ÇOCUKLARDA GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ Özofagusun Embriyolojisi, Anatomisi, Histolojisi ve Fonksiyonu Gestasyonun 22. gününde özofagus, trakea ile birlikte bir orta çizgi divertikülü olarak ilkel farinksin hemen kaudalindeki ön bağırsaktan gelişir. Laringotrakeal divertikül kısa zamanda, ilkel farinksten ayrılır. Kraniokaudal yönde trakeoözofageal katlantılar gelişir. Birbirlerine yaklaşırlar ve trakeoözofageal septum denilen bir bölme oluştururlar. Bu bölme, ön bağırsağın kranial kısmını bir ventral parçaya (larinks, trakea, bronşioller, akciğerler) ve bir dorsal parçaya (orofarinks ve özofagus taslağı) ayırır (Şekil 1). 4. haftada özofagus, farinks ile mideyi birleştiren bir tüp şeklinde ortaya çıkar. Başlangıçta özofagus kısadır; ancak kalbin ve akciğerlerin büyümesi ve aşağıya inmesiyle hızla uzar. Tam uzunluğuna 7. haftada erişir. Epiteli ve bezleri, endoderm kökenlidir. Epitel çoğalarak, kısmen ya da tamamen lümeni tıkar; ancak normal olarak özofagusun yeniden kanalize olması embriyonel dönemin sonunda olaylanır. Doğumda özofagus uzunluğu, krikoid kıkırdaktan diafragmaya kadar yaklaşık 8-10 cm’dir. Bu uzunluk ilk 2-3 yılda ikiye katlanır ve erişkinlerde yaklaşık 25 cm uzunluğuna erişir. Özofagus uzunluğu, erkeklerde 40 cm (26-50 cm), kadınlarda 37 cm (22-41 cm)’dir. Çocuklarda özofagus uzunluğu boy/kilo’ya göre değişir. Şekil 1 1 Özofagus, sindirim sisteminin en basit segmentidir, iki fonksiyonu vardır: Yutulan materyalin ağızdan mideye geçişini sağlamak ve mideden ağza geri kaçışını önlemektir. Özofagustaki bezlerin fonksiyonu, farinksten mideye kadar yutulan materyali ıslatmaktır. . Şekil 2 Özofagus 4 tabakadan oluşur. 1- Özofagus mukozası (keratinize olmamış squamoz epitel tabaka), 2- Submukozanın yoğun konnektif dokusu (muskularis mukoza ile birlikte), 3- Submukozanın elastik konnektif dokusu, 4- Muscularis propria (dış longitudinal tabaka ve iç sirküler tabaka) (Şekil 2). Özofagus kaslarının iki orjini var. Özofagusun üst kısmı (1/3 üst kısım) çizgili kas içerir ve inervasyonu kaudal bronşial arktan olur. Özofagusun üst kısmında çizgili kas kalınlaşır ve üst özofagus sfinkteri olarak adlandırılır. Üst özofagus sfinkteri aynı zamanda krikofaringeal kasın bir kısmını içerir ve en önemli görevi, özofagus içeriğinin larinks ve ağız boşluğuna kaçmasını önleyerek boğulma ve aspirasyonu önlemektir. Özofagusun orta kısmı miks kas tabakası (düz ve çizgili kas) içerir. Özofagusun alt 1/3 kısmı düz kas tabakası içerir. Özofagusun en alt tabakasında tonik-kontrakte sirküler düz kas tabakası, alt özofagus sfinkteri (AÖS) olarak adlandırılır. Bebeklerde bu alanda krural kaslar kalın ve iyi gelişmiştir ve oblik bir tünel sağlayarak alt özofagusu sıkar. Abdominal özofagus, term yenidoğanda birkaç mm uzunluğunda, erişkinlerde ise 3-6 cm uzunluğundadır. AÖS ve mide fundusu, hiatus yoluyla toraks ve abdominal diafragma ve özofagusa fibroelastik tabaka ile tutunur (Şekil 3). Özofagus boyun düzeyinde arteriyel kanı inferior tiroid arterden ve toraks içinde de doğrudan aortanın özofageal dallarından alır. Distal özofagus ise inferior 2 frenik ve sol gastrik arter dallarından beslenir. Özofagusun venöz yapılanması, birçok kollateral ile birlikte arteriyel bağlantılara paralellik gösterir. Lenfatik kanallar longitudinal olarak özofagus duvarları içinde seyreder ve penetrasyonlar aracılığıyla çevre lenf nodüllerine erişir. Özofagus hem sempatik hem de parasempatik innervasyona sahiptir. Parasempatik bağlantılar, üst bölümü innerve eden vagus ve rekürren sinirden alınır. Sempatik innervasyon ise sempatik zincirin mediastinal ve çölyak pleksusun rekürren dallarından gelir. Şekil 3 AÖS, distal özofagusta artmış basınç alanı yaratarak reflüyü önlemede yardımcı olur. AÖS’nin iç komponentini, mide proksimali ve distal özofagusun düz kasları, dış komponentini krural diafragmayı distal özofagusa bağlayan frenoözofageal ligamant oluşturur. Çocuklarda AÖS yaklaşık 2 cm boyundadır. AÖS basıncını, AÖS’nin iç ve dış komponentleri meydana getirir. AÖS’nin kontraksiyonu, beslenme ve midedeki migratuar motor kompleksinin hızlı aktivitesi ile koordineli bir şekildedir. AÖS basıncındaki değişiklikler aynı sıklıkta midede migratuar motor komplekste de meydana gelir. AÖS basıncı aynı zamanda inspiryum sırasında krural diafragma kontraksiyonu yoluyla solunumla da koordinelidir. Tidal inspiryumda AÖS 3 basıncı 10-20 mmHg iken derin inspiryumda basınç 50-150 mmHg’a artar. AÖS tonusunu kolinerjik sistem inerve etmektedir. Yutma sırasında AÖS’nin iç komponentinin refleks gevşemesi, farinksteki sensorial reseptörler aracılığıyla olur. Bu reseptörler ile afferent sinyal nukleus solitariousa gönderilir. AÖS’nin dış (krural) komponentini sol ve sağ frenik sinir uyarır. Krural diafragma, kostal diafragmadan önce kasılarak solunum sırasında antireflü fonksiyonunu arttırır. Proksimal özofagusun çizgili kas motor inervasyonu ve distal özofagusun düz kas otonomik inervasyonu vagal sinir yoluyladır. Vagal sinir, yutma, emme sırasında ağız ve farinks kaslarının koordinasyonunu, üst özofagusun çizgili kas kontraksiyonunu ve özofagusun orta ve alt kısım düz kaslarının gevşeme yanıtını kontrol eder. Muskularis proprianın iç ve dış tabakası arasında Myenterik sinir pleksusu ve submukozada Meissner sinir pleksusu vardır. Meissner ve Myenterik sinir pleksusları, intrensek nöral yapıyı oluşturur. Bu enterik inervasyon, muskuler tabakanın motor aktivitesini kontrol eder. Yutma sırasında sfinkter ve özofagus kordineli çalışır. Yutma, primer peristaltizm veya bir kontraksiyon dalgası ile farinksten başlar ve kesilmeden düz ve çizgili kaslarıda sürükleyerek kardiaya doğru ilerler. Bu peristaltik dalga uniform ve yavaştır. Yutma sırasında üst özofagus sfinkteri yutulan bolusun geçişine izin vermek için geçici olarak gevşer. Bu bolusun geçisinden hemen sonra sfinkter kapanır ve peristaltik kontraksiyon özofagusun gövdesine ilerler. Üst özofagus sfinkteri her yutmada açılır ve kapanır ve AÖS, yutmanın başlangıçından sonra gevşer, peristaltik dalga gelinceye kadar açık kalır, sonra sfinkter tekrar kontrakte olur ve dinlenme durumuna kadar basınç artar. Dinlenme durumunda üst ve alt sfinkter kapanır; fakat özofagus gövdesi yumuşaktır. Yutma ve primer peristaltizm, uyku sırasında azalır. Primer peristaltizmin yokluğunda meydana gelen özofagus kontraksiyonları, sekonder peristaltizmin oluşturduğu yutma ile olur. Sekonder peristaltizm aynı zamanda reflü tarafından tetiklenir ve reflü içeriğinin mideye geri gitmesini amaçlar. Aynı zamanda bu, primer peristaltizm tarafından temizlenemeyen kalıntı materyalinin sebep olduğu özofagus distansiyonu ile başlar. Sekonder kontraksiyon istemsizdir ve özofagus distansiyonu ile meydana gelir. Mide içeriğinin spontan reflüsünün temizlenmesinde ve peptik özofajitin önlenmesinde önemlidir. Sekonder peristaltizm, bebeklerde daha sıktır. Tersiyer kontraksiyon, nonperistaltik basınç yükselmesi olup 4 orta ve alt düz kas segmentlerinde spontan meydana gelir, yutma veya reflü ile ilişkili değildir. Bu kontraksiyonlar yayılmayan dalgaları uyarırlar ve ekstrensek inervasyona bağlı değildir. Özofagus peristaltizmi ve kontrol mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. AÖS, fonksiyonel bir sfinkterdir ve AÖS basıncı, mide ve özofagus gövde basıncından daha fazladır. Yutma sırasında AÖS basıncı azalır ve yaklaşık mide basıncı ile aynı seviyeye gelir. Alt özofagus tonusu, miyojeniktir. Özofagus gövde basıncı, özofagusun bulunduğu toraks kavitesi basıncı ile aynıdır. Toraks içindeki basınç solunum sırasında inspirasyonun sonlanıp ekspirasyonunun başlaması ile değişir. Diafragmadaki krural lifler, intraabdominal basıncın aniden arttığı durumlarda, sfinkter stresse girdiğinde sfinkter kaslarına ek olarak gastroözofageal yeterliliğin devamını sağlar. Kontraksiyon şiddeti ve hızı, sıcak yiyeceklerde artar, soğuk yiyeceklerde ise azalır. Soğuk aynı zamanda, sağlıklı insanlarda reflü epizotu ve AÖS geçici gevşemesinin postprandial oranlarını azaltır. AÖS’de meydana gelen yüksek basınç zonu, antireflü mekanizmanın en önemlilerinden biridir. AÖS geçici gevşemesi, yutma ve/veya özofagus gövdesinde peristaltik dalgaların olmadığında meydana gelir ve reflü özofajiti olan bebeklerde rapor edilmiştir. AÖS basıncı nöral, hormonal, beslenme, ilaçlar gibi birçok mekanizma ile düzenlenir. Beslenme sırasında artan gastrin, AÖS basıncını yükseltir. Alt özofagusun gastrine sensitivitesi yaşa bağlıdır. Vagusun uyarılması, sfinkter tonusunda ani düşüşe neden olur. Motilin, protein, prokinetikler, AÖS basıncını arttırırken progesteron, sekretin, kolesistokinin, şişmanlık, alkol, çikolata, ilaçlar (benzodiazepin, teofilin, atropin) ise AÖS basıncını azaltır. Yapılan bir çalışmada primer peristaltizm reflünün % 83’ünü temizlerken, sekonder peristaltizm nadir ve disorganize (sadece % 19’u peristaltik) olup reflünün % 1’den daha azını temizlediği gösterilmiştir. Uykuda reflüye yutma yanıtı, gün boyunca oluşandan daha azdır; o yüzden uykuda reflüye karşı koruyucu mekanizmalar daha az efektiftir. Normal bir erişkinde mide ve özofagus bağlantısı dikey hatta gelen bir boruya yatay bağlanan bir balon gibidir. Mide içeriğinin AÖS ve çevresine ulaşması zordur. Ayrıca fundusta yutularak biriken hava basınç ile AÖS’ün kapatılmasına yardımcı 5 olur. Ama yenidoğmuş bir bebeğin midesi yemek borusunun hemen hemen dikeye yakın devam eden J harfi şeklindeki bir parçası gibidir. Bu nedenle çok kolay reflü olabilir. Midenin özofagusun devamı şeklinde olmasının nedeni, henüz tam kasılıp lokmayı ilerletemeyen yemek borusundan kolayca sütün mideye ulaşmasını sağlamaktır. Yaş ilerledikçe mide daha yatay duruma geçer. Tam olarak erişkine yakın hale gelmesi 2 yaşı bulur. Erişkinlerde gıdalar mideye ulaşınca önce fundus tarafından karşılanır ve yavaş yavaş mide korpusuna aktarılır. Diğer bir deyişle erişkinlerin midesi yukarıdan aşağıya doğru dolar. Bebeklerde ise mide fundusu olmadığından gıdalar doğrudan korpusa düşer ve mide aşağıdan yukarıya doğru dolar. Bu farklı işleyiş GÖR’e zemin hazırlar. Gastroözofageal Reflü Tanımı GÖR, mide içeriğinin istemsiz olarak özofagusa kaçması olarak tanımlanır. İlk iki ayda gelişimsel immatüriteye bağlı olarak yemeklerden sonraki ilk saatte ve uykunun ilk başlarında fizyolojik olarak reflü oluşur. Midedeki asit sıvısının özofagusa geçiş süresi uzadığında veya sayısı arttığında patolojik sonuçlar ortaya çıkar. GÖRH’ nin en sık semptomları kusma ve regürjitasyondur. Kusma, genellikle istemsiz ve bulantı hissi ile olan az veya çok kuvvetle reflü materyalinin ağız dışına çıkması anlamına gelir. Ters peristaltizmdir ve sıklıkla terleme, solukluk ve hasta hissetme gibi otonomik bulgularla birliktedir. Regürjitasyon ise, ağzın içine veya dışına eforsuz reflü materyalinin gelmesidir ve sıklıkla bebeklerde görülür. Çocuklar ise regürjitasyon olduğunda yutkunma hareketi yaparlar. Ruminasyon, istemli olarak son yenen yiyeceklerin regürjitasyonu ve sonrasında tekrar yutulması veya tükürülmesidir. GÖR’nün 3 tipi vardır. Fizyolojik GÖR: Yemeği takiben az miktarda reflü oluşmasıdır. Erişkinlerde genellikle geğirme, bebeklerde ise kusmayla meydana gelir. Anglosakson terminolojisinde ‘’Happy spitters – possetting baby’’ başlıklarıyla yer almaktadır. Pediatri pratiğinde en sık bu tip reflüye rastlanmaktadır. Genellikle tedavi gerektirmez. Fonksiyonel GÖR: Komplikasyonsuz seyreden GÖR olup kusmalar sıktır. 6 GÖR Hastalığı: Mide içeriğinin özofagusa kaçışı çocukta semptoma yol açıyor, yaşam kalitesini etkiliyor ve patolojik sekel bırakıyorsa GÖRH olarak tanımlanır. En sık bulguları göğüs yanması, kusma, disfaji, boğazda takılma hissi, geğirme ve gelişme geriliğidir. Hastalığa bağlı diğer bulgular arasında kronik öksürük, hırıltılı solunum, ses kısıklığı, stridor, boğaz ağrısı, rekürren krup ve obstrüktif apne bulunur. Reflü etkenleri baz alındığında ise GÖR, primer GÖR (anatomik veya fizyolojik anormallikler) ve sekonder GÖR (inek sütü veya diğer besin alerjisi gibi diğer hastalıklar) şeklinde ayrılmaktadır. Primer GÖR, üst gastrointestinal sistemin primer fonksiyon bozukluğu sonucu oluşurken sekonder GÖR, sistemik skleroz veya nörolojik bozukluk gibi sistemik hastalıkların meydana getirdiği dismotilite sonucu oluşur. Sessiz GÖR, regürjitasyon veya kusma olmadan sadece komplikasyonların varlığında oluşan reflüye verilen isimdir. Regürjitasyon semptomu olmadan pH monitorizasyonu ile reflünün gösterilmesi sessiz GÖRH’dir. Faringolarengeal reflü (FLR), mide içeriğinin özofagustan yukarı orofarinks ve veya nazofarinkse kaçıp semptomlara ve doku hasarına neden olmasıyla oluşur. Doku hasarı, mide içeriğinin (asit, pepsin) direkt teması veya refleks yolla veya bilinmeyen faktörlerle olur. Aynı zamanda larinksin belirgin defans mekanizmasıda bulunmamamaktadır. Çocuklarda FLR sıklığı tam bilinmemektedir; erişkin hastalarda ise % 4-10 olarak bilinmektedir. FLR, vokal kord granülomu, ülser, polipoid dejenerasyon (Reinke ödemi) ve fonksiyonel ses hastalıkları ile ilişkilidir. Pediatrik FLR’nin spesifik klinik bulguları yoktur. Boğuk ses, boğazın arkasında dolgunluk hissi, postnazal akıntı, boğaz temizleme, kronik öksürük ve laringospazm gibi laringeal semptomları içerir. GÖR’lü hastalarda supin pozisyonda gece reflü olmasına rağmen, FLR’de daha çok dik pozisyonda gündüz reflü olur. GÖR’deki regürjitasyon ve pirozis semptomları yerine FLR’de genellikle boğazda bir şey takılma hissi, ses kısıklığı, öksürük ya da boğazda ağrı semptomları olur. GÖR’ de günde tek doz proton pompa inhibitörü (PPİ) tedavisi tercih edilirken FLR’de etkin tedavi için PPİ günde iki kez uygulanmaktadır. Duodenogastrik reflü, yemekten sonra ve gece meydana gelen fizyolojik bir durumdur. Asit olmaksızın tek başına özofajite neden olmaz. pH – Bilitec 7 çalışmalarına göre özofagus lümen pH’ı 4’ün altına düştüğü asidik ortamda en sık duodenogastroözofageal reflü meydana duodenogastroözofageal reflü nadirdir. gelir. Asit reflü sık oysa Duodenogastroözofogeal reflünün klinik semptomları klasik asit reflüden farklıdır. Çalışmalar alkalen reflüde kronik, yineleyen karın ağrısının, göğüs kemiği arkasında yanma ve reğürjitasyondan daha sık rastlandığını ortaya koymaktadır. Gastroözofageal Reflü Fizyopatolojisi GÖR patofizyolojisi, komplekstir; AÖS disfonksiyonu, zayıf mide boşalımı, özofagus asit klirensinin kaybı ve mukozanın protektif mekanizmasının bozulmasını içerir. GÖR olan hastaların çoğunda AÖS hipotonisitesi GÖR’e neden olmaz. GÖR’ün oluşmasında en yaygın mekanizma, AÖS geçici gevşemesidir. AÖS geçici gevşemesi, yutmadan bağımsız meydana gelir. AÖS geçici gevşemesi boyunca AÖS ve krural diyafram 10 ila 60 kez inhibe olur ve alt özofagusun iki komponentinin inhibisyonu GÖR’ü meydana getirir. Bu inhibisyon, vagal, nonkolinerjik, nonadrenerjik beyin refleksi ile meydana gelir. Vazovagal refleksin afferentini midenin proksimal kısmındaki mekanoreseptörler oluştururken, efferentini AÖS oluşturur ki buda AÖS geçici gevşemesini düzenler. AÖS geçici gevşemesinin ana uyarıcısı, mide genişlemesidir (yemek sonrası veya anormal mide boşalması sırasında ya da hava yutulmasında). GÖRH, AÖS geçici gevşeme sıklığındaki artışa veya AÖS gevşemesi sırasında oluşan reflü sıklığındaki artışa bağlı oluşur. İkisinin muhtemel etkileri farklıdır. AÖS geçici gevşemesi boyunca oluşan gerginlik nedeni ile gastroözofageal bileşkenin pozisyonu, mide içerisindeki hava-sıvı seviyesinin altında kalacak şekilde pozisyon alır ve reflü daha sık meydana gelir. Midenin basınç-volüm dinamiğini etkileyen faktörlerden hareket artışı, gerginlik, obesite, geniş volüm ve hiperosmolar yiyecekler, solunum eforunun arttığı durumlarda (öksürük, wheezing) da benzer etkiler meydana gelmektedir. Zayıf mide boşalımı, gastrik distansiyon ve asit sekresyonunda artış da GÖR’e neden olur. Ani gastrik distansiyon aynı zamanda AÖS geçici gevşemesine neden olur. Özofagus klirensi, özofagus peristaltizm dalgalarının amplitüdüne ve peristaltizmin etkinliğine bağlıdır. Özofagus mukozası kendi kendini koruyucu mekanizmalara sahiptir; mide bezi sekresyonu ve tükrük ile 8 reflünün asit komponenti nötralize eder. Mide içeriğinin reflüsü özofagusa zarar verir. Pepsin asit nedeniyle bu zararı arttırır. Safra, asit olmamasına rağmen özofagus mukozasına zarar vermektedir. Mide içeriği asidiktir. Özofagusa reflü olduğunda 5 ila 7 arasında olan özofagus pH’ı azalır. Reflünün özofageal klinik bulguları, özofagusun reflüye maruz kaldığı süreye, reflü yapan sebeplere ve özofagusun zararlanma derecesine bağlıdır. AÖS, gastroözofageal bileşkedeki diafragma krurusu tarafından desteklenir, özofagogastrik bileşkenin valf benzeri fonksiyonu ile birlikte antireflü bariyeri oluşturur. Yetersiz AÖS tonusu, AÖS’nin anormal gevşeme sıklığı, hiatal herni reflü epizot sıklığını arttırır. Reflü epizot sıklığı, yutmanın azalması (uyku süresince) ve özofagus peristaltizm defekti ile de artar. Bunların ardından gelişen özofajit, özofagus peristaltizm disfonksiyonuna, AÖS tonusunun azalmasına ve özofagus inflamasyon süresinin artmasına neden olur ve tüm bunlar reflünün daha da kötüleşmesine neden olur. Hiatal herni sağlıklı erişkinlerde sık rastlanan bir durumdur. Hiatal herni, diafragmanın özofageal hiatusu yoluyla, GİS organlarının herniyasyonudur. Tip I veya sliding herni, frenoözofagiyal membranın çevresel laksisitesi ve müsküler hiatal tünelin genişlemesi olarak bilinmektedir ve gastrik kardiyanın bir bölümü yukarı doğru yer değiştirmiştir. Tahmini prevalansı % 10-80 arasında değişmektedir. Çoğu tip I herni asemptomatiktir. Reflü hastalığı gelişme riski herninin boyutları ile ilişkilidir. Daha az rastlanan paraözofagiyal hernilerin tüm çeşitleri tip II, III ve tip IV tüm hiatal hernilerin %5'idir. Hiatal herni çok ciddi derecede reflü özofajit, özellikle Barret özofajiti ile ilgilidir. Bir çalışmada 930 erişkin GÖR semptomu olan hastanın yapılan tetkiklerinde % 17'inde hiatal herni saptanmıştır. Hiatal hernili olguların % 49'unda reflü özofajiti saptanmış ve özofajitli hastaların % 60'ında hiatal herni tespit edilmiştir. Anlaşılacağı gibi ciddi reflü hastalığı semptomları daha çok hiatal herni gibi anatomik malformasyon düşündürürken, reflüsü daha az ciddi olgularda AÖS geçici gevşemesi gibi fonksiyonel anormallikler daha muhtemeldir. Normalde özofagus ile midenin büyük kurvaturu arasında keskin bir açı vardır. Hiatal hernili bazı hastalarda bu açının keskin olmadığı ve GÖR epizotlarına neden olduğu gösterilmiştir. Keskin açı, valf fonksiyonu görevi yapar. Bir hipoteze göre, bebeklerde bu açı daha az keskin olup 1 yaşından sonra keskin hale gelmektedir. 9 Her ne kadar süt çocuklarında özofagogastrik açının anatomisi ile ilgili bilgiler az olsa da açının pozisyonu, postür ve pozisyonla ilgilidir. Özofagus asit maruziyeti, sağ yan pozisyonda sol yan pozisyona göre daha fazladır. Sağ yan pozisyonda özofagus klirensi geçikmektedir. GÖR'ü olan erişkin hastaların % 10-15'inde mide boşalması gecikmiştir (69). Mide boşalmasında geçikme, reflü hastalığında rol oynar; özellikle kusma ve gelişme geriliği olan çocukların regürjitasyon sebebidir. Ciddi GÖR' ü olan çocuklarda da mide elektriksel anormallikler tespit edilmiştir. Besin veya sıvı alımına uyum, mide rezervuar fonksiyonu, adaptif ve reseptif fonksiyonlar önemli fizyolojik reflekslerdir. Adaptif relaksasyon, mideye besin girdiğinde mide içinde küçük basınç artışlarına cevap olarak mide fundusunun dilatasyonuna yol açan bir reflekstir. Mide distansiyonu ile mide mukozasındaki mekanoreseptörler aktive olmakta ve sirküler kasların gevşemesine neden olan nitrik oksit salınımı tetiklenmektedir. Bu da fundusun gevşemesini sağlamaktadır. Reseptif relaksasyon, özofagustan aşağı besin geçişinde mide fundusunun cevap olarak dilatasyonudur. Reseptif relaksasyon vagal motor liflerle ilişkilidir. Basıncın tetiklediği adaptif relaksasyona ters olarak reseptif relaksasyonda gangliyonik nikotinik etki söz konusudur. AÖS'in fazik gevşemeleri midenin fundusundaki mekanoreseptörlerin sitümülasyonuyla afferent vagal yolla tetiklenmektedir. Proksimal midenin tonusu büyük önem taşımaktadır. Sıklıkla kusan nörolojik hastalığı olan çocuklarda anormal mide motilitesi ile ilişkili GÖR vardır. Ayrıca nörolojik olarak normal çocuklarda, mide disritmileri GÖR hastalığının patolojik komponentinde önemli bir rol oynayabilmektedir. Kronik respiratuar hastalığı ve yetersiz büyüme gelişmesi olan GÖR' lü hastalarda mide boşalması gecikmiştir. Yemek sonrası GÖR'ün sıklığı yemeğin miktarı ile ilişkilidir ve bolus beslenme ile daha yüksek mide basıncı oluşmakta ve AÖS geçici gevşemesine daha fazla neden olmaktadır. Artmış osmolarite ve yemek içeriğinin volümü mide boşalmasını geciktirir ve yemek sonrası GÖR'ü arttırır. GÖRH oluşumunda ana faktörler AÖS geçici gevşemesi ve mide boşalma süresinde uzama iken diğer nedenler arasında özofagus motilitesi, özofageal peristaltizm, sfinter basıncı, sfinkter gevşemesi, mide boşalması, mide asiditesi, asit sekresyonu, ilaç tedavisi, beslenme tipi, beslenme sıklığı, beslenme volümü, postür, uyku durumu, solunum yolu hastalığı ve mekanik ventilasyon sayılabilir. 10 Mide distansiyonu, kardia yakınındaki mide duvarındaki mekanoreseptörleri uyarır ve vagovagal mekanizmaya neden olur ve bu da santral sinir sistemi tarafından anormal nöral kontrolü ile sonuçlanır ve sonuç olarak defektif AÖS motilitesi, artmış AÖS geçici gevşemesi ve defektif bazal AÖS tonusu ile sonuçlanıp GÖR’e neden olur. Özofagus mukozası ile asidin teması, vagal sinirde irritasyona, disfonksiyona ve inflamasyona neden olmaktadır. Bunun sonucunda AÖS'nin fonksiyonunda bozulmaya ve pilorospazma yol açmaktadır. Hem pilorospazm, hem AÖS fonksiyon bozukluğu reflü ile sonuçlanmaktadır. İntraabdominal basınç da patofizyolojide önemlidir ancak GÖR’e neden olduğu mekanizma ile ilgili çalışma azdır. Erişkinlerde GÖR epizotlarının %17’si geçici intraabdominal basınç artışı ile ilişkilendirilmiştir. Bebeklerde intraabdominal özofagusun kısa olması ve immatür AÖS reflü için predispozedir. Daha büyük çocuklarda yutkunma sayısının azalması ile nokturnal reflü riski artar. Aynı zamanda çocuklarda gece alkali tükrük ile asit nötralizasyonu erişkinlerden daha azdır. Çocuklarda reflü postprandiyal oluşur ve regürjitasyon ve kusma tipik semptomlarıdır. Reflü hastalığı, GÖR’ü azaltan (defans mekanizması) ve arttıran faktörler (agresif faktörler) arasında dengesizlik olduğunda meydana gelir. AÖS, GÖR’ ün defans mekanizmasının en önemlilerinden biri olarak kabul edilir. Mide kontraksiyonu, AÖS basıncını arttırır fakat mide basıncının artışı ile ilişkili olmayan mide distansiyonu, AÖS basıncını azaltır. GÖRH’de yutmadan bağımsız olan AÖS geçici gevşemesi en önemli faktör olarak görülmektedir. GÖR epizotlarının yaklaşık %20'sinde bazal AÖS basıncında azalma vardır. Beslenme sonrası, bu epizotlar daha sıktır. Mide boşalmasında geçikme mide distansiyonununa neden olur ve AÖS geçici gevşeme sayısı artar. İntraabdominal özofagus varlığı veya yokluğu da sıklığı etkiler. Bebeklerde intraabdominal özofagus az gelişmiş olup abdominal ve toraks kavitesi arasındaki negatif basınç farkı nedeniyle mide içeriğinin özofagusa kaçışı kolaylaşır. GÖR sonrasında özofagus klirensi iki aşamada meydana gelir. 1-Volüm klirensi: Özofagusun oluşturduğu bir veya iki peristaltik dalga ile asit temizlenir, düşük pH’da minimal rezidü volüm kalır. 2- Kimyasal klirens : Bu rezidü asit, yutulan tükrük ile nötralize edilir. Yutulan tükrük ile pH 4’ün üzerinde tutularak asit nötralizasyonu olur. Özofagustaki sıvı volümü ile sekonder peristaltizm uyarırır. Uyku sırasında 11 azalan özofagus klirensi, uyku sırasında azalan tükrük sekresyonu ile ilişkilidir. Sfinkter pozisyonuda önemlidir. Kapalı sfinkter H şeklini alır. Sfinkter çevresindeki çok küçük değişiklikler, lümen içinde büyük değişikliklere neden olur. Fundus içerisindeki özofagusun girinti açısı, sfinkter yeterliliğine katkıda bulunur. Daha geniş açı, koruyucu mekanizmanın daha inefektif olmasına ve daha fazla reflünün oluşmasına neden olur. AÖS fonksiyonu, alt özofagus ve diafragma krurusu arasındaki anatomik ilişki ile sağlanır. Diafragmanın kontraksiyonu, AÖS tonusunu arttırır. Hiatus hernisi ve intraabdominal özofagusu kısa olan bebeklerde, negatif intratorasik basınç sfinkteri çevreler ve yetersiz açıya neden olur. Böylece diafragma kontraksiyonunda AÖS basıncı artmaz. Ciddi ve tedaviye dirençli reflüsü olan birçok bebekte mide boşalmasında geçikme vardır. Geçikmiş mide boşalması, mide volümünün artmasına ve bu da GÖRH’e neden olur. Mide boşalmasındaki geçikmesinin nedeni bilinmemektedir. Mide asit içeriği gün boyunca farklılık gösterir. Gastrin, AÖS basıncını arttırırken, sekretin tam tersi etkiye sahiptir. Mide kasılması, mide alkalinizasyonu, proteinler, motilin ve substans P, AÖS basıncını arttırır. Özofageal balon dilatasyonu, duodenumda yağ varlığı, progesteron, kolesistokinin, glukagon, vazoaktif intestinal peptid, nitrik oksit, dopamin, östrojen, nikotin, alkol, mentol ve çikolata AÖS basıncını azaltmaktadır. Pepsin, özofagus mukozasına asitten daha zararlıdır. Tripsin ve dekonjuge safra tuzları, nötral pH’da özofagusa zarar verirken, konjuge safra tuzları asit pH’da zarar verir. Safra tuzları, hidrojen iyonlarının mukozaya geçişini artırır. Reflü içeriğinde aktif pepsin varlığı veya özofagus luminal pH’ın 2’nin altında olması mukozal hasarlanma derecesini arttırmaktadır. Asit ve pepsin kombinasyonu, özofagus mukozasına en fazla zarar verir. Pepsinin enzimatik aktivitesi, pH’a bağlıdır ve asidik ortamda aktif olur. Reflü özofajit, çoğunlukla özofagusun alt kısmında meydana gelir. Bebeklerde reflü özofajitin gelişimine katkıda bulunan üç faktör vardır: 1- Reflü içeriğinin özofagusa temas süresi, 2- Reflü içeriğinin zararlı karakteri, 3- Özofagus mukozasının direnç mekanizmasıdır. Temas süresi, reflü epizot sayısı ve reflü asidinin temizlenmesini sağlayan özofagus peristaltizminin etkinliğine bağlıdır. Gece reflüsünün artması, çocuğun pozisyonuna, azalmış tükrük salgısına ve azalmış yutma sayısına bağlıdır. Özofagus dismotilitesi ve özofajit GÖR’ün oluşmasına katkıda bulunur. Özofagus inflamasyonu, özofagusun alt kısmında olur ve AÖS fonksiyonunu ve basıncını bozarak GÖR’ün oluşmasına yardım eder. Vagal sinirin disfonksiyonu ve 12 inflamasyonu, AÖS basıncını azaltır ve GÖR’ün oluşmasına yardım eder. Reflüye karşı birçok defans mekanizmaları vardır. Özofagus mukozası, mukozal kan akımı, kapiller epitelyal growth faktör, trombositler ve tükrük, reflüye karşı özofagus mukozasını koruyan doğal defans mekanizmalarıdır. Prostoglandin E2 ve nitrik oksit, özofagus mukoza bütünlüğü için düşük konsantrasyonda koruyucu iken, yüksek konsantrasyonda zararlıdır. Nitrik oksitin endojen kaynağı olan L-arjinin, AÖS geçici gevşemesini uzatır. Nitrik oksit ayrıca mide boşalmasını geciktirir. Prostoglandin E2, araşidonik asit metabolitidir ve prostoglandin sadece özofagus inflamasyonu durumunda üretilir. AÖS geçici gevşemesi, yutma ile ilişkili değildir; mide gövdesi veya fundusun dolması ve santral sinir sistemi ile ilişkilidir. GÖR’ün bebeklerde çocuk ve erişkinlere göre daha fazla görülmesinin 3 sebebi vardır. 1- Bebeklerde kilo başına düşen besin miktarı, erişkinlerden 5-8 kat daha fazladır (midenin fazla dolması) (bebeklerde 100120 ml/kg/gün, erişkinlerde 30-50 ml/kg/gün), 2- Bebeğin özofagus kapasitesi 5-10 ml iken erişkinin yaklaşık 180 ml’dir (daha az rezervuar), 3- Bebeğin intraabdominal özofagusu kısadır (< 1 cm); oysa erişkinlerin yaklaşık 3 cm kadardır (daha az kapak valf hareketi). Gastrointestinal semptomları olan GÖRH’li hastaların patofizyolojisi, kulakburun-boğaz (KBB) semptomları olan hastaların patofizyolojisinden farklıdır. Gastrointestinal semptomları olan hastalar, özofagus dismotilitesine ve AÖS disfonksiyonuna sahipken, KBB bulguları olan hastalar ise üst özofagus sfinkter disfonksiyonuna sahiptir ve özofagus motilitesi normaldir. Mide içeriğinin özofagusa geçişine izin veren 3 mekanizma belirtilmiştir. 1AÖS geçici gevşemesi, 2- Yetersiz AÖS basıncı, 3- Özofagogastrik bileşkenin anatomik bozukluğu (hiatal herni). AÖS geçici gevşemesi, vagal yol ile oluşur ve sağlıklı çocuklardaki reflü epizotlarının tümüne ve GÖRH’si olanların reflü epizotlarının çoğuna (% 50-88) neden olur. AÖS geçici gevşemesini, primer olarak yemekten sonra mide distansiyonu tetikler. Faringeal stimulasyon, kolesistokinin ve mide asit sekresyonu da AÖS geçici gevşeme sayısında artışa neden olur. GÖR, en sık postprandial meydana gelmesine rağmen postprandial mide fonksiyonu ve GÖR arasındaki ilişki açık değildir. GÖRH’si olan hastalarda mide 13 boşalması ile ilgili çalışmalarda; mide boşalmasında geçikmesi olan hastaların normal mide boşalması olan hastalara göre daha az özofajiti olduğu görülmüştür. Son zamanlarda mikromanometri, noninvaziv solunum testi ve intraluminal impedans gibi yeni teknolojilerin kullanılması ile pediatrik GÖR patofizyolojisi ve fizyolojisinde ilerlemeler olmuştur. Bu teknolojiler göstermektedir ki bebek ve çocuklardaki GÖR’ün ana nedeni AÖS geçici gevşemesidir. GÖR patogenezi Şekil 4’de özetlenmiştir. 14 Mide distansiyonu (Kardia yanındaki mide mekanoreseptörleri) Santral sinir sistemi tarafından vagal yolla alt özofagus sfinkterin anormal nöral kontrolü Defektif alt özofagus sfinkter motilitesi Artmış alt özofagus sfinkter geçici gevşemesi Düşük bazal alt özofagus sfinkter tonusu GÖR Mide asidi Hiatal herni, his açısının keskin olmaması Geçikmiş (asit) klirens Geçikmiş volüm klirensi (motilite) Bozulmuş pH nötralizasyonu (tükrük, özofagus sekresyonu) Zayıf mukozal rezistans Artmış abdominal basınç Genetik faktörler Postur, fiziksel aktivitesi, uyku durumu, beslenme, ilaçlar Çevresel faktörler Şekil 4. GÖR patogenezi 15 Gastroözofageal Reflü Epidemiyolojisi Çocuklarda, nedeni bilinmeyen karın ağrısı, konstipasyon ve GÖRH sık hekim başvuru sebeplerindendir. Mayo Clinic’de yapılan bir çalışmada, 3 veya daha fazla kez hastaneye başvuran 5 yaş altındaki çocukların % 11’inde nedeni bilinmeyen karın ağrısı, % 19’unda konstipasyon ve % 24’ünde GÖRH olduğu görülmüştür. Bebeklerde reflü, yaşamın ilk aylarında semptom verir, yaklaşık 4.ayda pik yapar ve büyük bir kısmı 12 ay veya hemen hemen 24. ayda düzelir. Daha büyük çocuklarda ise kronik olma eğilimindedir; fakat tamamen düzelme yarıdan fazla değildir, erişkin reflü modeline benzer. 3,5- 16 yaşları arasında GÖRH tanısı almış çocukların % 50’sinden fazlasında semptomlar spontan düzelebilmekte ve bir kısmında medikal ve cerrahi tedaviye gerek duyulmaktadır. GÖR, 12 aylıkken % 60, 18 aylıkken % 80 iyileşir. Bu birçok faktöre bağlıdır: Alınan volümün azalması, daha geniş özofagus kapasitesi, daha iyi gövde kas tonusu, daha fazla ayakta durma pozisyonu ve daha uzun intraabdominal özofagus segmentidir. Treem ve arkadaşları, 32 nörolojik olarak normal ve GÖRH’ si olan çocuğu ortalama 3,4 yıl izlemişler; 32/12’sinde (% 41) semptomların spontan iyileştiğini rapor etmişlerdir. Fizyolojik reflü 18 aydan küçük çocuklarda daha sıktır. Thomas ve akadaşlarının yaptığı çalışmada 18 aydan küçük çocuklarda GÖR prevalansı % 41.7 iken 18 aydan büyüklerde % 24.6 bulunmuştur. GÖR prevalansı çocuklarda yaklaşık % 8’dir ve bu oran bebeklerde daha fazladır (39). GÖR prevalans bebeklerde % 2040; çocuk ve erişkinlerde % 7-20 dir. GÖR, çocuklarda yaygın olup 5 bebekten birinde meydana gelmektedir. GÖRH ise yaklaşık 300 bebekte bir meydana gelir. Kronik hastalarda GÖRH % 25-80 olarak rapor edilmiştir. Bebeklerde GÖR ve GÖRH’nın sık görülmesinin nedeni, özofagus ve midenin geçici immatüritesi ile ilişkilidir. Besin alerjisi de GÖR ve GÖRH’si olan bebeklerde %1-10 arasında bulunmuştur. Çocuklardaki GÖRH sıklığı tam olarak bilinmemekle birlikte artmakta olduğu düşünülmektedir. GÖRH prevalansının artış nedenleri; çevresel ve genetik faktörlerdir ki bunlar sigaraya maruziyet, obesite, alerji, ailesel hiatal herni, spesifik genetik bir lokusun varlığı olarak sayılabilir. 16 GÖRH insidansının belirlenmesi zordur. GÖR insidansı yaşa bağlıdır ve toplumda % 5 ila % 35’a kadar farklılıklar gösterir. GÖRH insidansı bebek ve çocuklarda erişkinlerle karşılaştırıldığında % 5-10 arasındadır. Bazı epidemiyolojik çalışmalarda ise Batı toplumunda GÖRH insidansının % 30’a kadar yüksek olabildiği belirtilmiştir. Ciddi asit reflüsü olan çocukların insidansı % 2.5-13 arasındadır. Vandenplas ve Sacre-Smits, tüm bebeklerde reflü insidansını %18 bulmuşlardır. Trakeoözofageal fistül, nörolojik bozukluk, oromotor disfaji gibi durumlarda bu oran % 70’e kadar yükselmektedir. Başka bir çalışmada bebeklerde GÖRH insidansı yaklaşık % 8-10, reflü özofajit prevalansı yaklaşık % 5 olarak saptanmıştır. Başka bir çalışmada da bebeklerde GÖRH insidansının yaklaşık % 18 olduğu tahmin edilmektedir. Günlük regürjitasyon, 3-4 aylık normal bebeklerin % 40-60’ında meydana gelen bening ve fizyolojik bir durumdur. 10 aylıkken bebeklerin % 55’inde hala regürjitasyon varken 1 yaşındaki çocukların % 5 veya daha azında regürjitasyon vardır. 12 aydan sonra regürjitasyon insidansı azalır. 2 yaşında % 2; 3-9 yaşında % 2.3; 10-17 yaşında % 1.4 oranında regürjitasyon vardır. Daha büyük çocuklarda ise reflü semptomları sıklıkla tekrarlar ve tam spontan iyileşmeye dirençlidir. Çocuklar erişkinlerle karşılaştırıldığında; GÖRH’si olan çocuklarda regürjitasyon ve kusma daha sık iken disfaji, göğüs arkasında yanma hissi ve göğüs ağrısı daha azdır. GÖRH’nin genetik bir komponenti olduğu, otozomal dominant geçiş gösterdiği düşünülmektedir. Hu ve arkadaşları, şiddetli GÖRH olan hastalarda genetik bir lokus belirlemişlerdir. Ciddi pediatrik GÖR için genin 13. kromozom lokusunda (13q14) haritalandığını bulunmuştur. Son çalışmalarda özofajitin kromozom 9 lokusuna (9q22-9q31) bağlı olduğunu ortaya konmuştur. Etnik köken ve GÖRH prevalansı arasındaki ilişki değerlendirilmiş ve Kafkasya kökenli bebeklerin Afrika ve Amerikalı bebeklere göre daha yüksek oranda GÖRH’ye sahip olduğu gösterilmiştir. 1971-1995 yılları arasında 25 yıllık periyotta yapılan bir çalışmada, hastanede yatan bebeklerin GÖRH tanısını alması 20 kat fazla bulunmuş; bu durum ya hastalığın sıklığının farkında olunmasına yada alışılmış tanı testleri ile fazla tanı konmasına bağlanmıştır. 17 Gastroözofageal Reflü Semptomları ve Klinik Bulguları GÖR, mide içeriğinin özofagusa geçişi olarak tanımlanır, GÖRH ise GÖR’ün fizyolojik sınırı aşarak komplikasyonlar yaratması haline verilen isimdir. GÖR, çocukluk çağında fizyolojik olan ve sık rastlanan bir durumdur. Sağlıklı, iyi gelişmiş ve mutlu çocuklarda regürjitasyonun ve özellikle kusmanın olup diğer klinik semptomların olmaması ‘happy spitter’ olarak adlandırılır. GÖRH’ye daha az sıklıkla rastlanır. Hiçbir sekele yol açmadan gerileyen fizyolojik GÖR’ün tam tersine GÖRH patolojiktir, özofajit, özofagus striktürü yada özofagus dışı semptomlar gibi komplikasyonlara yol açar (Tablo 1). Çocuklarda fizyolojik reflüyü patolojik olandan ayırt etmek, ileri incelemelere ya da tedavi ihtiyacına karar vermek çok kolay değildir. GÖRH’nin en sık rastlanan klinik bulguları kusma, büyüme gelişme geriliği, disfaji, özofajit ve solunum sistemi hastalıklarıdır. Tablo 1. GÖR ve GÖRH olan çocukların klinik bulguları GÖR GÖRH 1- Normal kilo ile regürjitasyon 1- Kilo kaybı veya yetersiz kilo alımı ile regürjitasyon 2- Özofajit semptom ve bulgularının 2- Persistan irritabilite, bebeklerde ağrı, olmaması disfaji, yemeği reddetme, hematemezis, 3- Anlamlı respiratuar semptomların melena, demir eksikliği anemisi olmaması 3- Apne ve siyanoz, uyku bozuklukları, 4- Anormal nörodavranış wheezing veya stridor, aspirasyon veya semptomlarının olmaması rekürren pnömoni, kronik öksürük, boğuk ses 4- Anormal postür (Sandifer sendromu) GÖR, çocuklarda yaş grubuna ve reflünün dercesi ve şiddetine bağlı olarak tipik ve atipik klinik bulgular içerir. GÖR’de klasik semptomlar (kusma, regürjitasyon, göğüs arkasında yanma hissi gibi), atipik semptomlar (solunum bulguları, uyku ve beslenme problemleri, dental erozyon, anormal postür, göğüs ağrısı gibi) ve alarm semptomlar (hematemezis gibi) vardır. Çocuklarda alarm semptomları erişkinlere benzer; kilo kaybı, disfaji, kanama, anemi, göğüs ağrısı ve boğulma hissi semptomlarını içerir. GÖR’ün klinik bulguları çok geniş spekturumludur ve yaş grubuna göre değişir (Tablo 2). 18 Tablo 2. Yaşa göre GÖR semptom spekturumu Bebek Çocuk Erişkin ++ ++ + ++++ + + Göğüs arkasında yanma hissi ? ++ +++ Epigastrik ağrı ? + ++ Göğüs ağrısı ? + ++ Disfaji ? + ++ +++ + _ Anemi/ melena/ hematemezis + + + Beslenmeyi reddetme/ beslenme bozukluğu ++ + + Gelişme geriliği ++ + _ Anormal postür/ Sandifer sendromu ++ + _ Persiste eden hıçkırık ++ + + Dental erozyonlar ? + + Horlama/ globus faringeus ? + + Persistan öksürük/ aspirasyon pnömonisi + ++ + Wheezing/ larenjit/ kulak problemi + ++ + Laringomalazi/ stridor/ krup + ++ _ Astım/ sinüzit _ ++ + Laringostenoz/ vokal nodül problemleri _ + + ALTE/ SIDS/ apne/ desaturasyon + _ _ Bradikardi + ? ? Uyku bozukluğu + + + Yaşam kalitesinde bozukluk ++ ++ ++ Özofajit + + ++ Stenoz _ (+) + Barret özofagus/ özofageal adenokarsinom _ (+) + Semptomlar/ Klinik bulgular Kusma Regürjitasyon Yoğun ağlama/ irritabilite +++: çok sık ++: sık +: olası (+): nadir _: hiç ?: bilinmiyor ALTE: görünür şekilde hayatı tehdit edici olay, SIDS: ani bebek ölüm sendromu 19 GÖRH semptomları çocuğun yaşına ve reflü olan mide içeriğinin özofagus epiteline maruziyet derecesine bağlı olarak farklıdır. Kusma, kilo kaybı, disfaji, karın ve substernal ağrı, özofajit ve solunumsal problemleri içeren klinik bulguları çocuğun sağlığı ve yaşam kalitesini etkilemektedir. Regürjitasyon, bebeklerde GÖR’ün en sık klinik bulgusudur ve genellikle projektil kusma ile birliktedir. Regürjitasyon sıklıkla yemekten hemen sonra olur, yemekten 2 saat ve sonrasında da olabilir. GÖR olan bebeklerin % 50’sinden fazlasında günde 2 veya daha fazla regürjitasyon olmaktadır. Aydoğdu ve ark yaptığı çalışmada 0-2 yaş reflü grubundaki 45 çocukta en yaygın semptom kusma olup (% 75.6 (n=34)), kontrol grubuna göre (% 9 (n=9)) anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p=0.000). Regürjitasyon, karın kaslarının kontraksiyonu ile ilişkiliyken reflünün atipik semptomu olan solunumsal bulgular, mide boşalmasının geçikmesi ile ilişkilidir. Süt çocuklarının büyük bir kısmında GÖR fizyolojik olup çocuğun yaşı büyüdükçe kaybolur. 13-14. ayda % 5’inden daha azında reflü görülür. GÖRH’nin ise çocuklarda şiddetli ve kronik olabileceğini ileri süren çalışmalarda mevcuttur. Frank ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada Amerika’da GÖRH semptom sıklığı % 8.4 olarak bulunmuştur. Toplum bazlı bir çalışmada, Amerika’da erişkinlerde haftada en az bir kez regürjitasyon veya göğüs arkasında yanma hissi sıklığı % 19.8 olarak rapor edilmiştir. Erişkinlerdeki göğüs ağrısı ve göğüs arkasında yanma hissi semptomlarının bebeklerdeki eşdeğeri özofajit neden ile oluşan ağlama ve irritabilitedir. Bebek ve çocuklarda patolojik GÖR semptomları, erişkinlerden farklıdır ve kusma, regürjitasyon, kilo almada azalma, irritabilite, beslenme güçlüğü ve solunum problemleridir. Daha büyük çocuklada ise erişkin GÖRH tipik semptomları daha sık görülür. Karın ağrısı daha az görülen semptomdur, sıklıkla okul çağındaki çocuklarda ve peptik ülser gibi diğer asit ile ilişkili hastalıklarda daha sık görülür. Resim 1 20 GÖR’nin en sık semptomu eforsuz veya projektil kusmadır (Resim 1). Tekrarlayan kusma, kalori azlığına ve gelişme geriliğine neden olur. Bebekler ağrıdan korunma yanıtını öğrenerek beslenmeyi reddebilir ve kalori alımı azalır. Özofajit, persiste eden asit reflüsü olan hastalarda gelişen bir komplikasyondur, bebeklerde irritabilite; daha büyük çocuklarda göğüs arkasında yanma hissi ve disfaji semptomlarına neden olur. Sandifer sendromu, GÖR özofajiti olan hastaların bir postürüdür. Bu hastalar ekstremiteleri esnetip gövde ve boynunu uzatarak özofagustan mide içeriğinin klirensini arttırmaya çalışırlar. GÖR özofajiti olan çocuklarda gastrointestinal kanama ve anemi daha nadir görülür. İnflamasyon ile özofagus striktürü ortaya çıkabilir. Barret özofagus, daha büyük çocuklarda meydana gelir. Çocuklarda Barret özofagus zemininde gelişen adenokarsinom insidansı bilinmemektedir. Nörolojik bozukluğu olan çocukların, Barret özofagusa karşı daha hassas oldukları bilinmektedir. Süt çocuklarında, GÖR sık olarak regürjitasyon ya da kusma olarak bulgu verir. Tablo 3’de GÖRH’nin en sık rastlanan gastrointestinal sistem semptomları görülmektedir. Toplum kökenli çalışmalar sağlıklı, kilo alan bebeklerde 4-5. ay civarında bu semptomlara % 67 sıklıkla rastlandığını 6-7 ay civarında bu sıklığın azalarak % 21’e, 12. ayda % 15’den daha az bir orana düştüğünü göstermiştir. Tablo 3. GÖRH olan çocuklarda en sık görülen gastrointestinal semptomlar Kusma/ regürjitasyon Beslenmeyi reddetme Büyüme gelişme geriliği İrritabilite (özellikle süt çocuğunda) Disfaji, göğüs ağrısı Hematemez, kronik anemi Yapılan bir çalışmada 69 GÖRH olan çocuklarda regürjitasyon ve kusma % 72, özofagus ile ilgili bulgular (epigastrik ağrı/ karın ağrısı, beslenme problemleri, irritabilite ve Sandifer-Sutcliffe sendromu) % 68, gelişme geriliği % 28, kronik 21 respiratuar semptomlar % 13, tekrarlayan apne % 12 olarak bulunmuştur. 1 yaşından sonraki çocuklarda beslenme zorluğu daha fazla iken, bebeklerde irritabilite daha fazladır. Aydoğdu ve ark yaptığı çalışmada 0-2 yaş reflü grubundaki 45 çocukta 3-6 yaş reflü grubundaki 45 çocuğa göre özofagus ile ilişkili semptomlar daha sık görülürken (%44), 3-6 yaş reflü grubundaki 45 çocukta ise 0-2 yaş reflü grubuna göre özofagus dışı atipik semptomların daha sık görüldüğü (%45) saptanmıştır. GÖRH’nin en sık rastlanan solunum semptomları bronkodilatör cevabı olmayan gece öksürüğü ve wheezingtir. Tablo 4’de GÖR’nin yol açtığı özofagus dışı semptomların listesi görülmektedir. Solunum semptomları genellikle yaşa bağlı olup GÖRH olan bebeklerde obstrüktif apne, stridor, alt hava yolu hastalığı, laringomalazi, bronkopulmoner displazi gibi primer hava yolu hastalıkları görülürken daha büyük çocuklarda daha sıklıkla astma, larenjit veya sinüzit gibi otolaringeal hastalıklar görülür. Tablo 4. GÖRH’nin özofagus dışı bulguları Pulmoner Kulak-Burun-Boğaz Diğer Tedaviye dirençli astım Ses kısıklığı Dental lezyonlar Tekrarlayan pnömoni Larenjit Sandifer sendromu Akciğer apsesi Tekrarlayan otit Kronik öksürük Sinüzit Bronşiektazi Rinofarenjit Kronik bronşit Apne, dispne Kronik obstrüktif akciğer hastalığı GÖRH olan hastaların % 50’sinden fazlasında atipik semptomlar veya gastrointestinal dışı semptomlar vardır. GÖRH atipik semptomların (göğüs ağrısı, 22 KBB semptomları) sıklığı tam bilinmemektedir. Belçikada yapılan bir çalışmada 2864 GÖRH olan çocukların 776’sında (% 27.1) atipik semptomlar saptamışlar. İnek sütü alerjisinde GÖR hastalığına benzer semptomlar olabilmektedir. İnek sütü alerjisi ve GÖR hastalığı birarada olabilir veya inek sütü alerjisi GÖR semptomlarına neden olabilir. GÖR’de solunum yolu mukozası ve reflü içeriği arasındaki direk temas (sensitizasyona sebep olur) yoluyla inek sütü alerjisine neden olabilir. Iacono ve ark. yaptığı bir çalışmada 204 GÖR olan bebeklerin % 41’inde inek sütü alerjisi saptanmıştır. Bebeklerde reflü semptomlarından regürjitasyon (özellikle yemek sonrası), özofajit bulguları (irritabilite, beslenmeyi reddetme, geriye doğru postür alma gibi) daha sıktır, semptomlar genellikle 12-24 ay arasında spontan düzelir. Daha büyük çocuklarda regürjitasyon okul öncesi dönem boyunca, göğüs ve karın ağrısı gibi semptomlar ise adolesan dönemi boyunca olur. Mide içeriğinin üst solunum yoluna kaçması, kronik rinosinüzit, kronik öksürük, subglottik stenoz, rekürren krup, laringomalazi, tekrarlayan otitis media, refleks apne ve astım gibi hastalıklara neden olur. O yüzden reflü, çocuklarda üst solunum yolu hastalıkları için bir risk faktörüdür. Ek olarak lenfoid hiperplazi, boğuk ses, laringeal ödem veya nodülde reflü ile ilişkilidir. Kronik solunum semptomları olan özellikle de semptomları gece meydana gelen ve klasik tedaviye yanıtsız olan çocukların % 4075’inde GÖRH rapor edilmiştir. Andze ve arkadaşları; apne, siyanoz yada görünürde yaşamı tehdit eden olay (ALTE), tedaviye yanıtsız astım, tekrarlayan pnömoni, kronik öksürük, dispne gibi kronik solunum semptomları olan 500 çocuğa 24 saatlik pH metre monitorizasyonu yapmışlar ve hastaların % 30’unda ciddi derecede, % 30’unda orta derecede GÖR saptamışlardır. El Serag ve arkadaşları 2-18 yaşları arasında nörolojik olarak normal olan ve GÖRH nedeni ile hastaneye yatırılan 1980 çocuğun solunum sistemi ile ilgili bulgularını 7920 reflüsü olmayan çocuğun bulguları ile karşılaştırmışlar. Sonuç olarak GÖRH’si olan çocuklarda sinüzit, astım, pnömoni, bronşiektazi gibi solunum sistemine ait hastalıkların daha sık görüldüğü ortaya çıkmıştır. Ciddi GÖRH’si olan çocuklarda laringeal patolojinin en önemli sebebi, mukozaya direkt irritasyondur. GÖRH olan çocuklarda posterior larenjit, vokal nodül 23 ve granülom gibi laringeal anormallikler sık görülür. 12 haftalık PPİ ve prokinetik antireflü tedavisi ile laringeal anormallikler iyileşir. GÖRH’si olanlarda, GÖRH’si olmayanlara göre stridor, siyonotik spell, kusma, gelişme geriliği anlamlı olarak daha sık bulunmuştur. 2 yaşın altında havayolu semptomları (stridor, siyanotik atak) ve beslenme semptomları daha sıkken, 2 yaşın üzerinde hava yolu irritasyon semptomları daha sık bulunmuştur. Reflüde mide içeriğinin nazofarinksten orta kulağa kaçması, bebeklerde sırtüstü pozisyon, östaki borusunun immatüritesi ve açısı ile olur. Velepic ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, kronik tubotimpanik hastalığı olan (effüzyonlu otitis media, tekrarlayan otitis media) 2-13 yaşları arasındaki çocukların % 60’ında patolojik reflü bulunmuştur. Sandifer sendromu, GÖRH olan çocuklarda meydana gelen baş, boyun ve gövdenin anormal hareketi ile karakterize yaygın olmayan bir sendromdur. Anormal davranış ve hareketlerin görüldüğü Sandifer sendromlu hastalarda irritabilite, baş ve göz deviasyonu, tortikolis, ekstensor kasılma ve distonik postür olabilir. Başlangıçta spastik tortikolis, distoni gibi nörolojik hastalık olarak değerlendirilmiştir. Literatürde 40-65 arasında Sandifer sendromlu olgu bildirilmiştir. Bunların çoğu erkek, erken okul yıllarındaki çocuklar olup (erişkinlerde nadir) nörolojik gelişimleri normaldir. Bu çocukların çoğunda hiatal herni, erosiv özofajit, malnutrisyon ve kronik anemi bildirilmiştir. Tortikolis ile boynun anormal hiperekstansiyonu olarak bilinen Sandifer sendromu, ciddi GÖRH’si olan bebeklerde görülmektedir. Bu hareket, asit reflüsünün neden olduğu özofajite karşı koruyucu mekanizmadır. Bu hareketin reflü içeriğinin temizlenmesine yardımcı olduğunun öğrenilmesi ile reflü, Sandifer sendromuna neden olabilir. Bir olguda başın eğik tutulması ile özofagus motilitesinin düzeldiğinin görülmesi bunu desteklemektedir (özofagus kontraksiyon basıncı 47’den 74 mmHg’a, özofagus ilerleme hızıda 2.5 cm/sn’den 4cm/sn’ye ilerlemiş). Sandifer sendromu ile GÖRH arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Yapılan bir çalışmada reflü epizotlarının karın duvarı rektus kaslarının kontraksiyonu ile ilişkisi anlamlı bulunmuş. Karın kas kontraksiyonu, reflü epizotlarına neden olabilir. Gerilmek, bacak kaldırmak, öksürmek ve diğer karın kaslarının kontraksiyonuna neden olan durumlar, reflü epizotlarını tetikleyebilir. Reflü boyunca görülen anormal hareketlerin, reflüden hava 24 yollarını korumak veya asit reflünün neden olduğu karın ağrılarını azaltmak amacıyla olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda GÖR tedavisi ile semptomlar hızla kaybolur. Kotagal ve arkadaşları, Sandifer sendromunu çocuklarda en sık görülen paroksismal non-epileptik durum olarak tanımlamışlardır (Resim 2). Resim 2 GÖRH Semptomları: A- Özofageal semptomlar 1- Spesifik semptomlar: Regürjitasyon, kusma, bulantı, gelişme geriliği. 2- Özofajite ait semptomlar: Hematemezis, melana, disfaji, epigastrik veya retrosternal ağrı, göğüs arkasında yanma hissi, anemi ile ilişkili semptomlar, irritabilite, beslenme problemleri, striktürün neden olduğu özofageal obstrüksiyon. B- Respiratuar semptomlar: Tekrarlayan aspirasyon pnömonisi, apne (özellikle preterm bebeklerde), ALTE ve ani bebek ölümü, siyanotik epizotlar, öksürük, stridor, bronkospazm veya wheezing, tedaviye dirençli astım, respiratuar hastalıkların kötüleşmesi (Kistik fibrozis). 25 C- Nörodavranışsal semptomlar: Sandifer-Sutcliffe sendromu, bebeklerde nöbet benzeri olaylar. Bebeklerde asit reflü olmadan da özofajit rapor edilmiştir; bu da alkali reflünün özofajit gelişimine katkıda bulunabileceğini desteklemektedir. Özofagus pH’ı normalde 5-7 arasındadır. Alkali reflü epizotunda özofagus pH’ı 7’e yükselir. Alkali reflü nadir bir durumdur. Çocuklarda görülen GÖR’ün yaklaşık % 11’inin alkali reflü ve % 20’sinin miks reflü olduğu gösterilmiştir. Reflü etkenleri baz alındığında reflü, primer GÖR (anatomik veya fizyolojik anormallikler) ve sekonder GÖR (inek sütü veya besin alerjisi gibi diğer hastalıklara sekonder) şeklinde ayrılmaktadır (Tablo 5). Tablo 5. Sekonder reflü sebepleri Enfektif: Gastroenterit, üriner sistem enfeksiyonu İntestinal obstrüksiyonlar: Volvulus, intestinal atrezi, pilor stenozu İntrakranial patolojiler: Hidrosefali, neoplazm, subdural hematom Besin allerjisi, Çöliak hastalığı: İnek sütü alerjisi, soya veya yumurta alerjisi Metabolik nedenler: Diabetik ketoasidoz, üremi, doğumsal metabolik hastalıklar Psikolojik: Anksiyete, siklik kusma İlaç-Toksinler: Sitotoksik ajanlar, teofilin, demir, digoksin Klinik olarak sekonder ve primer reflü ayrımı zordur. Sekonder reflü, afferent ve efferent impulslarının tümü dorsolateral retiküler merkezdeki kusmanın uyarılması sonucu oluşur (visual stimule, olfaktör epitelyum, labirint, farinks, gastrointestinal, üriner yol ve tat). Primer reflü tedavisi, motilite ve asit supresyonuna bağlı iken sekonder reflü tedavisi etiyoloji baz alınarak yapılır. Gastroözofageal Reflü Tanı Yöntemleri 26 GÖRH’nin gösterilmesi için başlangıçta öykü ve fizik muayene bulguları genellikle yeterli olmaktadır. Başlangıç değerlendirmesi, GÖRH’yi destekleyen pozitif bulguları ve komplikasyonlarını, diğer tanılardan ayıran negatif bulguları fark etmede yardımcıdır. GÖRH için günümüzde altın standart bir tanı yöntemi yoktur. 1- Öykü ve Fizik Muayene: Kusması olan bebeklerin çoğunda ve regürjitasyon ve göğüs arkasında yanma hissi olan daha büyük çocukların çoğunda öykü ve fizik muayene bulguları güvenilirdir. GÖR tanısı koymada, komplikasyonları tanımlamada ve başlangıç tedavisinde yeterli olabilir. 2- 24 saatlik pH Monitorizasyonu: Resim 3 27 24 saatlik pH monitorizasyonunda nazal yoldan geçirilen kateter özofagusa yerleştirilmektedir. Kateterlerin 1,2 veya 4 elektrodu olmaktadır. Standart olarak 2 elektrodlu kateter kullanılmakta ve 1 elektrod mideye bir elektrod ise distal özofagusa (AÖS’nin yaklaşık 2-3 cm proksimaline) yerleştirilmektedir. Bu elektrodlar ortamın pH’ını ölçer ve bağlı olduğu alete 4-8 sn’de bir ölçülen pH değerini kaydeder. 24 saat sonunda bu ölçümler, bilgisayarda detaylı olarak analiz edilir ( Resim 3). Ölçülen pH değerinin 4’ün altına düşmesi reflü olarak yorumlanmaktadır. En değerli parametreler pH’ın 4’ün altında kaldığı sürenin yüzde olarak oranı, 5 dk’dan uzun süren reflü epizot sayısı, 24 saatte gerçekleşen toplam epizot sayısı ve en uzun reflü epizot süresidir. Boix-Ochoa’ya göre asemptomatik süt çocuğu ve çocuklardaki 24 saatlik özofagus pH monitorizasyonun normal değerleri Tablo 6’da sunulmuştur. Reflü ölçümünde en önemli kriter reflü indeksidir. Reflü indeksi pH’ın 4’ün altında olduğu zamanın yüzdesidir. Reflü indeksinin > % 5 olması patolojik asit reflüdür; Reflü indeksi % 5-10 hafif, % 10-20 orta, > % 20 ağır olarak derecendirilir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği’nin Gastroözofageal Reflü Rehber Komitesi kanıta dayalı bir değerlendirme yapmış ve hayatın ilk yıllarında reflü indeksinin üst limitini % 12, daha sonraki yıllarda (11 aydan sonra) % 6 olarak belirlemişlerdir. pH monitorizasyonu uygulanan 38 asemptomatik çocukta yapılan bir çalışmada GÖR tanısında en anlamlı kriterin reflü indeksi olduğu saptanmıştır. Özofageal semptomlar ve mukozal hasar, pH 4’ün altında olduğu reflü epizotları ile ilişkilidir. Eğer pH 2’nin altında ise veya reflü içeriğinde aktif pepsin varsa mukozal hasarın derecesi artabilmektedir. Tablo 6. pH monitorizasyonunun normal değerleri Ortalama ± Standart Sapma pH < 4 zaman yüzdesi 1.86 ± 1.6 Reflü epizot sayısı 10.6 ± 8.2 5 dk’dan uzun reflü epizot sayısı En uzun reflü epizot süresi (dk) 1.73 ± 2.05 8.07 ± 7.19 28 pH probu, pH sensörü ile asiditeği ölçer. pH ölçümü, reflü volümü ile ilgili bilgi vermez. pH’ı 2 olan çok fazla miktarda mide içeriği ile aynı pH’da az miktarda mide içeriği aynıdır. pH monitorizasyonu özellikle postprandial meydana gelen nonasit reflüyü de belirleyemez. Distal özofagusun asit maruziyetinin normal değeri (pH < 4) genellikle total zamanın % 5-8’inden az olduğu zamandır. Özofagus pH monitorizasyonun en önemli endikasyonları, asit supresyon tedavisinin etkisini değerlendirmek, pnömogram ile apne epizotlarını değerlendirmek ve kronik öksürük, stridor ve astım gibi atipik GÖRH bulgularını değerlendirmektir. İki elektrodlu kateterde distal proba ek olarak proksimal özofagusa da prob yerleştirilir, bu da ekströzofageal GÖRH tanısında, üst özofagus asit maruziyet zamanının tespitinde (total zamanın % 1’i eşik değer olarak alınır) kullanılır. pH monitorizasyonu bilhassa üst ve alt solunum yolu bulgularını içeren atipik durumlarla ilişkilidir. pH monitorizasyonun dezavantajı, sadece asit reflüyü gösterirken, nötral veya alkali reflüyü göstermez. Özofageal pH monitorizasyonu, asit reflü ölçümünde güvenilir ve geçerli bir yöntemdir. GÖRH olan hastaların bazılarında özellikle solunumsal komplikasyonları olanlarda pH monitorizasyonu normal olabilir. pH monitorizasyonu, PPİ ile tedavi olan çocuklarda asit supresyon dozunun yeterliliğini değerlendirmede ve GÖR’ün solunum yolu komplikasyonlarını değerlendirmede faydalıdır. Astımı olan çocukların % 60’ı geleneksel tedaviye zayıf yanıt verir ve bu çocuklar anormal pH monitorizasyonuna sahiptir. Kronik respiratuar hastalıklı çocuklarda 24 saat pH metre ile nazofaringeal pH ölçümü değerli bir parametredir. Wenzl ve arkadaşları asit veya nonasit ve solunum anormallikleri arasındaki ilişkinin güçlü olduğunu desteklemektedir. pH monitorizasyonu sınırlayan faktörler 1- pH zaman eğrisinin kullanımındaki zorluk, hesaplama için bir sistem gerektirmesi; 2- Beslenme, pozisyon ve diğer faktörlerle değişebilmesidir. Örneğin süt formulası alındığında pH 4’ün üzerinde olacak ve yemekten sonra 2 saat kadar reflü epizotunu önleyecektir. pH monitorizasyonunda prokinetikler en az 48 saat önce, Histamin 2 reseptör antagonistler (H2RA) en az 3-4 gün önce ve antiasitler en az 24 saat önceden kesilmelidir. 29 Bebeklerin, daha büyük çocuklara göre pH monitorizasyonunu daha iyi tolere ettiği ve endoskopiye göre daha az invaziv olduğu gösterilmiştir. Bir çalışmada pH monitorizasyonunun sensitivitesi % 88, spesifitesi % 94 iken özofagoskopinin sensitivitesi % 54, spesifitesi % 100, baryumlu özofagogramın sensitivitesi % 86, spesifitesi % 69 bulunmuş. Başka bir çalışmada özofagus pH monitorizasyonun GÖR’ü tanıma ve miktar tayininde sensitivite ve spesifitesi % 87-93 ve % 93-97 bulunmuştur. Bir başka çalışmada da reflü indeksi ve yaş kullanılarak reflü tanısı koyma % 93.44 doğrulukta saptanmıştır. FLR tanısında altın standart çift problu 24 saat pH monitorizasyonudur. FLR tanısı için hipofarinkste baz alınan pH değeri hala bilinmemektedir. Ekstraözofageal GÖR tanısı koymak zordur. KBB ile ilişkili GÖR tanısında en sensitif tanı yöntemi, çift pH probu (bir elektrot özofagusa diğeri hipofarinkse yerleştirilir) ile uzun süreli pH monitorizasyonudur. Kapsül pH monitorizasyonu, radyo dalgaları kullanılarak geliştirilen ve pH kateteri gerektirmeyen modern bir ph ölçüm sistemidir. Burundan kateter geçirilmesi yerine endoskopik olarak özofagusa bir kapsül yerleştirilmektedir. Fizyolojiyi bozmayan ve hasta konforunu etkilemeyen bir sistemdir. İşlem süresi 48-72 saattir. Hasta üstünde veya yakınında kapsülün verilerini radyotelemetrik olarak alan ve kayıt eden bir alaıcı taşır. İşlem süresi sonunda veriler klasik pH metre benzeri bir grafikle değerlendirilir. Kapsül 3-7 gün içinde dışkı ile atılır. Uzun süre monitorizasyon en önemli avantajıdır ve %96’ya varan bir oranda doğru tanı olasılığına sahiptir. 1992’de Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Avrupa Komitesi, 24 saatlik pH monitorizasyonu, altın tanı yöntemi olarak kabul etmekte iken, bugün 24 saatlik pH monitorizasyonu, GÖRH tanısında gümüş standarttır. 3- Özofagus Endoskopisi ve Biyopsisi: 30 Resim 4 GÖRH tanısı için değerli bir diğer yöntem özofagus endoskopisi ve biyopsisidir. Endoskopi, eroziv özofajit, striktür ve Barret özofagus gibi komplikasyonların tanısında kullanılır (Resim 4). Özofagus biyopsisi, erozyon yokken reflü özofajitin histolojik tanısında, alerjik ve enfeksiyon sebepli özofajit ayrımında kullanılabilir. Endoskopi ayrıca reflüye bağlı gelişmiş striktürün dilatasyonunda terapötik amaçlı kullanılabilir. Endoskopi ve biyopsi, özofajitin şiddetini ve varlığını değerlendirmede, striktür, Barret özofagusu değerlendirmede ve Crohn hastalığı, eozinofilik özofajit, enfeksiyon özofajitin dışlanmasında kullanılabilir. Endoskopide özofagusun normal görülmesi, histopatolojik özofajiti dışlamaz. Eritem, pallor gibi minimal mukozal değişiklikler, özofajit olmadan da ortaya çıkabilir. Yapılan bir çalışmada 62 özofajitli hastanın %87’sinde endoskopik olarak normal veya hafif mukozal değişiklikler saptanmıştır. Normal çocuklarda özofagus epitelinde eozinofil ve nötrofil yoktur. İntraepitelyal eozinofil, uzun süreli reflü ile ilişkili olduğunu göstermekte olup reflü özofajit tanı kriterlerinden biridir. Bazal zon hiperplazisi (total epitel kalınlığında > % 20-25) ve artmış papiller uzunluk (epitel kalınlığı > % 50-75), artmış asit maruziyeti ile korelasyon gösterir. Belçikada yapılan bir çalışmada GÖRH olan çocuklara yapılan endoskopide atipik semptomları olan hastalarda (% 68) tipik semptomları olan hastalara (% 81.1) göre anlamlı oranda daha az özofajit saptanmıştır. Endoskopik ve histopatolojik özofajit varlığı ile anormal pH monitorizasyonu arasında güçlü bir ilişki vardır. Endoskopik özofajit (ülserasyon, erozyon) veya biyopside özofajiti olan çocuk hastaların % 95’inde anormal reflü indeksi olmakta, pH 31 monitorizasyonu pozitif olan hastaların % 50’sinde özofajit olduğu rapor edilmiştir. Şiddetli özofajit ile reflü indeksi arasında korelasyon yoktur. Başka bir çalışmada pH monitorizasyonu normal ve semptomatik GÖRH olan hastaların % 53’ünde anormal özofagus biyopsisi bulunmuştur. Endoskopi, özofagus erozyon bulgularının değerlendirilmesinde kullanılabilir. Erozyon bulguları çocuklarda yaygın değildir ve GÖRH olan bebeklerde nadirdir. Erozyondan daha az görülen mukozal değişikliklerin endoskopik bulgularına güvenilmez bundan dolayı daha fazla güvenilir patolojik kriterlere ihtiyaç vardır. 4- Radyonüklid Sintigrafi: Resim 5 Ülkemizde GÖRH tanısında en sık kullanılan tanı yöntemidir. Kolay ulaşılabilir ve noninvaziv olması popülerliğini arttırmaktadır.Ayrıca GÖRH tanısında kullanılan en ucuz tanı yöntemi olması da kullanım kolaylığı sağlamaktadır. Ağızdan ‘’technetium 99’’ ile işaretli mama (bebeklere) veya katı gıda (büyük çocuklara) verilir ve ardından bir saat süreyle tarama yapılır (Resim 5). Sensitivitesi ve spesifitesi 24 saatlik pH monitorizasyonu kadar yüksek olmamakla birlikte sintigrafi ile mide boşalma zamanı, aspirasyon ve asit olmayan reflüyü tespit etmek mümkün olabilmektedir. Komplike olmayan GÖRH tanısında sintigrafik inceleme ile mide boşalımının gösterilmesi genellikle kullanılmaktadır. Normal bebek ve çocuklarda besinlerin yaklaşık % 70’i 1 saat içinde mideden 32 temizlenir. Mide boşalmasında geçikme tanımı besinlerin % 50’sinden fazlası 90 dakikadan sonra hala midede bulunmasıdır. Sintigrafinin GÖRH tanı ve yönetimindeki rolü açık değildir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği’nin Gastroözofageal Reflü Rehber Komitesi sintigrafinin sensitivite ve spesifitesini sırası ile % 15 ve % 83 olarak bildirmiştir. Başka bir çalışmada GÖR için sintigrafi sensitivitesi % 56 ila % 100 arasındadır. Sensitivite, izotopun konsantrasyonuna, volümüne, gamma kameranın sensitivitesine bağlıdır. En iyi sensitiviteyi elde etmek için sintigrafinin 24 saatlik pH monitorizasyonu ve manometri ile kombine yapılması gerekir. Bir diğer çalışmada GÖR tanısında sintigrafinin duyarlılığı % 75-79, özgünlüğü % 93 saptanmıştır. Argon ve ark yaptığı çalışmada GÖRH’den klinik olarak şüphelenilenlerin % 37’sinde sintigrafik olarak GÖR bulguları saptanmıştır. 5- Baryumlu Kontrast Tetkikler: Resim 6 Baryumlu (Ba) üst gastrointestinal kontrast radyografisi, yutma fonksiyonunun, özofagus peristaltizminin, gastroözofageal bileşkenin ve his açısının değerlendirilmesi, özofagus striktürü, malrotasyon, pilor stenozu, hiatal herni gibi anatomik anormalliklerin saptanması açısından önemlidir (Resim 6). Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Beslenme Akademisi disfaji veya odinofajisi olan çocuklara Ba’lu özofagogram önermektedir. GÖR varlığı ve yokluğun kararındaki güvenilirliği yararlı bir test değildir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği’nin Gastroözofageal Reflü Rehber Komitesi GÖR tanısında sırası ile sensitivitesini % 31, spesifitesini % 21 olarak bildirmiştir. Ba’lu inceleme %60’dan fazla hastada reflüyü gösterememekte ve bu hastalarda anormal pH monitorizasyonuna sahiptir. Tüm yaş gruplarında pH 33 monitorizasyonunun GÖR tanı koyma oranı yüksek (% 83), yanlış negatif sonuç oranı düşük (% 7) iken Ba’lu incelemede tanı koyma oranı düşük (% 43) ve yanlış negatif sonuç oranı daha yüksek (% 48) bulunmuştur. Son yapılan bir çalışmada GÖRH tanısı koymada ilk aşamada pH monitorizasyonunun, Ba’lu incelenmeden üstün olduğu belirtilmektedir. 6- Video Floroskopik Yutma Çalışması (VFSS): Modifiye baryumlu yutma olarakta bilinir. Çiğneme ve yutma mekanizmalarını değerlendirmede en yararlı testtir. Faringeal-hipofaringeal koordinasyon hastalıklarını (nazal kavite, vallekula, larinks ve treakeal aspirasyon gibi) ayırt eder. 7- Özofageal Manometri: Tek başına tanı değeri yoktur. Sadece alt özofagus basıncının 6 mmHg’nin altına inmesi GÖRH düşündürebilir. Özofageal monometri, peristalzim azaldığı, spesifik olmayan motor hastalıklar, diffüz özofagus spazmı ve akalazya gibi özofagus motilite hastalıklarının tanısında kullanılabilir. 8- İntraluminal İmpedans: Resim 7 İki elektrod arasından geçen gaz veya sıvı materyalin hareketi ile oluşan elektrik akımının rezistansındaki değişiklikleri baz alarak GÖR’ü tanır ( Resim 7). İmpedans, pH’dan bağımsız tüm reflü epizotların tanınmasında en az % 90 sensitiviteye sahiptir; ancak intraluminal içeriğin asiditesini ölçmez . pH monitorizasyonu ve impedansın birlikte kullanılması, reflü epizotların en iyi tanınmasına izin verir. Nonasit reflüyü 34 gösterebilmektedir. Bu metod, mide içeriğinin pH’ını önemsemeden özofagus içinde gaz, sıvı ve besinlerin ilerlemesi ile meydana gelen intraluminal elektrik rezistansındaki değişiklikleri değerlendirilir. FLR ve apne arasındaki ilişkiyi değerlendirmede pH monitorizasyonundan daha uygun bir tekniktir. Özofageal impedans, özofagus segmentleri arasında pasajın impedans değişikliklerini baz alan bir tekniktir. Özofageal impedans ile pH monitorizasyonunun kombine kullanılması, asit ve nonasit gastroözofageal reflü ölçümünde tercih edilmektedir. İmpedans pH’a bağımlı olmaması, reflü epizotlarını daha iyi göstermesi (özellikle reflünün kaybolduğu yemek sonrası periyotlarda) ve nonasit veya asit reflü epizotlarını kayıt etmesi ile pH monitorizasyonuna göre daha avantajlıdır. Ancak impedans analizini yorumlamak için pH monitorizasyonuna göre daha fazla zamana ve bilgiye gerek vardır ve yorumlayıcılar arasındaki farklılık daha fazladır. Yüksek materyal fiyatı ve yorumlamak için zaman gerektirmesi bir handikap teşkil etmektedir. Bilimsel kanıtların ihtiyacına rağmen ileride impedans pH monitorizasyonun yerini alabilir. Özofageal impedansın tüm reflü epizotlarından nonasit reflü epizotunu gösterme oranı % 40-89’dur; birçok yayında % 50 insidans rapor edilmiştir. Özofageal impedans ve sintigrafi, bebeklerde reflü volüm ölçümünde kullanılabilir ancak kullanılabilirliği ve yapma zorluğu bu iki testi kısıtlamaktadır. İmpedans, reflü tanısında büyük öneme sahiptir. İnvaziv bir yöntem olması ve sağlıklı bebek ve çocuklara yapılmasının etik olmaması nedeniyle normal bir datası yoktur; buda bu testi önemli ölçüde kısıtlamaktadır. İmpedans ve pH monitorizasyonu birlikteliği ile sadece pH monitorizasyonunu karşılaştıran bir çalışmada, pH monitorizasyonun tek başına asit reflüyü saptamakta sensitivitesi yüksek iken impedans ve pH monitorizasyon birlikteliğine göre spesifitesi düşük bulunmuştur. Özofagus intraluminal impedans, yeni ve ümit verici bir tekniktir. Transnazal bir prob yerleştirilir, bilgiler kayıt sistemine toplanır, pH monitorizasyonu ile birleştirilerek kullanılır. İmpedans, doku içine iyon akışını ve miktarını belirler ve reflü epizot sıklığı, süresi ve reflünün uzunluğunu belirler; çünkü monitorizasyon özofagusun farklı seviyelerinde vardır. Çok sensitif bir testtir, asit reflüyü, alkali reflüyü, zayıf reflüyü 35 belirler. Özofageal impedans pahalı ve zaman alıcıdır. Bu yöntemde deneyimlerin gelişmesi gerekmektedir. Bugün için klinik inceleme ve araştırma aracı olarak kullanılmaktadır. Sonuç olarak bugün için GÖR hastalarını değerlendirmede daha iyi yöntemlere ihtiyaç vardır. İmpedans-monitorizasyon yöntemi ümit vericidir. 9- Laringotrakeobronkoskopi : Posterior laringeal inflamasyon, vokal nodül gibi ekstraözofageal reflü ile ilişkili havayolu bulgularını değerlendirir. Bronkoalveolar lavaj (BAL), lipid yüklü makrofajlar ile sessiz aspirasyon tanısında kullanılabilir. Bazı çalışmalarda lipid yüklü makrofajın sensitivite ve spesifitesi oldukça düşük bulunmuştur. Son bazı datalar, bronşial aspiratta pepsinin gösterilmesinin daha sensitif ve spesifik olduğunu bildirmektedir. Laringoskopi ve bronkoskopi bulgularının özellikle aritenoid ödemi, postglottik ödem, tonsila lingulada hipertrofinin asit maruziyeti ile korele olduğu belirtilmiştir. Larinks muayenesinde 1- Aritenoidler üzerindeki ve interaritenoid mukozanın kızarık görüldüğü ‘posterior larenjit’, 2- Diffüz ödem, reinke ödemi ve belirgin hiperemi olmaksızın mukozal kalınlaşma, 3- Granüler yapıda yaygın eritem ve parçalanabilir özellikte mukoza, 4- Laringeal ödem ve eritem olmaksızın vokal proçes veya diğer yapılarda granülomlar görülebilir. 10- Ampirik Medikal Tedavi: Belli bir süre verilen medikal tedavi, GÖR spesifik semptomları olanlar için faydalı olabilir. Ampirik H2 reseptör antagonisti veya PPI tedavisi çocuk ve erişkinlerde yaygın kullanılan tanı testlerinden biridir. En az 15 gün veya 1 aylık bir sürede asit baskılayıcı tedavilere dramatik yanıt GÖRH tanısını doğrulamaktadır. Özellikle tipik Gastrointestinal Sistemi yakınmaları ile gelen çocuklarda dramatik yanıt süresi 48-72 saate kadar inebilmektedir. 11- Bilitec: 36 Resim 8 Özofagusda 24 saat süreyle bilirubin monitorizasyonu sağlayan bir sistemdir ( Resim 8). Genellikle pH ve bilirubin monitorizasyonu birlikte yapılır. Bilitec (özofagus bilirubin monitorizasyonu), reflü içeriğinde duodenopankreatik materyali saptayabilmektedir. Özofagus içerisindeki reflünün kimyasal doğası hakkında bilgi verir. Bilitec monitorizasyonu ile duodenogastroözofageal reflü tanısı konur. Bazı literatürler özofagustaki devamlı safra ölçümünün (bilitec) faydalı olabileceğini desteklemektedirler. 12- Semptom Skorlaması: GÖRH tanısında klasik veya modern pek çok yöntem kullanılmaktadır. Kullanılan her bir tanı yöntemi GÖRH’ün farklı yönlerini ortaya koymaktadır. GÖRH düşünülen bir olguda pH monitorizasyonu veya histopatolojinin normal olması tanıyı dışlamaz. GÖRH tanısında klasik yöntemler içinde en etkin olanı pH monitorizasyonudur. Özofajit varlığında endoskopi öne geçmekte, tedaviden tanıya gidiş yöntemi de pH monitorizasyonuna yakın etkinlik göstermektedir. Sintigrafinin tanıdaki yeri kullanım yaygınlığının aksine çok gerilerdedir. Ba’lu özofagus grafisi, GÖRH tanısında en düşük etkinliğe sahiptir ve anatomik bozuklukların saptanmasında önemlidir. Endoskopik KBB bakısı FLR’li olgularda ve büyük çocuklarda yol göstericidir. Son yıllarda üzerinde çok çalışılan semptom skorlaması yaygın kullanıma aday ve pratik olabilecek bir tanı yöntemidir. GÖRH semptomları spesifik değildir ve tanıda altın standart yoktur. Fizik muayene bulguları ve öykü kusması olan bebeklerin çoğunda ve regürjitasyon ve göğüs yanması olan daha büyük çocukların çoğunda güvenilir olup GÖR tanısı koymada, komplikasyonları tanımlamada ve başlangıç tedavisi için yeterli olur. Öykü, 37 anketler ile kolaylaştırılıp standartize edilebilir. Çocuklarda ve bebeklerde GÖRH’nin tanısı ve tedavi kararında pediatristlere yardımcı olması için anketler geliştirilmiştir. Alınan anamnezlerin, geniş ve zaman alıcı olmasından dolayı yetersiz oldukları görülmüş ve 1992’de Orenstein ve arkadaşları tarafından reflüden şüphelendiren semptomlarla ilgili anket (I-GERQ) geliştirilmiştir. Orginal I-GERQ formu, Nelson ve arkadaşları tarafından tekrar düzenlenmiştir. Ancak semptomların sıklığı, şiddeti ve özelliğinin değerlendirilip tedaviye yanıtın izlemesindeki zorluklar nedeniyle sınırlandırılmıştır. 2005’de Linda ve arkadaşları, GÖRH semptomlarınının sıklığı ve şiddetinin yaşa göre değişmesinden dolayı iki farklı yaş grubuna (1-11 ay ve 1-4 yaş) göre anket soruları geliştirmişlerdir. Geliştiren anketler, GÖRH semptomlarının tedaviye yanıtının değerlendirilmesinde geçerli kabul edilip 1-11 ay grubu için GSQ-I ve 1-4 yaş grubu için GSQ-YC anketleri oluşturulmuştur. Bebekler için reflü soruları kendini geriye atma, boğulma hissi, hıçkırık epizotları, irritabilite, beslenmeyi reddetme ve kusma/regürjitasyon semptomlarından, çocuklar için reflü soruları karın ağrısı, geğirme, yemek sırasında boğulma hissi, yutma güçlüğü, beslenmeyi reddetme, kusma/regürjitasyon semptomlarından oluşturulmuştur. Her semptomun sıklığı sorulup, şiddeti içinde 1 (şiddetli değil)’den 7 (çok şiddetli)’ye kadar numara vermesi istenerek kişisel skor ve toplam semptom skoru hesaplanmıştır. Aydoğdu ve ark. yaptığı çalışmada Türk çocuklarına ve yaşa uygun reflü semptomları içeren 0-2 yaş ve 3-6 yaş olmak üzere 2 reflü soru formu geliştirilmiştir. 0-2 yaş grubu reflü soruları kusma, kusmanın tipi, beslenme ilişkili ağlama, beslenmeyi reddetme, beslenme ile ilişkili morarma, beslenme ile ilişkili anormal postür alma, beslenme dışında rahatsızlık belirtileri, beslenme dışında çiğnemeyutkunma hareketi, uykuda salya akıtma, hıçkırık, beslenme ile ilişkili öksürük, alt solunum yolu enfeksiyonu geçirme sıklığı, hırıltılı solunum, üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) geçirme sıklığı, ses kısıklığı, kilo alma problemi semptomlarından 3-6 yaş grubu reflü soruları kusma, kusmanın tipi, regürjitasyon, beslenmeyi reddetme, hıçkırık, göğüs ağrısı, öksürük, ÜSYE sıklığı, hırıltılı solunum, kronik öksürük, ses kısıklığı, otitis media, sinüzit, alt solunum yolu enfeksiyonu geçirme sıklığı, diş gıcırdatma, uykuda salya akıtma, horlama, bulantı, kilo alma problemi, karın ağrısı semptomlarından oluşmaktaydı. Reflü soru formundaki semptom sıklığına 38 0’dan 3’e kadar verilen puanlama istatistiksel olarak hesaplanıp reflü skoru geliştirilmiştirdir. 0-2 yaş için reflü skoru ≥ 5 (reflü skor ≥ 5 için pozitif prediktif değer % 78.8, negatif prediktif değer % 95.7); 3-6 yaş için reflü skoru ≥ 6 (reflü skoru ≥ 6 için pozitif prediktif değer % 75.6, negatif prediktif değer % 95.6) kabul edilmiştir. Geliştirdiğimiz reflü soru formu ve reflü skorlaması, reflüden şüphelenilen 0-6 yaş grubu çocuklara kolaylıkla uygulanabilen invaziv olmayan basit bir tanı yöntemidir. GÖR tanısı koymada, komplikasyonları tanımlamada, başlangıç tedavisinde, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılabilir. Gastroözofageal Reflü Hastalığının Komplikasyonları 1- Özofagus: Özofajit, Striktür, Barret özofagus, Adenokarsinom Özofajit bebeklerde irritabilite, kemer şeklini alma, beslenmeyi reddetme; daha büyük çocuklarda göğüs ve epigastrik ağrı ve nadiren hematemezis, anemi ve Sandifer sendromu gibi klinik bulgulara neden olur. Ciddi ve uzun süren özofajit sıklıkla distal özofagusta striktüre ve disfajiye neden olmaktadır. Uzun süreli özofajit, normal özofagus epitelinde metaplastik değişiklik yaparak Barret özofagus oluşur. Barret özofagus, özofagus adenokarsinomu için prekürsor bir durumdur. Barret özofagus ve adenokarsinom beyaz erkeklerde daha fazla görülür ve reflü semptom sıklığı, süresi ve şiddeti ile görülme sıklığı artar. Bu metaplastik değişiklik yaşla artar ve 5. dekatta plato çizer. Adenokarsinom çocukluk çağında nadir görülür. Barret özofagus, aralıklı biyopsiler, yoğun ilaç tedavisi ve fundoplikasyon cerrahisi ile kontrol altına alınır. 39 Resim 9. Normal özofagus Eroziv özofagus Özofajit çocuklarda nadirdir. Eroziv özofajit sıklıkla nörolojik hastalığı olan, trakeoözofageal fistül gibi konjenital anatomik bozukluğu olan ve Kistik fibrozisli çocuklarda görüldüğü belirtilmiştir (Resim 9). Eroziv özofajit, gelişimleri normal olan çocukların % 5’inden daha azında görülürken nörolojik bozukluğu olan çocuklarda daha yüksek sıklıkta görülür (% 30-70). GÖRH olan çocuklarda Barret özofagus görülme sıklığı % 2’den daha azdır. Adenokarsinom, nörolojik bozukluğu olan ve konjenital özofagus anormallikleri olan çocuklarda görülmektedir. Özofagus striktürü, reflü özofajitin en sık komplikasyonudur. Sıklıkla fundoplikasyon ve tekrarlayan dilatasyonlara gereksinim vardır. PPİ ile asit inhibisyonu yapılarak striktürün ilerlemesi ve endoskopik dilatasyon gereksinimi azaltılır. Barret özofagus, distal özofagusun normal squamoz epitelin intestinal epitel ile yer değiştirmesi ile olan premalign bir durumdur ( Resim 10). Özofagusun uzun ve yoğun bir şekilde asit veya nonasit reflü içeriğine maruz kalması sonucu oluşur. Bu hastalarda her yıl adenokarsinom riski % 0.5’tir. Amerika’da Barret özofagus prevalansı toplum bazlı çalışmalar yapılmadığı için tam olarak bilinmemektedir. Hassall’ın yaptığı bir çalışmada çocuklarda Barret özofagus prevalansının < % 0,02 olduğunu belirtilmiştir. GÖRH’nın semptomlarının uzun sürmesi, Barret özofagus ve özofageal adenokarsinom için risk faktörüdür. Lieberman, Ohellke ve Helfand’ın yaptığı bir çalışmada Barret özofagus prevalansının GÖR semptomlarının süresi ile ilişkisinin yüksek olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada 2641 erişkin hastaya GÖR semptomları nedeniyle elektif endoskopi yapılmış, % 27’sinde Barret özofagus saptanmış ve 1-5 yıldır GÖR semptomları olanlarda Barret özofagus için risk 4 kat fazla iken; 10 yıldan fazla GÖR semptomları olanlarda risk 6 kat fazla bulunmuştur. 40 Resim 10 Son çalışmalar tedavi edilmemiş reflünün süre ve şiddeti ile Barret özofagus ve özofageal adenokarsinom gelişimi arasındaki ilişkiyi desteklemektedir. Erişkinlerde başlangıçda yapılan endoskopisi ile bu komplikasyonlar saptanabilmekte; ancak bu komplikasyonların gelişme zamanı bilinmemektedir. 2- Beslenme: Özofajit ve regürjitasyon nedeniyle yetersiz kalori alınımı ciddi gelişme geriliğine neden olur ve bu durum bazen enteral (nazogastrik, nazojejunal veya perkutan gastrik ve jejunal) veya parenteral beslenme gerektirir. Drent ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, GÖRH olan çocuklarda beslenme problemleri (% 44) ve oro-motor-sensorial bozukluklar (emme, çiğneme, yutma) (% 80) sağlıklı çocuklardan daha yüksek saptanmıştır. 3- Ekstraözofageal : Respiratuar (Atipik) Bulgular: Bebeklerde reflü içeriğinin farinkse kaçması, erişkinlerden daha sıktır. Bebeklerde bu bölge reflüye bağlı supraözofageal komplikasyonlar (apne, reaktif hava yolu hastalığı, tekrarlayan pnömoni, laringeal hastalıklar, sinüzit, otitis media) için risk oluşturur. Supraözofageal komplikasyonlar, çocuklarda özellikle bebeklerde erişkinlere göre daha sıktır. Tedaviye dirençli ve açıklanamayan otolaringeal ve solunumsal semptomlarda GÖRH önemli bir yer tutar. Reflü solunum semptomları ya direk mide içeriğinin solunum yoluna kaçması (aspirasyon, mikroaspirasyon) veya özofagus ve solunum yolu arasındaki refleks etkileşim (laringeal kapanma veya bronkospazma neden olur) sonucu oluşur. Ekstraözofageal semptomları olan çocukların çoğunda tipik reflü semptomları yoktur. Buda tanı koymada güçlüğe neden olur. Atipik reflü semptomları, primer otolaringeal (enfeksiyon, alerji, postnazal akıntı, 41 sesin fazla kullanılması) veya pulmoner hastalıklara (astım, Kistik fibrozis) yönlendirmektedir. GÖRH tedavisi yoğun (genellikle PPİ ile kombine) ve uzun süreli (3-6 ay) olmalıdır. GÖR komplikasyonunu semptomlar ve bulgular şeklinde ikiye ayrılabilir. 1Semptomlar: Tekrarlayan kusma, kilo kaybı, az kilo alma, bebeklerde irritabilite, regürjitasyon, göğüs arkasında yanma hissi veya göğüs ağrısı, hematemezis, disfaji ve beslenmeyi reddetme, apne veya ALTE, wheezing veya stridor, boğuk ses, öksürük, anormal boyun postürü (Sandifer sendromu). 2- Bulgular: Özofajit, özofageal striktür, Barret özofagus, larenjit, tekrarlayan pnömoni, hipoproteinemi, anemi. Akut ve kronik solunum sistemi hastalıkları ve gastrointestinal motilite arasındaki ilişki kabul edilmesine rağmen, GÖR’nin hangi mekanizma ile çocuklarda solunum sistemi hastalığını ortaya çıkardığı tamamı ile anlaşılamamıştır. Hayvan ve insan çalışmaları üç mekanizma üzerinde durmaktadır. Birinci teori: Mendelson ilk kez anestezi indüksiyonu sırasında GÖR’ü ve mide içeriğinin aspirasyonunu takiben astım benzeri bir sendrom tanımlamıştır. Takip eden hayvan çalışmaları ile de GÖR ve aspirasyonu takiben özofagus ve hava yollarındaki mukozal hasarı dökümente etmişlerdir. Ayrıca değişen miktarlardaki mide aspirasyonuna sekonder oluşan fizyolojik cevabı ve solunum sistemi semptomlarını belirlemeye çalışmışlardır. Mide içeriğinin (miktar > 1ml/kg, pH < 2,5) küçük miktarlarda bile aspire edilmesi akut solunum sıkıntısına ve pnömoniye yol açabilir. Bununla birlikte mide içeriğinin 1 ml/kg’dan daha az miktarlarda aspirasyonunun ise obstrüktif bronşit ya da astım benzeri klinik tablolara yol açtığı gösterilmiştir. İkinci teori: Üst hava yollarının küçük miktarlarda da olsa mide asidi içeren sıvı ile uyarılmasının trakea ve üst hava yollarındaki irritan reseptörleri uyararak bronş spazmını uyardığı şeklindedir. Üçüncü teori: Mide içeriğinin distal özofagusa olan reflüsü yada özofagusun dilatasyonunun terminal mukozal reseptörleri ve gerilme reseptörlerini uyardığı ve refleks bronkokonstruksiyona yol açtığı şeklindedir. 42 GÖRH olan hastalarda solunum sistemi semptomları çok belirgin olmasına rağmen, bu semptomların GÖR ile ilişkisini dökümente etmek zor olabilir. Öncelikle GÖR’e bağlı aspirasyon ile üstten aspirasyon ayırt edilmelidir. Özellikle GÖR ve aspirasyonun birarada olduğu nörolojik problemleri olan ya da prematüre bebeklerde bu çok zor olabilmektedir. Diğer önemli zorluk ise; GÖR’ün solunum sistemi hastalıklarına bağlı olarak artmış olduğu durumlardır. Tablo 8’de GÖRH’nin sıklığında artmış olduğu hastalıkların listesi görülmektedir. Bu hastalıkların varlığında GÖR ile ilişkili semptomları hastanın primer hastalığının semptomlarına benzeyebilir ya da maskeleyebilir. Tablo 8. GÖRH ile birlikte olan hastalıklar Astım Özofagus atrezisi Bronkopulmoner displazi Mental Retardasyon Apne Akalazya Kistik Fibrozis Hiatus hernisi Myopati Konjenital diyafragma hernisi Nörolojik Hastalıklar Karın ön duvarı anomalileri GÖRH’nin en sık rastlanan solunum semptomları bronkodilatör cevabı olmayan gece öksürüğü ve wheezingtir. Ekstraözofageal reflü, pankreatik enzim, safra, pepsin ve asit içeren mide içeriğinin özofagusdan üst ve alt hava yollarına (buruna, nozofarinkse ve oral kaviteye) kaçması sonucu oluşur. Ekstraözofageal reflü, GÖRH’nin bir subtipi değildir. İkisi de GÖR sonucu oluşur. Çocuklarda Ekstraözogeal Reflü Hastalık Semptomları: 1- Havayolu semptomları: Öksürük, boğaz temizleme, tekrarlayan krup, wheezing, siyanotik atak, gürültülü solunum-stridor, hıçkırık, tekrarlayan pnömoni, boğuk ses, trakeotomi problemleri-stoma granulomu. 43 2- Beslenme problemleri: Disfaji, odinofaji, tıkanma ve boğulma hissi, gelişme geriliği. 3- KBB semptomları: Nazal obstrüksiyon-konjesyon, nazal ağrı, horlama, postnazal akıntı, ağzının suyunun akması, ağzının acıması, ağız kokusu, tat problemi, kulak ağrısı, tekrarlayan otore-kronik otitis media. 4- Gastrointestinal semptomlar: Mide ağrısı, bulantı, sık kusma, regürjitasyon, sık geğirme, göğüs arkasında yanma hissi-göğüs ağrısı (özellikle egzersiz ile), konstipasyon. 5- Genel semptomlar: Uyku bozukluğu (sık sık uyanmak), dental erozyon, baş ağrısı, yorgunluk-depresyon, hiperaktivite-dikkat bozukluğu. Car ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 235 çocuk (en az bir reflü testi pozitif) çalışmaya alınmış. En sık bulunan semptomlar % 51 kronik öksürük, % 45 nazal konjesyon, % 39 sık kusma, % 34 boğuk ses, % 30 geğirme, % 25 boğaz temizleme, % 24 disfaji ve % 22 stridordur. 2 yaşın altındaki çocuklarda solunum ve beslenme problemleri, 2 yaşın üstündeki çocuklardan anlamlı şekilde daha yüksek bulunmuştur. 2 yaş altındaki çocuklarda reflü tanısı için pozitif prediktif değer stridor ve siyanotik atak için % 88, beslenme güçlüğü, gelişme geriliği ve sık kusma gibi beslenme problemleri için % 80, öksürük, tekrarlayan krup ve boğaz temizleme gibi hava yolu irritasyonları için % 72 bulunmuştur. Başka bir çalışmada GÖRH’den şüphelenilen 39 hastanın % 23’ünde kusma, % 46.1’inde geğirme, % 48.7’sinde boğaz temizleme, % 7.6’sında disfaji ve % 33.3’ünde burun tıkanıklığı saptanmıştır. Önceki çalışmalarda tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda GÖR sıklığı % 25-80 arasında bulunmuştur. Reflüye bağlı oluşan aspirasyonun meydana getirdiği bronkospazm ve laringospazmın tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonuna neden olabileceği bildirilmiştir. Sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu olan 90 çocuğun % 45.5’inde sintigrafik yöntemle GÖR saptanmıştır. Ekstraözofageal Reflü Hastalığında Otolaringeal Bulgular: 1- Larink-trakea-akciğer: Vokal kord lezyonları (nodül veya psödonodül), laringotrakeobronşit, astım, obstrüktif veya santral apne, nonobstrüktif uyku bozuklukları. 44 2- Laringospazm: Paradoksik vokal kord hareketleri, subglottik-trakeal stenoz, kronik larenjit, laringeal granülom, laringomalazi, kronik bronşit, tekrarlayan pnömoni, akciğer fibrozisi, tekrarlayan respiratuar papillomatozis, laringeal karsinom. 3- Burun, sinus, oral kavite, kulak: Tekrarlayan-kronik sinüzit, kronik nazofarenjitadenit, otalji, kronik rinit, efüzyonlu otitis media, kronik otitis media, kronik farenjit, globus farengeus, tekrarlayan aftöz ülserler, dental erozyon, siyalore. Birçok klinik kanıt, reflünün laringeal hastalıklara, otitis mediaya ve sinüzite neden olduğunu desteklemektedir ancak bununla ilgili data azdır. Reflü larenjit ve otolaringeal bulgular, GÖRH’da geniş bir yer tutar. Horlama, ses kısıklığı, boğaz temizleme, kronik öksürük, farenjit, larenjit, sinüzit, otitis media, boğazında bir şey olma hissi gibi semptomlar içerir. Megala ve arkadaşlarının yapdığı bir çalışmada GÖRH olan çocukların % 68.88’inde kronik nazal obstrüksiyon, % 55.55’inde nazal akıntı, % 46.66’sında nazal kaşıntı, % 35.56’sında tekrarlayan orta kulak enfeksiyonu, % 24.44’ünde tekrarlayan tonsillit saptanmıştır. Contencin ve Narcy kronik rinofarenjiti olan 14 çocuğa nazofarengeal pH monitorizasyonu yapmışlar, nazofarengeal pH’ı 6’nın altında olan grup kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Tasker ve arkadaşları, efüzyonlu orta kulak enfeksiyonu olan hastaların % 83’ünde orta kulak sıvılarında yüksek konsantrasyonda pepsin-pepsinojen bulmuşlar ve buda bu çocuklarda bu hastalığın major sebebinin mide içeriği reflüsü olduğunu açıklamıştır. GÖR, kronik kulak inflamasyonunun gelişimi için potansiyel bir risk faktörüdür. Kronik sinüzit hastalığında reflünün patofizyolojisi bilinmiyor. En populer teori; reflü içeriğinin nazofarinks mukozasına direkt teması ve ödem ve mukozal klirensin bozulması ile inflamatuara yanıtın başlamasıdır. Bu olaylar sinus ostiumun obstrüksiyonuna ve sonuçta enfeksiyona neden olur. Agresif medikal tedaviye dirençli kronik sinüzit hastalığı olan çocukların GÖR açısından değerlendirilmesi önerilmektedir. Bothwell ve arkadaşları, kronik sinüziti olan çocukların % 89’unda GÖRH tedavisi ile anlamlı iyileşme olduğunu bildirmişlerdir. Mide içeriğinin reflüsü nazal kavitede kronik inflamasyona yol açarak bakteriyel sinüzitin gelişmesine neden olur. GÖR ayrıca bakterilerin mukozaya yapışmasını arttırarak ve 45 lenfatik drenajda değişikliklere yol açarak sinüs enfeksiyonunu kolaylaştırır. Yapılan bir başka çalışmada kronik sinüziti olan çocuklara GÖR tedavisi uygulanmış ve % 79’unda iyileşme olduğu görülmüştür; o yüzden kronik sinüziti olan çocuklarda sinüs cerrahisinden önce agresif GÖR tedavisi önerilmektedir. Çocuklarda sinüzit ile reflü arasındaki ilişki tam kanıtlanmamıştır. Ancak 28 kronik sinüzitli çocuğun 25’inde antireflü tedavine yanıt alınarak sinüs cerrahisine gerek duyulmamış olması ve başka bir araştırmada kronik sinüzitli 11 çocuğun 7’sinde pH metre ile GÖR saptanması reflü ile sinüzit arasında anlamlı bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Krishnamoorthy ve arkadaşları GÖRH olan bebeklerde apne/ bradikardi, pnömoni, siyanoz, öksürük ve stridoru en yaygın respiratuar semptomlar olarak bildirmişler ve GÖRH bilinmeden önceki en sık yanlış tanı alan hastalık grubu olduğunu belirtmişlerdir. Solunum yolunun korunma mekanizması bebeklerde erişkinlerden farklıdır. Bebekler laringeal uyarıya santral ve veya obstrüktif apne ile yanıt verirken, çocuklar ise öksürerek yanıt verir. Asit reflü, larinks, farinks veya özofagustaki kemoreseptörlerin uyarısı ile apneyi tetikler ve bronkospazma neden olur. Nonasit reflü özofageal-glottal kapanma refleks mekanizması ile apneyi tetikler. Reflüye bağlı apne genellikle laringospazm sonucu oluşur. Apne gelişen çocukların sıklıkla belli pozisyonda (sırtüstü ve hafif oturur pozisyonda) olması, yeni beslenmiş olması ve obstrüktif apneyi gösteren bulgularının olması, solunumsal çabasının olmaması bulguları vardır. Önceden tanımlanan faringeal regürjitasyon ile üst hava yolunun uyarılmasına sekonder siyanotik apnenin meydana gelmesi olan pür obstrüktif apne yerine miks patern obstrüktif ve santral tipin birlikte olması predominanttır. GÖR’ün neden olduğu apne hayatı tehdit edici olabilir. Süt çocuklarında GÖRH ile ilişkili apneyi 24 saatlik monitorizasyon ile dökümente eden çalışmalar vardır. GÖRH olan çocuklarda iki mekanizma ile apne oluşabilir. Birincisi mide içeriğinin glottise, subglottik alana ya da trakeobronşial alana aspirasyonu ile laringospazmın olmasıdır. İkinci mekanizma ise refleks ile ilişkilidir. Yellon ve arkadaşlarının çalışmasında apnesi olan 44 çocuğun 33’ünde özofageal biyopside özofajit saptanmıştır. GÖR’de solunum ile yutma koordinasyonun zayıf ilişkisi, özofagus distansiyonu veya farinklarinkse kimyasal stimulasyonlarla nöral refleksin uyarılması ile apne tetiklenir. Diğer 46 bir seçenek ise GÖR, gastroözofageal basınç farkını geçici arttırarak solunum yolunda obstrüksiyona neden olabilir. Görünür şekilde hayatı tehdit edici olay (ALTE): Bir bebekte oluşan, tanık olan kişiyi korkutan ve müdahale edilmek zorunda kalınan apne, renk değişikliği (siyanoz, solukluk, kızarıklık), kas tonusunda değişiklik, nefes alamama gibi semptomların kombinasyonudur. ALTE genellikle 1.-2. ay arasında oluşur. 8 aydan sonra nadir görülür. ALTE, tekrarlayabilir ve ani ölüm için risk faktörüdür. ALTE kardiak, santral sinir sistemi enfeksiyonu, üst solunum yolu obstrüksiyonu ya da santral apne gibi nedenler ile oluşabileceği gibi GÖR nedeni ile de oluşabilir. ALTE olan hastalarda tekrarlayan regürjitasyon ve kusma sıklığı % 60-70’tir. Yapılan çalışmalarda hastaların % 40-80’ninde özofageal pH monitorizasyonu anormal olarak bulunmuştur. ALTE, klinik regürjitasyonu olmayan hastalarda meydana gelebilir. Uyku sırasında da meydana gelebileceği için dikkatli olunmalıdır. Patofizyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte ALTE’nin, distal özofagusdaki aside sekonder laringospazm refleksine bağlı olduğu düşünülmektedir. Krup: Spazmodik krubun nedeni tam olarak belli değildir. Spazmotik krup, epizodik korku verici üst hava yolu obstrüksiyonu ile karakterize olup daha büyük çocuklarda görülür. Bununla birlikte bazı spazmodik krup vakaları GÖRH ile birlikte olabilmektedir. Waki ve arkadaşları rekürren krubu olan 32 çocuğun % 47’sinde GÖRH göstermişlerdir. Contencin ve Nacy ise çift pH probu ile yaptıkları çalışmalarında tekrarlayan krup ile gelen 8 hastanın 8’inde faringeal ve özofageal reflü bulmuşlardır. Laringomalazi: Gevşek supraglottik dokuların inspirasyon boyunca glottik havayolunun içine prolabe olmasıdır. Süt çocuklarında stridorun en sık sebebidir. Çocuklarda genellikle sırt üstü pozisyonda ve ağlama esnasında kötüleşen stridor vardır. Üst hava yolu obstrüksiyonu ile GÖRH arasında ilişki olduğu bilinmektedir. Reflünün tetiklediği stridor genellikle stridora eğilimli anatomisi olan çocuklarda (laringomalazi, mikrognati) görülür. Hayvan modellerinde kısmı üst hava yolu obstrüksiyonu, güçlü bir torakoabdominal ekspiryum sonu basınç farkı yaratarak GÖRH oluşumuna katkıda bulunmaktadır. Ayrıca hava yolu obstrüksiyonu sırasında ortaya çıkan öksürük genellikle aspirasyon ile birliktedir ve intraabdominal basıncı 47 arttırarak GÖR’e neden olmaktadır. Laringomalazisi olan çocuklarda GÖR sıklığının arttığını gösteren değişik çalışmalar vardır. Belmont ve Grrundfast, laringomalazisi olan 20 süt çocuğunun 16’sında (% 80) baryumlu özofagogram ile GÖRH’yi göstermişlerdir. Polonovski ve arkadaşları şiddetli laringomalazisi olan 39 hastanın % 50’sinde GÖRH rapor etmişlerdir. Bouchard laringomalazisi olan hastaların % 61’inde pH monitorizasyonu ile GÖR saptamıştır. Bu nedenle özellikle şiddetli laringomalazisi olan hastalar mutlaka GÖR araştırılmalıdır. Laringomalazinin etiyolojisi tam olarak bilinmemekle beraber en büyük faktörün nöromusküler bozukluk olduğuna inanılır. Son yıllarda yapılan araştırmalar bu hastalarda GÖR, obstrüktif ve santral apne, hipotoni, gelişme geriliği ve pnömoni olduğunu göstermiştir. 1995 yılında Roger tarafından yapılan çalışmada 115 laringomalazili hastanın % 68’inde GÖR saptanmış ve ariepiglottik plikalar C02 lazer veya soğuk cerrahiyle çıkarılarak % 98 oranında başarı sağlanmıştır. Laringomalazili çocuklarla yapılan çalışmalarda GÖR sıklığı % 68-80 arasında bulunmuştur. Subglottik Stenoz: Hayvan modellerinde subglottik stenozun nedenleri arasında travma, enfeksiyon ve GÖRH gösterilmiştir. GÖR’ün subglottik stenoz gelişiminde de önemli bir rolü olduğu görülmektedir. Hayvan çalışmaları göstermiştir ki, lokal travma sonrasında subglottik mukozaya yerleşen asit, granülasyon dokusu ve fibröz skarlaşmaya yol açarak stenoza neden olur. GÖRH’nın laringeal bulguları içinde en sık araştırılan subglottik stenozdur. Subglottik stenoz ile ilgili çalışmalarda asidin epidermal growth faktör reseptörün mRNA ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir. Azalmış mRNA üretimi sonucu mukoza turnover’ı azalır, hücresel tamir bozulur ve sonuçta bazal hücre hiperplazisi, mukozal ülserasyon oluşur. Subglottik stenoz nedeni ile laringotrakeal rekonstrüksiyon yapılan hastaların yaklaşık % 80’ninde GÖRH saptanmıştır ki bu oran patolojik bebek GÖR oranından yüksektir ve GÖRH’nin bu durumun etiyolojisinde rol oynayabileceği düşünülmektedir. Bazı araştırmacılar çocuklarda subglottik stenozun başarılı cerrahi tedavisinin GÖR’ün kontrolüne bağlı olduğuna inanmaktadır. Çocuklarda FLR’nin, subglottik stenoz, astım, rekürren krup, kronik rinosinüzit ve orta kulak enfeksiyonu gibi hastalıklar için önemli inflamatuar kofaktör olduğuna inanılmaktadır. Kronik Öksürük: Kronik öksürük, vagal refleksin aktivasyonu ile meydana gelmektedir. Distal özofagustaki asit reflüsü ile öksürük ilişkisi, proksimal 48 özofagustaki reflüden daha fazladır; buda refleks hipotezini desteklemektedir. Bu hipotez kronik öksürüğü olan hastalarda distal özofajitin olduğunun gösterilmesi ile desteklenmiştir. Holinger ve Sonders bir ay süre ile öksürüğü olan ve normal akciğer grafisi olan 72 çocuğu incelediklerinde çocukların % 32’sinde öksürük varyant astım, % 23’ünde sinüzit, % 15’inde GÖRH, % 12’sinde anormal damar basısı, % 10’unda psikojenik öksürük saptamışlardır. Kronik öksürüğü olan erişkinlerin % 41’inden fazlasında GÖRH olduğu söylenmektedir. GÖRH ve öksürük yaygın görülen hastalıklardır ve birlikte olma olasılığı yüksektir. Amerika ve Avrupa kaynakları erişkinlerde kronik öksürükte (3 haftadan daha fazla) 3-6 ay ampirik antireflü tedavisini önermektedir. Çocuklarda ise böyle bir öneri yoktur; ampirik tedaviden önce diğer öksürük nedenlerinin araştırılması önerilmektedir. Megala ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada GÖRH olan çocukların % 64.44’ünde kronik öksürük saptanmıştır. Başka bir çalışmada kronik öksürüğü olan 45 çocuğun 28’inde (% 61) özofajit saptanmıştır. Gastall ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada patolojik çift problu pH monitorizasyonu olan 89 hastadan distal GÖR’ü olanların % 44’ünde astım, % 50’sinde kronik öksürük, % 54’ünde nonkardiak göğüs ağrısı saptanırken proksimal GÖR’ü olanların % 24’ünde astım, % 44’ünde göğüs ağrısı saptanmıştır. Böylece GÖRH, astımlı hastalarda normal populasyona göre daha yaygın iken proksimal GÖRH, kronik öksürük ve astım için spesifik bir neden değildir sonucunu ortaya çıkmıştır. Reflü Larenjit, Vokal Kord Nodülleri, Boğaz Temizleme: Mide içeriğinin glottise kadar olan reflüsü inflamasyona yol açabilir ve bu durum seste kabalaşma ve boğaz temizleme ile sonuçlanır. Putnam ve Orenstein ses kabalaşması ve GÖRH’si olan bir çocuğu rapor etmişler ve bu çocuğun bulgularının GÖRH tedavisi sonrası düzeldiğini bildirmişlerdir. Kronik boğaz temizlemesi ya da ses tellerinin kötü kullanılması ile vokal kord nodülleri gelişebilir ( Resim 11). Kuhn ve arkadaşları pH monitorizasyonu ile tanı konan GÖRH ile vokal kord nodülleri arasında bir ilişki göstermişlerdir. Bouchard ve arkadaşları larenjiti olan 16 çocuğun % 56’sında GÖRH olduğunu ve bunlarında % 86’sının medikal tedavi ile düzeldiğini bildirmişlerdir. 49 Resim 11 Astım: Astım ile GÖR ilişkisi hem erişkinlerde hem çocuklarda bilinmektedir. Ayrıca reflünün şiddeti ile astım semptomlarının şiddeti arasında direkt bir ilişki olduğunu gösteren çalışmalar vardır. GÖR, astıma neden olurken astımda çeşitli mekanizmalar ile GÖR’ü arttırabilmaktedir. İntraabdominal basıncın öksürük nedeni ile artması, akciğerde havalanma artışı ve bazı astım ilaçlarının GÖR’ü arttırdığı düşünülmektedir. Astım tedavisinin uygun şekilde kullanıldığı halde persistan astım semptomları olan ve veya sık atak geçiren, solunum semptomları öncesinde tipik GÖR semptomları olan, gece astım semptomları olan ve özellikle nonatopik olan hastalar GÖR açısından araştırılmalıdır. Rudolph ve arkadaşları 683 çocuğun dahil edildiği 16 çalışmayı gözden geçirmişler ve persistan astımı olan ve anormal 24 saatlik pH monitorizasyon sonuçları olan çocukların bile % 50’sinde GÖR ile ilgili minimal semptom olduğu ya da hiç semptom olmadığını göstermişlerdir. Astımı olan çocukların yaklaşık % 50’sinde astım ile GÖRH birlikte görülür. GÖRH, astım oluşmasında tetikleyici bir faktördür, özellikle direçli veya steroid bağımlı astım ve gece kötüleşmesi gibi semptomlarla birlikte olur. Yüksek doz ve aylarca agresif GÖRH tedavisi gerektirir. Astımlı çocuklarda pH monitorizasyonu ile tanı alan GÖRH’nın prevalansı % 25-75 olarak bildirilmiştir. Bu da GÖRH’nin persistan astım semptomlarına katkıda bulunduğunu ve GÖRH tedavisi ile astım semptomlarının azalabileceğini desteklemektedir. Megala ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada GÖRH olan çocukların % 46.67’sinde bronşial astım saptanmıştır. Nonatopik astımlı çocuklarda GÖRH sık görülmektedir ve asit supresyon tedavisi sonrasında anlamlı bir şekilde klinik iyileşme olmaktadır. Bu nedenle astım tedavisine 50 cevabın iyi olmadığı durumlarda hastada GÖRH ile ilişkili semptomlar olmasa da GÖRH’ye yönelik tanı ve tedavi yapılması uygun olur. GÖRH’de astımı açıklayan 2 hipotez mevcut: 1- Trakeaya mide içeriğinin aspirasyonu ile bronkospazmın oluşması, 2- Düşük pH ve özofagus distansiyonu ile özofagus mukoza reseptörlerinin uyarılması ve vagal reflekse bağlı bronkospazmın oluşmasıdır. Reflü, astımı ya özofagusdaki mide içeriğinin vagal refleksi başlatması ya da mide içeriğinin trakeaya mikroaspirasyonu ile tetikler. Buna karşılık astımda solunum sırasında toraks içindeki basınç artışıda reflüyü arttırır. Astım ile GÖR arasındaki ilişki tam olarak tanımlanmamış olsa da çalışmalar astımlı hastalarda kontrol grubuna göre reflü semptomlarının daha sık olduğunu göstermiştir. Astımı olan GÖRH hastalarda, astımı olmayan GÖRH hastalarına göre daha sık ve uzun süreli reflü epizotları olur. Aynı zamanda astım tedavisinde kullanılan teofilin, oral beta adrenerjik agonistler ve ipratropium bromür, AÖS tonusunu azaltır ve GÖR’ü arttırır. Göğüs arkasında yanma hissi ve asit regürjitasyonu ile astım, wheezing ve kronik öksürük arasındaki ilişki anlamlı iken atopi ile arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır. Yapılan bir çalışmada çocuklarda reflü semptomları ile astım sıklığındaki artış anlamlı değilken 10’lu yaşlarda ve erişkinlerde reflü semptomları ile astım sıklığındaki artış anlamlı bulunmuştur. Bu çalışma genç erişkinlerde GÖR semptomları ile astım semptomları arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir. Bu ilişki BMI ve sigaradan bağımsız bulunmuştur. Asit regürjitasyonu, göğüs arkasında yanma hissine göre daha fazla solunum semptomlarına sahiptir; oysa iki semptomda solunum semptomları için en yüksek riske sahiptir. GÖRH olan çocukların % 27’sinde akut respiratuar hastalıklar (astım, tekrarlayan pnömoni) görülürken % 6’sında kronik üst hava yolu bulguları bulunmuştur. Tekrarlayan Pnömoni: Nörolojik sorunu veya yutma disfonksiyonu olmayan sağlıklı çocuklarda GÖRH’nın pnömoni için bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar olmakla birlikte bunun sıklığı net değildir. Aspirasyon pnömonisi şiddetli GÖR’ü olmayan çocuklarda da görülebilir. GÖR ile ilişkili aspirasyon pnömonisi özofajit olmadan görülebilir ve yapılan pH monitorizasyonu normal olabilir. pH monitorizasyonun normal olması GÖR’ün neden olduğu aspirasyon pnömonisini dışlamaz. Fleksibl bronkoskopi ve BAL ile lipid yüklü makrofajların gösterilmesi aspirasyonu düşündürür. Lipid yüklü makrofajlar normal kişilerde de olabildiği için 51 aspirasyonu göstermek için yeterince sensitif ve spesifik değildir. Sensitivite ve spesifiteyi arttırmak için çeşitli skorlama sistemleri geliştirilmesine rağmen normal kişileri ya da diğer hastalıkları olan kişileri ayırt etmek mümkün değildir. BAL sıvısında lipid yüklü makrofaj görülmesi GÖR dışında üstten aspirasyonuda ayırt ettirmemektedir. Tekrarlayan pnömonisi olan reflülü çocukların medikal ya da cerrahi tedaviyi takiben pnömonilerinin düzeldiğini gösteren çalışmalar vardır. Megala ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada GÖRH olan çocukların % 40’ında tekrarlayan pnömoni saptanmıştır. Sonuç olarak biyopsi ve 24 saatlik pH monitorizasyonu ile GÖR saptanmayan hastalarda dahi aspirasyon pnömonisi gelişebileceği akılda tutulmalıdır. Dental erozyonlar, GÖRH’nın en sık görülen ağız lezyonlarıdır. Diş sağlığı ile ilgili çalışmalar GÖRH’lü çocuklarda erozyon ve çürüklerin % 14 sıklıkta ve kontrol (% 10) daha yüksek olduğunu ortaya koymaktadır. Gündüzleri reflü grubundan oluşturan gıdaların (şekerli gıdalar, asidik, kolalı içecekler) fazla tüketimi regürjitasyona eğilim yaratmakta ve dişlerin reflü materyali ile temasına neden olmaktadır. Gece reflülerinde ise tükrük salgısı ve yutma fonksiyonu azaldığından dişler asidik mide içeriği ile uzun süreli temas halindedir. Asidik ve şekerli içecek ve yiyecekler doğrudan erozyon yaptıkları gibi reflü atağına yol açarak dolaylı yoldan da erozyon ve çürüklere neden olurlar ( Resim 12). GÖRH’da tekrarlayan mide asidine maruziyet dental erozyonun oluşmasına katkıda bulunur. Dental erozyon daha çok arka dişlerde görülür. Dil yüzeyindeki lokalizasyonu ile diğer lezyonlardan ayrılır. Yapılan bir çalışmada dental erozyon, tükrük miktarı ve tükrükteki diş çürüklerine neden olan mutans steptokok kolonizasyonu ve maya mantarı GÖRH olan çocuklarda anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. 52 Resim 12 Gastroözofageal Reflü Tedavi Seçenekleri GÖRH ve GÖR olan bebek ve çocuklardaki tedavinin ana amaçları, semptomları iyileştirmek, özofajit varlığında özofageal mukozanın iyileştirilmesi, komplikasyonların önlenmesi ve yönetimi ve uzun süre remisyonun devamıdır. Tedavi seçenekleri, GÖRH’nın şiddetine bağlıdır. Yaşam stilinin değiştirilmesi, farmakolojik ve cerrahi tedavileri içerir. Orta veya ciddi GÖRH’da tedavi seçenekleri, farmakoljik ve cerrahidir. GÖRH’deki medikal ve cerrahi çeşitli tedavi seçenekleri Tablo 7’de sunulmuştur. Tablo 7. GÖRH’da tedavi seçenekleri Genel Önlemler Pozisyon Gıdaların koyulaştırılması Sık ve az beslenme İlaç Tedavisi Prokinetik İlaçlar Antiasitler H2RA PPİ Cerrahi Tedavi Nissen fundoplikasyonu Thal fundoplikasyonu Boix-Ocha fundoplikasyonu Toupet fundoplikasyonu Beslenme ve Davranış Değişiklikleri: Fizyolojik GÖR veya hafif GÖRH tedavisi nonfarmakolojiktir. Bebeklerde komplike olmayan GÖR’ün ilaçsız tedavisi önerilmektedir. İlk yaklaşım, çocuğun 53 beslenmesi ve beslenme sırasında veya sonrasında çocuğun tutumu ayrıntılı bir şekilde ortaya çıkarılmalıdır. Diyet değişikliği önerilebilir. Guar gum (guar zamkı), jetalinli şekerleme, karboksimetilsellüloz, galaktomannan, tahıllar, pirinç nişaştası, patates, mısır, soya fasülye polisakkaritleri, crob-bean gum (keçi boynuzu) gibi ajanlarla sütün koyulaştırması önerilebilir. Sütün koyulaştırılmasının, bebeklerde regürjitasyonu azalttığı bildirilmiştir. Sütü koyulaştıran ajanların mineral absorpsiyonunu azaltması (guar gum, carob-bean gum), karın ağrısı ve diyare gibi yan etkileri tanımlanmıştır. Yenidoğanda nadir ciddi komplikasyonlar (intestinal obstrüksiyon gibi) bildirilmiştir. Antireflü formulaları da yaygın kullanılmaktadır. Birçok antireflü formula kombinasyonları vardır: kazein predmoninant olan, protein hidroksilatlı vb. Bunların anlamlı olarak regürjitasyonu azalttığı bildirilmesine rağmen bu koyulaştırılmış formula ve koyulaştırıcı ajanların reflüyü azaltması ile ilgili kanıt yoktur. Sütün ya da formulanın koyulaştırılması kusmaları azaltır fakat reflü indeks skorlarını değiştirmez. Aynı zamanda az ve sık beslenme veya düşük yağ içerikli beslenmenin etkileri kanıtlanmamıştır. Sadece mısır nişastası ile ilgili yapılan iki çalışmada mısır nişastası ile koyulaştırılmış formulanın özofagus asit maruziyet zamanını azalttığı gösterilmiştir. Süt koyulaştıran ajanların bebeklerde regürjitasyonu azalttığı fakat pH metre ile tanı konmuş GÖR’ü azaltmadığı rapor edilmiştir. Beslenme değişiklikleri, eğer bebek anormal beslenme tekniği, volümü, sıklığına sahipse onun normal şekle döndürülmesini içerir. Az ve sık beslenme, fazla beslenmeden kaçınma, whey-hidrolizat formulalar, hipoalerjik formulalar ve formulanın koyulaştırılması önerilmelidir. Formulanın her öğünde bir yemek kaşığı pirinç ile koyulaştırılması, daha az regürjitasyon epizotuna, daha fazla kalori yoğunluğuna, ağlama sıklığının azalmasına neden olurken regürjitasyonun olmadığı reflü epizot sayısını değiştirmeyebilir. Sütün koyulaştırılması, regürjitasyon tedavisi için uygundur; GÖRH için uygun değildir. Eğer inek sütü alerjisinden şüpheleniliyorsa hidrokzilat formulalar kullanılabilir. İlaç tedavisinden önce kısa süreli hipoalerjik beslenme ile inek sütü veya soya protein alerjisi dışlanmış olur. Daha büyük çocuklara ve erişkinlere asitli yiyeceklerden (tomates, çikolata, nane) ve içeceklerden (meyve suyu, karbonatlı ve kafeinli içecekler, alkol) uzak durması önerilmelidir. Tüm yaş gruplarında obez hastaların kilo vermesi ve sigara maruziyetinin azaltılması diğer önemli bir önlemdir. Çocuklara, sigara, alkol, kafein, çikolatadan uzak durması ve 54 sağlıklı body mass indeksinin (BMİ) devamı önerilmelidir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği GÖRH olan çocuk ve adolesanların kafein, çikolata, baharatlı yiyeceklerden uzak durmasını önerir. Sigaraya maruziyet, obesite ve alkol GÖR ile ilişkilidir. Farmokolojik tedavi alan hastaların yaşam stilini değiştirmesinin ise ek bir fayda sağladığı bilinmiyor. Son yapılan bir çalışmada Tayland’ta yaşayan bebeklerde Batı’daki bebeklere göre regürjitasyondaki iyileşmenin daha erken olduğu saptanmış. Bu farklılığın anne sütü, formula veya katı gıdayla beslenme ile ilişkili bulunmamıştır. Anne sütü ve formula ile beslenenler arasında regürjitasyon farkı yoktur. Kusması olan bebeklerin bir kısmında inek sütü alerjisi mevcuttur. İnek sütü alerjisi regürjitasyon, kusma gibi semptomların oluşmasına katkıda bulunur. Alerjik yanıttan dolayı ince barsakta meydana gelen inflamasyon, dismotilite ve mide boşalmasında geçikmeye neden olur ve buda kusma ile sonuçlanır. Diyetten inek sütü proteinlerinin çıkarılması ile 24 saat içinde kusmanın azaldığı görülmüştür. Kusması olan ve formula ile beslenen çocuklarda 1-2 hafta hipoalerjik formula ile beslenmesi önerilir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği, agresif ilaç tedavisi veya cerrahiden önce reflüsü olan bebeklerin erken dönemdeki medikal tedavisinin içinde hipoalerjik formulaların olmasını önerir. Pozisyon özellikle bebekler için önemli; ancak bebeğin pozisyonunu kontrol etmek zordur. Oturma pozisyonu bebek reflüsünü kötüleştirir ve GÖRH olan bebeklerde bu pozisyondan kaçınılmalıdır. Özofagus pH monitorizasyonu ile bebeklerde sırtüstü ve yan pozisyonun, yüzüstü pozisyona göre anlamlı olarak reflü epizotunun daha fazla olduğu gösterilmiştir; fakat sırtüstü pozisyonun ani bebek ölüm sendromunu azalttığıda bilinmektedir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği uyku boyunca yüzüstü olmayan pozisyonu tavsiye eder. Uyanıklıkta reflüyü en aza indirmek için dikey taşıma veya yüzüstü pozisyon kullanılabilir. Daha büyük çocuklarda pozisyonun etkisi tam bilinmemektedir. 1 yaşından büyük çocuklarda pozisyon ile ilgili yayınlanmış çalışma yoktur; ancak bazı çalışmalar uyku sırasında başın yukarıda olması ve sol yan pozisyonun faydalı olduğunu bildirmektedir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon 55 Derneği’de 1 yaşından büyük çocuklarda uykuda sol yan pozisyonunun ve yatak başının yukarıda olmasının faydalı olacağını bildirmiştir. Sırtüstü ve sağ yan pozisyonlarda GÖR insidansı en yüksektir. Yüzüstü pozisyonda GÖR insidansı düşük, sol yan pozisyonda orta derecededir (Şekil 5). Süt çocuklarında yüzüstü pozisyon, sırt üstü ya da yan pozisyona göre asit reflüyü azaltır. Semptomatik GÖR’ü olan 79 bebek ve çocuğu içeren bir çalışmada reflü indeksinin sırt üstü pozisyonda % 24, yüzüstü pozisyonda % 8 olduğu gösterilmiştir. Yüzüstü ve baş 30 derece yüksekteki pozisyonda GÖR insidansı en düşüktür. Şekil 5 Beslendikten sonra bebeklerin 20-30 dk süreyle baş yukarıda pozisyonunda tutulması GÖRH’i azaltmaktadır. Beslendikten sonra bebeklerin semi-supin pozisyonda veya araba koltuklarında tutulması, GÖR’ü tetiklemektedir ve bu pozisyonlar önerilmemektedir. Sağlıklı bebeklerde oturur pozisyon, horizontal pozisyona göre daha yüksek reflü insidansına sahiptir. Oturur pozisyon, intraabdominal basıncı arttırıp reflüyü tetiklediği için bu pozisyondan kaçınılmalıdır. GÖRH olan çocuklara ilk bir yıl boyunca ani bebek ölüm riski nedeni ile uyku sırasında sırtüstü pozisyon önerilmektedir. Yüzüstü pozisyon bebek uyanık iken ve özellikle yemekten sonra tercih edilir. Uyku sırasında yüzüstü pozisyon ancak reflü ve apne nedeni ile ölüm riskinin, yüzüstü pozisyonda ani bebek ölüm riskinden (1/4000) daha yüksek olduğunun düşünüldüğü durumlarda önerilebilir. Bu durumda ani bebek ölümü konusunda aileye detaylı bilgi verilmeli, ayrıca yumuşak yatak materyali kullanılmaması ve sigaraya maruziyetin azaltılması gibi önlemlerde anlatılmalıdır. 56 Çalışmalar göstermektedir ki, GÖR ve mide boşalmasında pozisyon etkilidir. Sağ yan pozisyonda, sol yan pozisyonuna göre mide boşalması daha hızlı iken; buna karşın sağ yan pozisyonunda sol yan göre daha sık reflü olduğu bildirilmiştir. Beslenme sonrası sol yan pozisyonunda yatmanın reflüyü azalttığı gösterilmiştir. 0-6 ay term ve pretermlerde GÖR tedavi yaklaşımında sol yan pozisyon, basit ve nonfarmakolojik bir yaklaşımdır. Bu sonuca rağmen sol yan pozisyon, şu an için kabul edilmiş bir strateji değildir. Sakız çiğneme, tükrük salgısını iki katına çıkarır ve GÖRH’si olan hastaların bazılarında nonfarmakolojik tedavi olarak kullanılabilir. Özofajitli hastalarda azalmış tükrük salgısı gösterilmiştir. Ancak GÖR’de tükrüğün rolünün derecesi bilinmemektedir. Farmakolojik Tedavi: Medikal tedaviler, GÖR’ün primer mekanizması olan AÖS geçici gevşemesini hedef almazlar. Tedavinin primer amacı, hastanın semptomlarını iyileştirmek, normal kilo almasını ve büyümesini sağlamak, mide içeriğinin sebep olduğu inflamasyonu düzeltmek (özofajit), respiratuar ve diğer komplikasyonların gelişimini önlemektir. GÖRH tedavisinde asit baskılayıcı ilaçlar ve prokinetikler olmak üzere iki majör grup ilaç kullanılmaktadır. Prokinetik ajanlar özofagusun kontraktilitesini, alt özofagus basıncını ve mide boşalmasını arttırır ve ayrıca AÖS geçici gevşeme sıklığını azaltır. Prokinetik ilaçların amacı, özofagus ve solunum sisteminin maruz kaldığı asit reflünün miktarını azaltmak böylece semptomları önlemek ve iyileştirmeyi arttırmaktır. Asit baskılayıcı ilaçların amacı mide asidini nötralize ederek ya da sekresyonunu azaltarak özofagusa asit maruziyetini azaltmaktır. Prokinetik Ajanlar: 1970’li-80’li yıllarda betanekol (kolinerjik agonisti) gibi kolinerjik ilaçlar çocuklarda orta-hafif GÖRH tedavisinde kullanılmıştır. Bu ajanların AÖS tonusunu arttırdığı ileri sürülmekle birlikte etkinlikleri kötüdür ve şiddetli yan etkileri vardır. Daha sonra metaklopromid (dopamin-2 ve 5HT-3 antagonisti) ve domperidon gibi prokinetik ajanlar, çocuklarda etkinlikleri kanıtlanmamış olmasına rağmen reflü semptomları olan hastalarda yaygın olarak kullanılmıştır. Yaygın olarak kullanılmış olan bir diğer prokinetik ajanda sispariddir (serotonerjik ajan), fakat son yıllarda potansiyel kardiyak yan etkiler nedeni ile nadiren kullanılmaktadır. 57 Metaklopromid, domperidon, betanekol ve eritromisin (motilin reseptör agonisti) gibi prokinetiklerin en sık etki mekanizması AÖS basıncını artırmaktır. AÖS geçici gevşemesine etkisi yoktur. Metoklopromid ve domperidon dopamin reseptör blokajı nedeni ile aynı zamanda antiemetik ajanlardır. Diğer prokinetik ajanlar, prucalopride, cleopride, itopride ve vb ‘dir ancak piyasada yoktur. Sisaprid, intestinal duvarındaki myenterik pleksusundan asetil kolin salınımını kolaylaştırır. AÖS ve mideye prokinetik etkisi vardır. Baklofen (GABA-B reseptör agonisti) prokinetik bir ilaç değil ancak AÖS gevşemesini inhibe eder ve çocuklarda kusmayı azaltır. Baklofen reflü epizotlarını anlamlı bir şekilde azaltırken reflü indeksini değiştirmez. Hem asit hem nonasit reflü epizotlarına etkilidir. Henüz çocuklarda kullanılmamaktadır ancak ümit vericidir. Metoklopramid, kolinerjik, serotonerjik ve antidopaminerjik ajan olup AÖS tonusunu arttırır, özofagus peristaltizmini düzeltir, mide boşalımını hızlandırır. Yan etkileri, ekstrapiramidal semptomlar, distonik reaksiyonlar, uyku halidir. Metoklopromide bağlı diskinezi, kullanımdan yıllar sonra ortaya çıkmaktadır. Metoklopromid, SSS ve endokrin sistem üzerine % 20’den fazla ciddi yan etkilerinden dolayı bebeklerde kullanımı kısıtlanmıştır. Kullanım dozu 0,1-9,2 mg/kg/gündür. Domperidon (periferal D2 dopamin reseptör antagonisti), postprandial reflünün uzamasını azaltır, regürjitasyon ve kusma tedavisinde kullanılır. Domperidon, bebeklerde ekstrapiramidal semptomlara ve okulogirik hareketlere neden olabilir. Reflüde kullanım dozu 0,3 mg/kg/dozdur. Domperidonun çocuklarda ve bebeklerde GÖR’ü iyileştirme ile ilgili çalışmaları kısıtlıdır. Eritromisin, direkt motilin reseptörünü aktive ederek gastrointestinal sistem üzerine motor etkileri vardır. Jejunum ve duedonum mukozasına yerleşmiş enterokromoffin hücreleri tarafından üretilen motilin yemekler arasında belli periyotlarda salınır. Postprandial AÖS basıncını, özofagus kontraksiyon şiddetini arttırır. 1-3 mg/kg/doz şeklinde önerilir. GÖRH için tedavi dozu bilinmemektedir. Betanekol (0,5-0,75 mg/kg/gün), kolinerjik bir ilaç olup AÖS basıncını, özofagus peristaltik dalgaların amplitüdünü ve süresini arttırır. Bronkospazm oluşturabileceği için solunum problemi olan çocuklarda kullanılmamalıdır. 58 Bebeklerde başlangıçta prokinetik bir ajan kullanılması ve daha sonra gerekirse veya özofajitten şüphelenildiğinde asit baskılayıcı ilaçların kullanılması önerilmektedir. Oysa Tolia ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada bebeklerde prokinetik ajanlar ve asit baskılayıcıların kombine kullanılmasının GÖRH’lerde kontrol grubuna göre daha fazla ihtiyaç olduğu görülmüştür. Antiasit Tedaviler: Asit baskılayıcı ilaçlar özofagusu asit reflüsünden korurlar. Bu grup içinde antiasitler, H2RA, PPİ’ler mevcuttur. Bu gruptaki ilaçlar tipik olarak GÖRH’deki birinci seçenek ilaçlardır. Çocuk ve adolesanlarda GÖRH başlangıç tedavisi erişkinlerde kullanılan tedavinin benzeridir, semptomları azaltmak için antiasit tedavisini içerir. Antiasitler (Alüminyum hidroksit, magnezyum hidroksit), antireflü tedavisinde en yaygın kullanılan ve kolay ulaşılabilir ilaçlardır. Mide asidini nötralize ederek özofajit semptomlarını azaltır. Asit nötralizasyon etkileri hızlıdır ve geçici bir rahatlama sağlar. Bunlar aralıklı kullanılabilir. Uzun süre kullanımı tavsiye edilmez; diyare (magnezyum), kabızlık (alüminyum) gibi yan etkileri ve kronik kullanımına bağlı nadir bildirilen ciddi yan etkileri vardır. Alüminyum içeriğinden dolayı toksiktir. Yüzey ajanlardan sodyum aljinat yüzeyde jel oluşturarak mide içeriğinin özofagusa regürjitasyonunu azaltır ve özofagus mukozasını korur. Aljinat, süte 1-2 g/100 ml eklenerek kullanılır. Sukralfat ise peptik lezyonlara yapışır ve özofagus mukoza yüzeyini korur. Sukralfat-alüminyum kompleksi bebek ve çocuklarda alüminyuma bağlı yan etki potansiyeli vardır. GÖRH olan çocuklarda sükralfat kullanımının güvenilirliği ve etkisi ile ilgili yeterli data yoktur. PPİ (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprozol, Rabeprazol, Esomeprazol), antireflü etkisi en güçlü ajanlardır, mide asit sekresyonun son yolu olan HidrojenPotasyum ATPaz kanalı (H+/K+-ATPaz kanalı ile parietal hücre içine hidrojen iyonu salgılanır) bloke ederek etkisini gösterir. Ciddi ve eroziv özofajitlerin tedavisinde H2RA’dan üstündür. Erişkin çalışmalarda özofajit tedavisinde PPİ ile tedavinin, H2RA’lar ile karşılaştırıldığında daha hızlı ve yüksek oranda etkisinin olduğu gösterilmiştir. H2RA’lar yemek ile artan asit sekresyonunu inhibe etmez iken PPİ’ler mide pH’ını daha uzun süre 4’ün üzerinde tutarlar ve yemek ile artan asit sekresyonunu inhibe ederler. PPİ’ler, asit supresyonunda etkilidir. Bir başka 59 çalışmada erişkin ve çocuklarda özofajitin önlenmesi ve tedavisinde PPİ’lerin H2RA’lardan daha etkili olduğu gösterilmiştir. PPİ’nin asit sekresyonunu güçlü bir şekilde inhibe etmesi sonucu 24 saatlik mide içi volüm azalır ve böylece mide boşalması kolaylaşır ve volüm reflüsü azalır. Ayrıca PPİ’lerin etkisi zamanla azalmaz ve H2RA’ların aksine taşiflaksi oluşmaz. Erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da PPİ’lerin, şiddetli derecedeki reflü özofajitleri dahil reflü ile ilişkili tüm semptom ve bulgularda oldukça etkin ve güvenilir olduğunu gösteren çalışmalar vardır. PPİ’lerin en uygun verilme şekli günde bir kez, günün ilk yemeğinden öncedir. GÖRH tedavisinde asit sekresyonunun tamamının inhibe edilmesine gerek yoktur. Aklorhidri ile sonuçlanan güçlü bir asit supresyonu hem patojen mikroorganizmaların girişini arttırabilir hem de çeşitli besinlerin emilimini bozabilir. Günümüzde Amerika’da omeprazol ve lansoprazol çocuklar için kullanımı onaylanmış ve ruhsat almıştır; ancak bu ilaçların bir yaşın altında kullanımı halen onaylanmamıştır. Omeprazolün 1-4 mg/kg olan günlük başlangıç dozu şiddetli özofajiti olan çocukların % 75’ini başarı bir şekilde tedavi eder ve GÖRH ile ilişkili semptomları dramatik olarak ortadan kaldırır. Omeprazolün dozu kilo baz alındığında erişkindeki dozdan daha yüksek bir dozdur. GÖRH olan çocuklarda plasebo kontrollü bir çalışma olmamasına rağmen, çocuk ve adolesan çalışmaları PPİ tedavisinin ikinci haftasında semptomlarda azalma saptamıştır. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Topluluğu’nun rapor ettiği Colletti ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 6-17 yaşları arasındaki çocuklarda PPİ ile tedavi süresi % 52’sinde 3 ay ve altında; % 25’inde 4-6 ay; % 14’ünde 7-12 ay olarak bulunmuştur. PPİ’lerin en yaygın kullanım yeri eroziv özofajit ve peptik ülser hastalığıdır. Omeprazol dozu 0.7-3.5 mg/kg/gün, lansoprozol dozu 1.4 mg/kg/gün veya 15-30 mg/gün olarak hesaplanır. Yapılan çalışmalarda omeprazol dozu ve süresi 0.2-3.5 mg/kg/gün 14 gün-36 ay olarak kullanıldığında % 40’ında 0.73 mg/kg dozda yanıt verirken, % 26’sında 1.44 mg/kg/gün dozda yanıt vermiş, % 35’inde arttırılan dozlarda yanıt vermemiştir. Dozla yan etki arasında ilişki bulunamamıştır. Klinik çalışmalarda pantoprozol ve diğer PPİ’lerin GÖRH olan erişkinlerde güvenli ve iyi 60 tolere edilebildiği gösterilmiştir. 5-11 yaş grubunda başlangıç dozu 20 mg/gün (0.60.9 mg/kg) şeklinde başlanıp gerekirse 40 mg/gün (≥ 1.2 mg/kg) şeklinde arttırılarak GÖRH semptomlarında iyileşme sağlanabildiği ve erişkinlerdeki gibi çocuklarda da GÖRH tedavisinde 8 haftanın yeterli olduğu gösterilmiştir. Çocuklarda ve 3 aydan büyük bebeklerde, PPİ’lerin farmokokinetik etkileri erişkinlere benzer. 3 ayın altındaki bebek ve yenidoğanlarda eliminasyon azalmıştır o yüzden bu yaş grubunda dozun azaltılması önerilir. 1-10 yaşlarında genellikle günlük daha yüksek dozlar gereklidir. (Omeprazol için 2-2,5 mg/kg/gün, lansoprozol için 1,4 mg/kg/gün) PPİ’lerin klinik ve biyolojik toleransı iyi, yan etkileri nadirdir (% 10-20 baş ağrısı, konstipasyon, diyare, döküntü). PPİ’lerin uzun süre kullanımındaki (ortalama 6,5 yıl) güvenilirliği erişkinlerde bildirilmiştir; ancak çocuklarda bildirilmemiştir. Ağızda hızlı dağılan yeni lansoprozol tabletler, PPİ’lerin küçük çocuklarda kullanımını kolaylaştırmaktadır. Atipik GÖRH olan hastaların tedavi yönetimi çok farklılık gösterir. Belçika’da yapılan bir çalışmada atipik GÖRH semptomları olan hastalara 1 ay 40 mg/gün esomeprozol tedavisi verilmiş ve 1 ay sonra % 57.1’inde semptomların kaybolduğu, % 26.6’sında ise anlamlı şekilde iyileşme olduğu görülmüştür. Son yıllarda pediatrik GÖRH tedavi yaklaşımındaki en büyük değişiklik, GÖRH’den şüphelenilen semptomlar için ampirik PPİ kullanımıdır. Bu yaklaşım bazı hastalar için uygun iken çocuklara uygulanması ile ilgili birçok itirazlar mevcuttur. H2RA (Simetidin, Famoditin, Nizatidin, Rinatidin) antisekretuar ajanlar olarak yaygın kullanılır ve mide parietal hücreleri üzerindeki histamin reseptörlerini selektif şekilde inhibe ederek mide asidini azaltırlar. Hafif-orta reflü özofajit tedavisinde faydalıdır, güvenilirliği nedeniyle birinci tedavi seçeneği olarak önerilir. H2RA’ların etkisi, hafif özofajitlerde ciddi özofajitlerden daha iyidir. H2RA’lar ciddi özofajitlerde yeterli etkiye sahip değildir . Yan etkileri nadirdir (% 1-6) (baş dönmesi, yorgunluk ve sindirim sistemi bulguları). H2RA’ların taşifilaksi ve tolerans geliştirmesi hızlı olduğu için kullanım süresi sınırlıdır. Süt çocuklarında ranitidin 2 mg/kg/gün 2 ya da 3 dozda verilen tedavinin mide pH’ı belirgin olarak azalttığı gösterilmiştir. Orenstein ve arkadaşları GÖRH semptomları olan 4-11 yaşlarındaki çocuklarda düşük doz ranitidinin (75 mg/gün) farmokodinamik ve farmakokinetik parametrelerini 61 değerlendirmişler ve ilaç uygulamasından sonra mide pH’ının 5 ila 6 saat kadar anlamlı bir şekilde arttığını göstermişlerdir. Benzer şekilde simetidinin eroziv özofajiti olan süt çocukları ve çocukların tedavisinde oldukça başarılı bir şekilde klinik ve histopatolojik bulguları düzelttiğini gösteren çalışmalar vardır. Famotidin GÖRH olan çocuların tedavisinde anlamlı role sahip değildir. Simetidin dozu 20-40 mg/kg/gün, ranitidin dozu 5-10 mg/kg/gün, nizatidin dozu 10 mg/kg/gün, famotidin dozu 1-1.2 mg/kg/gün olarak hesaplanır. H2RA ve PPİ mide asit sekresyonunu azaltırken, antiasitler mide asidini nötralize eder. Alüminyum içeren antiasitlerin bebeklerde alüminyum düzeyini arttırarak toksik etkileri olabileceği gösterilmiştir. Magnezyum hidroksid ya da kalsiyum karbonat içeren ilaçların etkinliğini ve güvenilirliğini gösteren yeterli çalışma yoktur. Daha etkin ve güvenilir ilaçlar olduğu için uzun süreli antiasit tedavisi genellikle önerilmez. Antiasitler özellikle aralıklı semptomları olan büyük çocuklarda semptomlarda hızlı ve kısa süreli iyileşme sağlar. Cerrahi Tedavi: GÖRH olan ve medikal tedaviye rağmen semptomları ve komplikasyonları devam eden ya da medikal tedavinin kesilemediği hastalarda cerrahi tedavi düşünülmelidir. GÖRH’de cerrahi endikasyonları tekrarlayan aspirasyon pnömonileri, şiddetli nöromental retardasyon, şiddetli özofajit ve striktür, Barret özofagus, medikal tedaviye rağmen düzelmeyen büyüme gelişme geriliği, hayatı tehdit edici olay, tedaviye cevabı olmayan solunum sistemi hastalıkları yada astımdır. Cerrahi endikasyonu konulan çocukların yaklaşık yarısında nörolojik poblem vardır. Son yıllarda medikal tedavinin etkinleşmesi ile GÖRH’ye bağlı gastrointestinal komplikasyonları olan çocuklar daha az ameliyat edilmekte buna karşın solunum sistemi ile ilgili sorunları olan çocuklar daha ön plana çıkmaktadır. 1998 yılında yapılan bir çalışmada yedi önemli merkezde GÖR nedeni ile ameliyat olan toplam 7467 olgu değerlendirilmiş ve nörolojik olarak normal olan çocukların % 95’inde, nörolojik problemli çocukların % 84.6’sında klinik olarak anlamlı düzelme gösterilmiştir. Ahrens ve arkadaşları solunum problemleri nedeni ile ameliyat olan hastaların % 88’inde başarılı sonuçlar elde etmişlerdir. 62 Antireflü ameliyatlarında intraabdominal özofagusun uzatılması, his açısının daraltılması, özofagogastrik bileşkedeki basıncın arttırılması ve diafragma kruruslarının yaklaştırılması gibi teknikler vardır. Nissen fundoplikasyonu, AÖS basıncını arttırarak alt özofagustan fazla geçişe direnç oluşturur. Böylece AÖS geçici gevşemesi boyunca tetiklenen reflü azalmış olur. Nissen fundoplikasyon dışında Thal, Boix-Ochoa ve Toupet yöntemleri, kullanılan diğer yöntemlerdir. Fundoplikasyonun riski sarmaya bağlı çok sıkı (disfaji gelişir) veya çok gevşek (yetersiz) olmasıdır. Cerrah tecrübe ve hastanın durumuna göre fundoplikasyonun sıkı (Nissen, 360 derece) veya gevşek (< 360 derece,Thal, vb) olmasını seçer. Mide boşalımınında geçikme varsa antireflü ameliyatına mide boşalımını hızlandıran bir prosedürde (piloroplasti) eklenmektedir. Fundoplikasyon cerrahisi, medikal tedaviye dirençli veya uzun süreli medikal tedavi gerektiren ciddi GÖRH‘de yapılmaktadır. Medikal ve cerrahi tedaviyi karşılaştıran retrospektif bir çalışma yoktur. Fundoplikasyon yapılan 9000 çocuğun (% 50’si nörolojik bozukluğu olan çocuklar) sonuçlarına bakıldığında yaklaşık % 10’nunda ciddi komplikasyonlar gelişmiş ve % 4-20’sinde ameliyat başarısız olmuştur (bunlarında bir çoğu nörolojik bozukluğu olan çocuklar). Bu sonuçlar, cerrahinin 2 yaşına kadar geçiktirilmesini önermektedir, çünkü bu yaş grubunda bir çok reflü semptomları kaybolabilmektedir. Fundoplikasyon cerrahisinin başarısı semptomların iyileşmesi baz alındığında çocuk ve bebeklerde % 57-97oranındadır. Mortalite % 0-4.5, komplikasyonlar % 45’den fazla görülmektedir. En sık görülen komplikasyonlar, fundoplikasyonun çalışmaması, ince barsak obstrüksiyonu, enfeksiyon, atelektazi, perforasyon, persiste özofagus striktürü, özofagus obstrüksiyonudur. % 6 oranında operasyon sonrasında disfaji görülmektedir. Antireflü cerrahisi, çocuklarda yaşamı tehdit eden solunum problemlerinin varlığında (apne, aspirasyon, laringospazm), ilaç tedavisine yanıt vermeyen veya tolere edilemeyen (kronik aspirasyon, yan etki) durumlarda, özofagusun motor hastalıklarında düşünülmelidir. 63 KAYNAKLAR 1. J P Cezard. Managing gastro-oesophageal reflux disease in children. Digestion 2004;69:3-8. 2. Richard E Behrman, Robert M Klıegman, Hal B Jenson. Gastroesophageal reflux disease. Nelson Textbook of Pediatrics 17 th ed. 2004;1222-1224. 3. Orenstein SR, Shalaby TM, Cohn JF. Reflux symptoms in 100 normal infants: diagnostic validity of the infant gastroesophageal reflux questionnaire. Clin Pediatr 1996;35:607-614. 4. Chitkara DK, Talley NJ, Weaver AL, Katusic SK, De Schepper H, Rucker MJ, Locke GR. Incidence of presentation of common functional gastrointestinal disorders in children from birth to 5 years: a cohort study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:186-191. 5. Nelson SP, Chen EH, Syniar GM, Christoffel KK. Prevelance of symptoms of gastroesophagial reflux during infancy. A pediatric practice based survey. Arch Pediatr Adolesc Med. 1997;151:569-572. 6. Rudolph C D, Mazur LJ, Liptak GS Baker RD, Boyle JT, Colleti RB. Guidelines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children. Recommendation of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;32:1-32. 7. Jones AB. Gastroesophageal reflux in infants and children: When to reassure and when to go further. Can Fam Physician 2001;47:2045-2053. 8. Treem W, Davis P, Hyams J. Gastroesophageal reflux in the older child: presentation, response to treatment, and long-term follow up. Clin Pediatr 1991;30:435-440. 9. Vandenplas Y, Hassall E. Mechanisms of gastroesophageal reflux and gastroesophageal reflux disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:119-136. 10. Cohen S, Harris LD. Does hiatus hernia affect competence of the gastroesophageal sphincter? N Engl J Med 1971;284:1053-1056. 11. Dodds WJ, Dent J, Hogan WJ, Helm JF, Hauser R, Patel GK, et al. Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis. N Engl J Med 1982;307:1547-1552. 12. Holloway RH. Gastric distension: a mechanism for gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1985;89:778-784. postprandial 13. Mittal RK, Balaban DH. The esophagogastric junction. N Engl J Med 1997;336:924-932. 14. Glassman M, George D, Grill B. Gastroesophageal reflux in children: Clinical manifestations, diagnosis and therapy. Gastroenterol Clinic North Am 1995;24:71-98. 15. Salvatore S, Huaser B, Vandenplas Y. The natural course of gastrooesophageal reflux. Acta Paediatr 2004;93:1063-1069. 64 16. Sonnenberg A, El-Serag HB. Clinical epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease. Yale J Bio Med 1999;72:81-92. 17. Vandenplas Y, Devreker T, Hauser B. Gastroesophageal reflux and chronic respiratory disease: past, present, and future. Jornal de Pediatria 2007;83:196-200. 18. Orenstein S. Tests to assess symptoms of gastroesophageal reflux in infants and children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:29-32. 19. Zeiter DK, Hyams JS. Gastroesophageal reflux: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Allergy and Asthma Proc 1999;20:45-49. 20. Nelson S, Chen E, Syniar G, et al. One-year follow-up of symptoms of gastroesophageal reflux during infancy. Pediatrics 1998;102:67. 21. Orenstein SR, Cohn JF, Shalaby TM, Kartan R. Reliability and validity of an infant gastroesophageal reflux questionnaire. Clin Pediatr 1993;32:472-484. 22. Deal L, Gold BD, Gremse D, et al. Age-specific questionnaire distinguish GERD symptom frequency and severity in infants and yound children: development and initial validation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:178-185. 23. Salvatore S, Hauser B, Vandemaele K, Novario R, Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux disease in infants: How much is predictable with questionnaires, ph metry, endoskopy and histology ?. J Pediatr Gastroenterol and Nutr 2005;40:210-215. 24. Orenstein SR. Infantile reflux: different from adult reflux. Am J Med 1997;103:114-119. 25. Orenstein S. Gastroesophageal reflux. In: Hyman PE, ed. Pediatric Gastrointestinal Motility Disorders. Newyork: Academy Professional Information Services, 1994;55-88. 26. Koufman JA. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD) : a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24hour ph monitoring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the development of laryngeal injury. Laryngoscope 1991; 101:1-78. 27. Orenstein SR. Gastroesophageal Reflux. In: Wyllie R, Hyams JS. Pediatric Gastrointestinal Disease. Philadelphia, W. B. Saunders Company 1999;164-187. 28. Hillemmeier AC. Gastroesophageal Reflux. Pediatr Clin Nort Am 1996;43:197-212. 29. Semeniuk J, Kaczmarski M. Gastroesophageal reflux in children and adolescent. Clinical aspects with special respect to food hypersensitivity Adv Med Sci 2006;51:327-335. 30. Davies A E M, Sandhu B K. Diagnosis and treatment of gastro-oesophageal reflux. Arch Dis Child 1995;73:82-86. 31. Hyman PE. Gastroesophageal reflux: one reason why baby won’t eat. J Pediatr 1994;125;103-109. 32. Stavroulaki P. Diagnostic and management problems of laryngopharyngeal reflux disease in children. International J Pediatr Otorhinolaryngology 2006;70:579-590. 65 33. K Bach, W McGuirt, G Postma. Pediatric laryngopharyngeal reflux. J Ear Nose Throat 2002;8127-31. 34. Yellon RF, Parameswarran M, Brandom BW. Decreasing morbidity following laryngotracheal reconstruction in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1997;41:145-154. 35. Schindlbeck NE, Heinrich C, Stellaard F, Paumgartner G, Muller-Lissner SA. Healthy controls have as much bile reflux as gastric ulcer patients. Gut 1987;28:1577-1583. 36. Vaezi M, Richter J. Role of acid and duodenogastroesophageal reflux in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1996;111:1192-1199. 37. Gold BD. Outcomes of pediatric gastroesophageal reflux disease: In the first year of life, in childhood, and in adults…oh, and should we really leave Helicobacter pylori alone? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:33-39. 38. Thomas EJ, Kumar R, Dasan JB, Bal C, Kabra SK, Malhotra A. Prevalence of silent gastroesophageal reflux in association with recurrent lower respiratory tract infections. Clin Nuc Med 2003;28:476-479. 39. Vandenplas Y: Reflux esophagitis in infant and children: a report from the Working Group on gastroesophageal reflux disease of the European Society of the Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J pediatr Gastroenterol Nutr 1994;18:413-422. 40. Vandenplas Y, Belli D, Benhamou PH, Cadranel S, Cezard JP, Cucciara S, et al. Current concepts and issues in the management of regurgitation of infants: A reappraisal management guidelines from a working party. Acta Paediatr 1998;85:531-534. 41. Orenstein SR, Orenstein DM. Gastroesophageal reflux and respiratory disease in children. J pediatr 1988;112:847. 42. Omari TI, Miki K, Fraser R, Davidson G, Haslam R, Goldworthy W, et al. Esophageal body and lower oesophageal sphincter function in healthy premature infants. Gastroenterology 1995;109:1757-1764. 43. Callahan CW. The diagnosis of gastroesophageal reflux in hospitalized infants. J Am Osteopath Assoc 1998;98:32-34. 44. Wetzel RC. Gastro-esophageal reflux: Theory over experience? Paediatr Anasesth 1998;8:101-104. 45. Hart JJ. Pediatric gastroesophageal reflux. Family Physician 1996;54:2463-2471. 46. Vandenplas Y, Sacre-Smits L. Continuous 24-hour oesophageal ph monitoring in 285 asymptomatic infants 0-15 months old. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1987;6:220-224. 47. Peterson H. Prevalance of gastro-oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1995;211:5-6. 48. Nelson SP, Chen E, Syniar GM. Prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux during childhood. A pediatric practice-based survey. Arch Pediatr Adolesc Med 2000;154:150-154. 66 49. Hu FZ, Preston RA, Post JC, White GJ, Kikuchi LW, Wang X, et al: Mapping of a gene for severe pediatric gastroesophageal reflux to chromosome 13 q14. Jama 2000;284: 325-334. 50. Orenstein SR, Shalaby TM, Finch R, et al. Autosomal dominant infantile gastroesophageal reflux disease: exclusion of a 13q14 locus in five well characterized families. Am J Gastroenterol 2002;97:2725-232. 51. Vasundhara Tolia, Faap Anne Wuerth, Ronald Thomas. Gastroesophageal reflux disease. Review of presenting symptoms, evaluation, management, and outcome in infants. Digestive Diseases and Sciences 2003;48:1723-1729. 52. Vandenplas Y, Ashkenazi A, Belli D et al. A propsition fort he diagnosis and treatment of gastro-oesophageal reflux disese in children: A report from a working group on gastro-oesophageal reflux disease. Eur J Pediatr 1993;152:704-711. 53. Aldazabal P, Lopez de Torre B, Uriarte S, Elizaguirre I, San Vincente MT, Tovar JA. Saliva in experimental gastroesophageal reflux. Chir Pediatr 1998;11:19-24. 54. Badriul H, Vandenplas Y. Gastro-esophageal reflux in infancy. J Gastroenterol Hepatol 1999;14:13-19. 55. Willing J, Davidson GP, Dent J, Cook I. Effect of gastro-oesophageal reflux on upper oesophageal sphincter motility in children Gut 1993;34:904-910. 56. Diamant NE. Neuromuscular mechanisms of primary peristalsis. Am J Med 1997;103:40-43. 57. Cook IJ, Dodds WJ, Dantas RO, Massey B, Kern MK, Lang IM, et al. Opening mechanisms of the human upper esophageal sphincter. Am J Physiol 1989;257: 748-759. 58. Marcon MA. Advances in the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Curr Opin Pediatr 1997;9:490-493. 59. Jeffery HE, Ius D, Page M. The role of swallowing during active sleep in clearance of reflux in term and preterminfants. J Pediatr 2000;137:545-548. 60. Reynold JC. Influence of pathophysiology, severity, and cost on the medical management of gastroesophageal reflux disease. Am J Health Syst Pharm 1996;53:5-12. 61. Skinner DB. Hernias (hiatal, traumatic and congenital). In Berk JE, ed, Gastroenterology (4th ed). Philadelphia: WB Saunders, 1985:705-732. 62. Ben rejeb M, Bouche O, Zeiton P. Study of 47 consecutive patients with peptic esophageal stricture comapred with 3880 cases of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1992;37:733-736. 63. Petersen H, Johannessen T, Sandvik AK, Kleveland PM, Brenna E, Waldum H, et al. Relationship between endoscopic hiatus hernia and gastroesophageal reflux symptoms. Scan J Gastroenterol 1991;26:921-926. 64. Kahrilas PJ, Shi G, Manka M, Joehl RJ. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients. Gastroenterology 2000;118:688-695. 67 65. Van Herwaaarden MA, Samsom M, Smout AJPM. Excess gastroesophageal reflux in patients with hiatus hernia is caused by mechanisms other than transient LES relaxations. Gastroenterology 2000;119:1439-1446. 66. Murray JA, Camillieri M. The fall and ris of teh hiatal hernia. Gastroenterology 2000;119:1779-1781. 67. Katz LC, Just R, Castell DO. Body positionaffects recumbent postprandial reflux. J Clin Gastroenterol 1994;18:280-283. 68. Shay SS, Conwell DL, Mehindru V, Hertz B. The effect of posture on gastroesophageal reflux event frequency and composition during fasting. Am J Gastroenterol 1996;91:54-60. 69. Richter J. Dowe know the causes of reflux disease? Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:3-9. 70. Omari, T. Gastro-oesophageal reflux disease in infant and childeren: new insights, developments and old chestnuts. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:21-23. 71. Cucchaira S, Salvia G, Borelli O. Gastric electrical dysrhythmias and delayed gastric emptying in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1997;92:1103-1108. 72. Arakawa T, Uno H, Fukuda T, Higuchi K, Kobayashi K, Kuroki T. New aspects of gastric adaptive relaxation reflex after food intake for more food: involvement of capsaicin-sensitive sensory nerves and nitric oxide. J Smooth Muscle Res 1997;33:81-88. 73. Martin CJ, Patrikios J, Dent J. Abolition of gas reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation by vagal blockage in the dog. Gastroenterology 1986;91:890-896. 74. Zerbib F, Bruley des Varannes S, Ropert A, Lamouliatte H, Quinton A, Galmiche JP. Proximal gastric tone in gastroesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:511-515. 75. Ravelli AM, Milla PJ. Vomiting and gastroesophageal motor activity in children with disorders of the central nervous system. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26:56-63. 76. Cucchiara S, Salvia G, Borrelli O, Ciccimarra E, Az-Zeqeh N, Rapagiolo S, et al. Gastric electrical dysrhythmias and delayed gastric emptying in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenertol 1997;92:1103-1108. 77. Tolia V, Lin CH, Kuhns LR. Gastric emptying using three different formulas in infants with gastroesophageal reflux: J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;15:297-301. 78. Dodds WJ, Stef JJ, Hogan WJ. Factors determing pressure measurement accuracy by intraluminal esophageal manometry. Gastroenterology 1976;70:117-123. 79. Burton DM, Pransky SM, Kearns DB, et al. Pediatric airway manifestations of gastroesophageal reflux. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992;101:742-749. 68 80. Cucchiara S, Staiano A, Di Lorenzo C et al Esophageal motor abnormalities in children with gastroesophageal reflux and peptic esophagitis J Pediatr 1986;108:907-910. 81. Cadiot G, Bruhat A, Rigaud D, Coste T, Vuagnat A, Benyedder Y, et al. Multivariate analysis of pathophysiological factors in reflux oesophagitis. Gut 1997;40:167-174. 82. Sifrim D. Acid, weakly acidic and non-acid gastro-oesophageal reflux: differences, prevalence and clinical relevance. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:823-830 83. Helm JF, Doods WJ, Pelc LR, Palmer DW, Hogan WJ, Teeter BC. Effect of esophageal emptying and saliva on clerance of acid from the esophagus. N Engl J Med 1984;310 284-288. 84. Jimenez P, Lanas A, Piazuelo E, Bioque G, Esteva F. Prostaglandin E2 is the major arachidonic acid metabolite secreted by esophageal mucosal cells in rabbits. Inflammation 1997;21:419-429. 85. Luiking YC, Weusten BL, Portincasa P, Van Der Meer R, Smout AJ, Akkermans LM. Effects of long-term oral L-arginine on esophageal motility and gallbladder dynamics in healthy humans. Am J Physiol 1998;274:984-991. 86. Sun WM, Doran S, Jones KL, Ooi E, Boeckxstaens G, Hebbard GS, et al. Effects of nitroglycerin on liquid gastric emptying and antropyloroduodenal motility. Am J Physiol 1998;275:1173-1178. 87. Hornby PJ, Abrahams TP. Central control of lower esophageal sphincter relaxation. Am J Med 2000;108:90-98. 88. Zalesska-Krecicka M, Krecicki T, Iwanczak B, Blitek A, Horobiowska M. Laryngeal manifestations of gastroesophageal reflux disease in children. Acta Otolaryngol 2002;22:306-310. 89. Orlando R. Overview of the mechanisms of gastroesophageal reflux American Journal of Medicine 2001;111:174-177. 90. Penagini R, Hebbard G, Horowitz M, Dent J, Bermingham H, Jones K et al. Motor function of the proximal stomach and visceral perception in gastrooesophageal reflux disease. Gut 1998;42:251-257. 91. Schwizer W, Hinder RA, DeMeester TR. Does delayed gastric emptying contribute to gastroesophageal reflux disease? Am J Surg 1989;157:74-81. 92. Boix-Ochoa J, Rowe MI: Gastroesophageal reflux. In O’Neill JA, Rowe MI, Grosfeld JL, Fonkalsrud EW, Coran AC. Eds: Pediatric Surgery, Missouri, Mosby-Year Book. 1998;1007-1028. 93. Hassall E. Decision in diagnosing and managing chronic gastroesophagial reflux disease in children. J.Pediatr. 2005;146:3-12. 94. Jung A. Gastroesophageal reflux in infants and children. American Family Physician 2001;64:1853. 95. Milla AJ, Cucchiara S, DiLorenzo C, Rivera NM, Rudolph C, Tomomasa T. Motility disorders in childhood: Working Group Report of the First World 69 Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:187-195. 96. Sunku B, Marino RV, Sockolow R. A primary care approach to pediatric gastroesophageal reflux. JAOVA 2000;100:11-15. 97. Orenstein S, Deneault L, Lutz J, et al. Regurgitant reflux, in contrast ton onregurgitant reflux, is associated with rectus abdominus contraction in infants. Gastroenterology 1991;100:135. 98. Hillemeier AC, Lange R, McCallum R et al. Delayed gastric emptying in infants with gastroesophageal reflux. J Pediatr 1981;98:190-193. 99. Lin C-H, Tolia V, Kuhns LR, Dubois RS. Role of gastric emptying in infants with complicated gastroesophageal reflux. Pediatr Res 1989;25:118. 100. Waring JP, Feiler MJ, Hunter JG, Smith CD, Gold BD. Childhood gastroesophagial reflux symptoms in adult patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2002;35:334-338. 101. Martin AJ, Pratt N, Kennedy JD, Ryan P, Ruffin RE, Miles H, et al. Natural history and familial relationship of infant spilling to 9 years of age. Pediatrics 2002;109:1061-1067. 102. Frank L, Kleinman L, Ganoczy D, et al. Upper gastrointestinal symptoms in North America: prevalence and relationship to healthcare utilization and quality of life. Dig Dis Sci 2000;45:809-818. 103. Locke GR 3 rd, Talley NJ, Fett SL, et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 1997;112:1448-1456. 104. Carr MM, Nguyen A, Nagy M, Poje C, Pizzuto M, Brodsky L. Clinical presentation as a guide to the identification of GERD in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000;54:27-32. 105. Fonkalsrud EW, Ament ME. Gastroesophageal reflux in childhood. Curr Probl Surg 1996;33:3-71. 106. Lee WS, Beattie RM, Meadows N, Walker-Smith JA. Gastro-oesophageal reflux: clinical profiles and outcome. J Paed Child Health 1999;35:568-571. 107. Louis E, Jorissen P, Bastens B, D’Haens G, Schoofs N, Burette A, Christiaens P, Tack J; Belgian study group of atypical GORD. Atypical symptoms of GORH in Belgium: epidemiological features, current management and open label treatment with 40 mg esomeprazole for one month. Acta Gastroenterol Belg 2006;69:203-208. 108. Salvatore S, Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux and cow’s milk allergy: is there a link? Pediatrics 2002;110:972-984. 109. Iacono G, Carroccio A, Cavataio F, Montalto G, Kazmierska I, Lorello D. Gastroesophageal reflux and cow’s milk allergy in infants. The Journal of allergy and clinical immunology 1996;97:822- 827. 110. Suskind DL, Zeringus GY, Kluka EA, Udall J, Liu DC. Gastroesophageal reflux and pediatric otolaryngologic disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;127:511-514. 70 111. Belmont JR, Grundfast K. Congenital laryngeal stridor (laringomalacia): Etiologic factors and associated disorders. Ann Otol Rhinol Larynngol 1984;93:430-437. 112. Vandenplas Y. Astma and gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;24:89-99. 113. Andze GO, Brandt ML, Vil D, Bensoussan AL, Blanchard H. Diagnosis and treatment of GER in 500 children with respiratory symptoms. The value of Ph monitoring. J Pediatric Surg. 1991;26:295-300. 114. El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M, Rabeneck L. Extraesophageal associations of gastroesophageal reflux disease in children without neurologic defects. Gastroenterolgy 2001;121:1294-1299. 115. Ruhani K, Raisanen S, Simonsen GS, Stenfors LE. Bacterial behaviour in middle ear effusion material: an in vitro study. Acta Otolaryngol(Stockh) 1996;116:64-68. 116. Velepic M, Rozmanic V, Velepic M, Bonifacic M. Gastroesophageal reflux, allergy and chronic tubotympanal disorders in children. Int J Pediatr Otorhinolayngol 2000;55:187-190. 117. Bray PF, Herbst JJ, Johnson DG, Book LS, Ziter FA, Condon VR. Childhood gastroesophageal reflux. Neurologic and psychiatric syndromes mimicked. JAMA 1997;237:1342-1345 118. Shahnawaz M, Van Der Westhuizen LR, Gledhill RF. Episodic cervical dystonia associated with gastro-oesophageal reflux. A case of adults-onset Sandifer syndrome . Clin Neurol Neurosurg 2001;103:212-215. 119. Jung AD. Gastroesophageal reflux in infants and children. Am Fam Physician 2001;64:1853-1860. 120. Olguner M, Akgur FM, Hakguder G, Aktug T. Gastroesophageal reflux associated with dystonic movements: sandifer’s syndrome. Pediatrics International 1999;41:321-322. 121. Frankel EA, Shalaby TM, Orenstein SR. Sandifer syndrome posturing: relation to abdominal wall contractions, gastroseophageal reflux, and fundoplication. Digestive Diseases and Sciences 2006;51:635-640. 122. Kotagal P, Costa M, Wyllie E, Wolgamuth B. Paroxysmal nonepileptic events in children adolescents. Pediatrics 2002;110:46. 123. Vandenplas Y, Loeb H. Alkaline gastroesophageal reflux in infancy J pediatr Gastroenterol Nutr 1991;12:448-452. 124. Weilin W, Eizaguirre I, Tapia I, Tovar JA. Reflujo gastroesofagico alcalino. Diagnostico por ph metria de doble canal. Cir Pediatr 1993;6:19-22. 125. Vandenplas Y, Hegar B. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease in infants and children. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:593-603. 126. Boix-Ochoa J, Lafuente JM, Gil-Vernet JM. Twenty-four hour esophageal ph monitoring in gastroesophageal reflux. J Pediatr Surg. 1980;15:74-78. 71 127. Schindlbeck NE, Heinrich C, Konig A, Dendorfer A, Pace F, Muller-Lissner SA. Optimal thresholds, sensitivity and specificity of long-term ph-metry fort he detection of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1987;93:85-90. 128. Chen PH, Chang MH, Hsu SC. Gastroesophageal reflux in children with chronic recurrent bronchopulmonary infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;13:16-22. 129. Aydoğdu S, Kasırga E, Yağcı RV. Asemptomatik çocuklarda özefagusun 24 saatlik pH monitorizasyonu. Ege Pediatri Bülteni 2002;9:111-116. 130. Contencin P, Maurage C, Ployet MJ, Seid AB, Sinaasapel M. Gastroesophageal reflux and ENT disorders in childhood. Int J Pediatr Otolaryngol 1995;32:135-144. 131. Colletti RB, Christie DL, Orenstein SR. Indications for pediatric esophageal pH monitoring. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995;21:253-262. 132. Gunasekaran TS, Hassall EG. Efficacy and safety omeprazole for severe gastroesophageal reflux in children. J Pediatr 1993;123:148-154. 133. Wenzl TG, Schenke S, Peschgens T, Silny J, Heimann G, Skopnik H. Association of apnea and nonacid gastroesophageal reflux in infants: investigations with the intraluminal impedance technique. Pediatr Pulmonol 2001;31:144-149. 134. W F Meyers, CC Roberts, D G Johnson, J J Herbst. Value of tests for evaluation of gastroesophageal reflux in children J Ped Surg 1985;20:515-520. 135. Aydoğdu S, Köse T, Tunçyürek M, Taneli B, Yağcı RV. Asemptomatik ve özofajitli çocuklarda özofagusun 24 saatlik pH monitorizasyonu. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1998:41;179-189. 136. Karkos P, Leong SC, Apostolidou MT, Apostolidis T. Laryngeal manifestations and pediatric laryngopharyngeal reflux. American Journal of Otolaryngology 2006;27:200-203. 137. Richter JE. Ambulatory esophageal pH monitoring. Am J Med 1997;103:130-134. 138. A standardized protocol fort he methodology of esophageal ph monitoring and interpretation of the data fort he diagnosis of gastroesophageal reflux. Working Group of the European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:467-471. 139. Vandenplas Y, Salvatore S, Hauser B. The diagnosis and management of gastro-oesophageal reflux in infants. Early Hum Dev 2005;81:1011-1024. 140. Aydoğdu S, Kasırga E, Tunçyürek M, Özacar T, Taneli B, Yağcı RV. Çocukluk çağı üst gastrointestinal sistem yakınmaları ve ösefajit. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1998:41;39-45. 141. Black DD, Haggitt RC, Orenstein SR, et al. Esophagitis in infants. Morphometric histological diagnosis and correlation with measure of gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1990;98:1408-1414. 142. Tytgat G, Tytgat S. Esophageal biopsy. In: Scarpignato C, Galmiche J-P, editors. Functional investigation in esophageal disease. Basel: Karger 1994;1326. 72 143. Cucchiara S, Staiano A, Gobio Casali L, et al. Value of the 24 hour intraoesophageal pH monitoring in children. Gut 1990;31:129-133. 144. C Ferreira, M Lohoues, A Bensoussan, S Yazbeck, P Brochu, C C Roy. Prolonged pH monitoring is of limited usefulness for gastroesophageal reflux AJDC 1993;147:662-664. 145. Tolia V, Lin CH, Kuhns L. Evaluation of gastric emptying with 3 different formulas in infants with gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;15:297-391. 146. Tolia V, Calhoun J, Kuhns L, Kauffmann RE. Lack of correlation between extended ph monitoring and scitigraphy in the evaluation of ingants with gastroesophageal reflux. J Lab Clin Investi 1990;115:559-563. 147. Heyman S. Gastroesophageal reflux, esophageal transit, gastric emptying and pulmonary aspiration. In: Treves ST, ed. Pediatric Nuclear Medicine. Newyork: Springer-Verlag 1995;430-452. 148. Argon M, Duygun U, Gaglioz G, Omur O, Demir E, Aydogdu S. Relation between gastric emptying and gastroesophageal reflux in infants and children. Clin Nucl Med 2006; 31: 262-265. 149. Al- Khawari HA, Sinan TS, Seymour H. Diagnosis of gastro-oesophageal reflux in children. Comparison between oesophageal pH and barium examinations. Pediatr Radiol 2002;32:765-770. 150. Al-Khawari HA, Sinan TS, Seymour H. Diagnosis of gastroesophageal reflux in children. Comparison between oesophageal ph and barium examinations. Pediatr Radiol 2002;32:765-770. 151. Silny J. Intraluminal multiple electrical impedance procedure for measurement of gastrointestinal motility. J Gastrointest Mot 1991;3:151-162. 152. TG Wenzl, C Moroder, M Trachterna, M Thomson, J Silny, G Heimann, et al. Esophageal ph monitoring and impedance measurement: a comparison of two diagnostic tests for gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:519-523. 153. Vandenplas Y, Salvatore S, Vieira MC, Hause B. Will esophageal impedance replace pH monitoring ? Pediatrics 2007;119:118-122. 154. Vandenplas Y, Salvatore S, Devreker T, Hauser B. Gastro-oesophageal reflux disease: oesophageal impedance versus pH monitoring. Acta Paediatr 2007;96:956-962. 155. Hila A, Agrawal A, Castello DO. Combined multıchannel intraluminal impedance and ph esophageal testing compared to ph alone for diagnosing both acid and weakly acidic gastroesophageal reflux. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:172-177. 156. Lindquist Bo. Gastro-oesophageal reflux disease: a clinical dilemma. Acta Paediatrica 2007;96:947-948. 157. Carr MM, Nguyen A, Poje C, Pizzuto M, Nagy M, Brodsky L. Correlation of findings on direct laryngoscopy and bronchoscopy with presence of extraesophageal reflux disease. Laryngoscope 2000;110:1560-1562. 73 158. Orel R, Brecelj J, Homan M, Heuschkel R. Treatment of oesophageal bile reflux in children: the results of a prospective study with omeprazol. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:376-383. 159. Hassall E. Decisions in diagnosing and managing chronic gastroesophagaial reflux disease in children. J. Pediatr. 2005;146:3-12. 160. Vandenplas Y, Belli D, Cadranel S, Cucchiara S, Dupont C, Heyman SH, et al. Dictary treatment for regurgitation-recommendations from a working party. Acta Paediatr 1998;87:462-468. 161. Vandenplas Y. The diagnosis and treatment of gastro-esophageal reflux disease in infants and children. Ann Med 1993;25:323-328. 162. Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux: medical treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:41-42. 163. Bailey DJ, Andres JM, Danek GD et al. Lack of efficacy of thickened feding as treatment for gastroesophageal reflux. J. Pediatr 1987;110:187-189. 164. Tolia V. Evaluation and management of pediatric gastroesophageal reflux. Fam Pract Recert 1997;19:35-57. 165. Baldi F, Malfertheiner P. Lansoprozole fast disintegrating tablet: a new formulation for an established proton pump inhibitor. Digestion 2003;67:1-5. 166. Osatakul S, Sriplung H, Puetpaiboon A, lunjana C, Charn-nongpakdi S. Prevalence and natural course of gastroesophageal reflux symptoms: A 1-year cohort study in Thai infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:63-67. 167. Hill DJ, Heine RG, Cameron DJS, Francis DEM, Bines JE. The natural history of intolerance to soy and extensively hydrolyzed Formula in infants with multiple food protein intolerance. J Pediatr 1999;135:118-121. 168. Forget P, Arends JW. Cow’s milk protein allergy and gastroosephageal reflux. Eur J Pediatr 1985;144:298-300. 169. Ravelli AM, Tobanelli P, Volphi S, Ugazio AG. Vomiting and gastric motility in infants with cow’s milk allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:59-64. 74 170. Iacono G, Merolla R, D’Amico D, Bonci E, Cavataio F, Di Prima L, et al. Paediatric Study Group on Gastrointestinal Symptoms in Infancy. Gastrointestinal symptoms in infancy: a population-based prospective study. Dig Liver Dis 2005;37:432-438. 171. Guimaraes EV, Marguet C, Augusto P, Camargos M.Treatment gastroesophageal reflux disease. J Pediatr(Rio J) 2006;82:133-145. 172. Meyers WF, Herbst JJ. Effectiveness of positioning gastroesophageal reflux. Pediatrics 1982;69:768-772. therapy of for 173. Vandenplas Y, Smits LS. Seventeen-hour continuous esophageal ph monitoring in the newborn: Evaluation of the influence of position in asymptomatic and symptomatic babies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1985;4:356-361. 174. Changing concepts sudden infant death syndrome: implications for infant sleeping environment and sleep position. American Academy of Pediatrics. Task force on infant Sleep Position and Sudden Infant Death Syndrome. Pediatrics 2000; 105:650-656. 175. Omari T, Rommel N, Staunton E, et al. Paradoxical impact of body positioning on gastroesophageal reflux and gastric emptying in the premature neonate: newinsightrevealed by combined intraluminal impedance and micromanometry. J Pediatr 2004;145:194-200. 176. Kapila YV, Dodds WJ, Helm JF, Hogan WJ. Relationship between swallow rate and salivary flow. Dig Dis Sci 1984;29:528-533. 177. Orenstein S, Lofton S, Orenstein D. Betanechol for pediatric gastroesophageal reflux: a prospective blind controlled study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1986;5:549-550. 178. Wenzi TG, Schneider S, Scheele F, Silny J, Heimann G, Skopnik H. Effects of thickened feding on gastroesophageal reflux in infants: a placebo-controlled crossover study using intraluminal impedance. Pediatrics 2003;111:355-359. 179. Hassall E, Israel DM, Shepherd R and the International Pediatric Omeprazole Study Group. Omeprazol for treatment of chronic erosive esophagitis in children: A multicenter study of efficicacy, safety, tolerability and dose requirements J Pediatr. 2000;137:800-807. 180. Colletti RB, Hassall E, Heyman MB, et al. Use of proton pump inhibitors (PPIs) by pediatric gastroenterologists. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:414. 181. Scaillon M, Cadranel S. Safety data required for proton pump inhibitor use in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:113-118. 182. Vasundhara Tolia, Phyllis R. Bishop, V. Marc Tsou, David Gremse, Elaine F. Soffer, Gail M. Comer. Multicenter, randomized, double-blind study comparing 10,20 and 40 mg Pantoprazole in children (5-11 years) with symptomatic gastroesophageal reflux disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:384391. 183. Tolia V, Ferry G, Gunasekaran T, Huang B, Keith R, Book L. Efficacy of lansoprazole in the treatment of gastroesophageal reflux disease in children. J Paediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:308-318. 75 184. Hassall E. Step-up and step down approaches to treatment of gastroesophageal reflux disease in children. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:324-331. 185. Stuphen JL, Dillard VL. Effect of ranitidine on twenty-four hour gastric acidity in infants. J Pediatr. 1989;114: 472-474. 186. Orenstein SR, Blummer JL, Faessel HM, McGuire JA, Fung K, Li BU, et al. Ranitidine, 75 mg, over-the-counter dose: pharmacokinetic and pharmacodynamic effects in children with symptoms of gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:899-907. 187. Cucchiana S, Gobio- Cosalin, Balli F. Et al. Cimetidine treatment of reflux oseophigitis in children: An Italian multicentric study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1989;8:150-156. 188. Sagraves R. Gastroesophageal reflux disease in infants and childeren . J. Pediatr Health Care 2003;17:198-203. 189. Sedman A. Aluminum toxicity in childhood. Pediatr Nephrol. 1996;6:383-393. 190. Fonkalsrud EW, Asshcraft KW, Coran AG, Ellis DG, Grosfeld JL, Tunell WP, et al. Surgical treatment of gastroesophageal reflux in children: A combnined hospital study of 7467 patients. Pediatrics. 1998;101:419-422. 191. Subramaniam R, Dickson AP. Long-Term outcome of Boix-Ochoa and Nissen fundoplication in normal and neurologically impaired children. J Pediatr Surg 2000; 35:1212-1216. 192. Ahrens P, Heller K, Beyer P, Zielen S, Kuhn C, Hoffmann D, et al. Antireflux surgery in children suffering from reflux associated respiratory disease. Pediatr Pulmonol. 1999;28:89-93. 193. Cohen Z, Fishman S, Yulevich A, Kurtzbart E, Mares AJ. Nissen fundoplication and Boix-Ochoa antireflux procedure: Comparison between two surgical techniques in treatment of gastroesophageal reflux in children. Eur J Pediatr Surg 1999;9:289-293. 194. Bensoussan AL, Yazbeck S, Carceller- Blanchard. Results and complications of Toupet partial posterior wrap: 10 years’ experience. J Pediatr Surg 1994;29:1215-1217. 195. Bustorff- Silva J, Fonkalsrud EW, Perez CA, Quintero R, Martin L, Villasenor E, et al. Gastric emptying procedures decrease the risk of postoperative reccurrent reflux in children with delayed gastric emptying. J Pediatr Surg 1999;34:79-82. 196. Di Lorenzo C, Orenstein S. Fundoplication friend or foe? J pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:117-124. 197. Hassall E. Co-morbidities in childhood Barrett’s esophagus. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;25:255-260. 198. Hancox RJ, Poulton R, Taylor DR, Greene JM, McLachlan CR, Cowan JO, et al. Associations between respiratory symptoms, lung fuction and gastrooesophageal reflux symptoms in a population-based birth cohort. Respiratory Research 2006;7:142-149. 76 199. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999;340:825-831. 200. Drent LV, Pinto EA. Feeding disorders in children with gastro-esophageal reflux disease. Pro Fono 2007;19:59-66. 201. Mendolson C.L. Te aspiration of stomach contents into the lungs during obstetric anesthesia. Am J Obstet gynecol. 1946;52:191-205. 202. Brodsky L, Carr MM. Extraesophageal reflux in children. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2006;14:387-392. 203. Tümgör G. Adenoidektomi/Tonsillektomi endikasyonu konulmuş 3 yaş üzeri çocuklarda gastroözofageal reflü sıklığı. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı yandal uzmanlık tezi, İzmir 2006. 204. Karaman Ö, Uzuner N, Değirmenci B, Uğuz A, Durak H. Results of the gastroesophageal reflux assessment in wheezy children. Indian J Pediatr 1999;66:433-477. 205. Durmuş G, Üstün F, Vatansever Ü, Kaya M, Karasalihoğlu S, Berkarda Ş. Tekrarlayan solunum sistemi enfeksiyonlarında gastroözofageal reflünün sintigrafik olarak değerlendirilmesi. Türk Pediatrik Arşivi 2002;37:44-47. 206. Block B, Brodsky L. Hoarness in children: the role of laryngophangeal reflux Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2007;71:1361-1369. 207. Rudolph CD. Supraesophageal complications of gastroesophageal reflux in children: challenges in diagnosis and treatment. Am J Med 200318;115:150-156. 208. Megale SR, Scanavini AB, Andrade EC, Fernandes MI, Anselmo-Lima WT. Gastroesophageal reflux disease: ıts importance in ear, nose, and throat practice. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2006;70:81-88. 209. Contencin P, Narcy P. Nasopharyngeal pH monitoring in infants and children with chronic rhinopharyngitis. Int J Pediatr Otorhinolarngol 1991; 22:249-256. 210. A. Tasker, P.W. Dettmar, M. Panetti, J.A. Koufman, J.P. Birchall, J.P. Pearson. Is gastric reflux a cause of otitis media with effusion in children? Laryngoscope 2002;112:1930-1934. 211. Phipps CD, Wood WE, Gibson WS, Cochran WJ. Gastroesophageal reflux contributing to chronic sinus disease in children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;126:831-836. 212. M R Bothwell, D S Parson, A Talbot, G J Barbero, B Wilder. Outcome of relux therapy on pediatric chronic sinusitis. Otolaryngol. Head Neck Surg 1999;121:255-262. 213. Phipps CD, Wood WE, Gibson WS, Cochran WJ. Gastroesophageal reflux contributing to chronic sinus disease in children: a prospective analysis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000;126:831-836. 214. Bothwell MR, Parsons DS, Talbot A, Barbero GJ, Wilder B. Outcome of reflux therapy on pediatric chronic sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;121:255-262. 77 215. M Krishnamoorthy, A Mintz, T Liem, H Applebaum. Diagnosisi and treatment of respiratory symptoms of initially unsuspected gastroesophageal reflux in infants. Am Surg 1994;60:783-785. 216. R D Colin. Are proton punp inhibitors indicated fort he treatment of gastroesophageal reflux in infants and children? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:60-64. 217. Gorrotategi P, Eizaguirre I, Saenz de Ugarte A et al. Characteristics of continuous esophageal ph metering in infants with gastroesophageal reflux and apparent life threate ning events. Eur J Pediatr Surg 1995;5:136-138. 218. Yellon RF, J. Coticcha, S. Dixit. Esophageal biopsy fort he diagnosis of GER associated otolaryngologic problems in children. Am J Med 2000;108:131-138. 219. Rosen CL, Frost JD, Harrison GM, Infant apne: Polygraphic studies and followup monitoring. Pediatrics 1983;71:731-736. 220. Waki EY, Madgy DN, Belenky Wm, Gower VC. The incidence of gastroesophageal reflux in recurrent croup. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1995;32: 223-232. 221. Bouchard S, Lallier M, Yazbeck S, Bensoussan A. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux: When is a ph study indicated? J Pediatr Surg 1999;34:1053-1056. 222. Polonovski JM, Contensin P, Francois M et al. Aryepiglottic fold excision for the treatment of severe laryngomalacia. Ann Otol Rhinol Laryngol 1990; 99:625-627. 223. Roger G, Denoyelle F, Triglia JM, Garabedian EN. Severe laryngomalacia: surgical indications and results in 115 patients. Laryngoscope 1995;105:1111-1117. 224. Halstead LA. Gastroesophageal reflux: A critical factor in pediatric subglottic stenosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;120:683-688. 225. Jarmuz T, Roser S, Rivera H, et al. Transforming growth factor-beta 1, myofibroblasts, and tissue remodelling in the pathogenesis of tracheal injury: potential role of gastroesophageal reflux. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004;113:488-497. 226. Yellon RF, Goldberg H. Update on gastroesophageal disease in pediatric airway disorders. Am J Med 2001;111:78-84. 227. Harding SM, Richter JE. The role of gastroesophageal reflux in chronic cough and asthma. Chest 1997;111:1389-1402. 228. Holinger LD, Sanders AD. Chronic Cough in infants and children: an update. Laryngoscope 1991;101:596-605. 229. Chang AB, Lasserson TJ, Gaffney J, Connor FL, Garske LA. Gastrooesophageal reflux treatment for prolonged nonspecific cough in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2006;18:4823. 230. Irwin RS, Boulet LP,Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V, et al. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998;114:133-181. 78 231. Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR, Pistolesi M, Chung KF, Widdicombe J, et al. The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 2004;24:481-492. 232. Gastall OL, Castell JA, Castell DO. Frequency and site of gastroesophageal reflux in patients with chest symptoms. Study using proximal and distal pH monitoring. Chest 1994;106:1793-796. 233. Putnam PE, Orenstein SR. Hoarseness in a child with gastroesophageal reflux. Acta Paediatr. 1992;81:635-636. 234. Kuhn J, Toohill RJ, Ulualp SO et al. Pharngeal acid reflux events in patients with vocal cord nodules. Laryngoscope 1998;108:1146-1149. 235. B.D Gold. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the relationship. J. Pediatr 2005;146:13-20. 236. Holmes PW, Campbell AM, Barter CE. Acute changes of lung volumes and lung mechanics in asthma and normal subjets. Thorax 1978;33:394-400. 237. Moote EW, Lloyd DA, McCourtie DR, Wells GA. Increase in gastroesophageal reflux durıng methacholine-induced bronchospasm. J Allergy Clin Immonol 1986;78: 619-623. 238. Andze G, Brandt M, St-Vil D, et al. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux in 500 children with respiratory symptoms: value of pH monitoring. J Pediatr Surg 1991;26:295-299. 239. Yuksel H, Yilmaz O, Kirmaz C, Aydogdu S, Kasirga E. Frequency of gastroesophageal reflux disease in nonatopic children with asthma-like airway disease. Respir Med. 2005;100:393-398. 240. Theodoropoulos DS, Lockey RF, Boyce HW, Bukantz SC. Gastroesophageal reflux and asthma: a review of pathogenesis, diagnosis, and therapy. Allergy 1999;54:651-661. 241. Harding SM. Gastroesophageal reflux, asthma, and mechanisms of interaction. Am J Med 2001;111:8-12. 242. Moote DW, Lyold DA, McCourtie DR, Wells GA. İncrease in gastroesophageal reflux during methacholine-induced broncospasm. J Allergy Clin Immunol 1998;78: 619-623. 243. Richter JE.Gastroesophageal reflux disease and asthma: the two are directly related. Am J Med 2000;108:153-158. 244. Colombo JL, Hallberg TK. Recurrent aspiration in children: Lipid laden alveolar macrophage quantitation. Pediatr Pulmonol 1987;3:86-89. 245. Bauner ML, Lyrene RK. Chronic aspiration in children: Evaluation of the lipid laden macrophage index. Pediatr Pulmono 1999;28:94-100. 246. Foglia RP, Fonklasrud EW, Ament ME et al. Gastroesophageal fundoplikasyon fort he management of chronic pulmonary disease in children. Am J Surg 1980;140: 72-79. 247. Ersin NK, Onçağ O, Tümgör G, Aydoğdu S, Hilmioğlu S. Oral and dental manifestations of gastroesophageal reflux disease in children: a preliminary study. 79 248. Aydoğdu S. Bebeklerde ve çocuklarda gastroözofageal reflü ve hastalığı. Klinik Aktüel Tıp 2006;11:1-10. 249. Aydoğdu S. Bebeklerde ve çocuklarda gastroözofageal reflü ve hastalığı. Aile Hekimliği Forumu 2009;1:36-61. 250. Rosemary J. Young, Elizabeth Lyden, Brian Ward, Jon A. Vanderhoof, John K. DiBaise. A retrospective, case-control pilot study of the natural history of pediatric gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 2007;52:457-462. 251. Malaty HM, O’Malley KJ, Abudayyeh S, Graham DY, Gilger MA. Multidimensonal measure for gastroesophageal reflux disease (MM-GERD) symptoms in children: a population-based study. Acta Paediatrica 2008;97:1292-1297. 252. Ashorn M, Ruuska T, Karikoski R, Laippala P. The natural course of gastroesophageal reflux disease in children. Scand J Gastroenterol 2002;37:638-641. 253. Kikendall JW, Evaul J, Johnson LF. Effect of cigarette smoking on gastrointestinal physiology and non-neoplastic digestive disease. J Clin Gastroenterol 1984;6:65-78. 254. Shabib SM, Cutz E, Sherman PM. Passive smoking is a risk factor for esophagitis in children. J Pediatr 1995;127:435-437. 255. Bor S, Mandiracioglu A, Kitapcioglu G, Bor C, Gilbert R J. Gastroesophageal reflux disease in a low-ıncome region in Turkey. Am J Gastroenterol 2005;100:759-765. 256. Gibbsons TE, Stockwell J, Kreh RP, et al. Population-based epidemiology of gastroesophageal reflux disease in hospitalized U.S. children, abstracted Gastroenterology 2001;120:419. 257. Wyllie R, Hyams J, eds. Pediatric Gastrointestinal Disease. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1999:681-684. 258. Tanrıverdi S. Çocuklarda gastroözofageal reflü semptom skorlaması ve Menderes Bölgesi 0-6 yaş grubu çocuklarda Gastroözofageal reflü sıklığının belirlenmesi. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı uzmanlık tezi, İzmir 2010. 80