulardan Beden Kütle indeksi:
BMI =Ağırlık (kg) / Boy2 (m2)
İstatistiksel İncelemeler
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS
2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma
verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotların (Ortalama, Standart
sapma) yanı sıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren
parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa
neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Parametrelerin grup içi
karşılaştırmalarında paired sample t testi kullanıldı. Ölçümlerin yüzde değişim
oranlarının değerlendirmesinde ise gruplara göre karşılaştırmalarda Kruskall Wallis
test; anlamlı çıkan parametrelerin Post Hoc değerlendirmelerinde ise Mann Whitney
U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı.
Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
45
BULGULAR
Çalışmaya 2006 Ağustos - 2007 Mart Tarihleri arasında 129 hasta alındı. Bu gruptan
10 hastanın tedavisinde değişiklik olması nedeniyle, 4 hasta insülin tedavisine devam
etmek istemediğinden, 2 hasta hayatını kaybettiğinden ve 11 hasta ile uyum sorunu
olduğundan, çalışma 102 olgu ile tamamlandı. Olguların yaşları 24 ile 81 arasında
değişmekte olup, 67’si (%65,7) kadın ve 35’i (%34,3) erkektir.
Olgular insülin tiplerine göre dört gruba ayrılarak incelenmiştir. “İnsülin detemir +
kısa etkili analog” uygulanan 18 kişi “Grup I”, “insülin glargin + kısa etkili analog”
uygulanan 27 kişi “Grup II”, “Bifazik insülin aspart” uygulanan 31 kişi “Grup III” ve
“İnsülin lispro + NPL” uygulanan 26 kişi “Grup IV” olarak adlandırılmıştır.
46
Tablo 11. Olguların çalışma seyrinde durumu
129 Çalışmaya alındı
27 Devam edemeyen
2 Hayatını kaybetti
4 İnsülin tedavisini reddetti
10 Tedavi değişikliği yapıldı
11 Uyum sorunu yaşandı
102 Tamamladı.
Grup 1 (detemir + kısa etkili)
Grup 2 (glarjin + kısa etkili)
Grup 3 (bifazik insülin aspart)
Grup 4 (lispro + NPL)
26 Çalışmaya alındı
31 Çalışmaya alındı
39 Çalışmaya alındı
33 Çalışmaya alındı
8 Devam edemeyen
1 Hayatını kaybetti
1 İnsülin tedavisini reddetti
2 Tedavi değişikliği yapıldı
4 Uyum sorunu yaşandı
4 Devam edemeyen
1 İnsülin tedavisini reddetti
1 Tedavi değişikliği yapıldı
2 Uyum sorunu yaşandı
8 Devam edemeyen
2 İnsülin tedavisini reddetti
4 Tedavi değişikliği yapıldı
2 Uyum sorunu yaşandı
7 Devam edemeyen
1 Hayatını kaybetti.
3Tedavi değişikliği yapıldı
3 Uyum sorunu yaşandı
18 Tamamladı.
27 Tamamladı.
31 Tamamladı.
26 Tamamladı.
Grup 1
Grup 2
Grup 3
Grup 4
Şekil 6. Olguların gruplara göre dağılımı
47
Tablo 12: Demografik Özelliklere Göre Grupların Değerlendirilmesi
Grup I
Grup II
Grup III
detemir + kısa etkili
glarjin + kısa etkili
bifazik insülin aspart
Grup IV
lispro + NPL
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
p
+
Kilo
70,01±12,69
72,29±12,16
75,64±11,58
79,11±13,13
0,075
+
BMI
27,33±6,62
28,31±5,34
29,96±5,07
31,49±4,18
0,043*
+
APG
304,83±141,03
254,18±81,47
228,64±75,72
261,80±90,67
0,047*
+
HbA1c
11,88±2,50
11,51±2,04
10,73±2,03
10,37±2,50
0,099
+
Yaş
57,50±16,61
58,44±13,82
60,25±10,18
58,33±9,08
0,888
+
Boy
161,19±11,82 160,22±7,95
159,22±7,99
158,34±8,56
0,735
++
+
Cinsiyet
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Kadın
11 (%61,1)
19 (%70,4)
17 (%54,8)
20 (%76,9)
Erkek
7 (%38,9)
8 (%29,6)
14 (%45,2)
6 (%23,1)
++
Oneway ANOVA Test
0,320
Ki-kare test
Gruplara göre olguların yaş ve boy ortalamaları ve cinsiyet dağılımları arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tablo 13: Gruplara Göre İnsülin Dozlarının Değerlendirilmesi
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
detemir + kısa etkili
glarjin + kısa etkili
bifazik insülin aspart
lispro + NPL
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Başlangıç
43,83±18,48
45,59±19,13
25,09±8,67
26,61±9,54
0,001**
3. ay
47,00±15,30
49,63±18,12
30,73±10,11
31,12±8,48
0,001**
6. ay
47,55±13,98
46,48±16,41
31,90±9,63
32,88±11,30
0,001**
0,223
0,043*
0,001**
0,001**
0,215
0,740
0,001**
0,002**
Ort±SD
(medyan)
3,16±10,62
(2,00)
Ort±SD
(medyan)
4,03±9,84
(2,00)
Ort±SD
(medyan)
5,80±6,03
(6,00)
Ort±SD
(medyan)
4,80±5,88
(4,00)
3,72±12,26
(2,00)
6,96±5,62
0,88±13,76
(8,00)
(0,00)
++
Paired Sample t test
İnsülin Dozu
Başlangıç-3. ay ++p
++
Başlangıç-6. ay p
Başl.-3 ay farkı
Başl.-6 ay farkı
+
Oneway ANOVA Test
● Kruskal Wallis test
* p<0.05
** p<0.01
48
6,50±9,24
(6,00)
+
p
●p
0,661
0,092
Gruplara göre olguların başlangıç insülin dozları arasında istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). “İnsülin detemir+kısa etkili
analog” grubu ve “insülin glargin+kısa etkili analog grubunun başlangıç 3.ay ve 6.ay
insülin dozları “Bifazik insülin aspart” grubu ve “İnsülin lispro+NPL” grubundan
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür. İnsülin detemir ve insülin glarjin
grubu ve bifazik insülin aspart ile insüllin lispro+NPL grubunun başlangıç,3.y ve
6.ay insülin dozları arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Uzun
etkili insülin tedavisi alan grupların ve karışım insülin tedavisi alan grupların kendi
aralarında insülin dozları arasında anlamlı fark bulunmamaktadır.
Grup I, III ve IV’te; başlangıç insülin dozuna göre 3. ay ve 6. ay insülin dozlarında
istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir (p>0.05).
Grup II’de; başlangıç insülin dozuna göre 3. ay insülin dozunda görülen artış
istatistiksel olarak anlamlı iken (p<0.05); başlangıca göre 6. ay insülin dozunda
istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir (p>0.05).
İnsülin Dozu
60
50
40
30
20
10
0
Başlangıç
3. ay
Grup I
Grup II
6. ay
Grup III
Grup IV
Şekil 7: Gruplara Göre İnsülin Dozu Grafiği
49
Başlangıca göre 3.ayda insülin dozlarında görülen yüzde değişimler en yüksek Grup
III ve Grup IV’de görülmekle beraber; gruplara göre değerlendirmeleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05).
Başlangıca göre 6.ayda insülin dozlarında görülen yüzde değişimlerin gruplara göre
değerlendirmeleri arasında ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır
(p<0,01). Grup I’in yüzde değişim miktarı Grup III’den ve Grup IV’den anlamlı
düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p:0,036; p:0,048). Grup II’nin yüzde değişim
miktarı Grup III ve Grup IV’den anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır
(p:0,002; p:0,015). Grup I ve Grup II; Grup III ve Grup IV’ün yüzde değişim
değerleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05).
Tablo 14: Gruplara Göre Kilo Değerlendirilmesi
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
detemir + kısa etkili
glarjin + kısa etkili
bifazik insülin aspart
lispro + NPL
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Başlangıç
70,01±12,69
72,29±12,16
75,64±11,58
79,11±13,13
0,075
3. ay
72,29±11,99
76,69±12,91
78,26±12,84
81,63±13,88
0,139
6. ay
74,49±11,63
78,32±13,72
80,62±13,42
83,13±14,08
0,195
0,001**
0,001**
0,001**
0,003**
0,001**
0,001**
0,001**
0,001**
Ort±SD
(medyan)
2,27±2,34
(2,00)
Ort±SD
(medyan)
4,40±4,01
(2,80)
Ort±SD
(medyan)
2,72±3,47
(3,35)
Ort±SD
(medyan)
2,98±4,42
(3,00)
4,47±3,31
(4,60)
6,02±5,45
(4,10)
5,08±3,86
(5,45)
4,49±4,64
(5,00)
Kilo
Başlangıç-3. ay ++p
++
Başlangıç-6. ay p
Başl.-3 ay farkı
Başl.-6 ay farkı
+
++
Oneway ANOVA Test
Paired Sample t test
● Kruskal Wallis test
** p<0.01
Gruplara göre olguların başlangıç, 3. ay ve 6. ay kilo ortalamaları arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
50
+
p
●p
0,332
0,826
Tüm gruplarda; başlangıçtaki kilo ortalamalarına göre 3. ay ve 6. ay kilo
ortalamalarında görülen artışlar istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0.01).
İnsülin detemir + kısa etkili analog alan gruptaki hastalar 6 ay sonunda ortalama
5,73kg ( %6,99±1.34 ), insülin glarjin+kısa etkili analog alan grup 6,38 kg
(%8,40±1.40 ), bifazik insülin alan grup 7,04 kg ( %6,67±0,92) , insülin lispro+NPL
alan grup 6,02 kg (%5,80±1.30) almıştır. Buna göre en çok kilo aldıran grup insülin
glarjin+kısa etkili analog grubu en az kilo aldıran grup insülin lispro+NPL grubu
olmuştur. Ancak başlangıca göre 3.ve 6 ayda kiloda görülen yüzde değişimlerin
gruplara göre değerlendirmeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
saptanmamıştır (p>0,05).
Kilo
85
80
75
70
65
60
Başlangıç
3. ay
Grup I
Grup II
6. ay
Grup III
Grup IV
Şekil 8: Gruplara Göre Kilo Grafiği
51
Tablo 15: Gruplara Göre BMI Değerlendirilmesi
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
detemir + kısa etkili
glarjin + kısa etkili
bifazik insülin aspart
lispro + NPL
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Başlangıç
27,33±6,62
28,31±5,34
29,96±5,07
31,49±4,18
0,043*
3. ay
28,18±6,24
29,99±5,31
31,03±5,47
32,51±4,38
0,045*
6. ay
29,05±6,27
30,60±5,48
31,97±5,75
33,12±4,53
0,093
Başlangıç-3. ay ++p
0,002**
0,001**
0,001**
0,003**
Başlangıç-6. ay ++p
0,001**
0,001**
0,001**
0,001**
Ort±SD
(medyan)
0,85±0,98
(0,70)
Ort±SD
(medyan)
1,67±1,44
(1,20)
Ort±SD
(medyan)
1,05±1,46
(1,25)
Ort±SD
(medyan)
1,17±1,76
(1,30)
1,72±1,34
(1,75)
2,29±1,98
(1,70)
1,99±1,58
(2,05)
1,78±1,85
(1,90)
BMI
Başl.-3 ay farkı
Başl.-6 ay farkı
+
++
Oneway ANOVA Test
+
Paired Sample t test
● Kruskal Wallis test
* p<0.05
** p<0.01
Gruplara göre olguların başlangıç ve 3.ay BMI düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.05). Grup IV’ün başlangıç BMI düzeyi, Grup
I’den istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p:0.049; p<0.05). Diğer
grupların BMI düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların 6. ay BMI düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tüm gruplarda başlangıçtaki BMI ortalamalarına göre 3. ay ve 6. ay BMI
ortalamalarında görülen artışlar istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0.01).
İnsülin detemir + kısa etkili analog alan gruptaki hastaların 6 ay sonunda ortalama
BMI değişimleri
%6,96±1,34, insülin glarjin+kısa etkili analog alan grupta %
8,45±1,42, bifazik insülin alan grupta %6,63±0,92, insülin lispro+NPL alan grupta
%5,81±1,28 olmuştur. Buna göre BMI’da ençok artış olan grup insülin glarjin+ kısa
etkili analog grubu en az artış olan grup ise insülin lispro+NPL grubu olmuştur.
Ancak başlangıca göre 3. ve 6.ayda BMI ölçümlerinde görülen yüzde değişimlerin
gruplara göre değerlendirmeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
saptanmamıştır (p>0,05).
52
p
●p
0,277
0,826
BM I
35
30
25
20
15
10
5
0
Başlangıç
3. ay
Grup I
Grup II
6. ay
Grup III
Grup IV
Şekil 9: Gruplara Göre BMI Grafiği
Tablo 16: Gruplara Göre Bel Çevresi Değerlendirilmesi
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
detemir + kısa etkili
glarjin + kısa etkili
bifazik insülin aspart
lispro + NPL
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Başlangıç
92,55±9,40
97,00±10,92
100,71±11,15
99,44±9,62
0,050*
3. ay
94,89±8,75
101,81±12,17
103,70±10,98
103,40±10,25
0,037*
6. ay
95,44±12,60
103,52±12,80
105,40±11,61
105,20±10,71
0,030*
Başlangıç-3. ay ++p
0,022*
0,124
0,246
0,153
Başlangıç-6. ay ++p
0,164
0,047*
0,046*
0,050*
Ort±SD
(medyan)
2,33±3,95
(2,00)
Ort±SD
(medyan)
4,81±15,73
(6,00)
Ort±SD
(medyan)
3,26±15,12
(1,50)
Ort±SD
(medyan)
4,75±15,74
(10,50)
2,88±8,43
(4,00)
6,51±16,25
(8,00)
4,96±15,32
(3,00)
6,62±15,75
(10,50)
Bel Çevresi
Başl.-3. ay farkı
Başl.-6. ay farkı
+
++
Oneway ANOVA Test
● Kruskal Wallis test
* p<0.05
53
Paired Sample t test
+
p
●p
0,598
0,494
Gruplara göre olguların başlangıç, 3.ay ve 6.aydaki bel çevresi ortalamaları arasında
istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.05). Grup I’in başlangıç bel
çevresi
ortalaması,
Grup
III’den
istatistiksel
olarak
anlamlı
düzeyde
düşüktür.(p:0.047; p<0.05) Grup I’in 3.ay ve 6 ay bel çevresi ortalaması, Grup III ve
Grup IV’ten istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktür. Diğer grupların bel çevresi
ortalamaları arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Grup I’de; başlangıçtaki bel çevresi ortalamasına göre 3. ay bel çevresi
ortalamasında görülen artış istatistiksel olarak anlamlı iken (p<0.05); başlangıca göre
6. ay bel çevresi ortalamasında istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir
(p>0.05).
Grup II, III, IV’te; başlangıçtaki bel çevresi ortalamasına göre 3. ay bel çevresi
ortalamasında istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmezken (p>0.05);
başlangıca göre 6. ay bel çevresi ortalamasında görülen artış istatistiksel olarak
anlamlıdır (p<0.05).
İnsülin detemir + kısa etkili analog alan gruptaki hastaların 6 ay sonunda ortalama
bel değişimleri
%3,21±2,33, insülin glarjin+kısa etkili analog alan grupta %
8,12±3,62, bifazik insülin alan grupta 6,29±3,09, insülin lispro+NPL alan grupta
7,78±3,11olmuştur.bel çevresinde en çok artış olan grup yine insülin glarjin+kısa
etkili analog grubu iken en az artış olan grup insülin detemir +kısa etkili analog
grubudur. Ancak başlangıca göre 3. ve 6.ayda bel çevresi ölçümlerinde görülen
yüzde değişimlerin gruplara göre değerlendirmeleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05).
54
Bel Çevresi
110
105
100
95
90
85
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
Şekil 10: Gruplara Göre Bel Çevresi Grafiği
Tablo 17: Gruplara Göre Kalça Çevresi Değerlendirilmesi
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
detemir + kısa etkili
glarjin + kısa etkili
bifazik insülin aspart
lispro + NPL
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Başlangıç
104,44±13,36
105,18±11,16
108,29±9,53
110,34±8,43
0,186
3. ay
107,66±12,03
111,15±9,86
111,70±10,20
112,96±9,33
0,406
6. ay
109,50±12,07
111,89±10,98
113,80±11,23
115,04±9,84
0,383
Başlangıç-3. ay
++
p
0,001**
0,001**
0,001**
0,002**
Başlangıç-6. ay
++
p
0,001**
0,001**
0,001**
0,001**
Ort±SD
(medyan)
3,22±3,60
(2,00)
Ort±SD
(medyan)
5,96±6,30
(4,00)
Ort±SD
(medyan)
3,36±4,41
(4,00)
Ort±SD
(medyan)
2,72±3,88
(3,00)
5,05±4,31
(4,00)
6,70±7,52
(5,00)
5,46±5,21
(5,50)
4,80±4,27
(5,00)
Kalça Çevresi
Başl.-3. ay farkı
Başl.-6.ay farkı
+
++
Oneway ANOVA Test
● Kruskal Wallis test
** p<0.01
55
Paired Sample t test
+
p
●p
0,359
0,887
Gruplara göre olguların başlangıç, 3. ay ve 6. ay kalça çevresi ortalamaları arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tüm gruplarda; başlangıçtaki kalça çevresi ortalamalarına göre 3. ay ve 6. ay kalça
çevresi ortalamalarında görülen artışlar istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır
(p<0.01).
İnsülin detemir + kısa etkili analog alan gruptaki hastaların 6 ay sonunda ortalama
kalça çevresi değişimleri % 5,12±1,04, insülin glarjin+kısa etkili analog alan grupta
% 6,69±1,45, bifazik insülin alan grupta 5,04±0,89, insülin lispro+NPL alan grupta
4,36±0,79 olmuştur. Kalça çevresinde en çok artış olan grup insüin glarjin + kısa
etkili analog iken en az artış olan grup insülin lispro+NPL grubu olmuştur. Ancak
başlangıca göre 3. ve 6.ayda kalça çevresi ölçümlerinde görülen yüzde değişimlerin
gruplara göre değerlendirmeleri arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık
saptanmamıştır (p>0,05).
Kalça Çevresi
116
114
112
110
108
106
104
102
100
98
Başlangıç
3. ay
Grup I
Grup II
6. ay
Grup III
Grup IV
Şekil 11: Gruplara Göre Kalça Çevresi Grafiği
56
Tablo 18: Gruplara Göre APG Değerlendirilmesi
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
detemir + kısa etkili
glarjin + kısa etkili
bifazik insülin aspart
lispro + NPL
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Başlangıç
304,83±141,03
254,18±81,47
228,64±75,72
261,80±90,67
0,047*
3. ay
202,67±53,77
185,00±53,48
176,89±45,76
173,04±49,32
0,248
6. ay
146,67±31,57
134,67±47,91
135,55±33,56
145,92±57,72
0,678
0,003**
0,001**
0,001**
0,001**
0,001**
0,001**
0,001**
0,001**
Ort±SD
(medyan)
-102,16±125,83
(-64,50)
Ort±SD
(medyan)
-69,18±86,00
(-70,00)
Ort±SD
(medyan)
-52,48±67,22
(-45,00)
Ort±SD
(medyan)
-89,20±74,96
(-91,00)
-158,16±144,60
(-130,50)
119,51±87,6
(-138,0)
-93,82±72,82
(-83,00)
-116,32±87,4
(-111,00)
APG
Başlangıç-3. ay ++p
++
Başlangıç-6. ay p
Başl.-3. ay farkı
Başl.-6. ay farkı
+
++
Oneway ANOVA Test
Paired Sample t test
● Kruskal Wallis test
* p<0.05
** p<0.01
Gruplara göre olguların başlangıçtaki APG düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.05). Grup III’ün başlangıç APG düzeyi, Grup
I’den istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktür (p:0.040; p<0.05). Diğer grupların
APG düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların 3. ay ve 6. ay APG düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tüm gruplarda; başlangıçtaki APG düzeylerine göre 3. ay ve 6. ay APG
düzeylerinde görülen düşüşler istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0.01).
Başlangıca göre 6.ayda APG ölçümlerinde görülen yüzde değişimlerin gruplara göre
değerlendirmelerinde en çok düşüş sağlayan grup insülin detemir+kısa etkili analog
grubu olurken en az düşüş sağlayan grup ise bifazik insülin aspart grubu olmuştur.
Ancak başlangıca göre 3. ve 6.ayda APG ölçümlerinde görülen yüzde değişimlerin
gruplara göre değerlendirmeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
saptanmamıştır (p>0,05).
57
+
p
●p
0,406
0,405
APG
350
300
250
200
150
100
50
0
Başlangıç
3. ay
Grup I
Grup II
6. ay
Grup III
Grup IV
Şekil 12: Gruplara Göre APG Grafiği
Tablo 19: Gruplara Göre HbA1c Değerlendirilmesi
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
detemir + kısa etkili
glarjin + kısa etkili
bifazik insülin aspart
lispro + NPL
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Başlangıç
11,88±2,50
11,51±2,04
10,73±2,03
10,37±2,50
0,099
3. ay
9,17±1,57
8,59±1,54
8,49±1,49
8,34±2,03
0,428
6. ay
7,54±0,92
7,41±1,51
7,30±1,05
7,72±2,05
0,759
Başlangıç-3. ay ++p
0,001**
0,001**
0,001**
0,001**
Başlangıç-6. ay ++p
0,001**
0,001**
0,001**
0,001**
Ort±SD
(medyan)
-2,71±2,18
(-2,10)
Ort±SD
(medyan)
-2,91±2,64
(-2,10)
Ort±SD
(medyan)
-2,36±1,55
(-2,30)
Ort±SD
(medyan)
-1,86±2,01
(-1,95)
-4,33±2,24
(-3,50)
-4,09±2,60
(-4,00)
-3,55±1,76
(-3,40)
-2,52±2,46
(-2,90)
HbA1c
Başl.-3. ay farkı
Başl.-6.ay farkı
+
++
Oneway ANOVA Test
● Kruskal Wallis test
** p<0.01
58
Paired Sample t test
+
p
●p
0,730
0,093
Gruplara göre olguların başlangıç, 3. ay ve 6. ay HbA1c düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tüm gruplarda başlangıçtaki HbA1c düzeylerine göre 3. ay ve 6. ay HbA1c
düzeylerinde görülen düşüşler istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0.01).
İnsülin detemir + kısa etkili analog alan gruptaki hastaların 6 ay sonunda ortalama
HbA1c değişimleri % -34,55±2,72, insülin glarjin+kısa etkili analog alan grupta 33,58±3,36, bifazik insülin alan grupta -31,36±2,07, insülin lispro+NPL alan grupta 22,49±4,49 olmuştur. Buna göre HBA1c düzeyinde en fazla değişimi sağlayan grup
insülin detemir+kısa etkili analog. Ancak başlangıca göre 3. ve 6.ayda HbA1c
ölçümlerinde görülen yüzde değişimlerin gruplara göre değerlendirmeleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05).
HbA1c
14
12
10
8
6
4
2
0
Başlangıç
3. ay
Grup I
Grup II
6. ay
Grup III
Grup IV
Şekil 13: Gruplara Göre HbA1c Grafiği
59
Tablo 20: Gruplara Göre Bel Kalça Oranı Değerlendirilmesi
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
detemir + kısa etkili
glarjin + kısa etkili
bifazik insülin aspart
lispro + NPL
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Başlangıç
0,89±0,11
0,93±0,05
0,92±0,08
0,90±0,06
0,369
3. ay
0,89±0,11
0,91±0,06
0,93±0,06
0,91±0,06
0,358
6. ay
0,88±0,14
0,92±0,07
0,92±0,05
0,91±0,07
0,202
0,462
0,102
0,663
0,065
0,348
0,649
0,889
0,148
Ort±SD
(medyan)
-0,00±0,02
(0,00)
Ort±SD
(medyan)
-0,01±0,04
(0,00)
-0,01±0,07
(-0,00)
-0,00±0,04
(0,00)
Ort±SD
(medyan)
0,00±0,62
(0,00)
0,00±0,06
(0,00)
Ort±SD
(medyan)
0,01±0,22
(0,01)
0,00±0,03
(0,00)
Bel Kalça Oranı
Başlangıç-3. ay ++p
++
Başlangıç-6. ay p
Başl.-3. ay farkı
Başl.-6. ay farkı
+
++
Oneway ANOVA Test
Paired Sample t test
● Kruskal Wallis test
* p<0.05
Gruplara göre olguların başlangıç, 3. ay ve 6. ay bel kalça oranları arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tüm gruplarda başlangıçtaki bel kalça oranına göre 3. ay ve 6. ay bel kalça
oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir (p>0.05).
Başlangıca göre 3. ve 6.ayda bel kalça oranı ölçümlerinde görülen yüzde
değişimlerin gruplara göre değerlendirmeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık saptanmamıştır (p>0,05).
60
+
p
●p
0,121
0,591
Bel Kalça Oranı
0,94
0,93
0,92
0,91
0,9
0,89
0,88
0,87
0,86
0,85
Başlangıç
3. ay
Grup I
Grup II
6. ay
Grup III
Grup IV
Şekil 14: Gruplara Göre Bel Kalça Oranı Grafiği
61
TARTIŞMA
Bu çalışmada Tip 2 DM tedavisinde insülin detemir ve kısa etkili analog tedavisi,
insülin glarjin ve kısa etkili analog tedavisi, bifazik insülin aspart tedavisi ve insülin
lispro+NPL karışım insülin tedavisi arasında 6 aylık takip sonucunda kilo alımı, bel
çevresi, kalça çevresi, BMI’da en az artış insülin detemir grubunda, APG ve HBA1c
‘de en fazla düşüş yine insülin detemir grubunda olmuştur ancak istatistiki açıdan
gruplar arasında anlamlı bir fark olmadığı gözlenmiştir. Tüm gruplarda istatistiki
olarak anlamlı kilo artışı ve anlamlı olarak APG ve HbA1c düşüşü gözlenmiştir.
Yapılan çeşitli çalışmalarda farklı insülin tedavilerinin farklı düzeylerde de olsa
neredeyse tümünün kilo aldırdığı gözlenmiştir (124-137). Bu çalışmada insülin
detemir, insülin glarjin, bifazik insülin aspart ve insülin lispro + NPL karışım insülin
tedavileri karşılaştırıldı ve literatürde bu dört grubun karşılaştırıldığı bir çalışmaya
rastlanmadı.
Hersman ve arkadaşlarının 471 hasta ile 6 ay süreli yaptıkları çalışmada insülin
detemir ve NPH karşılaştırılmış her iki grupta da başlangıca göre anlamlı kilo artışı
62
saptanmış ancak detemir grubunda kilo alımı NPH grubuna göre anlamlı olarak daha
düşük bulunmuş. NPH grubunda ortalama 2,3 kg artış olurken detemir grubunda 1,2
kg artış olmuş (124). Target to Treat çalışmasında ve Yki-savinen ve arkadaşlarının
yaptığı çalışmada ise glarjin tedavisi ile NPH tedavisi karşılaştırılmış ve her iki
grupta da başlangıca göre anlamlı kilo artışı olurken gruplar arasında anlamlı fark
bulunmamış (125,126). Yine NPH ile glarjin insülinin karşılaştırıldığı Rosenstock ve
arkadaşlarının yaptığı çalışmada da ise glarjin insülinin NPH’dan daha kilo aldırdığı
görülmüş (127). Genel olarak bu çalışmalara bakıldığında bazal insülin tedavilerinin
karşılaştırılmasında insülin glarjin ve NPH kilo üzerine benzer etki gösteriyorken
detemir ise daha az kilo aldırıyor gibi gözükmektedir. İnsülin detemirin daha az kilo
aldırması daha az hipoglisemi atağının olması ile ilişkilendirilmiştir. Hipoglisemi
atağı sırasında yüksek kalori alınmaktadır ve bu durum detemir insülin ile daha nadir
yaşanmaktadır ( 128). İnsülin detemirin daha az kilo aldırması ile ilgili başka bir
açıklamada detemirin hipotalamik insülin sinyalizasyonunu düzenlediği ve ilişkili
olarak periferal lipogenezi azalttığıdır (129). Bu çalışmada da insülin detemir, insülin
glarjine göre 3. ay sonunda ve 6 ay sonunda daha az kilo aldırmıştır ancak bu veriler
istatiki olarak anlamlı bulunmamıştır.
Holman ve arkadaşlarının yaptığı treating to target in type 2 diabetes ( 4- T )
çalışması ise üç önemli insülin tedavi protokolunu karşılaştırmıştır. Bazal insülin
tedavisi olarak insülin detemir, prandial insülin tedavisi olarak insülin aspart ve
bifazik tedavi olarak bifazik insülin aspart kullanılmıştır. Bu çalışma sonucunda
insülin detemirin en az kilo aldırdığı, insülin aspartın ise en çok kilo aldırdığı
görülmüştür. Bifazik insülin aspart grubu ise detemir grubundan biraz daha fazla kilo
aldırmıştır. Detemir grubunda ortalama 1,9, bifazik insülin aspart grubunda 4.7,
insülin aspart grubunda ise 5.7 kg alışı olmuştur. Bu çalışmada günlük tek doz olarak
detemir tedavisinin günde iki kez uygulanan bifazik insülin asparta göre daha az kilo
aldırdığı görülmüş (130 ). Bu çalışmada ise bazal insülin tedavisi olarak verilen
günde tek doz detemir ile günde iki kez uygulanan bifazik aspart gruplarının kilo
alımı arasında anlamlı fark bulunamadı.
Yine basal insülin tedavisi olarak insülin glarjin verilen grup ile günde iki kez
uygulanan bifazik insülin aspart tedavisinin karşılaştırıldığı Raskin ve arkadaşlarının
yaptığı çalışmada glarjin tedavi grubunda insülin detemire benzer olarak bifazik
63
asparttan daha az kilo aldırdığı saptanmış. İnsülin glarjin grubunda ortalama 3.0,
bifazik insülin aspart grubunda 5.6 kg alışı olmuş.
Başlangıca göre çalışma
sonundaki kilo artışı her iki grupta da anlamlı bulunmuş (131). Bahsedilen son iki
çalışmada basal insülin olarak kullanılan insülin detemir ve insülin glarjinin, günlük
ikili doz bifazik insülin asparta göre daha az kilo aldırdığı görülmüştür. Ancak yine
iki çalışmada göstermektedir ki bifazik insülin aspart grubunda daha iyi glisemik
hedeflere ulaşılmış ve bu sırada daha fazla hipoglisemik atağa rastlanmıştır. İşte
hipoglisemi atağı sırasında alınan yüksek kaloriler de bifazik insülin aspartın daha
fazla aldırıcı etkisi ile ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada ise insülin glarjin grubunda
3. ay ve 6. ay sonunda daha fazla kilo alımı saptandı ancak bu fark istatistiki olarak
anlamlı değildi.
Metformin ve glimeprid ile tedavi edilmekteyken iyi glisemik kontrol sağlanamayan
hastaların alınıp iki gruba randomize edildiği başka bir çalışma 1. gruba insülin
glarjin eklenmiş, 2.grupta ise OAD kesilip reg/ 70/30 karışım insülin verilmiş.
Çalışmanın sonlandığı 6. ayda her iki grupta anlamlı düzeyde kilo artışı görülmüş
ancak gruplar arasında fark görülmemiş (132). Lispro + NPL karışım insülinin reg/
NPH 70/30 ile karşılaştırıldığı Roach ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da her iki
grupta kilo artışı anlamlı bulunurken insülin glarjinle karşılatırılmasında olduğu gibi
gruplar arasında anlamlı fark bulunamamıştır (133 ). Diğer bazı çalışmalarda yine
lispro NPL karışımı 70/30 ile karşılaştırlmış ve benzer sonuçlar elde edilmiştir (134136). Bu çalışmala karşılaştırıldığında lispro + NPL karışım insülin ile insülin
glarjin, reg NPH 70/30 a göre benzer etki göstermiştir. Bu çalışmada ise insülin
glarjin insülin lispro + NPL karışım insüline göre daha fazla kilo aldırıyor gibi
gözükmekteydi ancak sonuçlar istatistiki olarak anlamlı değildi. Bulduğumuz
sonuçlar bu çalışmaları destekliyordu.
Literatürde lispro + NPL karışım insülinin, insülin detemir insülin glarjin ve bifazik
insülin aspart ile karşılaştırıldığı çalışmaya rastlanmadı. İnsülin lispronun regüler
insülin ile karşılaştırıldığı çalışmalar mevcuttu. Bu çalışmaların tümünde lispronun
regüler insülinden daha az kilo aldırdığı görüldü ( 137,138 ). Lispro ile glimeprid,
metformin ile glimeprid ve NPH ile glimeprid kombinasyonlarının karşılaştırıldığı
105 hasta ile yapılan ve 3 ay süren çalışmada beklenildiği üzere en az kilo aldıran
grup metformin + SU olmuş. (0.4 kg) en çok kilo aldıran grup ise lispro + SU grubu
64
olmuş. (3.4 kg ) NPH+SU grubunda ise kilo alımı 2,3 kg olmuş (139). Burada lispro
NPH a göre daha fazla kilo aldırıyor gibi görünmektedir. Biz ise insülin lispro + NPL
karışımını detemir, glarjin ve bifazik insülin aspart ile karşılaştırdık. Lispro + NPL
grubu insülin glarjin ve bifazik insülin asparta göre daha az kilo aldırıyor gibi
gözükmekteydi ancak gruplar arasındaki fark istatistiki olarak anlamlı değildi.
BU çalışmada BMI, bel çevresi, kalça çevresi ve bel/ kalça oranı değişimleri kiloya
benzerdi. Tüm gruplarda artışlar 3. ay sonunda ve 6. ay sonunda başlangıca göre
anlamlı bulundu. BMI ve Bel çevresinde en az artış insülin detemir grubunda
gözlenirken en fazla artış ise insülin glarjin grubunda görüldü. Ancak gruplar
arasında anlamlı fark yoktu. Kalça çevresinde en az artış ise insülin lispro + NPL
karışım insülin ile tedavi edilen grupta görüldü. Yine gruplar arsındaki fark anlamlı
değildi. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda insülinin kilo aldırıcı etkisi açısından
hastaların kilo artışının takip edildiği gözlendi ve bu nedenle antropometrik ölçümler
yönünden daha önceden yapılmış çalışmalarla karşılaştırma yapılamadı.
Tüm bu çalışmalar insülinin tedavi aldırdığını gösterirken, Etterne ve arkadaşları,
aslında insülin tedavisinin kilo aldırmadığını, insülin tedavisine geçene kadar
hastaların kötü metabolik kontrol sebebiyle kilo kaybettiklerini ve insülin tedavisi ile
tanı anındaki başlangıç kilolarına ulaştıkları hipotezi “insülin tedavisi kilo aldırmaz “
başlıklı çalışmayı başlatmışlar. 58 hasta ile yaptıkları çalışmada tüm hastaların tanı
anından insülin tedavisine geçene kadar ne kadar kilo kaybettiği saptanmış. ( 6,2±
9,7 ) İnsülin tedavine geçildikten sonra hastaları kilo artışının durduğu ve 3. yılda
ortalama 9,3 ± 3,1 kg artışı saptanmış. Tanı anındaki kiloya göre hastaların 2,6± 7,8
kg farkı bulunmuş. Bu fark da esasında hastalara klinik tanı konulduğunda ortalama
9-12 yıldır tanısı konulmamış diyabeti olduğu ile açıklanmış (50,140 ).
Bu çalışmada tüm tedavi gruplarında açlık plasma glukozunda anlamlı düşüş
sağlanmış ancak gruplar arası fark istatistiki olarak anlamlı bulunmadı. APG de ve
HbA1c’de en fazla düşüş insülin detemir grubunda bulundu ancak bu grubun
başlangıç APG i ve HbA1c si de diğer gruplara göre daha yüksekti. İnsülin lispro
grubu APG de belirgin düşü sağlamasına rağmen en az HbA1c düşüşü bu grupta
görüldü.
65
Hersman ve arkadaşları NPH ile insülin detemiri karşılaştırmışlar ve her iki grupta da
anlamlı düşüş saptanmış ve gruplar arasında anlamlı fark bulunmamış (124). Yine
NPH ve glarjinin karşılaştırıldığı Matthew ve arkadaşlarının, Rosenstock ve
arkadaşlarının ve Yki-Savinen ve arkadaşlarının yaptığı üç çalışmada da glarjin
grubunda da NPH grubunda da Hba1c ve APG da anlamlı düşüler saptanmış ve
gruplar arasında fark bulunmamış. ( 125-127)
Literatürde taranan çalışmalarda basal insülin tedavileri olarak insülin detemir ve
insülin glarjin birbiriyle karşılaştırılmamış NPH ile karşılaştırılmış ve aralarında
etkinlik bakımından fark bulunamamış. Biz ise insülin detemir ile isülin glarjini
birbiriyle karşılaştırdık ve her iki grup da HbA1c ve APG da anlamlı düşüler
saptanırken gruplar arasında fark bulunamadı.
Hollman ve arkadaşlarının yaptığı 4-T çalışmasında insülin detemir, insülin aspart ve
bifazik insülin aspartın karşılaştırılmış ve üç grupta da HbA1c ve APG de anlamlı
düşüler elde edilmesine rağmen insülin aspart ve bifazik insülin aspart grubunda
daha iyi glisemik kontrol sağlanmış (130). Ancak istenilen hedefe ulaşmada daha iyi
başarı sağlanırken daha fazla hipoglisemik atak yaşanmış ve da daha önce de
belirttiğimiz gibi bu grupta daha fazla kilo alımını da beraberinde getirmiş. Bu
çalışmada ise 3. ay ve 6.ay sonunda insülin detemir grubunda APG ve HbA1cde daha
fazla düşüş olduğu görüldü ancak gruplar arasında anlamlı farklar yoktu.
İnsülin glarjin ile mix70/30 un karşılaştırıldığı Janka ve arkadaşlarının yaptığı
çalışmada HbA1c ve APG değişimleri açısından Glarjin grubunda belirgin olarak
daha fazla düşüş sağlanmış. İnsülin glarjin ile bifazik insülin aspartın karşılaştırıldığı
Raskin ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise insülin glarjin insülin detemirden
farklı olarak, insülin glarjin ile bifazik insülin asparttan daha iyi etki profiline sahip
olduğu görülmüş. HbA1cdeki düşüler anlamlı olarak daha fazla iken APG deki
düşüşler arasında anlamlı fark bulunmamış (132). Bu çalışmada da insülin glarjin
grubunda bifazik insülin aspart göre daha belirgin düşüşler elde edildi ancak bunlar
istatistiki olarak anlamlı değildi. Tek başına insülin aspart alan grup ile mix70/30
alan grupların karşılaştırıldığı Reinhard ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise
insülin aspart grubunda daha iyi glisemik hedeflere ulaşıldığı görülmektedir (131).
66
İnsülin lispro + NPL karışım insülin ile mix70/30 un karşılaştırıldığı Roach ve
arkadaşlarının ve Korvisto ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalar göstermiştir ki her iki
grupta da HbA1c ve APG de anlamlı düşüşler sağlanmış ancak gruplar arasında
anlamlı fark bulunamamıştır (133,142).
Oysaki daha önce bahsedildiği gibi insülin glarjin ve bifazik insülin aspart, mix70/30
a göre daha iyi glisemik kontrol sağlamıştır.
Literatürde insülin lispro + NPL karışım insülinin insülin detemir insülin glarjin ve
bifazik insülin aspart ile karşılaştırıldığı çalışmaya rastlanmadı. Tek başına prandial
olarak verilen insülin lispro ile preprandial olarak verilen regüler insülinin
karşılaştırıldığı çalışmalar mevcuttu. HbA1c değişimleri benzer bulunurken kahvaltı
ve öğle APG leri lispro grubunda daha iyi bulunurken akşam APG leri regüler
grubunda daha iyi bulunmuştu (137,138). Tabi tokluk plasma glukozu ise lispro ve
lispro içeren karışım tedavilerinde daha iyi bulunmuştu (133,137). Lispro, metformin
ve NPH nin bir Su ile kombine edildiği 105 hasta ile yapılan ve 3 ay sürdürülen
çalışma sonunda ise lispro + su grubunda daha iyi glisemik hedefler e ulaşıldığı
görülmüştür (139). İnsülin lispro ile ilgili tüm bu çalışmalarda insülin lispro insan
insülinleri ile karşılaştırılmış ve benzer etkileri olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada ise
lispro + NPL tedavisi insülin detemir, insülin glarjin ve bifazik insülin aspart ile
karşılaştırılmış ve APG düşüşü insülin detemir grubundan daha az ama diğer iki
gruptan daha fazla ölçüldü, HbA1c değişimi ise en az bu grupta bulundu, ancak bu
farklar istatistiki olarak anlamlı bulunamamıştır.
67
SONUÇ
Tip 2 DM tanısı konulan ve ilk kez insülin tedavisine geçilmiş hastalarda, 6 aylık
insülin detemir, insülin glarjin, bifazik insülin aspart ve insülin lispro NPL karışım
insülin tedavisinin kilo üzerine olan etkilerini araştırmak için yapılan bu çalışmanın
sonuçları:
1.Tüm gruplarda başlangıca göre anlamlı kilo artışı saptanmıştır.
2.İnsülin detemir grubunda en az insülin glarjin grubunda en fazla kilo artışı olduğu
saptanmıştır ancak istatistiki olarak gruplar arasında açısından anlamlı fark
saptanmamıştır.
3.Tüm gruplarda anlamlı APG ve HbA1c düşüşü gözlenmiştir.
4.APG ve HbA1c’de en fazla düşüş insülin detemir grubunda en az düşüş ise bifazik
insülin aspart grubunda gözlenmiştir ancak gruplar arasında istatistiki olarak
anlamlı fark gözlenmemiştir
68
ÖZET
Amaç: Obezite, Tip 2 diyabet gelişimini kolaylaştırıcı ve tedavisini zorlaştırıcı bir faktördür.
Santral kilo artışı (central obesity) adipoz dokuda artışa, bu da adipokinlerin ve SYA nin
artışına sebep olarak insülin direncine neden olmaktadır. Oysaki iyi glisemik kontrol
sağlamak amacıyla OAD tedavisinden insülin tedavisine geçilen hastalarda ise kilo artışı
gözlenmektedir. Bu çalışmada da farklı insülin tedavilerinin kilo üzerine etkilerini
incelendi ve birbirleriyle karşılaştırıldı.
Metod: Çalışmaya ilk kez insülin tedavisi alacak olan DM tanılı 129 hasta alındı.
İnsülin detemir+kısa etkili analog uygulanan gruba 18 kişi, insülin glargin+kısa etkili
analog uygulanan gruba 27 kişi, Bifazik insülin aspart uygulanan gruba 31 kişi ve
İnsülin lispro+NPL uygulanan gruba 26 kişi alındı. Tüm hastalar 6 ay süresince
izlendi. Tüm hasların 3. ay ve 6. ayda antropometrik ölçümleri ve APG ve HbA1c
değerleri değerlendirildi.
Bulgular: Tüm gruplarda kiloda anlamlı artış izlenmiştir.(p<0.001). Kiloda tedavi
sonrası 6. ayda insülin detemir grubunda 4,47±3,31kg, insülin glarjin grubunda
6,02±5,45 kg, bifazik insülin aspart grubunda 5,08±3,86kg, insülin lispro NPL
grubunda 4,49±4,64 artış gözlenmiştir(p<0.001). Ancak gruplar arasında anlamlı
69
fark görülmemiştir. APG de ve HbA1cde sırasıyla tedavi sonrası 6. ayda insülin
detemir grubunda 158,16±144,60 mg/dl, %4,33±2,24, insülin glarjin grubunda
119,51±87,6 mg/dl %, 4,09±2,60, bifazik insülin aspart grubunda 93,82±72,82mg/dl
% 3,55±1,76, insülin lispro NPL grubunda 116,32±87,4 mg/dl, % 2,52±2,46 düşüş
gözlenmiştir (p<0.01). Ancak gruplar arasında anlamlı fark gözlenmemiştir.
Sonuç: Çalışma sonucunda tüm tedavi gruplarında anlamlı kilo artışı, APG ve
HbA1c de anlamlı düşüş gözlenmiştir.
70
ABSTRACT
Objective: Obesity causes Type 2 diabetes to progress easier and makes its treatment harder.
Central obesity causes gain in adipose tissue and this, in turn, increases adipokins and free
fatty acids which gives rise to insulin resistance. On the other hand weight gain emerges in the
patients who change their treatment from OAD to insulin for better glisemic control. Effects
of different types of insulin therapies on gaining weigh were studyed and compared
with each other in this study
Methods: A total of 129 DM patients who will have been first prescribe insulin
treatment were inculed. İnsülin detemir+short acting insulin analog treatment group
contains 18 people, insulin glargine+ short acting insülin analog group has 27 people,
biphasic insülin aspart treatment group is consist of 31 people and insülin
lispro+NPL treatment group has 26 people.All patients in this study were
monitorized and evaluated abaout FBG and HbA1c for 6 months.
Results: Significant weight gain is observed in all groups.(p<0.001). In the 6th
month of the treatment, observed weight gains are as follows: insulin detemir group
4.47±3.31kgs, insülin glargine group 6.02±5.45kgs, biphasic insulin aspart group
5.08±3.86kgs and insulin lispro NPL group 4.49±4.64 kgs (p<0.001). Significant
71
difference is not noticed between groups. In the 6th month of treatment, APG and
HbA1c
values
dropped
respectively
as
follows:
insulin
detemir
group
158.16±144.60 mg/dl and 4.33±2.24%, insulin glargine group 119.51±87.6 mg/dl
and 4.09±2.60%, biphasic insulin aspart group 93.82±72.82mg/dl and 3.55±1.76%,
insulin lispro NPL group 116.32±87.4 mg/dl and 2.52±2.46% (p<0.01). However,
no significant difference is observed between the groups.
Conclusion: In this study, significant weight gain is observed in all the treatment
groups.
72
KAYNAKLAR
1. King H, Auert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 19952025:prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care 1998; 21
9:1414-31
2. Howlett HCS, Bailey CJ. A risk-benefit assesment of metformin in type 2 diabetes
mellitus. Drug Saf 1999; 20: 489-503
3. Reaven G, Strom T. Tip 2 Diyabet – Sorular ve Cevaplar 2003. S:5
4. Satman I., Yılmaz M.T., Şengül A.M., et al and the TURDEP group: Population
based study of diabetes and the risk chracteristics : final results of the TURDEP,
Diabetologia 2000; 43
5. The world health report 2006: working together for health. Geneva: World Health
Organization, 2006 http://www.who.int/whr/2006/whr06_en.pdf
6. Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet 2005;366:1197-1209
7. Roden M, Stingle H, Chandramouli V, et al. Effect of free fatty acid elevation on
postabsorptive endogenous glucose production and gluconeogenesis in humans. Diabetes
2000;49:701-7.
8. Saltiel AR. You are what you secrete. Nat Med 2001;7:887-8.
9. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM: Increased adipose tissue
expression of tumor necrosis factor-a in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest
1995;95:2409-15.
10. Arner P. The adipocyte in insulin resistance: key molecules and the impact of the
thiazolidinediones. Trends Endocrinol Metab 2003;14:137-45.
73
11. Greenberg AS, McDaniel ML. Identifying the links between obesity, insulin resistance
and b-cell function: potential role of adipocyte-derived cytokines in the pathogenesis of type 2
diabe-tes. Eur J Clin Invest 2002;32:24-34.
12. Steppan CM, Bailey ST, Bhat Set al. The hormone resistin links obesity to diabetes.
Nature 2001;409:307-12.
13. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, et al. Serum immunore-active-leptin
concentrations in normal-vveight and obese humans. N Engl J Med 1996;334:292-5.
14. Zimmet PZ, Collier GR. Of mice and (wo)men: the obesity (ob) gene, its product, leptin,
and obesity. Med J Aust 1996;164:393-4.
15. Saad MF, Khan A, Sharma A, et al. Physiological insulinemia acutely modulates plasma
leptin. Diabetes 1998;47:544-9
16. Kieffer TJ, Heller RS, Habener JF. Leptin receptors expressed on pancreatic beta-cells.
Biochem Biophys Res Cornmun 1996;224:522-7.
17. Sandhofer A, Laimer M, Ebenbichler CF, Kaser S, Paulvveber B, Patsch JR. Soluble
leptin receptor and soluble receptor-bound fraction of leptin in the metabolic syndrome. Obes
Res 2003;11:760-8.
18. Heymsfıeld SB, Greenberg AS, Fujioka K, et al. Recombinant leptin for weight loss in
obese and lean adults: a randomized, con-trolled, dose-escalation trial. JAMA 1999;282:156875.
19. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Weight reduction inereases plasma levels of an
adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab
2001;86:3815-9
20. Motoshima H, Wu X, Sinha MK, et al. Differential regulation of adiponectin secretion
from cultured human omental and subcutaneous adipocytes: effects of insulin and
rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5662-7.
74
21. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses
insulin resistance associated with both li-poatrophy and obesity. Nat Med 2001;7:941-6.
22. Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson
J.L., Harrison’s Principles of İnternal Medicine. 15 th Edition.s: 2109-2143.
International Edition.
23. Yenigün M., Altuntaş Y. Her Yönüyle Diabetes Mellitus.2. Baskı. 2001 İstanbul
24.Zimmet P. Challenges in diabetes epidemiology –from west to the Rest.Diabetes
Care 1992, 15:232-52.
25.Zimmet P, Dowse G, Finch C, King H. The epidemiology and natural history of
NIDDM– lessons from South Pasific.Diabetes Metabo Rev. 1990, 6:91-124.
26. Zimmet P, Taft P, Thoma K, et al. The high prevalence of diabetes mellitus on a
central Pasific Island. Diabetologia .1997,13:111-5.
27. Zimmet PZ .Diabetes epidemiology as a tool to trigger diabetes research and care.
Diabetologia.1999,13:111-115.
28. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: Comparison of
WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The Lancet 1999; 354:
617-621
29,Satman I, Yılmaz T, Baştar I, Sengül A, Sargın M, Salman F et al. Diabetes
Epidemiology Study in Turkey: first step data results.Diabetes Care 2002; 25: 15511556.
30. Lavin N. Manuel Of Endocrinology & Metabolism .3rd Edition 2002. S:630
31. Reaven G, Strom T. Tip 2 Diyabet – Sorular ve Cevaplar 2003. S:55
75
32. American Diabetes Association :Diagnosis and classification of
Diabetes
Mellitus Diabetes Care 2004;27 suppl.1;5:5-10
33.Yılmaz. C , Yılmaz. M. T, İmamoğlu Ş. Diabetes Mellitus 2000. S:30-31.
34. Neufeld ND, Raffel LJ, Landon C, Ida Chen Y-D, Vadhem CM: Early
presantation of type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabetes Care
1998;21:80-86
35. Alberti KP,Zimmet P, DeFronzo RA,Keen H (eds), International Textbook of
Diabetes Mellitus, 2nd Ed., Volume I, New York, John Wiley&Sons Ltd, 1997;s125142
36. Mitrakou A, Kelly D, Mokan M, Veneman T, Pang-burn T, Reilly J, Gerich J.
Role of reduced supression of glucose production and diminished early insulin
release in impaired glucose tolerance. N Engl J Mecl 1992;326:22-29.
37.Goldstein JB, Müller-Wieland D. Tip 2 Diyabet. Çev. ed: Akman C, A.
Martin Dunitz London and New York, 1. baskı, 2004
38. De Fronza RA, Ferrainni E, Simonsen DC. Fasting hyperglycemia in NIDDM:
Controbutions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose
uptake. Metabolism. 1989, 38:387-95.
39. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R et al. Insulin resistance in essential
hypertension. N Engl J Med 1987;317:350-57
40. Kahn R. Insulin resistance insensitivity an insulin unresponsiveness. A necessary
distinction. Metabolism 1987;27suppl2:1893-1902
41. Reaven GM, Hollonbeck CB, Chen Y-DI. Relationship between glucose
tolerance insulin secretion and insulin action in non obese individuals with varying
degrees of glucose tolerance. Diabetologia 1989; 32; 52-9.
76
42. Altuntaş Y. Tip 2 Diabetes Mellitus'un Patogenezi. Her Yönüyle Diabetes
Mellitus. Doç. Dr.Yenigün M. İstanbul Nobel Tıp Kitapları Ltd. Sti., 2001; 219-3
43. ADA Clinical Practice Recommendations. Standards of medical care. Diabetes
care 2008;31 Suppl. 1; S:12-54
44. Nathan DM. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus
statement from the ADA and EASD, Diabetes Care 2006;29:1963-72
45. Davidson J.A.Rationale for more aggressive guidelines for diabetes
control.Endokrine practice2002;8 suppl:1;40-82
46. IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005 www.idf.org/webdata/doc
47. Colagiuri S, Cull CA, Holman RR, UKPDS Group. Are lower fasting plasma
glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes?:
UK Prospective Diabetes Study 61. Diabetes Care 2002; 25:1410–1417
48. NathanDM, Kuenen j, Borg R, et al. Translating the A1C assay into estimated
average glucose values.Diabettes care 2008;31:1473-85.
49. DCCT research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the
development and progression of long-term complications in Insulin-Dependent
Diabetes Mellitus. NEJM 1993;977
50. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood glucose control with
sulfonyureas or insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes . Lancet 1998;352:837–853, 1998
51. Özer E. Diyabette tıbbi beslenme tedavisi. Türkiye Klinikleri Endokrinoloji 2003;1:198201.
52. Yılmaz C, Yılmaz T, İmamoğlu Ş. Diabetes Mellitus’ta tıbbi beslenme tedavisi.
In: Diabetes Mellitus 2000, Mayıs 2000, Gri Tasarım, pp: 53-64.
77
53. Pastors JG, Warshaw H, Daly A, Franz M, Kulkarni K. The evidence fort he
effectiveness of medical nutrition therapy in diabetes management. Diabetes Care
2002;25:608-13.
54. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol
in Adults:Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol
Education Programme . JAMA 2001;285:2486-97.
55. DeFronzo R, Goodman A. Efficacy of metformin in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med
1995;333:541–549
56. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996; 334:574–583
57. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in incidence of type 2
diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403
58. Shaw JS, Wilmot RL, Kilpatrick ES. Establishing pragmatic estimated GFR
thresholds to guide metformin prescribing. Diabetic Medicine 2007;24:1160–1163
59.Groop LC. Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care 1992;15:737–747
60. DeFronzo R, Goodman A. Efficacy of metformin in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med
1995;333:551–555
61. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, ADOPT Study Group et al. Glycemic
durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med
2006; 355:2427–2443
62. Malaisse WJ. Pharmacology of the meglitinide analogs: new treatment options
for type 2 diabetes mellitus. Treat Endocrinol 2003;2:401–414
78
63. Rosenstock J, Hassman DR, Madder RD et al. Repaglinide versus nateglinide
monotherapy: a randomized, multicenter study. Diabetes Care 2004 ;27:1265–1270
64. Gerich J, Raskin P, Jean-Louis L, Purkayastha D, Baron A. PRESERVE-beta:
two year efficacy and safety of initial combination therapy with nateglinide or
glyburide plus metformin. Diabetes Care 2005;28:2093–2099
65. Damsbo P, Clauson P, Marbury TC, Windfeld K. A double blind randomized
comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and glyburide in wellcontrolled type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999;22:789–794
66. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose
treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with
impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM Trial. JAMA 2003; 290:486–494
67. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP et al .Alphaglucosidase inhibitors
for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2005 ; 2:CD003639
68. Yki-Jarvinen H. Drug therapy: thiazolidinediones. N Engl J Med 2004 ; 351:1106
69. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, RECORD Study Group et al
.Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes—an interim analysis. N Engl J
Med 2007;357:28–38
70. Singh S, Loke YK, Furberg CD.Thiazolidinediones and heart failure: a
teleoanalysis. Diabetes Care 2007;30:2248– 2254
71. Khan MA, St Peter JV, Xue JL . A prospective, randomized comparison of the
metabolic effects of pioglitazone or rosiglitazone in patients with type 2 diabetes who
were previously treated with troglitazone. Diabetes Care 2002; 25:708–711
72. Goldberg RB, Kendall DM, Deeg MA, GLAI Study Investigators et al. A
comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients
with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005;28:1547–1554
79
73. Nissen SE, Wolski K Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction
and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:2457–2471
74. Singh S, Loke YK, Furberg CD Long-term risk of cardiovascular events with
rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007;298:1189–1195
75. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of
cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of
randomized trials. JAMA 2007; 298:1180–1188
76. Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, Jick SS, Jick H, Meier CR. Use of
thiazolidinediones and fracture risk. Arch Intern Med 2008;168:820–825
77. Horvath K, Jeitler K, Berghold A et al. Long-acting insulin analogues versus
NPH insulin for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007;
2:CD005613
78. Raskin P, Allen E, Hollander P Initiating insulin therapy in type 2 diabetes.
Diabetes Care 2005;28:260–265
79. Dailey G, Rosenstock J, Moses RG, Ways K İnsülin glulisine provides improved
glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2363–2368
80
80. Nathan DM, Roussell A, Godine JE Glyburide or insulin for metabolic control in
non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized double-blind study. Ann Int
Med 1988 ;108:334–340
81. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al Intensive insulin therapy prevents the
progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with
NIDDM: A randomized prospective 6-year study. Diab Res Clin Pract 1995;28:103–
117
80
82. Abraira C, Johnson N, Colwell J, VA CSDM Group VA Cooperative study on
glycemic control and complications in type II diabetes. Diabetes Care 1995;18:1113–
1123
83. Zammitt NN, Frier BM Hypoglycemia in type 2 diabetes. Diabetes Care
2005;28:2948–2961
84. Miller CD, Phillips LS, Ziemer DC, Gallina DL, Cook CB, El- Kebbi IM
Hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Int Med 2005
;61:1653–1659
85. Diabetes Control and Complications Trial Research Group .The effect of
intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term
complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the Diabetes Control and
Complications Trial. N Engl J Med 1993;329:978–986
86. Drucker DJ Biologic actions and therapeutic potential of the proglucagon-derived
peptides. Nature Endocrinol Metab 2005 ;1:22–31
87. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J et al Effects of exenatide (exendin-4) on
glycemic control and weight over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated
with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005;28:1083–1091
88. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J et al Effects of exenatide (exendin-4) on
glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2
diabetes. Diabetes Care 2005; 28:1092–1100
89. Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD Exenatide-113
Clinical Study Group. Effects of exenatide on glycemic control over 30 weeks in
sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 27:2628–35
90. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG Exenatide
versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann
Int Med 2005;143:559– 569
81
91. Schmitz O, Brock B, Rungby J Amylin agonists: a novel approach in the
treatment of diabetes. Diabetes 2004; 53 Suppl 3:S233– 238
92. Riddle M, Frias J, Zhang B et al Pramlintide improved glycemic control and
reduced weight in patients with type 2 diabetes using basal insulin. Diabetes Care
2007;30:2794–2799
93. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic
acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst.
Rev. 2006;1:CD002967
94. Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, Davies M, Williams-Herman D Sitagliptin
Study 023 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia
2006; 49:2564– 2571
95. Goldstein B, Feinglos M, Lunceford J, Johnson J, Williams- Herman D
Sitagliptin 036 Study Group. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a
dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with
type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1979–1987
96. Satman I., Yılmaz M.T., İmamoğlu Ş. Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının
tanı, tedavi ve izlem kılavuzu- 2008 3. baskı s: 38
97.Ilkova H, Glaser B, Tunckale A, Bagriacik N, Cerasi E. Induction of long-term
glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive
insulin treatment. Diabetes Care 1997;20:1353–1356
98. Weng J, Li Y, Xu W et al Effect of intensive insulin therapy on beta-cell
function and glycemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a
multicentre randomized parallel-group trial. Lancet 2008;371:1753–1760
82
99. UKPDS Group UK Prospective Diabetes Study 16: overview of six years’
therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995;44:1249–1258
100. Nathan D.M. , Buse J.B. , Davidson M.B. , Ferrannini E, Holman R ,Sherwin R,
Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus
algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetologia 1007/s00125008-1157
101. Powers C. A, Harrison’s Principles of Internal Medicine 15 th Edition.s: 21122133
102. Booli GB. Marchi RRDI ,Park GD, Pramming S,Koivisto VA. İnsülin analoges
and their potential in the managment of diabetes mellitus. Diabetologica
1999;42:1159-67
103. Galloway JA, Chance RE. Approaches to insulin analoges. The Diabetes
Annual/8, Elsevier Science B:v,1st Edition. 1994.p.277-98.
104. Owens DR, Zinan B, Bolli GB. Insulins today and Beyond. The Lancet
2001;358:739-46
105. 1. Zib I,Raskin P. Novel insulin analoges and its mitogenic Potential . Diabetes ,
Obesity and Metabolism 2006;8:611-20
106. Dreyer M, Prager R, Robinson A.K, Souhami E. Efficacy and safety of insulin
glulisin and insulin lispro combined with insulin glarjin in patient with type 1
diabetes . Diabetes care 2004;53suppl.2:a 123
107.Wang F, Jana M, Vergara CM. Insulin glargine: A systemic review of a long
acting insulin analogue. Clinical Trepateutics 2003;25:1541-77
108. Antipatis VJ, Gill TP. Bölüm 1. Epidemiyoloji. Per Björtrop. International Textbook of
Obesity. lst baskı John Wiley and Sons Ltd. 2002. p.l.
83
109. World Health Organisation. Obesity: Preventing and managing the Global Epidemic.
Report of a WHO Consultation on Obesity. Geneva, 1997.p.3-5
110. Serter R. Obezite Atlası. lst Baskı. Karakter Color. Ocak 2004. p.8-24.
111. Lean MEJ; Han TS, Seidell JC. Impairment of health and quality of life in men and
vvomen with a large waist. Lancet 1998;351:853-6.
112. Clinical Guidelines on the Identification, evaluation, and treatment of ovenveight and
obesity in adults. The Evidence Report..National Instıtute of Health. Obes Res 1998,6:51-209.
113. Sharma AM.Sibutramine in overweight/obese hypertensive patients in t J Obes Relat
Metab Disord 2002;26 Suppl 4:S38-S41.
114. Kuczmarski RJ, Flegal KM, Campbell SM, Johnson CL. Increasing prevalence of
overweight among US adults. JAMA. 1994;272:205-211.
115. Kuczmarski RJ, Carrol MD, Flegal KM, Troiano RP. Varying body mass index cut off
points to describe overvveight prevalence among U.S. adults: NHANES III (1988 to 1994)
Obes Res 1997;5:542-8.
116. Dickey RA, Bray GA. Obesity Manual of Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. Lavın
N, Lippincott Willams and Wilkins, 2002.p.510-9.
117. Seidell JC, Flegal KM. Assessing obesity:classifıcation and epidemiology. Br Med Bull
1997:53;238-57.
118. Oğuz A, Kozan Ö, Temizhan A, Abacı A. 2. Metabolik Sendrom Sempozyumu.23-26
Mayıs 2005 Swiss Otel,.İstanbul
119..Kopelman P. Obesity and Diabetes . N Engl J Mecl 2006;355:1508-1509
120. McCarty MF. A. paradox resolved: the postprandial resistance explains why gynoid
adiposity appears Med Hypotheses 2003;61:173-6
84
121. Boden G, Shulman GI. Free fatty acids and type2 diabetes: defın-ing their role in the
development of insulin resistance and h-cell dysfunction. Eur J Clin Invest 2002;32; 14-23.
122. Tannenbaum BM, Brindley DN, Tannenbaum GS, Dallman MF, McArthur MD,
Meaney MJ. High-fat feeding alters both basal and stress-induced hypothalamic-pituitary
adrenal activity in the rat. Am J Physiol 1997;273:E1168-77.
123. Rask E, Olsson T, Soderberg S, et al. Tissue-specifıc dysregula-tion of cortical
metabolism in human obesity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1418-21.
124.
Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The treat-to-target trial: randomized
addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients.
Diabetes Care 2003;26:3080-3086.
126. Yki-Jarvinen, A Dressler and M Ziemen. Less nocturnal hypoglycemia and
better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with
bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes..
Diabetes Care 2000; 23:1130-1136
127. Julio Rosenstock, MD, Sherwyn L. Schwartz, MD, Charles M. Et al. Basal
İnsülin Therapy in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 631-636
128. Fritsche A, Haring H: At last, a weight neutral insulin? Int J Obes Relat Metab
Disord 2004;Suppl. 2:S41–S46
129. Hordern SV, Wright JE, Umpleby AM,Shojaee-Moradie F, Amiss J, RussellJones DL: Comparison of the effects on glucose and lipid metabolism of equipotent
doses of insulin detemir and NPH insulin with a 16-h euglycaemic clamp.
Diabetologia 2005;48: 420–426
130. Holman R.,. Thorne K., Farmer J.,
et al.Addition of Biphasic, Prandial, or
Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2007; 357:17167310
85
131. Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Initiating insulin therapy in type 2
diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care
2005;28:260-265.
132. Janka HU, Plewe G, Riddle MC, Kliebe-Frisch C, Schweitzer MA, YkiJarvinen H. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily
premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care
2005;28:254-259.
133. A Lindholm, J McEwen and AP Riis. Improved postprandial glycemic control
with insulin aspart. A randomized double-blind cross-over trial in type 1 diabetes.
Diabetes Care 1999; 22:1258-1261
134. Kang S, Creagh FM, Ara J, Owens DR, Peters JR: Insulin analogues and human
insulin: near-equivalent in vivo biological activity in healthy males in spite of widely
different in vivo potencies. Abstract. Dia-betes 1991 ;40 Suppl. 1:243A
135 . Anderson JH, Brunelle RL, Koivisto VA , Pfützner A, Trautmann ME, Vignati
L, D i M a rchi R: Reduction of postprandial hyperglycemia and frequency of
hypoglycemia in IDDM patients on insulin-analog treatment. Diabetes 1997;46:265–
270
136 . Jorgensen LN, Nielsen FS: Timing of pre-meal insulins in diabetic patients on a
multiple daily injection regimen: a questionnaire study. Diabetologia 1990
;33 Suppl. 1:116A
137. SR Heller, SA Amiel and P Mansell. Effect of the fast-acting insulin analog
lispro on the risk of nocturnal hypoglycemia during intensified insulin therapy. U.K.
Lispro Study Group. Diabetes Care 1999; 22:1607-1611
138. Garg SK, Carmain JA, Braddy KC, Anderson JH Jr, Vignati L, Jennings MK,
Chase HP: Pre-meal insulin analogue insulin lispro vs Humulin R insulin treatment
in young subjects with type 1 diabetes. D i a b e t M e d 1996;13:47–52
86
139. Bastyr EJ III, Stuart CA, Brodows RG, et al. Therapy focused on lowering
postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering HbA1c.
Diabetes Care 2000;23:1236-1241.
140. Etienne Larger, Pierre Rufat, Danièle Dubois-Laforgue, Séverine Ledoux.
Insulin Therapy Does Not Itself Induce Weight Gain in Patients With Type 2
Diabetes. Diabetes Care 2001;24:1849-1850
141. Bretzel RG, Arnolds S, Medding J, Linn T. A direct efficacy and safety
comparison of insulin aspart, human soluble insulin, and human premix insulin
(70/30) in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1023-1027.
142. VA Koivisto, JA Tuominen and P Ebeling . Lispro Mix25 insulin as premeal
therapy in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999;22:459-462
87