Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında

Dr Faruk Buyru
İÜ İstanbul Tıp Fakültesi
Kadın Hast Doğum AD
Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında
Endokrin Faktörler
 PCOS
 Hiperprolaktinemi
 Tiroid ve glukoz metabolizmasında bozukluklar
 Luteal faz yetersizliği
PCOS ve TGK
 Hiperandrojenemi
 Obezite
 İnsülin direnci
 Kilo verme, Metformin, CC
 Cocksedge KA et al, RBM Online 2008
Normal Endometrium Gelişiminin
Endokrin Temeli
 Endometriumu blastosist implantasyonu için hazırlar
ve endometrial çevreyi kontrol eder
 17beta estradiol sekresyonundaki preovulatuar artış,
uterin epitelyal hücrelerde proliferasyon ve
farklılaşmaya neden olur
 Bunu izleyen P üretimi stromal hücrelerde
proliferasyon ve farklılaşmaya neden olur
 E ve P’un siklik sekresyonu endometriumda morfolojik ve
fizyolojik değişiklikleri tetikler ve implantasyon penceresini
düzenler (LH peakinden 5-10 gün sonra) (Psychayos 1973)
 Bu, implantasyon ve erken gebeliğin devamı için esastır
 Progesteron üretimi normalden düşükse bu değişiklikler
gerçekleşmez
 Periimplantasyon fazında endometriumun gecikmesi TGK ile
ilişkilidir. Ancak gebelik kaybı olanların bir kısmında plazma P
konsantrasyonu normalden düşüktür (Li et al 2000)
 Luteal fazda progesteronun tek kaynağı c.luteumdur
 Gebelik oluşursa trofoblastlar fonksiyonu üstlenene
kadar c.luteum görevine devam eder
Progesteron
 İlk kez 1935 yılında sentezlenmiş
 Gebeliğin 7-9. haftasından önce c.luteumun
çıkartılması düşükle sonuçlanır
 Açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarının %3540’ında P yetersizliği söz konusu
 Tekrarlayan düşük hikayesi olmayanların %50’sinde
bir siklusta LPD, %25 ardışık sikluslarda LPD var (Davis
OK Fertil Steril 1989)
PROGESTERON
 İmplantasyon için uygun endometrial çevrenin
oluşumu
 Normal olmayan P sekresyonu ve periimplantasyon
periyodunda gecikmiş endometrium gelişimi
TGK’na neden olabilir
 P sitokin sentezi ve NK hücre fonksiyonu yolu ile
immün sisteme etki yapar
Sites of action of progesterone in establishment and maintenance of pregnancy The
progesterone-induced transcription factor Hoxa-10 is needed for the differentiation of decidual
NK cells, while progesterone promotes NK cell trafficking from peripheral blood to the decidua.
Szekeres-Bartho J , Balasch J Hum. Reprod. Update
2008;14:27-35
© The Author 2007. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of
Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email:
journals.permissions@oxfordjournals.org
PIBF-Progesterone induced blocking factor
 Progesteron immünmodülatör olarak rol oynamaktadır
 PIBF Th1 lenfositlerin Th2’ye dönüşümünü uyarır
 Normal lenfositlerde P reseptörü olmamasına rağmen,
gebelikte ortaya çıkmaktadır
 Yüksek düzeyde P, PgR aracılığı ile T hücrelerinde PIBF
ekspresyonuna neden olmaktadır
 PIBF NK hücrelerde sitolojik aktiviteyi inhibe eder, Th2
sitokinleri uyarır ve hücresel immün yanıtı baskılarken,
humoral yanıtı uyarır: SELEKTİF İMMÜN TOLERANS
 PIBF gebe olmayanlarda sitokin üretimine etki
yapmazken, gebelerde lenfositleri etkileyerek Tip 1 ve
Tip 2 sitokinleri indükleyerek, Tip 2 sitokin üretimini
upregüle etmektedir.
 Raghupathy R et al 2009 J Reprod Immunol
Luteal Faz Yetersizliği
 Tanı yöntemi?
 Endometrial biopsi: Fertil kadınların %50’sinde
endometrial biopsi “out of phase” çıkmaktadır
 P düzeyi:

Tek inceleme sonraki siklusta ne olacağını göstermez

Çok sayıda inceleme bile prediktif değere sahip değildir
 Histolojik inceleme, P düzeyi ile ilişkili değildir ve
luteal fonksiyonun kalitesini yansıtmaz
Midluteal P düzeyi ile gecikmiş
endometrium gelişimi arasındaki ilişki
Luteal Faz Yetersizliği
 Tüm tartışmalara rağmen tanı için endometerial
biopsi ve P düzeyi ölçümü kullanılmaktadır
 Tedavide vaginal P supp veya jel (25-50mg/gün)
ovulasyondan sonra başlanarak menstruasyona
veya 8-12. haftaya kadar kullanılmaktadır
 Oral mikronize P veya IM P da kullanılabilir
Luteal Faz Yetersizliği
 Mekanizması kesin olarak bilinmiyor
 Azalmış P üretimi
 Anormal LH sekresyonu
 Mevcut progesterona endometriumun kötü yanıtı
 Arredondo F et al Semin Reprod Med 2006
Progesteron Yetersizliği Spektrumu
 Embryonik implantasyonun önlenmesi
 Başarılı implantasyon-erken kayıp (kimyasal gebelik)
 Non-viable fetal pol içeren kese veya boş kese
(blighted ova)
 İlk trimester kaybı
 İkinci trimester kaybı
 Preterm doğum
Follikül Gelişiminin Önemi-1
 Kontrasepsiyon isteyen fertil kadınlarda ortalama fol
çapının 18mm ye ve serum E2 düzeyinin 200pg/ml ye
çıktığı saptanmış
 En az 1 yıldır infertilite problemi olan ve endometrium
biopsisi faz dışı olan 100 kadının 42’sinin matür
follikül geliştiremediği gösterilmiş
 Bu kadınlar 3 gruba ayrılmış,
 1- Luteal faz P desteği,
 2- ovulasyon indüksiyonu ve
 3- ikisi birlikte uygulanmış
Follikül Gelişiminin Önemi-2
 6 Ay içinde:
 Luteal P grubu: % 25 gebelik (3/12), düşük yok
 Ovulasyon indüksiyonu % 70 gebe (7/10), 4 düşük (%57)
 Ovulasyon ind+Luteal destek %70 gebe (14/20) , 1 düşük
% 7.1
 SONUÇ: Follikül geliştirici ilaçlar luteal fazı
tamamen düzeltemeyebilir ve bu nedenle düşüğü
önlemek için P desteğine gereksinim vardır
 Check JH. Recurrent Pregnancy Loss Ed. Howard Corp, Informa 2007
Follikül Gelişiminin Önemi-3
 Ovulasyon indüksiyonu ile gebe kalan ve P desteği
yapılan 50 kadında düşük hızı % 7 iken, kontrol
grubunda düşük hızı % 28 bulunmuş
 Check JH et al Int J Fertil 1988
İnfertilite Çalışması
Bergquist A et al, Hum Reprod 1993
 Matür follikül gelişimi olan ve LPD saptanan 58 kadın
 1. grup sadece luteal P: 24 gebelik-%77.4, 1 düşük (%4.1)
 2. grup CC veya hMG: 3/27 gebelik %11.1; 2 düşük %66.7
 Ovulasyon ind ile gebe kalamayan 25 kadına, sonraki 6 ayda P
desteği verilmiş 16’sı (%64) gebe kalmış, 1’i düşük yapmış (%6.2)
 SONUÇ: Belirgin LPD olan infertil kadınlarda P tedavisi
düşük riskini azaltabilir
Progesteron Tedavisinin Mantığı
 Uygun olmayan endometrium gelişimi veya fetal
antijenlere yetersiz immün yanıtla sonuçlanan
yetersiz P üretiminin düzeltilmesidir
Progesteron Tedavisi
 Mutlak veya relatif P yetersizliği TGK ile ilişkili
olabilir
 Mutlak P yetersizliği olanların P tedavisinden yarar
görmesi beklenebilir. Relatif P eksikliği olanlar ise
muhtemelen P tedavisinden yarar görmezler
Progesteron Tedavisi
 Çalışmaların çoğunda vaka sayısı az
 Plasebo kontrollü değil
 Çift-kör değil
 Tedavinin etkinliği konusunda bilimsel olarak ikna
edici olmasalar bile, daha önce düşük yapan bir
kadında ampirik P kullanımı, hiç ilaç kullanmamaya
tercih edilebilir
 Zararsız
 Etkinlik ?
Cochrane Database 2008 Apr
Haas DM et al
 15 çalışma 2118 kadın
 Progesteronun erken ve mid trimester gebelik
kayıplarını önlemede rutin kullanımını destekleyen
kanıt yoktur
 Ancak tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda P kullanımı
yararlı olabilir (OR 0.38, %95CI 0.20-0.70)
 P tedavisi alan anne ve bebeklerde P tedavisinin yan
etkileri, kontrol gurbundan farklı değildir
 Oral, IM ve vaginal kullanım arasında fark yoktur
İdyopatik TGK Olanlarda Tedavi
Alternatifleri
 Enoxaparin ile prednisone, aspirin ve P
kombinasyonun , plasebo ile karşılaştırılması
 Enoxaparine % 81 (46/57)
 Kombinasyon % 85 (45/53)
 Plasebo % 48 (24/50)
 Yan etkilerde fark yok
 Fawzy M et al Arch Gynecol Obstet 2008
Tedavide Kullanım
 50 yılı aşkın süredir P oral, IM veya vaginal olarak
erken ve midtrimester gebelik kayıplarını önlemek
için kullanılmaktadır
 İlk çalışmalarda P tedavisinin gebelik prognozunu
olumlu etkilediği gösterilmiş (Tho et el 1983, Daya et
al 1988)
 İki meta-analizde çelişkili sonuçlar bildirilmiş
 Goldstein ve ark (1989) erken gebelikte P kullanımının
yararsız, Daya ve ark ise yararlı olduğunu
bildirmişlerdir
Preterm Doğum- Progesteron
 Preterm doğum yapanlarda Dydrogesterone tedavisi
proinflamatuar sitokin üretimini inhibe ederken,
anti-inflamatuar sitokin üretimini arttırmaktadır
(Raghupathy 2007)
 Progesteronun gebelerde immün sistem üzerine etkisi
en azından kısmen reseptörler aracılığı iledir
Preterm Doğumu Önlemede P ve
17alfa OH -P
 17P tedavisi preterm doğum veya TGK kaybı öyküsü olan
multiparlar ve riskli nulliparlarda etkilidir
 P tedavisi servikste hafif kısalma olan nullipar
kadınlarda preterm doğum riskini azaltmada etkili
 17P çoğul gebelikte etkili değildir ve yenidoğanlarda yan
etkisi olmadığı kanıtlanmıştır
SONUÇ
 Açıklanamayan tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda
bilimsel kanıt olmamasına rağmen:
 Zararsız olması
 Yan etkilerinin az olması
 Fetus ve anneye zararı olmaması
 Ucuz olması nedeni ile
AMPİRİK PROGESTERON KULLANIMI ÖNERİLEBİLİR
 Kullanım yolları arasında fark yoktur
 Teşekkür ederim
 Açıklanamayan TGK hastalarında detaylı endokrin
araştırmalar hastaların % 27’sinde gecikmiş
endometrium gelişimi gösterirken, bu oran
kontrollerde % 11’dir
 619 olguyu kapasayan randomize kontrollü bir
çalışmada fertil kadınların %49.4’ünde gecikmiş
endometrial gelişme saptanmıştır
 Çeşitli çalışmalarda endometrial örneklemenin P
yetersizliğini yansıtmadığı ve TGK patofizyolojisi ile
ilişkili olmadığı sonucuna varılmıştır
Feto-Maternal İmmünolojik İlişki
 Fetal antijenlerin %40’ı paternal orijinlidir
 Başarılı gebeliği olan kadınların serumundaki
antifetal, antiplasental ve antipaternal antikorlar, fetal
antijenlerin anne tarafından tanınmasının, gebeliğin
zarar görmemesi için esas olduğunu göstermektedir
(Billington 1992)
 Progesteronun immünmodülatör rolü bilinmektedir
 Plazma P düzeyi normal olmasına rağmen
endometriumda P yetersizliği olması reseptör
anormalliğinden dolayı olabilir (Lİ et al 2002)
 P reseptör gen mutasyonu üreme fonksiyonunda
bozulma ve erken gebelik kaybı ile ilişkili olabilir
(Scweikert et al 2004)