luteal faz desteğine kanıta dayalı yaklaşım

ART’DE LUTEAL FAZ
DESTEĞİ
DOÇ.DR.HÜSEYİN GÖRKEMLİ
Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
IVF’TE LUTEAL FAZ
DESTEĞİ İHTİYACI
 Estradiolün suprafizyolojik düzeyde oluşu
 LH’nın azalması
 Korpus luteumun yetersiz fonksiyonu
 Estradiol ve Progesteron oranının (E/P)
asenkronize olması
 Granuloza hücrelerinin aspirasyonu P
üretimini etkilemesi
 Normal luteal fonsiyonu, gebeliğin devamı
için gereklidir. Çeşitli çalışmalar, korpus
luteumun erken gebelik döneminde ortadan
kaldırılmasının düşüklere yol açtığını
göstermiştir (Csapo et al, 1974)
 1980’lerde, over uyarma rejiminde GnRH
agonisti kullanımı IVF sonrasında artan
başarıyı sağlamıştır.
 Agonistler, kendi başlarına ya da
suprafizyolojik hormon profilleri ile
kullanıldıklarında, iyatrojenik luteal faz
eksikliğine yol açabilir
(Macklon ve Fauser, 2000)
 Luteal faz eksikliği halen YÜT’de önemli
bir sorundur ve bu sorun hem GnRH
antagonisti hemde GnRH agonisti ile
hipofiz down-regulasyon yapılan sikluslarda
tanımlanmıştır.
(Macklon ve Fauser, 2000; Kolibianakis et al., 2003)
 Luteal faz desteği erken gebeliğe olumsuz
etki edebilecek herhangi bir luteal
yetersizliğe karşı koymak için gerekli
görülmektedir.
(Smitz et al., 1992, 1993)
 Yardımcı Üreme Tekniklerinde Luteal Faz
Desteği ile ilgili pek çok protokol
bulunmaktadır.
 Luteal Faz Desteği hCG, P, P+hCG, P+E, ve
bunlara askorbik asit, aspirin veya prednisolonun
eklenmesini içerir.
 Farklı kombinasyonlar, dozlar, süreler ve
formüller kullanılmaktadır ancak en iyi doz, süre
veya tedavi formülasyonu hala tartışmalıdır.
 1990-2008 döneminde yapılan YÜT’de
Luteal Faz Desteği ile ilgili meta analizler
ve RCT’ler gözden geçirilmiştir.
 Yıllardan beri, luteal faz desteğinin
sonuçlara olumlu etkisi çok açıktır. 1994
yılında yapılan randomize meta analiz
çalışmasında hCG veya progesteron
kullanımı, plaseboya göre daha yüksek
gebelik oranı sağlamıştır (Soliman et al.,
1994)
 Progesteron luteal faz desteği için tek
seçenek olmuştur çünkü hCG, yüksek
OHSS riski ile ilişkilidir (MacDougall et al
1992).
UZUN PROTOKOL PROGESTERON
1.
YALNIZCA PROGESTERON ve KONTROL
GRUBUNUN KARŞILAŞTIRMASI
- Hiç Tedavi edilmeyenlere göre IM veya oral P
ile tedavi gören hastalarda gebelik oranları anlamlı
ölçüde artmıştır (Soliman et al, 1994)
 Prospektif randomize bir çalışma,
parenteral progesteron ile Crinone %8’ in
luteal faz desteğinde benzer bir etki
yaptığını göstermiştir (Anserini et al.,
2001).
 Cicinelli et al (2000), endometrial
progesteron düzeylerinin vajinal jel sonrası
önemli ölçüde yüksek olduğunu,buna karşın
serum progesteron düzeylerinin i.m. sonrası
daha yüksek olduğunu bulmuştur.
 IVF’te luteal faz desteği: randomize
metaanaliz (Nosarka et al., 2005)
– 18 çalışma kriterlere uymuştur.
– Luteal faz desteği IVF tedavi sikluslarında
kesinlikle endikedir.
– Bu metaanaliz, gebelik oranları açısından
progesterona göre hCG kullanımını tercih
etmiştir.
UZUN PROTOKOL
PROGESTERON
KULLANILIŞ ŞEKLİ
1. IM – Oral karşılaştırması
 IM P , Oral P’e göre daha etkili bulunmuştur.
(Prittis ve Atwood, 2002)
– IM P (50 mg/gün), oral P (600 mg/gün) ‘e göre
anlamlı ölçüde yüksek implantasyon oranı
sağlamıştır (Casini et al, 2003)
 Prospektif randomize bir çalışmada i.m.
Progesteron ve oral mikronize progesteron
preparatı alan kadınlar arasındaki
implantasyon oranlarının önemli ölçüde
farklı olduğunu ortaya koymuştur (Licciardi
et al., 1999)
 Randomize çalışmaların metaanalizi im
progesteron veya im hCG ile luteal faz desteğinin
aynı sonucu verdiğini göstermiştir.
 IM progesteron oral ve vajinal yollara göre daha
üstündür.
 Oral estrojen eklenmesi implantasyon oranını
arttırır.
 hCG OHSS riski taşır.
 Çalışmaya göre im progesteron luteal faz
desteğinde en iyi seçenektir (Pritts ve Atwood
2002).
UZUN PROTOKOL
PROGESTERON
KULLANILIŞ ŞEKLİ
3. Oral vs Vajinal
 Oral formulasyonla klinik ve devam eden gebelik
oranları anlamlı ölçüde düşük bulunmuştur (Pouly
et al, 1996; Frieder et al, 1999; Sucedo et al,
2000)
– P’nin vajinal kulanımı daha fazla biyo yararlanıma ve
oral P’ye göre göreceli olarak daha az değişkenliğe
sebep olmuştur (Levine ve Watson, 2000)
– Oral P ilk-geçiş etkisiyle pre hepatik ve hepatik
metabolizmaya tabi olmuştur.
 Vajinal ve oral luteal faz desteği
kaşılaştırması (Friedler et al 1999)
– 64 ICSI hastası prospektif randomize oral ve
vajinal tedavi edilmiştir.
– Vajinal tedavide implantasyon oranı anlamlı bir
ölçüde yüksek çıkmıştır (%30.7 vs. %10.7
P<0.01) ama benzer gebelik oranı (%47 vs
%33.3) ve devam eden gebelik oranı (%41.1 ve
%20) gözlemlenmiştir.
UZUN PROTOKOL
PROGESTERON
DOZ
 1. ORAL: 400-600 mg Mikronize P. Klinik
gebelik oranlarında farklılık yoktur.
(Chanson et al, 1996)
 2. 25 mg IM P 100 mg P ile karşılaştırılmış
ve klinik gebelik oranlarında farklılık
bulunmamıştır. (Check et al, 1991)
 Penzias (2000), yaptığı bir çalışmada, βhCG
sonucu çıktıktan sonra progesterone
desteğine gerek olmadığını belirtmiştir.
Vajinal ve im progesteron sonuç üzerinde
eşit etkiye sahiptir.
UZUN PROTOKOL
PROGESTERON
FORMULASYON
 1. Vajinal:
– Pezino et al (2004), Jel (90mg/gün, Crinone
%8), Kapsül (200 mg x 2 gün, Utragestan) ve
Supposituar (200 mg/gün, Cyclogest)’i
karşılaştırmış ve klinik gebelik oranlarında bir
farklılık bulmamıştır.
– Maliyet ve minör yan etkiler açısından kapsül
ve supposituar, jele oranla daha üstün
bulunmuştur.
 IVF’te rendomize kontrollu bir çalışmada Crinone
%8 ile IM progesteron desteği karşılaştırılmış
(Propst et al 2001)
– IVF tedavisi gören kadınlarda oosit toplama
sonrasından başlamak üzere, IM progesteron ile
karşılaştırıldığında, Crinone %8 ile günde bir
kez progesteron desteğinin göreceli olarak daha
düşük embryo implantasyonu, klinik gebelik
oranı ve canlı doğum oranı sağladığı
gösterilmiştir.
 Randomize bir çalışmada, vajinal
progesteron jeli (Crinone %8), 90 mg/gün,
oral progesteron preparatı (Utrogestan, 400
mg/gün ve IM progesteron yağı, 50
mg/gün) karşılaştırılmıştır. Klinik ve devam
eden gebelik oranları vajinal jel ve IM
gruplar arasında benzer bulunmuştur ama
oral formulasyonda bu oranlar daha düşük
çıkmıştır (Saucedo et al, 2000)
UZUN PROTOKOL
PROGESTERON
BAŞLAMA ZAMANI
 6. gün vs 3. gün OPU sonrası: 3. gün ile
kıyaslandığında, 6. gün başlamak gebelik
oranlarını anlamlı ölçüde düşürmüştür
(Williams et al, 2001)
 OPU günü vs ET günü: Bir farklılık
bulunmamıştır (Baruffi et al, 2002).
 Prospektif randomize bir çalışmada,
progesteron desteğini yumurta toplamadan
6 gün sonraya ertelemek daha düşük gebelik
oranına sebep olmuştur (Shaun et al., 2001).
GnRH agonist down regule IVF
sikluslarında luteal faz desteğinin
zamanlaması (Mochtar et al 2006)
 hCG tedavisi sonrasında (hCG grup) oosit
toplama gününde (OR grup) veya transfer
gününde (ET grup)
 hCG grubunda devam eden gebelik oranı
%20.8 olarak bulundu, bu oran OR
grubunda %22.7 ve ET grubunda %23.6
olarak saptandı
UZUN PROTOKOL
PROGESTERON
BİTİRME ZAMANI
 Gebelik testi günü (Stelling et al, 1999;
Penzias, 2002; Jacobs ve Balen, 2003)
 8. haftada (Costabile et al, 2001)
 10-12 haftada (Check et al, 1991)
 2000 hastada yapılan retrospektif bir çalışmada
pozitif βhCG’li IVF hastalar, 3 hafta boyunca 600
mg vajinal supposituar progesteron aldılar ve
progesteron almayan pozitif βhCG’li 200 kadın ile
karşılaştırıldılar.
 Her iki grupta da doğum oranı aynı idi.
 Pozitif βhCG sıonrası progesteron desteği hiçbir
fayda sağlamamıştır. (Schmidt 2001).
 IVF sonrası 303 gebe kadında yapılan bir
prospektif çalışmada, pozitif gebelik test sonucu
sonrası progesteron bırakan kadınlar 3 hafta daha
progesteron alan kadınlarla randomize olarak iki
ayrı grupta karşılaştırıldı.
 İki grupta düşük oranı birbirinden farklı
bulunmadı
 Pozitif βhCG sonrası progesteron kullanımı
rahatlıkla bırakılabilir (Andersen et al, 2002).
UZUN PROTOKOL
PROGESTERON
 Bir çok tedavi protokolü, P’nin birinci
trimester boyunca kullanımını
önermektedir. Shamma et al,10 haftaya
kadar devam eden korpus luteum
aktivitesini göstermek amacıyla 17-OH
progesteronu marker olarak kullanmıştır.
UZUN PROTOKOL
PROGESTERON
 Stelling et al (1999), pozitif gebelik testi
sonrası luteal desteğin devamı ve
durdurulması arasında klinik ve devam eden
gebelik oranları ile spontan abortus
açısından bir fark bulamamıştır.
 Gebelik testi sonrası luteal faz desteği
gerekli olmayabilir (Penzias, 2002; Jacobs
ve Balen, 2003).
hCG
hCG - TEDAVİSİZ
SEÇENEK
 hCG 1000-5000 s.c. her 2-5 günde. Daha
yüksek gebelik oranı (5 RCT’lerin meta
analizi) (Soliman et al, 1994)
 OHSS riskinden dolayı pek çok klinik hCG
vermeyi durdurmuştur. (Jacobs ve Balen,
2003)
 Daya ve Gumby (2004), hCG veya
progesteron ile YÜT sonrası luteal faz
desteği daha yüksek gebelik oranı sağlar,
hCG progesterona göre daha iyi sonuç
vermez ve yüksek oranda OHSS riski taşır.
Optimal progesteron kullanım yolu henüz
belli değildir.
PROGESTERON +ESTROGEN
Oral estrojen dozu 2-6 mg/gün
 1. Avantajı yoktur (Lenvin et al, 1994; Smitz et al,
1993; Tay ve Lenton, 2003; Rashidi et al, 2004)
 2. İmplantasyon oranları ve gebelik oranlarına
faydalı etkileri saptanmıştır(Fahri et al,2000;
Görkemli et al, 2004)
 3. E2 düşüşü olan hastalarda gebelik oranlarında
faydalı etkileri bulunmuştur (hCG günü E2/ET
günü E2>%50) (Lakkis et al, 2002; Gleicher et al,
2000).
Gelbaya, et al., 2008, in press
Fertil Steril, 2008, in press
• An electronic search was conducted targeting all
reports published between January 1960 and March
2007
• 10 RCTs met the criteria for inclusion in the metaanalysis.
Luteal phase support – E2
Gelbaya, et al., 2008, in press
PROGESTERON + PREDNİSOLON
VE DÜŞÜK DOZ ASPİRİN
 PR’ye yararı yoktur fakat spontan abortus
oranını azaltır (Mollo et al, 2003)
PROGESTERON +
PREDNISOLON
 Prednislon (15 mg/gün ET’i takiben) klinik
gebelik ve implantasyon oranlarını arttırmaz
(Ezzeldin et al, 2003)
 Bu çalışmanın örneklem sayısı düşüktür.
PROGESTERON+hCG
 5000 IU/3 gün: klinik gebelik oranlarında
istatistiksel olarak farklılık yoktur (Ludwig
et al, 2001)
 2500 IU midluteal. Gebelik oranlarına
etkisi yoktur ancak korpus luteum
fonksiyonunu korumaya yardım eder ve
erken gebelik döneminde daha fazla destek
ihtiyacını ortadan kaldırır (Herman et al,
1996)
 Luteal faz GnRH kullanımı ICSI klinik
verilerini agonist veya antagonist
protokolleri sonrası belki de embryo ve
korpus luteum üzerindeki kombine etkisi ile
iyileştirir (Tesarik et al., 2006)
SONUÇLAR
 I. UZUN PROTOKOLDE:
– IM P oral P’den daha etkindir.
– Vajinal P, oral P’den daha etkilidir.
– P’a E eklenmesi, E2 düşüşü olan hastalarda
implantasyon ve gebelik oranlarını yükseltir.
– Aşağıdaki durumlarda anlamlı farklılık
bulunmamıştır:
• IM P - Vajinal P
• Farklı dozlarda P
• Farklı formlarda Vajinal veya IM P
• ET veya OPU esnasında P’a başlamak
– Askorbik asit, prednisolon ve aspirinin P’a
eklenmesi fayda sağlamamaktadır
GENEL
DEĞERLENDİRME
 Luteal Faz Desteği Gereklidir
 LFD süresi tartışmalıdır
 hCG verilmesi en faydalıdır. Ancak OHSS
riski yüzünden kullanımı sınırlıdır.
 P en etkili seçenektir. IM ve vajinal
kullanım arasında fark yoktur ancak IM
kullanımının yan etkisi açısından (apse)
vajinal yol tercih edilmektedir. Oral
kullanımın faydası sınırlıdır.
SABRINIZ İÇİN
TEŞEKKÜRLER…