Insulin1.45 MB
advertisement
PANKREAS HORMONLARI Langerhans adacıkları endokrin salgı yapar. α,β,δ, F hücrelerinde İnsülin Glukagon Somatostatin Pankreatik polipeptid β α δ F %70-80 %20-30 %2-8 %1-2 İNSÜLİN β Hücrelerinde sentezlenir 51 Aminoasit A ve B zincirleri ; heterodimerik peptit Üç disülfit bağı Zn ile kompleks ¾ İnsan sığır ve domuz insülini benzer - Domuzda B-30 treonin → alanin - Farklılık biyolojik etkinliği değiştirir antijenik özellik çok az değişir - Sentetik insülin yapılıncaya dek diyabetik tedavisinde domuz insülini kullanıldı Sentez Kristal yapı : Proinsülin ve insülin granül içeriğindeki çinko ile altıgen yapıdaki kristalleri oluşturur C peptid kristal yapmaz Emiyositozis : Granüller uyarı ile plazma membranında çözünür, insülin ve Cpeptit ekstraselüler boşluğa verilir, Mikrotübülmikroflaman sistemini kapsayan , enerji gerektiren bir olay Pro insulin - % 95’i insuline dönüşür İnsulin aktivitesinin % 5’i Yarı ömrü daha uzun Az oranda seruma geçer İnsulin antiserumu ile çapraz reaksiyon verir - yalancı pozitif değer- Pankreas tümörlerinde kanda artar - C-peptid Biyolojik aktivitesi yoktur Granüllerde insulin/C-peptid=1 Ölçümleri endojen insulin salınımını gösterir Antijenik açıdan insulinden farklı 9 Endojen ve dışarıdan verilen insulini ayırmada 9 Antiinsulin antikorlarının insulin tayinini engellediği durumda insülin miktarı tayininde kullanılır Salgılanmayı etkileyen faktörler A.Glukoz : Glukoz artışı en önemli fizyolojik etken 9 Açlık kan şekeri 80-100 mg/dL olduğunda insulin salgılanmaya başlar, 300-500 mg/dL olduğunda maksimum düzeye ulaşılır Glukozun insulin salgılanmasını düzenleme mekanizması iki şekilde açıklanır 1- Glukoz, β-hücresi membranına yerleşik glukoreseptörlere bağlanır ve insulin salınımını uyarır 2- Hücre içi metabolitler veya glikoliz, pentoz fosfat yolu, TCA siklusu gibi yollar üzerindeki metabolit akış hızı insulin salgılatır Glukozun insulin salınımını uyarması sırasında β-hücrelerine Ca 2+ girişi artar 9 Voltaj sensitiv Ca2+ kanalları açılarak Ca2+’un içeri alınması insülin sekresyonuna sebep olur B. Hormonal faktörler Salınımı artıranlar Glukagon Aşırı salınan - GH - Kortizol - Östrogen - Progesteron, plasen laktojen GİP - Gastrin - Sekretin - Kolesistokinin-pankreozimin β-adrenerjik agonistler ¾ Yemeklerden sonra oluşan hiperglisemiyi önlemek amacı ile üst GİS kanalından gelen hormonal uyarılar, insulin salınımının GİS hormonları tarafından düzenlendiğini gösterir ¾ Gebeliğin son evrelerinde insulin artışı gözlenir C. İlaçlar - Sülfonil üre β hücreleri üzerindeki reseptörlere bağlanarak ATP sensitiv K+ kanalları üzerinden insülin salgılatır - Fenitoin, kolsişin inhibe eder D. Diğer faktörler Mannoz, fukoz,lösin, vagal stimulus İnsulin Salgılanmasını baskılayanlar ↓ Kan şekeri Somatostatin Adrenalin α-Adrenerjik agonistler β-Adrenerjik blokerler Stres, egzersiz, travma Yıkılması Plazma taşıyıcısı yok Yarı ömrü 3-5 dakika Başta - karaciğer - böbrek - plasenta olmak üzere tüm dokularda metabolize edilir Yıkım iki enzim sistemi ile yapılır 1. İnsülin spesifik proteaz Karaciğer, böbrek ve plasenta başta olmak üzere birçok dokuda bulunur - SH bağımlı 2. Glutatyon-insulin transhidrogenaz En fazla karaciğerde , Az oranda diğer dokularda - Disülfit bağlarını indirger Açığa çıkan A ve B zincirleri insulinaz ile metabolize edilir Etkileri İnsulin eksikliği Hiperglisemi oluşur Diyabetes mellitustaki olaylar : - Glukozun hücre içine girişinde azalma - Glukozun dokularda kullanımında azalma - Karaciğerde glukoneogenez artar Belirtileri - Poliüri - Polidipsi - Polifaji, yeterli kalori alımına rağmen kilo kaybı İnsülin yokluğunda, diyabetiklerde : • - İnsulin yetersiz - Kan glukozu yüksek - Renal glukoz geri emilim düzeyi aşılır, idrara şeker çıkar, glukozüri • - Osmotik diüreze bağlı idrar hacmi artar, - Su kaybı olur, poliüri • - Poliüriye bağlı dehidratasyon susama şiddetlenir, aşırı su içilir, polidipsi • - Glukoz atılması enerji kaybı - Kas ve yağ dokusu kaybı ile iştah artar polifaji • 1g glukoz başına 4.1 kcal enerji kaybı nedeni ile kilo kaybı • Protein sentezinde azalma, glukoneogenezde artışa bağlı olarak eksi azot dengesi • - İnsulinin antilipolitik ve lipojenik etkinliği kaybolur, - Plazma yağ asitlerinde artış β-hidroksi bütirik asid ve asetoasetik asitte artış, asidoz, diyabetik koma İnsulin yetmezliği Azalmış hücre glukoz girişi Artmış protein Artmış lipoliz katabolizması Hiperglisemi Artmış plazma Artmış plazma Glikozüri aminoasitleri FFA Ozmotik diürez idrarda azot kaybı ketogenez Elektrolit kaybı ketonüri ketonemi Dehidratasyon asidoz İnsulinin Genel Etkileri Hücrelerde yakıt maddelerin tutulumu Yakıtların depolanması Makromolekül sentezi (Nükleik asitler, proteinler) İnsülinin Spesifik Etkileri - Kas ve yağ dokusunda glukoz tutulumu - Karaciğerde glikoliz - Karaciğer ve yağ dokusunda Trigliserit, Yağ asidi sentezi - Karaciğerde glukoneogenezin inhibisyonu - Karaciğer ve kasta glikojen sentezi - Kasta aminoasit tutulumu, protein sentezi - Protein yıkımı inhibisyonu Karbohidrat Metabolizmasına Etkisi PEPCK inhibisyonu yapar Glukoneogenez inhibisyonu, glukoz üretimi baskılanır Glukoz taşıyıcıları sitozolden membrana yönlendirilir Fosfataz aktivitesi stimule edilir, Kinaz kaskad aktivitesi ile fosfatlanmış moleküller defosforile edilir Lipit Metabolizmasına Etkisi Yağ asidi sentezini stimule eder - Hücreye giren glukozun kullanım ürünlerinden NADPH ve Glu-6-fosfat pentoz fosfat yoluna girer - Piruvat de hidrogenaz kompleksini aktive eder, Asetil-KoA üretilir - Kinaz kaskad yolunu tersine çevirerek asetil-KoA karboksilazı defosforile eder, polimerizasyonla aktifleştirir a- İnsulinin membran transportuna etkisi Kas ve yağ dokusunda : - Kan glukoz ve insülin düzeyleri normal Glukoz girişini glukozun fosforilasyon hızı ve metabolize edilişi belirler - Yemekten sonra normal düzeyin üstüne çıkıldığında fosforilasyon hız sınırlayıcı - D glukoz - Galaktoz - D-ksiloz - L-arabinoz Hücre içine taşıyıcı aracılı kolaylaştırılmış diffüzyon ile alınır İnsülin tarafından stimüle edilir İnsülin aminoasitlerin özellikle kas hücresi içine girişini de destekler. Bu etki insülinin glukoz girişi üzerine olan etkisinden bağımsızdır Dört tip glukoz taşıyıcısı - GLUT 1 GLUT 2 GLUT 3 GLUT 4 beyin karaciğer, glukokinaz ile birlikte sinir sistemi yağ dokusu kalp kası iskelet kası hekzokinaz II ile birlikte Taşınma sıcaklığa ve enerjiye bağımlı, protein sentezinden bağımsız bir olaydır Karaciğere glukoz girişi Glukozun hücre içine girişi insulinden bağımsız İnsulin : - Glukokinazın katalizlediği glukoz glukoz-6-fostat reaksiyonunu teşvik eder ¾ Konsantrasyon gradiyentine göre glukoz girişi sağlanır Glukoz kullanımı Yemekle alınan glukoz % 50 enerji (glikoliz) % 30-40 yağ (lipojenez) % 10 glikojen (glikojenez) şeklinde kullanılır İnsülin eksikliğinde - Glikoliz azalır - Glikojenez ve lipojenez engellenir - Glukozun % 5’i yağa dönüşür İnsülin etkisiyle Karaciğerde Glikoliz anahtar enzimleri - Glukokinaz - Fosfofruktokinaz - Piruvat kinaz aktiviteleri ve miktarları arttırılarak hepatik glikoliz arttırılır Glikolizin artışı ile - Plazma glukozu düşer - Glukoz-6-fozfatazın etkinliği azalır Glukoz-6-fosfat membranı geçemez glukoz karaciğerde tutulur İskelet Kasında - Taşıyıcı ile glukoz giriş teşvik edilir - Hekzokinaz uyarılır sonuçta glikoliz artar Yağ dokusunda Anabolik etki gösterir, lipogenezi uyarır 1.Lipid sentezi enzimlerini indükler 2. Lipoprotein lipazını aktifler 3. Gliserol sağlayarak lipogenezi uyarır Karaciğer ve kasta Glikojen metabolizması üzerine anabolik etki - Glikojen sentaz uyarılır - Hücre içi cAMP azaltılır - Fosforilaz inhibe edilir - Glikojenden glukoz çıkışı engellenir Glukoneogenez Karaciğerde kilit enzim : fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEPCK) gen transkripsiyonu basamağında sentezini engelleyerek glukoneogenezi inhibe eder Lipid metabolizmasına etkisi - Lipojenik etki (anabolik) gösterir, lipolizin inhibitörü - cAMP düzeylerini düşürerek, hormona duyarlı lipazı inhibe eder - Dolaşımdaki serbest yağ asitleri azalır (Yağ asitleri glikolizi inhibe edip glukoneogenezi uyarır) - İnsülin eksikliğinde lipaz etkinleşir yağ asitleri artar • Bir kısmı asetilKoA • Bir kısmı da TCA siklusuna girerek CO2 • ve H2O oluşturur. • Asetil KoA’dan keton cisimcikleri sentez edilir - VLDL ve LDL’nin oluşum ve atılımında etkili - Diyabetiklerde yüksek kolesterole bağlı ateroskleroz gelişir Protein metabolizmasına etkisi - Anabolik etki - Hücreye aminoasid girişinde artış - Protein sentezinde artış, yıkımda azalma Hücre çoğalmasına etkisi Fibroblastlarda hücre çoğalmasını uyarır - İnsülin - PDGF platelet-derivated growth factor - EGF (epidermal growth factor) Reseptörleri tirozinkinaz aktivitesi gösterir İnhibisyon Karaciğer Yağ Glikojenoliz Lipoliz Glukoneojenez Kas Protein yıkımı Amino asit salınımı Ketojenez Uyarı Glikojen ve Gliserol ve yağ asidi yağ asidi sentezi sentezi Glukoz tutulumu ve metabolizması Amino asit tutulumu Protein sentezi Glikojenez İki Tip Etki 1.Hızlı etki : - Transport - Protein fosforilasyonu - Enzim aktivasyonu ve inhibisyonu - RNA sentezi Saniye, dakika içerisinde olur 2.Yavaş etki - Protein ve DNA sentezi - Hücre büyümesi Birkaç saat içerisinde İnsülin Reseptöre Bağlandığında Reseptörde konformasyonel değişiklik Reseptörler çapraz bağlanır ve mikroagregatlar oluşur İçeri alınır İşaret üretilir Reseptörler sürekli yapılıp yıkılır Yarı ömürleri 7-12 saat Şişmanlık ve akromegalide : İnsülin düzeyleri yüksek Reseptörleri azalmış Hedef doku insüline karşı az duyarlı ¾ Reseptörler hücre içine alınarak azaltılmış (down regulation) Fizyopatolojisi Tip II Diyabetes Mellitus Diyabetiklerin %90’ı İnsülinden bağımsız Plazma insülin düzeyleri yüksek Bastırılmış (down-regulated) reseptörler Tip I Diyabetes Mellitus Diyabetiklerin %10’u İnsüline bağımlı Bazı diyabetiklerde insülin reseptörlerine karşı antikorlar üretilir ¾ Antikorlar reseptöre hormon bağlanmasını engeller, insülin direnci gelişir DM Patogenezi HLAs Antijeni (Human Leukocyte Antigens) (TipI diabet ile ilişkili) Virüs Çevresel faktörler Genetik Reseptör kusurları İnsulin reseptöre bağlanması hücre membranının glukoza ve aminoasitlere permeabilitesini artırır, protein sentezi ve enzim aktivitesi değişiklikleri olur İnsulin reseptör sayısının azalmasına bağlı insulin direnci gelişir (Tip A Diabet) Obezlerde görülür (Tip II) Reseptör antikorları; reseptörlere karşı antikor gelişir (Tip B Diabet) (TipII) Azalmış glukoz transportu( TipI ve II) Hiperinsülinizm β Hücreleri üzerinde yerleşmiş tümörler neden olur Şiddetli hipoglisemi görülür Leprekaunizm İnsülin yüksek, insüline direnç var İnsülinin büyüme ile ilgili etkisinin görüldüğü bu sendromda : - Düşük doğum ağırlığı - Kas ve deri altı yağlarında azalma ¾ Reseptörler yok veya kusurlu Hipoglisemi Yüksek insulin düzeyleri Düşük glukoz üretimi Karaciğer hastalıkları Alkolizm Renal yetmezlik Galaktozemi Glikojen depo hastalığı Malinite İnfeksiyon İnsulinoma Geç hamilelik Malnutrisyon Sulfonilüre ilaç Eksojen insulin kullanımı Anti-insulin antikorları GLUKAGON İnsülin antogonisti Pankreas A hücrelerinde sentezlenir 29 aminoasit, tek zincir Prohormon Yapısı glukagona benzeyen hormonlar - Enteroglukagon, duedonal mukozadan ekstrakte edilir, benzer immunolojik ve fiziksel özellikler gösterir - Sekretinin yarısının aminoasid dizisi glukagona benzer - VIP (vazoaktif intestinal polipeptit) - GIP (gastrik inhibitör polipeptit) Taşıyıcısı : Yok, yarı ömrü kısa , 5dk Yıkımı : Karaciğerde, amino yönünden ilk 2 aminoasidin koparılması ile etkisizleştirilir Etki mekanizması : cAMP yoluyla Etkileri : Başlıca karaciğer ve yağ dokusunda etkilidir İnsülin antagonisti Glikojenoliz Lipolizi uyarır ¾ En güçlü glukoneojenik hormon, ketojenik Karaciğerde, Glikojen sentazı inhibe eder glikojen yıkımı artar glukoz üretimi artar Kas ve karaciğerde Adrenalin glikojenolizi uyarır Glukagon kasta etkin değil, ¾ Bu nedenle kasta adrenalinin doku özgüllüğü vardır. Lipolitiktir cAMP’yı arttırarak hormona duyarlı lipazı etkinleştirir, yağ asidlerini serbestleşir Yağ asidleri - Enerji - Keton cisimcikleri PEPCK geni üzerine etkiyerek insüline zıt enzim sentezini arttırır , glukoneojenetik yolu açar. ÖZET Glukagon’un başlıca etkileri : 1.cAMP’yi artırır cAMP ile çalışan olaylar: - Glikojen metabolizması - Glikoliz - Yağ asidi sentezi 2. PEPCK transkripsiyonunu stimule eder 3.Glikolitik yolun son enzimi piruvat kinazı baskılar, glukoneogenez yolunu açar Glukagon- Epinefrin Farkı Transkripsiyon mekanizması uzun süreli (saatler, günler) Hızlı glukoz artışı istenirse glikojen yıkımı kullanılır Bu noktada glukagon epinefrinden ayrılır ¾ Her ikisi de cAMP ile çalışır, Epinefrin uzun süreli etkili değil Glukagon uzun süreli etki gösterir SOMATOSTATİN Pankreasın D hücrelerinde Çeşitli sindirim kanalı dokularında Merkezi sinir sisteminde 9 Kan glukozunu yükselterek glukagon sekresyonun down regulasyonunu sağlar Pankreasta Parakrin inhibitör : - İnsülin - Glukagon salınmasını inhibe eder Ekzokrin etki ile: - Sindirim enzimlerinin salınımını azaltır - Duodenal motilite ve safra kontraksiyonlarını yavaşlatır GİS’de Glukoz emilimini azaltır Mide boşalmasını geciktirir Gastrin salgılatarak gastrik asit oluşumunu azaltır Sekretin salınımını baskılar Salgılanmayı uyaranlar Glukoz Aminoasitler Kolesistokinin Pankreozimin PANKREATİK POLİPEPTİT PP Pankreasın F hücrelerinde sentezlenir Karaciğerde glikojen düzeyleri ve Gastrointestinal salgılanmayı etkiler Salınımı uyaranlar Proteince zengin yemek Açlık Fiziksel aktivite Akut hipoglisemi Salınımı inhibe edenler Somatostatin İV glukoz verilmesi
