Kanserin Uyku Hali

Kanserin
Uyku Hali
Dicle Güç
Hacettepe Üniversitesi
Kanser Enstitüsü
Temel Onkoloji AbD
dguc@hacettepe.edu.tr
Uyku
(dormancy)
Fizyolojik
Durağan ve sessiz hale
gelmiş bölünmeyen
hücreler
çimlenecek tohumlar
UYKU
Apoptozise gitmeksizin
Büyüme Duraklaması
ADAPTASYON
HAYATTA KALMA
VARLIĞINI SÜRDÜRME
Rupert Allan Willis
(1898–1980)
Stephen Paget
(1855–1926)
Kanser hücrelerinin yayıldığı “toprak”
büyümek için elverişli değilse
Geçici Mitotik Arrest
kendileri veya “toprak”
5 yıldanizinfazla
uyku
büyümelerine
verinceye
kadar
ölmeyen kanser hücreleri
uykuya dalar
Kanserin Uyku Hali
(cancer dormancy)
Kanserin
var ama bulgusuz
olduğu evredir
Uykudaki Tümörler
Tümör gelişiminin en erken
safhasında
Mikro metastaz
Minimal rezidüel hastalık
(primer tümörün başarılı tedavisini takiben geride kalmış)
Mola
Yıllar…on yıllar
HÜCRESEL UYKU
Kanser Hücreleri
G0-G1
duraklamış
Tümör hücreleri aktif değil
Klinik bulgu yok
(sükunet halindeki solid tümörler)
TÜMÖRÜN KÜTLESEL UYKUSU
Proliferasyon
İmmün Cevap
Apoptozis
/ Zayıf Damarlanma
TÜMÖRÜN KÜTLESEL UYKUSU
Kanser hücreleri
bir sayının üzerinde
artış gösteremiyor
AMA
gerçekten de inaktif değiller
(mikrometastazlar)
Kanserin Uyku Hali
(cancer dormancy)
Hücresel uyku
Anjiojenik uyku
İmmün-aracılı uyku
HÜCRESEL UYKU
Kanser Hücreleri
G0-G1
duraklamış
Tümör hücreleri aktif değil
Klinik bulgu yok
Mikroçevre
Prolifere olan tümör hücresi
Elverişli mikroçevre
ve/veya yüzey reseptörleri
Mikroçevre değişimi
Uyuyan tümör hücresi
Elverişsiz mikroçevre
ve/veya yüzey reseptörleri
Mikroçevre değişiminin
olmaması
Karşılıklı etkileşim
Büyüme
invazyon
Entegrasyon
mitogenez
Skuamöz karsinom
Entegrasyon
Stres sinayali
Ölüm
G0-G1 duraklaması
Uyku
İnvazyon?
Skuamöz karsinom
Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007
Uyuyan tümör hücresi
Prolifere olan tümör hücresi
Skuamöz karsinom
uPAR-zengin tümörojenik
Skuamöz karsinom
uPAR-fakir uykuda
B1-integrin veya EGFR
baskılanması
G0-G1’den çıkış
Tümörojenlik
yüksek ERK:p38
oranı
Çoğalıp yayılmış
Meme tümör hücresi
Upar:urokinaz reseptörü
G0-G1 duraklaması
uyku
düşük ERK:p38
oranı
uykuda yayılmış
Meme tümör hücresi
Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007
ERK:p38
Hücresel Uyku
p38:mitogen activated protein 38
Tümör hücresi-mikroçevre
tirozin kinaz reseptör
ve
uPAR blokajı
ve/veya
integrin kompleks blokajı
kanser hücresini uykuya
yönlendirebilir
ANJİOJENİK UYKU
Tümör
Yeni damarlanma gelişimini
sağlayamaz
Varolan damarlanmayı yeniden
düzenleyemezse
Anjiojenik Olmayan Tümör
Anjiojenik Olmayan Tümörler
Anjiojenik aktivite gösteremez
Konağa zararsızdır
Anti-anjiojenik proteinleri
(trombospondin-1)
anjiojenik proteinlerden
(VEGF, bFGF)
fazla eksprese eder
Metastaz yapamaz
Uyuyan
mikrometastazlar
Pro-anjiojenik
faktörler
Anti-anjiojenik
faktörler
endostatin
vasculostatin
anjiostatin
PDGF
Anjiojenik dönüşüm
Eksojen anjiojenik artış
Büyüyen
mikrometastazlar
Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007
Pro-anjiojenik
faktörler
Anti-anjiojenik
faktörler
Hücre-dışı Matris
MMPs
E
A
ANJİOSTATİK faktörler
E
Arestin,
R
R
E
Endostatin
Restin
A
K
MMP12
KollajenIV
MMP-12
Uyku
K
Tümörün progresyonu
Anjiojenik
nekrotik tümör
Anjiojenik
Makroskopik tümör
Anjiojenik
Dönüşüm
Non anjiojenik
Mikroskopik tümör
Proliferasyon
Tek kanser
hücresi
Neoplastik
transformasyon
Zaman
kısa güçlü anjiojenik uyarı
endojenik anjiojenik inhibisyon
İMMÜN ARACILI
UYKU
İ
M
M
Ü
N
A
R
A
C
I
L
I
Uyuyan
mikrometastazlar
CD8+ T hücreler ve
Hafıza T hücrelerle
Düzenlenen
İmmünite
Humoral
cevap
Hücresel kaçış mekanizmaları
İmmün baskılama?
Büyüyen
mikrometastazlar
U
Y
K
U
Tümörün kütlesel
artışı nedeniyle
İmmün sitemden kaçış
Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007
Anti-Tümör İmmün Cevap
T lenfosit
B lenfosit
Epitelyal doku
Neoplastik
doku
lenfosit
DC
Nötrofil
lenfosit
Anti-Tümör İmmüne Cevap
T lenfosit
Konvansyonel
kanser tedavisi
Epitelyal doku
Neoplastik
doku
DC
Nötrofil
DENGE
Tümörler;
Denge Fazında
1. İmmün Sistem tarafından er geç yok edilebilir.
2. İmmünitenin hücresel ve moleküler kontrolü ile
sürekli denge fazında kalabilir.
3. İmmün baskıdan kaçarak immün düzenlenmenin
son fazına “kaçış” geçebilir.
Kanserde İmmün Dengeyi
(immün aracılı uykuyu)
Özgül adaptif
T hücreleri
sağlar
Metastazı Baskılayan Genler
Mikroskopik Kanserin Uyanması
“The Awakening of Adonis” by John William Waterhouse
Endotelial öncüller
Cerrahi girişim
Erken hematopoietik öncüller
EGF ve PDGF
Cerrahi girişim
VEGF
VEGFR
(
(
)
(
(
VEGF
)
Dolaşımda/lenfatik organlarda uyuyan kanser hücreleri
Mikroskopik Kanserlerin
Uyanması
Travma
müsamahakar
mikro-çevre ortamı
HE
CD20
1
Alın tümörü
Büyük B hücreli
lenfoma
HE
CD20
2
Sol temporalde
yumuşak doku
tümörü
Büyük B hücreli
lenfoma
HE
CD3
3
Ön kol büyük
deri tümörü
Naumov GN et al, Clin Exp Metastasis 2008
Büyük T hücreli
lenfoma
TRAVMA
Primer Transformasyon
Zaman çok kısa
Travma alanı ekstralenfatik
2/3 hastanın tanı anında
asemptomatik sistemik hastalığı var
Makrofaj-DTC
EGF-CSF1 değişimi
kanser hücrelerini
uykuya yönlendirmek ve tutmak
uykudaki tümör hücrelerini
yok etmek
Uykudaki Tümör Hücreleri
Kanser Kök Hücreleri
Yayılmış Tümör Hücreleri
Dolaşımdaki Tümör Hücreleri
Minimal Rezidüel Hastalık
Mikrometastazlar
İlaç Direnci
Teşekkürler
Kanserin Uyku Haline Etkili
Tedavi Yaklaşımları
Kanser Kök Hücresi
Hiraga T&Yonega T
March 2005
Kanser kök hücresi
Kanserli doku içinde, kök hücre benzeri
özellikler taşıyan
kendini yenileme kapasitesi olan hücrelerdir
(akut lösemi, meme, kolon ve beyin kanseri)
Yayılmış Tümör Hücreleri
(disseminated tumor cells)
Primer tümörden
fiziksel olarak ayrılmış
dolaşım yoluyla
diğer anatomik alanlara
yayılmış
tümör hücreleridir
Minimal Residüel Hastalık
(minimal residual disease)
Tedavi sonrası
geride kalan
konvansyonel testlerle
saptanamayan
tümör hücreleri
proliferatif/uykuda
Mikrometastaz
Yayılmış tümör hücrelerinden
kaynaklanan küçük bir grup
tümör hücresidir
İkincil organlarda yerleşir
konvansyonel tekniklerle saptanamaz
Klinik olarak asemptomatik olabilir
Tümörün İlerlemesinde
Hız Kısıtlayıcı Adımlar
Anjiojenik olmayan
Mikroskopik tümör
Anjiojenik
Makroskopik tümör
Anjiojenik
dönüşüm
Boyutun
artması
Boyut korunuyor
Tek
kanser
hücresi
Mikro tümör
uykuda
sağkalım
Boyutun
artması
kanser
hücresi uykuda
Klinik bulgu yok
Mitojenik sinyaller
Upar:urokinaz reseptörü
Gen ekspresyonu
Gen regülasyonu
PROLİFERASYON
İntegrin fonksiyon kaybı
Mitojenik sinyaller
Stres yolağı
aktivasyonu
Upar:urokinaz reseptörü
TÜMÖR OLUŞUMU
UYKU
Uyuyan Kanser Hücresi
Raf-MEK-ERK yolağı
tam baskılanır
G0-G1 duraklar
stres yolağı aktive olur
Upar:urokinaz reseptörü
TÜMÖRÜN BASKILANMASI
HÜCRESEL UYKU
Hücre
Sükunet
(Quiescence)
veya
yaşlılık
(senecence)
halindedir
Hücre-dışı Matris
MMPs
FGF
FGF
VEGF
ANJİOJENİK faktörler
VEGF
FGF
VEGF
METASTAZ
Hücre-dışı Matris
MMP2
MMP9
TGF-b
Lokal aktive olur
Tip1 Kollajen
Metastatik büyüme için müsamahakar nish
oluşumu
Anjiojenik Tümörler
Anjiojenik aktivite gösterirler
Anjiojenik proteinleri
Anti-anjiojenik proteinlerden
fazla eksprese ederler
Anjiojenik Tümörler
Hızla büyür
Kırmızı renklidir
Spontan metastaz yapar
Ölümcüldür
Anjiojenik Olmayan Tümörler
Büyüklüğü 1mm
Beyaz/şeffaftır
Çoğalır
(%50)
Apoptozisle ölür
(%10)
Metabolik olarak aktiftir
Anti-Tümör İmmüne Cevap
ELİMİNASYON
T lenfosit
B lenfosit
Epitelyal doku
lenfosit
Neoplastik
doku
DC
nötrofil
makrofaj
Anti-Tümör İmmüne Cevap
ELİMİNASYON
T lenfosit
B lenfosit
Epitelyal tissue
Neoplastik
T lenfosit
doku
DC
nötrofil
ELİMİNASYON
İkincil lenfoid
organlar
TÜMÖR
LENFOSİT
DC
Tümör hücrelerinin
hipoksiye cevaben
yeni damar oluşumunu arttırması
ve
anjiojenik uykunun sona ermesine
anjiojenik dönüşüm denir
6 NSCLC
7-14 yıl remisyon
hastalık tekrarı
immünsüpresif tedavi
Pediatrik AML
kemoterapi/kemoterapi KI nakli
18 hasta remisyonda
8 hasta
7 hasta
anti-tümör CTL
anti-tümör CTL
öncülleri var
relaps yok
öncülleri yok
relaps
kanserin immün düzenlenmesi
Kanserin İmmün Düzenlenmesi
+
Kemoterapi
sinerjistik etki
Klinik Remisyon
(Potansiyel Denge)
İmmünkompetan Fare
(MCA sarkom modeli)
Uykudaki kanser hücrelerinden
T hücreleri ayıklanırsa
IL-12 veya IFNg
nötralize edilirse
progresif tümör oluşur
İmmünkompetan Fare
(MCA sarkom modeli)
Uykudaki kanser hücrelerinden
NK hücreleri ayıklanırsa
NKG2D veya TRAIL
nötralize edilirse
uykudaki hücreler etkilenmez
Metastaz Baskılayıcılar ve Genetik
Tümör hücrelerinin yayılma stresine
dayanması
(%99.9 hücre ölür)
Metastaz baskılayıcı gen kaybı
KISS1 (kisspeptin)
CD82/CD234
NM23
metastaz yapan gen polimorfizmi
Sipa1
(signal induce proliferation associated gene)
Tümör oluşumu
HÜCRESEL UYKU
Mikro-çevre bağımlı
Durağan yalnız tümör hücresi
Büyüme Faktörleri
Adezyon Molekülleri
Durağan tümör hücresinin
immün sistemden kaçışı
Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007
Organ Nakli
verici kaynaklı tümörler
alıcının
immünsüpresif tedavi
alması nedeniyle
kanser
Anti-Tümör İmmün Cevap
T lenfosit
Epitelyal doku
Neoplastik
doku
DC
Nötrofil
Travma
Primer Transformasyon
Çoğalma
İnvazyon
Anjiogenez
Damar içine geçiş
Primer Tümör
Damar dışına çıkış
Mikro-çevre ile
biyolojik bilgilerin
değişimi
Hedef Organ
Mikroçevre
DOĞRUSAL
Metastaz Gelişimi
UYKU