GRANÜLOPOEZ

Hazırlayan: Prof.Dr.Sena ERDAL
KAN FİZYOLOJİSİ
Kan, plazma adı verilen ESS ortamı ve bu ortam içinde süspansiyon halinde bulunan
özelleşmiş hücrelerden (eritrosit, lökosit ve trombosit) oluşur. Bu nedenle kanı ara maddesi
sıvı olan bir dokudur diye tanımlayabiliriz.
Çok hücreli organizmalarda hücre, doku ve organların birbirleriyle ve dış ortamla
bağlantısını sağlayan kan, vücutta kalp-damar sistemi denilen kapalı devre içinde bulunmakta
ve doğumdan ölüme kadar bu sistem içinde sürekli dolaşarak görevlerini yerine getirmektedir.
Esasen memeli kalp- damar sisteminde sol ventrikülden çıkan kan, arterler ve arteriyollerden
geçerek kapillerlere pompalanır ve burada doku sıvısı ile dengelenir. Yani; taşıdığı O2 ve
metabolik maddeleri doku aralığına verirken, orada birikmiş bulunan CO2'i, metabolik
artıkları ve suyun fazlasını alır. Kılcallar taşıdıkları kanı venüller aracılığı ile venlere boşaltır
ve bu yolla sağ atriyuma geri dönüş sağlanır. Bu sisteme büyük yada sistemik dolaşım adı
verilir. Kan, sağ atriyumdan sağ ventriküle geçerek buradan akciğer damarları üzerinden sol
atriyum ve sol ventriküle pompalanır; buna küçük yada akciğer dolaşımı denir. Akciğer
kılcalları içinde kan, alveol havasındaki O2 ve CO2 ile dengelenir. Kapiller yatakta kalp damar
sistemine geçemeyen bir kısım doku sıvısı ise bir başka kapalı devreyi oluşturan lenfatik
dolaşıma katılır ve buradan duktus torasikus ve sağ lenfatik kanal aracılığı ile venöz sisteme
boşalır. Kanın bütün vücuttaki dolaşımı çok sayıda düzenleyici mekanizmalar tarafından
denetlenir.
KANIN GÖREVLERİ
Kanın temel görevi hücrelere besin maddeleri, oksijen ve suyu sağlamak, hücrelerde
oluşan metabolik artıkları ilgili organlara taşımaktır. Vücut hücreleri bu alışverişi yapabilmek
ve yaşamlarını sürdürebilmek için kanı taşıyan kılcal damardan en fazla 50 m uzakta
olabilirler, daha ötede yaşayamazlar.
Kanın görevlerini ilgili olduğu sisteme göre şöyle sıralayabiliriz:
SOLUNUM: Kan, akciğerler yoluyla havadan alınan O2'i bütün vücut hücrelerine
ulaştırır; dokularda metabolizma sonucu oluşan CO2'i akciğerlere taşır. Bu görevini başlıca
eritrositler ve kısmen plazma aracılığı ile yapar.
BESLENME: Glikoz, amino asitler, yağ asitleri, vitamin, mineral ve suyun
gastrointestinal kanaldan alınarak dokulara ve karaciğere taşınması kan yoluyla olur. Bu ise
başlıca plazma ve onun elemanları aracılığı ile başarılır.
BOŞALTIM: Üre, ürik asit, kreatinin gibi metabolizma artıklarını ve suyun fazlasını
dokulardan alarak boşaltım sistemine taşır ve vücuttan atılmasını sağlar. Buda büyük ölçüde
plazma yoluyla olur.
Burada şunu belirtmek istiyorum; kanın herbir madde için taşıma kapasitesi o
maddenin kanla doku arasındaki alışverişine bağlıdır. Örneğin; kanla taşınan gazlardan
özellikle O2 ve CO2 alışverişi çok büyüktür. Ağır işçi ve sporcularda 500 l/sa'te ulaşır. Bu
nedenle O2'le bağlanarak onun dokulara taşınmasını sağlayan hemoglobin kanda sudan sonra
en fazla bulunan (~ 15 g/100 ml) maddedir. İkinci büyük fraksiyon plazmada bulunan
albumindir (~ 4.5 g/100 ml)
VÜCUT ISISININ DÜZENLENMESİ: Dokularda metabolizmanın optimum bir
hızda yürümesi için vücut kendi sıcaklığını belirli düzeyde tutmak zorundadır. Kan ve vücut
sıvılarında bulunan su, bu düzenlemede büyük rol oynar. Vücutta ısı değişimlerinin
engellenmesi suyun bir kısım özellikleri sayesinde başarılır.
Bunlar:
1. Suyun spesifik ısısı; bütün diğer sıvı ve katı maddelerden yüksektir. Su temperatürü
değişmeden büyük ölçüde ısıyı depo edebilir. Böylece ortalama yapıda bir kişide günlük 3000
Cal oluştuğu halde, vücut ısısında önemli bir değişme olmaz. Eğer vücutta su yerine ısı
depolama kapasitesi düşük bir sıvı bulunsaydı bu kadar kalori dokularda ısıyı 100o - 150o C
yükseltir ve kuşkusuz proteinler denatüre olurdu.
2. Suyun yüksek ileti gücü; ısının oluştuğu bölgeden hızla uzaklaştırılmasını sağlar.
Böylece karaciğer gibi kimyasal reaksiyonların yoğun olduğu dokularda ısı birikmesi önlenir.
3. Suyun buharlaşma ısısı yüksektir. 1 ml suyun buharlaşması 0.6 Cal tüketimini
gerektirir. Böylece akciğerler ve deriden buharlaşma ile ısı uzaklaştırılmış olur.
Suyun bu fiziksel özellikleri diğer fizyolojik faktörlerle birlikte ideal bir ısı
düzenleyici sistemi oluşturur. Kanın dolaşım sistemi içinde sürekli hareketi vücudun çeşitli
bölgelerinde eşit ısı dağılımını sağlar.
VÜCUTTA SU VE TUZ DENGESİNİN KORUNMASI: Kan, vücutta su ve tuz
dengesini koruyarak bütün hücrelerin belirli bir osmotik gerginlik içinde görevlerini
sürdürmelerini sağlar.
ASİT-BAZ DENGESİNİN KORUNMASI: Hücrelerde biyokimyasal etkinlikler
sonucu ortaya çıkan asit ve bazları içerdiği tampon sistemleri (bikarbonat, fosfat, protein ve
hemoglobin) ile nötralize eder yada bu asit ve bazları akciğer ve böbreklere taşıyarak
organizmadan uzaklaştırır.
DOKULARIN SU VE ERİMİŞ MADDE MİKTARINI KARARLI DENGEDE
TUTMAK: Kan sindirim kanalı ve boşaltım organları ile yakın bağlantısı sayesinde doku ve
hücrelerin su ve erimiş madde (özellikle mineral) miktarının değişmez halde, diğer bir
deyimle kararlı denge durumunda tutulmasında en büyük rolü oynar. Hücrelerin, insan ve
memeli organizmasında, en yakın bağlantılı olduğu ortam interstisyel sıvıdır. Bu da damarlar
içerisinde dolaşan kan ile çok yakın ilişki halindedir. Her ne kadar kan damarlar içerisinde
dolaşır ve onun dışına çıkmazsa da bu iki sıvı arasında kapillerler düzeyinde alışveriş olur. Bu
olay kanın içerdiği protein, su ve elektrolitlerin osmotik basıncı ve damardaki ve
interstisyumdaki hidrostatik basınç ile yönetilir. Bu alışveriş sadece su ve minerallerin düzenli
dağılımını ve dokuda ki miktarlarının değişmesini sağlamakla kalmaz, besin maddelerinin ve
O2'nin hücrelere ulaşması ve CO2'in akciğerlere taşınmasına da aracı olur.
KAN KAYBININ ÖNLENMESİ: Herhangi bir nedenle damar zedelendiği yada
kesildiği zaman kan hücrelerinden trombositler ve kanda bulunan pıhtılaşma faktörleri bir dizi
kimyasal reaksiyona girerek kanamanın olduğu yerde pıhtı oluşumunu ve açıklığın
kapatılmasını sağlarlar.
KORUYUCU
ÖZELLİĞİ:
Kan
vücudu
dışarıdan
gelebilecek
olan
mikroorganizmalardan ve diğer etkenlerden korur. Bu işlem başlıca hücresel elemanlarından
lökositlerle başarılır. Lökositlerin büyük bölümü vücuttaki yabancı mikroorganizmalar ve
zararlı maddeleri fagosite ederek ortadan kaldırır. Ayrıca plazmada taşınan antikor, antitoksin
ve lizinler yabancı varlıkların istilasına karşı hemen harekete geçebilen savunma silahlarıdır.
DÜZENLEYİCİ GÖREVİ: Kan, bütün vücut dokularının bir uyum içerisinde
çalışmaları için gerekli bir ortamdır. Bir dokuda meydana gelen değişikliklerden o dokunun
fonksiyonu ile ilişkisi olan bir diğeri yada diğerleri ancak kan aracılığı ile haberdar olurlar.
Böylece bütün dokuların glukoza gereksinmesi bulunduğu, sindirim sistemi ve karaciğere kan
yolu ile haber verilir. Vücut suyunun azaldığı böbreklere, osmoreseptörlere, hipofize, sindirim
kanalına yine kan yolu ile bildirilir. Kan bunu bileşiminde bulundurduğu maddelerin düzeyi
ile haber verdiği gibi gerekli miktarın sağlanması ile ilgili mekanizmaları harekete geçiren
hormonları da bu yerlere taşır. Örneğin; vücutta su azaldığı zaman böbrekten su geri
emilimini artıracak ADH'nu hipofiz arka lobundan alıp bu organa ve etki noktasına taşıyan
kandır. Yine CO2 miktarının artması da kan yoluyla dolaşım ve solunum sistemine bildirilir.
Kısacası; kan organizmanın dış ortam ile alışverişinin düzenlenmesi dokuların bir
uyum içerisinde çalışması ve dıştan yabancı etkilere karşı korunmasında büyük sorumluluğu
ve görevi olan bir ortamdır. Bir başka deyimle vücutta "homeostasis" in sağlanmasında
önemli role sahiptir.
Kanın genel fonksiyonları yanında içerdiği her bir şekilli eleman yahut hücrelerin de
özel fonksiyonları vardır. Eritrositler, dokuların solunumu için gerekli O2'nin yeterli derecede
taşınabilmesi için gerekli olan hemoglobini kanda yüksek düzeyde tutmakla görevlidirler.
Lökositler fagositoz ve diğer özellikleri ile vücudun mikroorganizmalarla istilasını durdurmak
ve onarım olaylarına yardım etmek görevini yüklenmişlerdir. Trombositler damar endotelinin
bütünlüğünü
koruma,
dolayısıyla
kanın
damar
dışına
kaçmasını
önlemekle
görevlendirilmişdir. Bu çabalarında plazmadaki pıhtılaşma faktörlerininde büyük rolü vardır.
KANIN BİLEŞİMİ VE MİKTARI
Kan polifazik bir dispers sistemdir. Hücresel elemanları plazma içinde süspansiyon
halinde bulunur. Normal erişkinde dolaşım kanı vücut ağırlığının yaklaşık %6-8'i kadardır. Bu
miktar kadında 4.5 - 5.5 lt. erkekte 5-6 lt eder. Damardan alındıktan sonra bazı maddelerle
pıhtılaşması önlenen kan santrifüj edilirse, hücresel elemanların tüpün dibine çöktüğü;
plazmanın üstte kaldığı görülür. Dibe çöken hücresel elemanlar tüm kanın % 46'sını , plazma
ise % 54'ünü oluşturur. Plazmanın % 90-92'si su, % 8-10 kadarı katı maddelerden oluşur.
HEMATOKRİT DEĞERİ
Kandaki eritrositlerin tüm kana oranına hematokrit denir. Erişkin erkekte % 47  5,
kadında % 42  5 dir. Normal hematokrit değeri yaşa, cinsiyete ve vücutta kan örneğinin
alındığı yere göre değişiklik gösterir. Örneğin; arteryal kanda venöz kandan hafifçe azdır.
Dokularda da farklıdır ve buralardaki hematokrit değeri genellikle, sistemik arter ve venöz
kandakinden daha düşüktür. Hematokrit değeri normalin altındaysa anemi, üzerindeyse
polisitemi gelişir. Hematokrit ölçümlerinde hatırlanması gereken şey; kanın santrifüjünden
sonra daima plazmanın % 4'nün eritrositler arasında kaldığıdır. Dolayısıyla gerçek hematokrit
değeri ölçülen hematokritin % 96'sıdır.
PLAZMA
Pıhtılaşması önlenerek santrifüje edilen kanın, içindeki şekilli elemanların deney
tüpünün dibine çöktüğünü ve üstte kalan sıvıya plazma denildiğini biliyoruz. Plazmanın %
90-92'si su, %8-10'u katı maddelerden oluşur. Plazmadaki katı maddeler organik ve inorganik
olarak iki bölümde incelenebilir.
1- Organik Maddeler:
a- Proteinler (7-8 g/dl): Albumin, globulin ve fibrinojen olarak üç ana grupta toplanır.
b- Lipidler (500-700 mg/dl): Nötral yağlar, fosfolipid, kolesterol ve kolesterol
esterleri
c- Karbonhidratlar: Glukoz (90-110 mg/dl) ve laktik asit (4-10 mg/dl)
d- Nonprotein azotlu maddeler: Üre, ürik asit, ksantin, hipoksantin, kreatin, kreatinin,
amonyak ve aminoasitler
e- Hormonlar, antikorlar,çeşitli enzimler (amilaz, proteaz, lipaz, esteraz v.s.),
vitaminler
2- İnorganik Maddeler (% 0.9):
Sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum, demir, bakır, iyot, klor, bikarbonat, fosfat,
sülfat. Plazmada çözünmüş gazlar: Oksijen, nitrojen, karbondioksit.
PLAZMA PROTEİNLERİ
Tipleri ve Genel Fonksiyonları
Elektroforez, ultrasantrifüj, immünoelektroforez ve diğer ayrıştırma yöntemleri ile
plazma proteinleri şu fraksiyonlara bölünebilir: Albumin, globulinler (alfa-1, alfa-2, beta-1,
beta-2 , gamma) ve fibrinojen. Plazma proteinleri büyük moleküllerdir. Molekül ağırlıkları
44.000-1.300.000 arasında değişir. Konfigürasyonları (atomların yerleşmesi veya dizilim) ise
sferikal (-lipoprotein) yapılan elipsoid (albumin,globulin) yapıya kadar çeşitlilik gösterir.
Büyük yapılarından dolayı plazma proteinleri kolloidler olarak isimlendirilir.. Plazma
proteinleri çok farklı şekillerde fonksiyon gösterirler. Bunları kısaca açıklayacak olursak:
Birincisi: Hücre beslenmesi için amino asitlerin önemli rezerv kaynağı olarak hizmet
ederler. Gerekirse; retiküloendotelyal sistem hücreleri (KC, dalak, akciğer ve lenfatik
dokulardaki makrofajlar) plazma proteinlerini içlerine alırlar, yıkıma uğratırlar ve amino asit
komponentlerini kana salgılayarak diğer hücrelerin bunları yeni protein yapımında
kullanmalarını sağlarlar.
Plazma proteinlerinin ikinci görevi: Diğer moleküllere taşıyıcı olarak hizmet
etmeleridir. Küçük moleküllerin çoğu spesifik plazma proteinlerine bağlanarak barsaklardan
yada depo edildikleri organlardan diğer dokulara kullanılmak üzere taşınırlar. Örneğin; demir
kanda transferrin adı verilen transport proteinine bağlanarak taşınır. İlaçlar, pigmentler,
hormonlar ve iyonların birçoğuda kanda plazma proteinlerine bağlanırlar.
Plazma proteinlerinin üçüncü görevi: Stabil kan pH'sının sağlanmasına yardımcı
olmak üzere tampon etkisi göstermektedirler. Kanın normal pH'sı 7.35- 7.40 arasındadır.
Proteinler amfoteriktirler (serbest NH2 ve COOH içerirler). Yani pH'ya bağlı olarak zayıf asit
veya zayıf baz etkisi göstererek H+ yada OH- ile bağlanma yeteneğindedirler. Genellikle zayıf
baz etkisi göstererek ortamdaki fazla H+ 'ı bağlarlar ve böylece kanı hafif alkali durumda
tutmaya yardım ederler. Plazma proteinleri kanın tamponlama yeteneğinin % 15'sinden
sorumludurlar.
Dördüncü görevi: Birçok plazma proteini kan pıhtılaşmasını sağlayacak şekilde
spesifik yollarla interaksiyona girer. Kanın pıhtılaşması, vücudun vasküler yaralanmaya
verdiği yanıttır ve kan kaybının önlenmesi ile mikroorganizmalara karşı korunmaya yardım
eder.
Beşinci görevi: Plazma proteinleri suyun kan ve interstisyel sıvı arasında dağılımını
yönlendiren kolloid osmotik (onkotik) basıncı oluştururlar.
Normal plazmanın total osmotik basıncı yaklaşık 7.3 atm. (1 atm= 760 mmHg) ya da
5550 mmHg.dir. Plazma ile aynı osmotik basınca sahip olan solüsyonlar izotonik olarak
adlandırılır. İzotonik solüsyon (örneğin; % 0.9’ luk NaCl) içine yerleştirilen bir eritrosit ne su
alır nede su kaybeder. Plazmadan daha yüksek osmotik basınca sahip olan solüsyonlar
hipertonik, daha düşük osmotik basınca sahip olanlar ise hipotonik olarak adlandırılır.
Hipertonik solüsyona yerleştirilen eritrosit su kaybedip büzülürken, hipotonik solüsyona
konacak olursa şişer, patlar ve hemolize uğrar. Plazma, interstisyel sıvı ve intrasellüler sıvı
normalde osmotik dengede olduğu için homeostasis kritik olarak plazmanın osmotik
basıncının regülasyonuna dayanır. Normal ESS osmotik basıncından herhangi bir sapma
hücrelerin hacminde artmaya yada kayba, dolayısıyla hücrelerin fonksiyon yapmamasına ve
ölümüne neden olur.
Plazmanın total osmotik basıncının yaklaşık % 99.5'i su ile birlikte kapiller
membranlar boyunca rahatlıkla geçen moleküllere (örn: elektrolitler, üre, glikoz ve diğerleri)
bağlıdır. İnterstisyel sıvı için de durum aynıdır. Plazmanın total osmotik basıncına plazma
proteinlerinin katkısı yaklaşık % 0.5'dir ve plazmanın normal kolloid osmotik basıncı 28
mmHg'dır (bunun 25 mmHg'sı proteinlerden, yaklaşık 3 mmHg'sı ise (-) yüklü proteinlerin
Na+ iyonunu tutmasından kaynaklanır) Plazma ve interstisyel sıvı arasında su dağılımının
regülasyonunda onkotik basınç önemli bir rol oynar, çünkü plazma proteinleri kapiller
membranlardan geçemezler. Kandan interstisyel sıvıya geçen az miktardaki protein
interstisyel sıvı içinde toplanmaz çünkü bunlar lenfatik sistem tarafından uzaklaştırılır.
Böylece kandan interstisyel sıvıya doğru bir protein konsantrasyonu gradyanı sağlanır ve
osmotik olarak su ile küçük moleküllerin plazma ve interstisyel sıvı arasındaki hareketi
yönlendirilir.
Bütün bu anlatılanların dışında plazma proteinlerinin bireysel tiplerinin spesifik
özellikleri ve görevlerine de kısaca bakacak olursak şunları söyleyebiliriz.
Albumin:
Plazma proteinlerinin yaklaşık %60'ını oluşturur. Plazmadaki miktarı
normalde 3.5- 4.5 g/dl'dir. Molekül ağırlıkları çok düşüktür (69.000 dalton). Yapıca küçük,
sayıca çok olmasından dolayı albumin plazma protein osmotik basıncının %80'inden
sorumludur. Kan ile doku sıvıları arasında osmotik dengenin ayarlanmasında önemli rol oynar
Beslenme hastalıkları (örn: kwashiorkor), karaciğer hastalıkları ve böbrek hastalıklarına bağlı
olarak plazma albumin miktarı düşerse bunun sonucunda kanda sıvı kaybı buna karşılık
interstisyel boşlukta sıvı birikimi (periferal ödem) gözlenir.
Osmotik rolü yanısıra albumin plazmada birçok maddeye bağlanarak onların
çözülmesini sağlar ve böylelikle plazma transportunda da önemli görev alır. Albuminin
bağlandığı maddelerden bazıları: İlaçlardan; barbituratlar ve penisilin, pigmentlerden;
bilirubin ve ürobilin, hormonlardan; tiroksin ve diğer maddelerden de yağ asitleri ile safra asit
tuzlarını sayabiliriz.
Globulinler: Toplam plazma proteininin yaklaşık % 40'ı globulindir. Bu % 40'ın; %4'ü
alfa-1, %8'i alfa-2, %7'si beta-1, %4'ü beta-2 ve %17'si gamma globulindir.
Alfa-1 globulinlerin çoğunluğu glikoprotein (karbonhidrata bağlanan protein) az bir
miktarı ise lipoproteindir (lipide bağlanan protein). HDL (high density lipoprotein) yada iyi
huylu lipoprotein) lipid transportunda görev alır ve kolesterolün arterlerin duvarlarına
yapışmasını engeller. Alfa-1 grubunun diğer proteinleri tiroksin bağlayan globulin, kortizol
bağlayan globulin (transkortin) ve vitamin B12 bağlayan globulin (transkobalamin) dir. Bunlar
bağlandıkları maddelerin transportunu sağlarlar.
Alfa-2 globulinler; haptoglobini (serbest hemoglobine bağlanan ve böbrekten
atılmasını engelleyen protein) ve seruloplasmini (bakır içeren bir oksidaz enzimi) içerirler.
Alfa-2 globulin yapısındaki diğer proteinler protrombin (kan pıhtılaşmasında görev alır),
eritropoetin (eritrosit üretimini stimüle eden hormon) ve anjiotensinojen (kan basıncı, vücut
sıvısı ve elektrolit balansının düzenlenmesinde görev alan bir hormon) dir.
Beta globulinler (beta-1, beta-2) lipidlerin taşıyıcı proteinlerinin çoğunluğunu
içerirler. Beta-1 lipoproteinleri, diğer adıyla kötü huylu kolesterol LDL (Low density
lipoprotein), kolesterolün arter duvarlarında çökmesine neden olurlar yani damar ve kalp
hastalıklarında rol oynarlar. Beta globulinler tarafından taşınan diğer maddeler fosfolipidler,
gliseridler, yağda çözünen vitaminler ile bakır ve demir metalleridir. Bakır ve demir
transportunda rol oynayan transferrin bir beta globulindir.
Gamma globulinler: Bağışıklık sisteminde antikor olarak görev alırlar. Antikorlar,
vücuda giren yabancı maddelerle yani antijenlerle bileşikler kurabilen moleküllerdir.
İmmunglobulinlerde denilen gama globulinler IgG, IgA, IgM, IgD ve IgE gruplarına ayrılırlar.
IgG: Sağlıklı bir insanda immunglobulinlerin % 75'ini oluşturur. G1 , G2 , G3 tipinde
3 formu vardır. Mol. ağırlıkları 51.000- 60.000 arasında değişir. İmmun sistemde pekçok
antijene karşı sekonder yanıt şeklinde savunmada görev alırlar. Plasentadan geçerek yeni
doğan bebeğe bağışıklık sağlar. Kompleman sisteminde klasik yolu aktive ederek antijenle
savaşır.
IgA: IgA1 ve IgA2 diye 2 tipi vardır. Mol ağırlığı 52.000-56.000 arasındadır. Mukus
salgısı yapan epitel hücrelerinin membranlarında ve sekresyon sıvılarında bulunur. IgA
antikor reseptörünü taşıyan epitel hücreleri, sindirim kanalı, akciğer, meme dokusu, ürogenital
sistem gibi dışa açılan sistemlerde yaygın bir savunma hattı oluştururlar. Mukus sıvısında
bulunabilecek viral ve bakteriel antijenler, bu reseptörlere bağlı IgA antikorlarınca yakalanıp
yok edilirler. Antijen bilgisi, sistemde yer alan microfold (M) hücreleriyle alt tabakalardaki
lenfoblastlara da iletilirler. Bu şekilde o antijene özgü IgA antikor sentezi artar. IgA lenf
yoluyla diğer sistemlere taşınır. Amaç, gelebilecek antijen saldırısına karşı organlarda önlem
almak, onları korumaktır.
IgM: Mol ağırlığı 70.000 olup, en büyük antikor tipidir. Bağışıklık sisteminde,
antijenik uyarıya karşı primer yanıt olarak oluşan ilk antikor grubudur. Kompleman
fiksasyonunda etkilidir. T lenfositlerin başedemediği antijenleri opsoninleyerek savaşırlar.
Antijen spektrumları çok geniştir.
IgE: Bazofil ve mast hücrelerinin uyarılmasıyla görevlidirler. Bu hücrelerin
yüzeyindeki
Fc
reseptörlerine
bağlanarak
onları
aktive
ederler.
Aşırı
duyarlılık
reaksiyonlarında ve enfeksiyonlara karşı korunmada çok önemlidirler.
IgD: Serumda çok düşük düzeyde bulunan bir antikor tipidir. Fonksiyonu tam olarak
bilinmemektedir. IgD reseptörlerinin B lenfosit yüzeyinde sıkça bulunması, antikor sentezinin
kontrolünde etkili olabileceğini düşündürmektedir.
Albumin/Globulin Oranı: Plazma proteinlerinin toplam miktarı normal koşullarda
sabittir. Albumin miktarı globulin miktarının yaklaşık iki katıdır. Normalde yetişkin bir insan
günde 17 gr. albumin ve 5 gr. globulin tüketir ve besinlerle alınan proteinlerden yeniden
sentez ederek yerine koyar. Bu miktarlar kişinin ihtiyacına göre değişebilir. Örneğin;
inflamatuar hastalıklar ,immunglobulin yapımında artışa ve bununla birlikte eşit miktarda
albumin yapımında düşüşe neden olur. Albumin/globulin oranı düşer, fakat plazmadaki total
protein miktarı sabit kalır.
Fibrinojen: Plazma proteinlerinin % 0.3'nü oluşturan fibrinojen karaciğerde yapılır.
Çözünebilir bir proteindir. Hemostazda trombinin etkisiyle çözünmez bir protein olan fibrine
dönüşerek pıhtılaşmada önemli rol oynar.
PLAZMA LİPİDLERİ
Yağlar sindirim sisteminden yağ asidi ve gliserol olarak emilir ve barsakta trigliseride
dönüştükten sonra 0.5 mikron çapında partiküller halinde (şilomikron) kana geçer. Kolesterol
ve fosfolipidler ise barsakta değişime uğramadan absorbe olur. Günlük diyetle fazla yağ
alınırsa, plazmada yağ o kadar artabilir ki, süt gibi bir bulanıklık oluşur. Buna lipemi denir.
Açlıkta da yağ mobilizasyonunun artması nedeniyle lipemi görülebilir. Kandaki iyonize yağ
asitleri albuminle (esterleşmeyen yağ asidi), diğerleri ise gliserol ve kolesterol esterleri
şeklinde taşınır. Hücrelerin artan enerji gereksinimini karşılamak üzere yağ tüketimi artınca
kanda esterleşmemiş yağ asitleride çoğalır. Normal koşullarda bir mol albumin 3 yağ asidi
taşıdığı halde gerektiğinde 30 yağ asidini taşıyabilir.
PLAZMA KARBONHİDRATLARI
Glikoz %90-110 mg, laktik asit %4-10 mg düzeyindedir. Sindirim sisteminden karbonhidratların % 80'i glikoz, gerisi fruktoz ve galaktoz halinde kana geçer. Fruktoz ve galaktoz da
karaciğerde glikoza çevrilir. Yemeklerden sonra %140 mg'a çıkan kan şekeri, daha sonra %90
mg'a düşer. Kanda glikozun sabit bir düzeyde tutulması hormonlar yardımıyla olmaktadır.
Azaldığında karaciğer ve kaslardaki glikojen depolarından kana glikoz çekilir. Bütün kanda
5 g glikoz vardır, gerektiğinde organların kandan çektikleri glikoz saatte 7 g’ma yükselebilir.
Kas çalışması sırasında kanda düzeyi yükselen laktik asitten karaciğer glikojen yapabilir.
PLAZMADA BULUNAN İNORGANİK MADDELER
Plazmada en çok bulunan iyonlar Na+ ve Cl- dur. K+ ve HCO3 daha azdır. Plazmadaki
Ca++'un 1/3'ü proteine bağlı, 2/3'ü de erimiş haldedir.
Minerallerin miktarı; proteinlerle (%7-8 g) kıyaslanamıyacak kadar azsa da, kanın
osmotik basıncını sabit tutmak gibi hayati bir rol oynarlar. Bunun nedeni moleküllerinin
küçük, molekül sayılarının çok oluşudur. Bilindiği gibi: osmotik basınç moleküllerin türüne
ve büyüklüğüne değil, sadece sayısına bağlıdır.
Minerallerin yaşamın devamı bakımından başka rolleri de vardır. Organik maddeler
ancak inorganik maddelerle işbirliği halinde görev yapabilir. İnorganik maddelerden
herbirinin yaşam fonksiyonları üzerinde kendisine özgü etkileri görülür. Bazı durumlarda bu
etkiler zıt yönlüdür. Yani, maddelerden birinin hızlandırdığı yaşam olayını, bir başkası
yavaşlatır. Doğa zıt etkilerden görevin en iyi şekilde yürümesi bakımından bir ahenk yaratır.
KANIN FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ
1. RENK
Kanın rengi, arterlerde açık kırmızı venlerde koyu kırmızıdır. Oksijen varlığında kan
açık kırmızı, oksijen eksikliğinde koyu vişne rengi görülür. Karbondioksit yada karbonik asit
kanın rengini etkilemez. Arteriyal kandaki O2 %20, dokulardan dönen venöz kandaki O2
miktarı %15'dır. Çünkü, 5 ml O2 dokulara difüze olmaktadır. Oksihemoglobin (HbO2)’den O2
ayrıldıkça, reduit-Hb veya deoksijene Hb oluşur. Ven kanı O2 ‘nin hemoglobinden ayrılması
oranında koyulaşır.
İndirgenmiş Hb, normal olarak 100 ml. kanda 3 g dır. Bu miktar 5 g’ a çıkarsa siyanoz
dediğimiz belirtiler gözlenir. Deri ve mukozaların morumturak bir renk almasına siyanoz
denir. Polisitemik koşullarda, periferik dolaşımın yavaşlaması, indirgenmiş Hb’nin
kapillerlerde birikmesine, bu da siyanoza neden olur. Anemilerde siyanoz gözlenmez. Çünkü
indirgenmiş Hb kanda azdır. Kan rahat sirküle olur ve kolay oksijenlenir.
Oksijensiz kalarak boğulmalarda, Hb molekülündeki Ferröz (Fe+2) demir, ferik (Fe+3)
demire dönüşürse Met-Hb oluşur. Dolaşım sisteminde methemoglobin artışı da deride
siyanoza neden olur. Met-Hb, normal Hb gibi O2 bağlayamaz. Fizyolojik olarak kandaki
methemoglobin total hemoglobinin %1’inden daha azdır. Methemoglobin otooksidasyonla
oluşursa da hızla tekrar redükte olur. Kandaki methemoglobin miktarı artarsa klinik
semptomlar görülmeye başlar. Hatta akut dolaşım yetmezliği ve ölüm görülür.
2. KANIN REAKSİYONU
Kanın reaksiyonu hafif alkaliktir. Organizmada; organlar arasındaki ahengi
koruyabilmek için vücut sıvılarındaki pH değişkenliklerinin önlenmesi gerekir. Dolayısıyla
pH 37o C’de 7.35-7.40 arasında sabit tutulur. Arterlerde pH: 7.40, Venlerde pH: 7.35’dir ve
pH’nın 7’nin altında veya 7.7’nin üstünde olduğu koşullarda yaşam tehlikeye girer.
Plazmadaki tampon sistemleri:
Plazma proteinleri; proteinler taşıdıkları serbest amino (NH2) ve karboksil (COOH)
grupları yardımıyla amfoterik rol oynarlar.Bazik eriyiklerde, H+ iyonu vererek asid; asid
eriyiklerde ise, H+’ni kendilerine bağlayarak baz karakteri gösterirler. Böylece kanın tampon
yeteneğinin 1/6’sını sağlarlar.
Karbonik asit/Bikarbonat  H2CO3Primer fosfat/Sekonder fosfat  H2PO4 /HPO4Protein/Proteinat  H protein
ProtEritrositlerde bulunanlar: Hb, HbO2
pH’nın sabit tutulmasında akciğer ve böbreklerinde önemli rolleri vardır.
3. KANIN VİSKOSİTESİ
Viskosite akışkanlığa karşı gösterilen dirençtir. Viskositemetre ile ölçülür.
Prensibi: 37o C’de belirli yarıçap ve hacimdeki kapiller bir borudan aynı basınç altında
geçirilen sıvı örneğinin, saf suyun aynı uzaklığı geçiş süresi ile karşılaştırılması ile saptanır.
Formüle edilerek hesaplanır. Birimi: Santipoise’dir.
n2:: örneğin viskositesi
n1 : saf suyun viskositesi
t2: : örneğin geçiş süresi
t1: saf suyun geçiş süresi
Saf suyun viskositesi: 1 santipoise
Kanın viskositesi: 3,5 – 5,4 santipoise
Plazmanın viskositesi: 1.8 santipoise
t2
n2 = n1 -------------t1
Viskositeyi artıran etkenler
1. Ertrosit sayısı ve büyüklüklerinin artması
2. Venöz kanda CO2 artması ile eritrositlere Cl- göçmesi olur. Eritrositlerde osmotik basınç
artar, bunu dengelemek için eritrositler su alır ve şişerler, hacimleri büyür.
3. Lösemiler, Lökosit sayısı çok artınca viskosite artar
4. KANIN DONMA NOKTASI (KRİYOSKOPİ DERECESİ)
Kanın donma noktası : -0.56o C
Plazmanın donma noktası: - 0.54o C
Kanın osmotik basıncı % 0,9’luk NaCl ile izoosmotiktir ve osmotik basınçları yaklaşık: 7
atmosferdir.
Donma noktası – 1.85 o C olan bir çözeltinin osmotik basıncı: 22.4 atmosferdir. Buna göre;
Kanın Osmotik Basıncı
- 1.85o C
22.4 Atm
- 0.54oC
?
--------------------------------------6.78 Atm.  7 Atm
Eritrositler, osmotik basınçları eşit (izotonik) NaCl eriğine konursa, hacimleri değişmez.
Hücreleri % 15 NaCl (hipertonik) eriyiklere koyarsak su kaybederek büzüşürler.Osmotik
basıncı
düşük
%0.4
NaCl
(hipotonik)
eriyiklerde
ise
su
alarak
şişerler
ve
parçalanırlar.Yaşlanmış eritrositler % 0,48 NaCl eriğinde parçalanırlar ve ilk hemoliz olayı
gözlendiği için buna minimal direnç denir. % 0,33 NaCl eriğinde ise eritrositlerin tamamı
hemoliz olur, buna da maksimal direnç denir.
5. KANIN ÖZGÜL AĞIRLIĞI
Saf suyun özgül ağırlığı 1000 olarak kabul edilirse izafi olarak mukayese yöntemi ile
diğerleri de hesaplanır. Arter veya ven kanı tüpe alınıp bekletilirse, bir süre sonra şekilli
elemanlar dibe çöker, plazma üstte kalır.
Bunun nedenleri:
1. Kanın durgun halde bulunması
2. Hücresel elemanlar ile plazmanın özgül ağırlıklarının farklı olması
3. Vücut dışına alınan kanın elektriksel yüklerinin bozulması
4. Yerçekimi
Kanın özgül ağırlığı
1050- 1060 mg/ml
Erkekte
1055-1060
(androjenlerin etkisi)
Kadında
1050-1055
(östrojenlerin etkisi)
Eritrositlerde
1080-1090
Plazmanın
1027-1030
Yenidoğanda
1066
(polisitemiden)
Kanın Özgül Ağırlığını Arttıran Nedenler
1. Dehidratasyon
2. Polisitemi
3. Diare
4. Diürez
5. Terleme ile aşırı su kaybı
Özgül Ağırlığını Azaltan Nedenler
1. Anemi
2. Nefrit (protein kaybına bağlı)
3. Hemorajiye neden olan hastalıklar
Kanın sedimantasyonu
Sedimentasyon, şekilli elemanların rulo oluşturarak çökme hızıdır. Normal değerleri
kadında; 5-11 mm/saat, erkekte; 3-7 mm/saat, yenidoğanda ise 1-2 mm/saat tir.
Sedimentasyonu artıran nedenler;
Fizyolojik
Patolojik
Menstrüasyon
Enfeksiyöz hatsallıklar
Yaşlılık
Anemi
Gebelik
Travma
Egzersiz
Malign tümör
Yemek
Kanın fiziksel ve kimyasal özelliklerini açıkladıktan sonra klinikte sıklıkla kan yerine
kullanılan ve fizyolojik eriyikler adı verilen eriyiklerin hangi özelliklere sahip olmaları
gerektiğinide kısaca belirtmek istiyorum. Bunlar:
1- İzotonik, yani; kanın osmotik basıncına eşit bir osmotik basınca sahip olmalıdır
2- İzoiyonik; kanda bulunan başlıca iyon türlerini içermelidir
3- İzohidrik; su miktarı sabit sınırlar içinde ve kanınkine eşit olmalıdır
4- İzotermik; kanınkine eşit ısıda olmalıdır
5- Kandaki tampon maddeleri oksijeni ve besin maddesi olarak glikozu içermelidir.
6- PH'sı kan pH'sına (7.35-7-45) eşit olmalıdır.
Hazırlayan: Prof.Dr.Sena ERDAL
KAN YAPIMI (Hematopoez)
Embriyonal ve Fetal Dönem
Memelilerde kan yapımı intrauterin hayatta ilk olarak vitellus kesesinde başlar.
Vitellus kesesinde 2. haftada mezenkimal hücrelerin yer yer stem (kök) hücrelerine dönüştüğü
ve adacıklar halinde hücre topluluklarının geliştiği bilinmektedir. Kan hücreleri önce bu
adacıklarda, kısa bir süre sonrada bu adacıklardan oluşan kapiller damarlarda yapılır. Öyle ki,
kan adacıklarının kenar kısımlarında bulunan ve endotel tipte olan hücreler kapiller
damarların çeperini ve ortasındakiler ise ilkel kan hücrelerini oluştururlar. Bu hücrelerin
büyük kısmının çoğalması ve farklılaşması sonucunda kapiller lümende hemoglobin içeren
çekirdekli ilkel eritroblastlar oluşur. Gelişim süreci içinde hücreler çekirdeklerini kaybederler
(mezoplastik dönem). Eritropoezin damar içinde gerçekleşen bu fazı kısa sürelidir. Bundan
sonra hücreler ekstravasküler olarak belirli organlarda yapılırlar. Keleman ve arkadaşlarının
190 insan embriyo ve fetusunda yaptıkları araştırmalar vitellus kesesinde damarlar oluştukça,
kanın stem hücrelerinin dolaşıma katılarak karaciğer, dalak, timus ve son olarakta kemik
iliğine göçtüklerini göstermiştir. Bu dokulara yerleşen mezenkimal kaynaklı kan stem
hücreleri daha sonra eritroblastik, myeloblastik ve megakaryositik ana hücrelere dönüşürler.
Nitekim fetal yaşamın 3 ve 4. aylarında eritrositlerin önemli yapım yeri karaciğerdir.
Kan
damarları
ve
karaciğer
hücreleri
arasında
yayılan
farklılaşmamış
polivalan
mezenkimadan, çekirdekli eritrositler oluşur (hepatik dönem). Karaciğerde kan yapımı
başladıktan kısa bir süre sonra dalak ve lenf düğümleride eritrosit yapımına katılırlar. Fetal
yaşamın ikinci yarısında kemik iliğinde de eritrosit yapımı başlayarak gittikçe ön plana geçer
(myeloid dönem). Doğumdan sonra eritrositlerin normal yapım yeri kırmızı kemik iliğidir.
Ekstramedüller hematopoezin doğumdan sonra neden sona erdiği kesin olarak
bilinmemektedir. Bununla ilgili varsayımlar şöyle sıralanmaktadır.
Ekstrameduller odaklar inhibe ediliyor olabilir.
• KKİ’nin hematopoez için ideal ortam oluşturması diğerlerini söndürmektedir.
• KKİ’nın ısısının yüksek olması hematopoez için ideal bir ortam oluşturmaktadır
• KKİ’nın kanlanması özeldir. Buda iyonların miktarını etkiliyerek idealleştirmektedir.
• KKİ’deki stromal hücreler ideal ortamı meydana getirmektedirler.
• KKİ’de kan yapımı için pozitif olan bir etki diğer dokular için antagonist faktör olabilir.
•
Son olarak; stem hücrelerinin kemik iliğinde yerleşmeleri, ideal ortam olmasının
kanıtını oluşturmaktadır.
Eritrositlerde hemoglobin sentezi intrauterin hayatın 2. haftasında başlar. Ancak bu
dönemde yapılan hemoglobin erişkin hemoglobininden farklıdır. Hemoglobinlerin globin
bölümü 2 zeta 2 epsilon zincirinden oluşur ve bunlara Gower Tip I (ζ2 , ε2) denir. Daha sonra
2 alfa,2 epsilon zincirli Gower Tip II (2 – ε2 ) gelişir. Gebeliğin 4. haftrasında görülür.
Karaciğerde kan yapımının başlamasıyla Gower Tip I ve II azalır, fetal hemoglobin sentezi
HbF (2 γ2) ön plana geçer. Yirminci haftada kemik iliği kan yapımına başlar. Kemik iliğinde
kan hücreleri üretilirken hemoglobin yapısıda değişir ve erişkin hemoglobini dediğimiz 2 alfa,
2 beta polipeptid zincirinden oluşan HbA ( 2 2 ) yapılmaya başlar ve doğumdan sonrada
devam eder.
Erişkin Dönem
Gebeliğin son aylarında ve doğumdan sonra eritrositlerin tümüyle kemik iliğinde
yapıldığını söyledik. Şöyle ki çocuklarda 5 yaşına kadar bütün kemiklerin ilik dokuları aktif
olarak eritrosit üretebilir. 20 yaş civarında, humerus ve femurun proksimal bölümleri dışında
uzun kemiklerin ilik boşlukları inaktif hale geçer. Yani; buralara yağ infiltrasyonu olur ve
kırmızı ilik, sarı iliğe dönüşür ve eritrosit üretemez. Bu yaştan sonra eritrosit yapımı
vertebralar, sternum, kostalar ve ilyak kemik gibi membranöz kemiklerin iliklerinde devam
eder
Kemik iliği gerçekte vücuttaki en büyük organlardan biri olup büyüklük ve ağırlık
açısından karaciğere yaklaşır. Aynı zamanda en aktif organlardan da birisidir. Dolaşımdaki
eritrosit sayısının lökosit sayısından 500 kat fazla olmasına karşın, normalde kemik iliğindeki
hücrelerin % 75'i lökosit üreten miyeloid serilere ait olup hücrelerin sadece % 25'i
olgunlaşmakta olan eritrositlerdir. Kemik iliğinde görülen bu farklılaşma muhtemelen
lökositlerin yaşam sürelerinin kısa, eritrositlerin uzun olduğu gerçeğine dayanmaktadır.
Erişkinde aşırı kan kayıplarında yada kemik iliğinin harabiyetine veya fibrozuna neden
olan çeşitli hastalıklarda eritrosit yapımını kesmiş olan bölgelerdeki kemik iliği hatta
karaciğer ve dalakta yeniden hemopoetik fonksiyon yani; eritrosit yapımı başlayabilir. Yapımı
sürdüren bölgeler de ise uyarılan kemik iliği hiperplazi göstererek eritrosit yapımını bir hayli
artırabilir.
KAN HÜCRELERİNİN YAPILMASI
Dolaşan kandaki tüm hücreler
kemik iliğindeki çok yönlü hemopoetik kök
hücrelerden kaynaklanır. Bu hücreler çeşitli periferik kan hücrelerini oluşturmak üzere birbiri
ardına bölünürler. Kişinin yaşamı boyunca mitozla üreyen bu hücrelerin bir kısmı, orijinal
formlarında kalıp (çok yönlü hücrelerin aynısı olarak), sayıları yaşla azalmakla birlikte kemik
iliğinde kaynak oluştururlar. Üretilmiş kök hücrelerin büyük kısmı ise periferdeki kan
hücrelerini yapmak üzere atanmış yada kaderlenmiş hücrelere farklılaşır. Bu gruptaki
hücrelerin çok yönlü kök hücrelerden farkları belirlenememesine rağmen; özel hücre serilerini
yapmak için yükümlendirildiklerinden dolayı bunlara atanmış kök hücreler denilmektedir.
Farklı yönlenmiş kök hücreler, kültür ortamlarında özel tipte kan hücrelerine ait
koloniler oluştururlar. Örneğin; eritrosit üreten yönlenmiş kök hücreye, koloni oluşturan
birim-eritrosit (colony forming unit-erythrocyte) denir ve CFU-E kısaltması ile
tanımlanır. Benzer şekilde granülositleri ve monositleri oluşturan koloni yapıcı birimler için
(CFU-GM), trombositleri oluşturanlar için (CFU-M) kısaltmaları kullanılır.
Farklı kök hücrelerin büyüme ve çoğalmaları büyüme indükleyicileri olarak
adlandırılan çok sayıda protein tarafından kontrol edilir. Bunların bazıları örneğin; interlökin
1,3 ve 6 farklı tipteki tüm kök hücrelerin özel tiplerinin büyümesini kolaylaştırır. Eozinofil
oluşumunda etkili olan IL-5 ve bazofil yapımında rol oynayan IL-4 gibi. Interlökinler başlıca
T hücreleri, makrofajlar, endotel hücreleri ve fibroblastlardan kaynaklanırlar .
Büyüme indükleyiciler, hücrelerin farklılaşmasını değil büyümeyi kolaylaştırırlar.
Farklılaşma indükleyicileri adını alan bir diğer grup proteinde hücrelerin farklılaşmasını
kolaylaştırıcı görev üstlenirler. Bunların herbiri kök hücrelerin bir tipinin, erişkin kan
hücrelerinin son tipine doğru bir yada daha fazla basamakta farklılaşmasına neden olur.
Büyüme ve farklılaşma indükleyicilerinin oluşumu kemik iliği dışındaki faktörler
tarafından kontrol edilir. Örneğin; detayını daha sonra tartışacağımız üzere vücudun uzun süre
düşük oksijene maruz kalması durumunda; kök hücrelerde büyüme ve farklılaşmanın
uyarılması ile eritrosit sayısında büyük artış olur.
Enfeksiyon hastalıklarıda büyüme ve
farklılaşmaya neden olur ve sonuçta enfeksiyonla savaşmada gerekli olan özel tipte
lökositlerin oluşumuna yol açar.
Hazırlayan:Prof.Dr.Sena ERDAL
ERİTROSİTLER
Eritrositler
kan
hücrelerinin
büyük
kısmını
oluştururlar.
Başlıca
görevleri
akciğerlerden dokulara oksijen götürmekle yükümlü olan hemoglobini taşımaktır. Bazı ilkel
hayvan türlerinde hemoglobin eritrositler içinde değildir. Plazmada serbest protein halinde
bulunur. Ancak, insanda hemoglobin kan plazmasına çıkar ve serbest dolaşmaya başlarsa o
zaman bunun her geçişte yaklaşık % 3 kadarı kapiller membrandan doku aralıklarına yada
böbrekte glomerüler membrandan glomerüler filtrata sızar. Bu nedenle hemoglobin,
dolaşımda kalabilmek için eritrosit içinde olmalıdır.
Eritrositlerin basitçe hemoglobini taşımak ve korumaktan başka görevleride vardır.
Örneğin; karbondioksit ve su arasındaki reaksiyonu katalize eden ve bu tersinir reaksiyonun
hızını binlerce kez artıran karbonik anhidrazı çok miktarda içerirler. Böylece büyük miktarda
karbondioksit, kandaki su ile reaksiyona girerek, dokulardan akciğere bikarbonat iyonu
(HCO3- ) halinde taşınır. Ayrıca eritrositler içindeki hemoglobin çok iyi bir asit-baz
tamponudur.
İnsan periferik kanındaki olgun eritrositler çekirdeksiz olup, bikonkav, disk
görünümündedirler. Ortalama çapı 7-8 µ, kalınlığı kenarda 2 µ orta kısımda 1 µ yada daha
azdır. Ortalama hacmi 87  5 µ3, ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) yaklaşık 29  2
pq.'dır. Eritrositlerin 1 mm3 kandaki normal değerleri ise erkekte 5.200.000  300.000,
kadında 4.700.000  300.000 kadardır. Kişinin yaşadığı bölgenin yüksekliği eritrosit sayısını
etkiler. Eritrositlerin şekli kapillerlerden geçerken belirgin olarak değişebilir. Gerçekte
eritrositler kese gibi olup, kolayca her şekle dönüşebilir. Hücre zarının hücre içeriğine göre
geniş olması onların kapillerlerden geçişleri esnasında gerilip yırtılmalarını engeller
Eritrositler hücre sıvısında taşıdıkları hemoglobini 34 g/100 ml. düzeyine kadar
yoğunlaştırma yeteneğindedirler. Hemoglobin eritrosit kuru ağırlığının % 90'nını oluşturur.
Ancak kemik iliğinde hemoglobin yapımı yetersiz olduğu zaman hücre hacmi içindeki
hemoglobin oranı bazen 15 g/100 ml. ye hatta daha aşağıya inebilir.
Hematokrit değeri ve herbir hücredeki hemoglobin miktarı normal olduğunda, tüm
kandaki hemoglobin miktarı erkeklerde ortalama 16 g/dl, kadınlarda 14 g/dl'dir. Saf
hemoglobin her gramı yaklaşık 1.39 ml oksijen bağlayabilmektedir. Dolayısıyla 100 ml kan
normal erkekte 21 ml, kadında ise 19 ml oksijen bağlayarak dokulara taşıyabilmektedir.
Eritrositler çaplarının uzunluğuna göre üç şekilde isimlendirilirler. Perifer kandaki
eritrositlerin normal dağılımı 500 eritrosit üzerinden (Price-Jones eğrisi) incelenecek olursa,
büyük kısmının ortalama 7.5 m çapında olduğu görülür. Bunlara normosit denir. Çapları 6
mikronun altında olanlar mikrosit, 9 mikronun üzerinde olanlar ise makrosit olarak
adlandırılırlar. Klinikte birbirinden oldukça farklı çapta eritrositlerin bulunduğu kan tablosuna
anizositoz denir.
Eritrositlerin kalınlığının çap değerine oranı hücrelerin sferik indeksini verir.
Normalde 2/8= 0.25'dır. Eritrositler buna göre isimlendirildiklerinde; sferik indeksi 0.25 0.34 arasında bulunursa normosit adını verdiğimiz tiptedir. Sferik indeks değeri 0.25'ten
küçükse eritrositler yassı görünüşte olup planosit adını alır. Sferik indeks değeri 0.4'ten
büyükse eritrositler sferosit adı verilen kalın küresel tiptedir.
Eritrositlerin bazen şekilleride farklıdır. Elipsoid; elipsi andıranlar, drepanosit; yarım
ay veya orağa benzeyenler, rozet şekilli eritrositler; rozet gibi görülen yada target hücre;
içlerinde bazofil tanecikleri içeren (kurşun zehirlenmesinde görülen) eritrositler gibi. Kan
tablosunda şekilleri farklı eritrositlerin bulunmasına ise poikilositoz denir.
KEMİK İLİĞİNDE ERİTROPOEZ
Kemik iliğinde ki eritrosit yapımı diğer kan hücrelerinin yapımında olduğu gibi üç
safhada gelişir.
1- Multipotansiyel Stem Cell'ler (çok yönlü hemopoetik kök hücreler)
2- Unipotansiyel Stem Cell'ler (Bir hücre serisini yapmak üzere atanmış kök hücreler)
3- Spesifik olgunlaşma kademelerini oluşturan hücrelerdir.
Multipotansiyel stem hücrelerinin çeşitli indükleyicilerin (koloni oluşturan faktörler)
etkisi ile unipotansiyel stem hücrelerine, yani bir kan hücre serisini yapmak üzere atanan
hücrelere dönüştüğünü biliyoruz. Açıktır ki eritropoezde bu hücreler eritroid seriye
atanmışlardır. Eritropoetine yanıt veren bu hücrelerin (unipotansiyel stem hücrelerinin) iki
şekli ayırd edilmiştir. Birincisi; eritropoetine çoğalmalarını hızlandırarak yanıt veren
hücrelerdir ve invitro çalışmalarda eritropoetin verilmesinden kısa bir süre sonra patlama
tarzında iri koloniler verirler(BFU). Diğeri ise; bunlardan oluştuğu kabul edilen ve eritrositer
serinin ilk hücresine diferansiye olmaya (farklılaşmaya) yönelmiş hücrelerdir (CUF-E).
Eritropoetine yanıt veren bu hücrelerin eritropoetinle uyarılması ile eritropoezde
üçüncü safhaya girilir ki bu esnada çok sayıda proeritroblastlar (çekirdekli eritrosit) ortaya
çıkar. Proeritroblastlar bölünme (mitoz) ve farklılaşma ile bazofilik eritroblastları, onlarda
aynı iki işlemle polikromatofilik eritroblastları verirler. Polikromatofilik eritroblastlar
farklılaşarak ortokromatik normoblastlara dönerler. Bunlarda retikülositleri verirler.
Olgunlaşmanın son kademesi eritrosittir. Proeritroblasttan polikromatofilik eritroblasta kadar
olan devrede çoğalma siklusları 3-4 kez tekrarlanır
Buraya kadar sunmaya çalıştığımız eritropoez işleminde yani; ilkel ve çok yönenimli
bir hücreden özel bir görevle yükümlenmiş olgun bir hücrenin, eritrositin oluşmasına kadar
geçen süre içinde hücrelerde çoğalmadan başka bir takım morfolojik ve biyokimyasal
değişiklikler de görülür.
Başlangıçta ortalama 15-20 µ çapında olan, eritropoetine yanıt veren hücre giderek
küçülür. Olgun eritrosit kademesine ulaşınca çapı 7-7.5 µ’ a iner. Çekirdeği büyük ve
düzensizdir. Kromatin ince ve yayılmış bir görünüme sahiptir. Sitoplazması çekirdeğe oranla
küçüktür. İçinde çok sayıda serbest ribozomlar bulunur, endoplazmik retikulum seyrektir.
Proeritroblastta çekirdeğin büyüklüğü ve ince kromatin yapısı devam eder. Ancak
çekirdek daha düzgündür. Bu hücreden sonra çekirdek bir yandan küçülür diğer yandan
kromatin kaba ve yoğun bir hale döner. Ortokromatik normoblastta artık piknotik bir çekirdek
halini almıştır ve bu safhada hücreden dışarı atılır. Retikülositte çekirdek artıklarını andırır,
ağımsı bir yapı varsa da bunlar RNA kalıntılarıdır. Olgun eritrositte çekirdek yoktur.
Sitoplazma
proeritroblastta
küçüktür.
Koyu
bazofilik
boyanır.
Endoplazmik
retikulumdan ve mitokondriden zengindir. Dizide olgun şekle gidildikçe sitoplazmanın
miktarı artarken organelleri giderek azalır. Retikülositte endoplazmik retikulum kalmamıştır
ve ribozomların son artıklarına rastlanır. Sitoplazmanın boyanışı polikromatofilik eritroblastta
kül rengini alır ki bunun sitoplazmada hemoglobin birikiminden ileri geldiği kabul edilir.
Ortokromatik normoblastta sitoplazmada hemoglobin egemen hale gelmiştir. Dolayısıyla
sitoplazma asidofil boyadır.
Eritrosit gelişimi sırasında meydana gelen en önemli biyokimyasal değişiklik ise,
hücrede hemoglobin sentezi ve hücre içindeki konsantrasyonun giderek artmasıdır.
Hemoglobin birikimi polikromatofilik safhada başlarsa da hemoglobinin globin mRNA'sı
daha önceki kademede olan bazofilik eritroblastta, hatta proeritroblastta ortaya çıkar.
Olgunlaşma sırasında hücre içinde hemoglobinden başka proteinlerde de değişmeler olur. Bir
kısım enzimler özellikle karbonik anhidraz ve katalaz gittikçe artarak olgun eritrositte en
yüksek düzeye ulaşırlar. Aynı şekilde yükselen bir başka enzim adenilat kinaz'dır ve bu
enzim glikoliz sırasında ATP oluşumu için gereklidir. Çünkü olgun eritrosit enerjisinin
%90'nını anaerobik glikolizden sağlar.
Ayrıca yapısal bir protein olan spektrin hücre zarının iç yüzünde olgunlaşma
ilerledikçe artan miktarlarda toplanır.
ERİTROSİT YAPIMININ DÜZENLENMESİ
Eritrosit yapımı demir, B12 vitamini, folik asit ve amino asit gibi temel maddelere
gereksinim gösterir. Bunlar yeterince bulunduğu zaman yapımın kontrolü en az iki kademede
olur. Kontroller feed-back şeklindedir. Bunlardan birisi multipotansiyel kök hücrenin eritrosit
yapmak üzere unipotansiyel kök hücreye atanmasını düzenler. Mekanizması açık olmamakla
beraber olgun hücreler tarafından üretilen bazı moleküllerin farklılaşmaya aracılık ettiği
gösterilmiştir. Diğeri yani; unipotansiyel kök hücreden sonra ki gelişmenin düzenlenişi ise
çok iyi bilinmektedir. Hatırlanacağı gibi bu süreçte ilk hücre proeritroblastı ve eritropoetine
yanıt veren hücrenin farklılaşması ile gelişmekteydi. Eritropoetine yanıt veren hücrelerin
proeritroblasta farklılaşması ve çoğalması eritropoetin denilen bir hormonla sağlanmaktadır.
İlk kez 1906 da iki Fransız Bilgini Carnot ve Deflandre tarafından hipotez olarak ileri
sürülen; daha sonra Reissman, Erslev Stohlman ve diğer birçok araştırıcılar tarafından varlığı
ortaya konan eritropoetin, plazmanın Alfa-2 globulin fraksiyonunda yer
alan bir
glikoproteindir. İnsan plazma ve idrarından yüksek saflıkta elde edilmiştir. Mol ağırl: ~ 4060.000 dir. Biyolojik yarı ömrü 4-6 saattir fakat böbrekten klirensi yavaştır. Akut hipokside
plazma seviyesi 12 saat içinde yükselmeye başlar ve üçüncü günde maksimuma ulaşır. İdrarla
atılışta 3. günde maksimumdur.
Eritropoetinin Etki Mekanizması
Eritropoetinin ilik hücreleri üzerindeki ilk etkisi bunlarda 150 S, 55-65 S, 45S, 9 S ve
4 S'de çöken RNA fraksiyonlarının sentezini artırmasıdır. Ortaya çıkışı çok hızlıdır. In vitro
çalışmalarda sıçan ilik hücrelerinde hormon verilişinden 15 dakika sonra ortaya çıkmıştır.
Bunların mesenger, transfer ve ribozomal RNA'lar olduğu sanılmaktadır
RNA sentezindeki bu erken artışı izleyerek DNA sentezinde de bir artış ortaya çıkar.
Her iki nukleotiddeki artıştan sonra stoplazmada glikolipid ve protein sentezi artar. Yeni hücre
zarı oluşur. Buna paralel olarak hemoglobin sentezide çoğalır.
Eritropoetin bu etkileri ya hücre içine girerek yada hücresel bir aracı ile meydana
getirebilir. Etkisinin hızlı oluşu ve molekül ağırlığının fazlalığı hücre zarı ile etkileşerek ikinci
haberciyi açığa çıkardığını düşündürmektedir. Nitekim, deneysel olarak eritropoetinle
karşılaştırılmış ilik hücreleri sitoplazmasından, ilik hücresi çekirdeğinde RNA sentezini
uyaran bir fraksiyon elde edilmiştir. Buna karşılık eritropoetinle inkübe edilmiş zar, hatta
eritropoetinin kendisi de bu etkiyi göstermemiştir. Sitoplazmadan ayrılan bu maddenin bir
protein olduğu ve hücre çekirdeğindeki RNA ve DNA sentezine aracılık ettiği kabul
edilmektedir.
Buraya kadar eritropoezdeki humoral faktörün yani; eritropoetinin niteliğini ve etki
mekanizmasını açıklamaya çalıştık. Şimdi eritropoetinin nereden ve hangi faktörlerin etkisi ile
salındığını görelim.
Bilindiği gibi eritrositlerin dolaşım sistemindeki toplam miktarı çok dar sınırlar
arasında sabit tutulur. Bunun nedeni eritrosit yapımının günlük yıkımla denge halinde
olmasıdır. Başka bir deyişle unipotansiyel stem cell'in pronormoblasta diferansiasyonu günlük
kaybedilen eritrositi tam olarak karşılayacak hızdadır. Ayrıca, vücuttan kan kaybı hallerinde;
miktar dolaşımı tehdit edecek derecede olmadıkça kaybolan eritrositler kısa süre içinde yerine
konulur.
Böyle bir homeostatik dengenin kurulabilmesi için feed-back sistem de bir tetik
mekanizmasının bulunması gerekir. Yapılan incelemeler bu tetik mekanizmasının, dokuda
oksijen azlığı olduğunu ortaya koymuştur. Gerçekten her türlü doku hipoksisi eritropoezi
hızlandırmaktadır. Örneğin; atmosfer havasında oksijen basıncının düşük olduğu dağlık
bölgelerde (deniz seviyesinden 4-5 bin metre yüksek) yaşayan kişilerde eritropoezin açıkça
hızlandığı ve eritrosit sayısının arttığı bilinmektedir. Kronik akciğer hastalıkları , düşük kan
basıncı ve anemide de aynı durum gözlenmiştir. Buna karşılık dokulara normalden fazla
oksijen gitmesi veya hiperoksi halinde eritropoez yavaşlar, hatta durur. Sonuç olarak dokudaki
oksijen basıncının eritropoezi düzenlediği açıktır.
Doku oksijen basıncı bu düzenlemeyi eritropoetin aracılığı ile yapar. Elde ki deneysel
ve klinik bulgulara göre eritropoetin böbrekler tarafından yapılır. Böbrek dokusu hipoksiye
uğradığı zaman Renal Eritropoetik Faktör (REF) denilen bir enzim salgılayarak kana verir.
Bunun etkisi ile birkaç dakika içinde plazma proteinlerinden biri; bir globulin; ayrışarak aktif
Eritropoetin molekülünü verir. Eritropoetin ise kemik iliğini uyararak eritropoezi arttırır.
Ertiropoezin artması dolaşımdaki eritrosit sayısını dolayısıyla O2 taşıma kapasitesini arttırır.
Dokulara fazla oksijen girince buradaki hipoksi durumu kalkar. Aynı zamanda renal
eritropoetik faktör yapımı da durur.
Normal kişilerde tüm eritropoetinin %90'nı böbreklerde, geri kalanıda esas olarak
karaciğerde yapılır. İntra uterin hayatta % 85’i KC.de % 15’i böbrekte yapılır. Eritropoetinin
böbreklerdeki yapım yeri kesin olarak bilinmemektedir. Olasılıkla; renal tübüler epitel
hücreleri eritropoetin sekrete etmektedir, çünkü anemik kan peritübüler kapillerlerden yüksek
oranda oksijen harcayan peritübüler hücrelere yeterli oksijen sağlayamaz bu yüzden
eritropoetin yapımı stimüle olur.
Eritrositlerin olgunlaşması (matürasyonu)- vitamin B12 (siyanokobalamin) ve
folik asit gereksinimi:
Dolaşımdan çekilerek haraplanan eritrositlerin yerine yenilerinin yapılmasını sağlayan
kemik iliğindeki hücreler vücudun en hızlı büyüyen ve üreyen hücreleridir. Bu yüzden de
tahmin edilebileceği gibi, olgunlaşmaları ve üretim hızları bireyin beslenme durumundan
büyük ölçüde etkilenir.
Eritrositlerin olgunlaşmalarında iki vitamin, Vit. B12 ve folik asit özellikle önemlidir.
Her ikisi de DNA sentezi için esastır. Çünkü her ikisi de DNA'nın temel yapı taşlarından biri
olan timidin tirifosfatın yapımında farklı yollarda gereklidir. Bu yüzden, Vit. B12 veya folik
asidin yokluğunda, DNA azalır ve buna bağlı olarak nükleer olgunlaşma ve bölünme yetersiz
kalır. Bundan başka kemik iliğindeki eritroblastik hücreler üreme hızlarının yavaşlamasına
ilaveten makrosit diye adlandırılan normalden büyük, hücre membranı dayanıksız, sıklıkla
düzensiz, geniş, alışılmış bikonkav disk yerine oval şekilli eritrositler şeklinde üretilirler. Bu
iyi gelişmemiş hücreler dolaşıma katıldıktan sonra, oksijeni normal olarak taşıyabilirler, ancak
dayanıksızlıkları nedeniyle yaşam süreleri kısa olup normalin yarısı veya üçte biri kadardır.
Bu yüzden Vit. B12 veya folik asit eksikliğinin eritropoezde olgunlaşma yetersizliğine neden
olduğu söylenir.
Anormal hücrelerin görülme nedeni şöyledir: Hücrelerin uygun miktarda DNA
sentezleyememeleri hücre üretiminin yavaşlamasına yol açar. Ancak bu durum hücrelerde
DNA'dan fazla miktarda RNA yapılmasını engellemez. Bu yüzden, her bir hücredeki RNA
miktarı normalden fazla olmaya başlar, sitoplazmik hemoglobin ve hücrenin genişlemesine
sebep olan diğer oluşumların aşırı üretimine neden olur. Böylece hücrelerdeki DNA'nın
tümünün olası anormallikleri nedeniyle hücre membranının ve hücre iskeletinin yapısal
komponentleri bozulur ve özellikle hücre membran frajilitesinde artma olur.
Vitamin B12'nin yetersiz absorbsiyonuna bağlı olgunlaşma kusuru-pernisiyöz
anemi: Olgunlaşma yetersizliğinin yaygın bir nedeni sindirim kanalından B12 vitamininin
emilim yetersizliğidir. Bu sıklıkla pernisiyöz anemide görülür. Temel nedeni atrofik gastrik
mukozanın normal mide salgılarını yetersiz sekrete etmesidir. Mide bezlerinin paryetal
hücrelerinden, besinlerdeki vitamin B12 ile bağlanarak B12'yi barsaktan emilim için uygun hale
getiren "intrinsek faktör" diye adlandırılan bir glikoprotein salgılanır. İntrinsek faktörün
aracılık ettiği Vit.B12 emilimi şu şekilde olur:
1- İntrinsek faktör vit. B12 ile sıkıca bağlanarak bir kompleks oluşturur. Böylece
Vit.B12 gastrointestinal enzimlerle sindirilmekten korunur.
2- Bağlı durumda iken, intrensek faktör ileumdan mukoza hücrelerinin fırçamsı kenar
membranlarındaki özgül reseptör bölgelerine bağlanır.
3- Bundan sonraki birkaç saatte pinositoz işlemiyle kana taşınır, intrensek faktör B12
vitamini ile birlikte taşınır. Dolayısıyla, intrinsek faktör yokluğu hem barsaktaki
sindirim enzimlerinin etkisiyle hem de absorpsiyon bozukluğu nedeni ile ciddi
vitamin kaybına neden olur.
Vitamin B12 sindirim kanalından emilince, büyük miktarlarda karaciğerde depolanır ve
kemik iliği ya da vücudun diğer dokularının ihtiyacı oldukça yavaş yavaş salınır. Normal
eritrosit olgunlaşması için B12 vitamini gereksinimi yalnızca 1 - 3 µg kadardır. Halbuki
karaciğer ve diğer dokularda depo edilen B12 vitamini bu miktarın yaklaşık 1000 katı kadardır.
Bu yüzden olgunlaşma kusuru anemisi görülmesi için B12 absorpsiyon bozukluğunun 3-4 yıl
sürmesi gerekir.
Folik asit eksikliğine bağlı olgunlaşma kusuru: Folik asit, yeşil sebzelerde, bazı
meyvelerde, karaciğer ve diğer etlerde bulunur. Ancak pişirme sırasında kolaylıkla haraplanır.
Ayrıca sık görülen bir ince barsak hastalığı olan spru'da absorpsiyon yetersizliği nedeniyle
günlük beslenmede gerekli miktarda folik asit ve B12 vitamini alınamaz. Bu yüzden çeşitli
olgunlaşma kusurları ve anemi görülür.
HEMOGLOBİN YAPIMI
Eritropoez sürecinde hemoglobin sentezi proeritroblastda başlar ve olgun eritrosit
kademesine kadar devam eder. Hatta genç eritrositler kemik iliğinden ayrılıp dolaşıma
geçtikten sonra bir iki gün daha hemoglobin yapımını sürdürebilirler.
İzotoplarda işaretleyip izleme çalışmaları sayesinde, hemoglobinin hem bölümünün
esasen asetik asit ve glisinden sentez edildiği ve bu sentezin çoğunun mitokondrilerde olduğu
anlaşılmıştır. Asetik asit Krebs siklusunda değişerek süksinil-CoA'ya dönüşür. Bunun 2
molekülü, 2 molekül glisinle birleşerek pirol bileşiğini meydana getirir. Ardından 4 pirol
birleşerek protoporfirin IX'u yapar, buda demir ile birleşerek hem molekülünü oluşturur.
Mitokondrilerde hem sentezinde ALA sentetaz (ALA- Aminolevulinik asit sentetaz) başlıca
rolü oynar, ayrıca Hem sentetazda etkili olur. Meydana gelen hem molekülü, endoplazmik
retikulumun ribozomlarında sentezlenen uzun bir polipeptid zinciri ile bağlanarak
hemoglobinin bir alt birimi olan bir hemoglobin zincirini oluşturur. Sonuçta mol. ağırlığı
yaklaşık 16.000 olan bu zincirlerden 4 tanesi birleşerek, mol. ağırlığı 64.500 civarında olan
tüm hemoglobin molekülünü yapar. Hemoglobinin 4 hem ile birleşen; 4 polipeptid zincirine
topluca globin adı verilir. Hemoglobin molekülünde 2 alt birim bir tip polipeptid zinciri
içerirken diğer ikisi bir başka tip polipeptid içerir. Normal yetişkin insan hemoglobininde
(hemoglobin A) bunlar 2 , 2 zinciridir.
Hemoglobin molekülünün oluşumunda önce aminoasit köklerinin peptid bağlarıyla
tutunması ile primer yapı, sonra aminoasit zincirinin CO ve NH grupları arasında hidrojen
bağlarının gelişmesiyle heliks biçimini alan sekonder yapı, daha sonrada
polipeptid
zincirlerinin katlanması ile üç boyutlu ve hidrofobik Van der Walls kuvvetleri yardımıyla
stabilize olan tersiyer yapı, son olarak da; bu polipeptid ünitelerinin birleşmesiyle kuaterner
yapıdaki hemoglobin molekülü meydana gelir. Hemoglobinin oksijenle birleşip ayrılması
ancak bu kuaterner yapıdaki değişmelerle gerçekleşir. Diğer bir deyimle, hemoglobinin bir
O2 Hb, birde reduit Hb olarak iki ayrı kuaterner yapısı vardır.
Kuaterner yapıdaki hemoglobin molekülünün en önemli özelliği oksijenle gevşek ve
tersinir bir şekilde bağlanabilme yeteneğinde olmasıdır. Dolayısıyla akciğerlerden aldığı
oksijeni dokulara götürünce, buradaki oksijenin parsiyel basıncı azlığı karşısında kolayca
molekülünden ayrılıp serbest bırakabilir.
Oksijenin hemoglobin molekülünde bulunan ferröz durumdaki demirle birleşmesi
onun iki pozitif bağı ile değil, altı adet koordinasyon bağından birisi iledir ve bu bağlanış son
derece gevşektir. İşte bileşiğin tam tersinir olması bu özelliğinden ileri gelir. Ayrıca bu
bileşikte taşınan oksijen iyon halinde değil, moleküler oksijen olarak dokulara götürülmekte
hemoglobinle olan gevşek bağından çözülünce doku sıvılarına suda eriyen moleküller oksijen
olarak verilmektedir. Herbir hemoglobin molekülü 4 adet demir atomu içerdiğinden 4 molekül
oksijeni bağlamakta ve taşıyabilmektedir.
Hemoglobinin oksijene olan ilgisi pH, sıcaklık ve eritrosit 2,3-difosfogliserat (2,3DPG) konsantrasyonundan etkilenir. Eritrositlerde anaerobik glikoliz sırasında 2 önemli
bileşik oluşur ATP ve 2,3-DPG.. ATP, membranın iki yanında K+ ve Na+ geçişini düzenleyerek
eritrositin biçimini korumada rol oynar. ATP azalınca eritrosit içine Na+ ve suyun girmesiyle
hücre küresel biçim alır. Eritrosit membranın özelliği esnek oluşu ve deforme olabilmesidir.
Bu deformitede ATP ile kontrol edilir. ATP azalırsa esneklik kaybolur. Hücre zarı yırtılır hale
gelir. Anaerobik metabolizma sonucu oluşan diğer bileşik 2,3 DPG ise hemoglobine
bağlanarak hemoglobinin oksijene ilgisini azaltır. Böylece O2 Hb oksijenini daha kolay
bırakır. 2,3 DPG deoksi durumundaki hemoglobinin  zincirleri arasına girer. Oksi
hemoglobin durumunda ise bu aralık kapanarak 2,3 DPG hemoglobinden ayrılır. 2,3 DPG
hemoglobini oksijene ilgisi azalmış durumda tutar. Dolayısıyla hemoglobinin O2 'ne ilgisi;
1- 2,3 DPG'ın hemoglobine bağlı kaldığı süreye 2- DPG'ın hücre içindeki konsantrasyonuna
bağlıdır. Anne ve fötal hemoglobinin oksijene ilgilerinin farklı oluşunun nedeni erişkin
hemoglobininin daha fazla 2,3 DPG tutmasıdır. Hipoksi, CO2, H+ iyonu ve ısı eritrositlerde
2,3- DPG sentezin artmasına neden olur. Bu da Hb’nin O2 ‘ne afinitesini azalttığı için
dokulara daha çok O2 serbestlenir. Kalp hastalığı ve hipertiroidide hemoglobinin O2’e ilgisini
azaltır.
Kan bankalarında 4oC'da asid sitrat deksroz içinde saklanan kanda organik fosfatların
konsantrasyonu düşer. 2,3-DPG iki haftada hızla azalır. ATP ise yavaş azalır. 2,3-DPG'daki
azalma ile oksijene ilgisi yükselmiş olan depo kanın kalp cerrahisi ve kan değişimi için
kullanılması sakıncalıdır. Çünkü O2'i kolay vermez.
Kan in vitro veya in vivo olarak çeşitli ilaçlar ve diğer oksidan maddelere maruz
kaldığında moleküldeki ferröz demir (Fe++) methemoglobin oluşturmak üzere ferrik demire
(Fe+++) çevrilir. Methemoglobin koyu renklidir ve dolaşımda büyük miktarda bulunacak
olursa deride siyanoz adı verilen morumsu bir renk değişikliğine neden olur. Bir kısım
hemoglobinin methemoglobine okside olması normal olarak görülürse de eritrositlerdeki bir
enzim sistemi NADH- methemoglobin redüktaz sistemi methemoglobini tekrar hemoglobine
çevirir. Methemoglobinde demir atomuna bir OH grubu bağlandığından O2 taşıyamaz. Yeni
doğanda bu sistemin bulunmayışı kalıtımsal methemoglobinemiye neden olur. Ender görülen
bu kalıtsal anomalinin tedavisinde methemoglobini hemoglobine indirgeyen askorbik asit
kullanılır.
Karbonmonoksit
de,
karboksihemoglobin
oluşturmak üzere hemoglobinle
reaksiyona girer. Hemoglobinin O2'e ilgisi karbon monoksite olan ilgisinden kat kat az
olduğundan sonuç olarak karbonmonoksit hemoglobin üzerindeki O2 'ni uzaklaştırır ve kanın
oksijen taşıma kapasitesini azaltır.
Bunlardan başka, kanın inorganik sülfitler veya hidrojen peroksitle etkileşiminde,
sülfhemoglobin denilen bileşik oluşur. Bazı ilaçların örneğin; sülfonamidlerin uzun süre veya
yüksek dozda alınması yada kabızlık durumunda barsaklarda kokuşmanın artması sonucu
kanda biriken hidrojen sülfür (H2S) gazı hemoglobinle birleşerek sülfhemoglobin yapar. Bu
maddenin artması sülfhemoglobinemiye neden olur. Deri siyanotik bir görünüm alır.
Hemoglobin çeşitleri
Hemoglobin molekülünün globin fraksiyonu sadece hayvan türlerinde değil, insanda
da bazı fiziksel ve kimyasal özellikler gösterdiğinden dolayı, en azından üç normal, yani
fizyolojik birçok da patolojik hemoglobin çeşidi vardır. Erişkin insanda toplam hemoglobinin
% 98 'i HbA, geri kalan % 2'si ise HbA2'dır. HbA molekülünün globin kısmında 141 amino
asitten oluşan  polipeptid zincirinden ve 146 amino asitten oluşan  polipeptid zincirinden
2'şer adet bulunmaktadır (2 2). HbA2 molekülünde  zincirinin yerine  (delta) zincirleri
gelmiştir (2 2). Delta zincirleri de  zincirlerinde olduğu gibi 146 aminoasit içermekle
beraber bunların 10 tanesi  zincirinde olanlardan farklıdır.
Hemoglobin A ile sıkı bir beraberlik gösteren küçük miktardaki 3 tane hemoglobin A
türevleri, muhtemelen glikozillenmiş hemoglobinleri temsil etmektedir. Bunlardan bir tanesi
olan hemoglobin A1 C (Hb A1 C) her  zinciri ucundaki valin'e bağlanmış bir glikoza sahiptir.
Bunun kandaki miktarı, tam olarak denetim altına alınmamış diabetes mellitusta arttığı için
özellikle önemlidir ve laboratuvarda hastalığın tanısı için test edilir.
Diğer bir normal hemoglobin de insan fetusunda ve yeni doğanda bulunan fötal
hemoglobin (HbF) dır. Fötal hemoglobinde, HbA'daki polipeptid zincirlerinden 
polipeptidlerin yerini
γ (gamma) polipeptidleri almıştır. Gamma zincirleride 146 amino asit
içerir ancak amino asitlerin 37 tanesi  zincirinde bulunanlardan farklıdır. Normalde fötal
hemoglobin doğumdan hemen sonra yerini erişkin hemoglobinine bırakır. Bazı kişilerde HbF
kaybolmaz ve çok az miktarda da olsa yaşam boyu devam eder. Tüm kandaki miktarı
doğumda % 50-60 olup, 3 ayda % 5'e erişkinde % 0.4'e iner.
HbF molekülünün O2'e afinitesi HbA'ya oranla yüksektir. Bu özellik molekülde 2,3DPG'in bağlanacağı  zincirinin yokluğundan kaynaklanır. Hücre içinde 2,3-DPG, O2
yarışması olmadığından, kanda oksihemoglobin düzeyi yüksek kalır. Örneğin; gebe bir
kadında hipoksemi sonucu 2,3 DPG konsantrasyonu artacak olursa, HbA molekülleri hızla 2,3
DPG'ti bağlarlar. Bu koşullarda molekülden serbestleyen O2 molekülleri anneden plasenta
yoluyla, difüzyonla fetusa geçer ve bebeğin oksijensiz kalması engellenir. Sonuç olarak;
belirli bir PO2 basıncında HbF'ın, HbA'dan daha fazla O2 bağlaması, O2'nin anneden fötal
dolaşıma geçişini kolaylaştırır.
Hemoglobin üretiminde anormallikler
Hemoglobin polipeptid zincirlerindeki amino asit dizilişi globin genleri tarafından
belirlenir.İnsanda hemoglobinin kalıtımsal bozukluklarında 2 ana tip vardır.Bunlar anormal
polipeptid zincirlerinin üretildiği hemoglobinopatiler ve polipeptid zincir yapılarının normal
olduğu fakat globin genlerindeki kusurlar nedeni ile bunların hiç üretilmediği veya az
miktarda üretildiği talasemiler ve bunlarla ilgili hastalıklardır.  ve  talasemiler sırasıyla
 ve  polipeptidlerin yokluğu ve azlığı ile tanımlanmaktadır.
Anormal hemoglobinlerin üretilmesine neden olan mutant genler çok yaygın olup
insanlarda çok sayıda anormal hemoglobin tanımlanmıştır. Bunlar bilindiği üzere hemoglobin
C, E, I, J, S gibi harflerle gösterilirler. Olguların çoğunda anormal hemoglobin, polipeptid
zincirlerinin çatısı yönünden hemoglobin A'dan farklılaşmıştır. Örneğin; hemoglobin S'de 
zincirleri normaldir, fakat  zincirleri anormaldir, çünkü  polipeptid zincirinin 146 amino
asid kalıtlık dizisinde bir glutamik asid, valin amino asidi ile yer değiştirmiştir. Anormal
genlerden biri yalnız anne yada babadan geliyorsa, kişinin Hb anomalisi heterozigottur.
Dolaşımdaki hemoglobin moleküllerinin bir kısmı normal bir kısmı anormaldir. Anomali
genleri hem anne hemde babadan alınmışsa, homozigottur ve anomali tüm hemoglobin
moleküllerinde görülür. Bu durum daha ciddi anemiye yol açar. Çünkü eritrositler defektlidir
ve kolay hemolize uğrarlar.
Hemoglobin yapımı için gerekli maddeler
Hemoglobin yapımı için başlıca demir ve amino asitlere gereksinim vardır. Ayrıca
bakır,kobalt,nikel ve diğer bazı maddelerin de hemoglobin sentezinde katalizör ve enzim
olarak kullanıldığı gösterilmiştir.
Demir organizmada sadece hemoglobin yapımında değil, aynı zamanda miyoglobin,
sitokrom oksidaz, peroksidaz ve katalaz gibi maddelerin yapımında da yer alan çok önemli bir
maddedir. Vücuttaki toplam miktarı 4-5 g kadardır. Bunun yaklaşık %65'i hemoglobin, %4'ü
miyoglobin, %1'i de intrasellüler oksidasyonu kolaylaştıran çeşitli hem bileşiklerinin
yapısında bulunur. Geri kalan %30 kadarı ise esasen ferritin halinde retiküloendotelyal sistem
ve karaciğer parankim hücrelerinde depo edilmiştir.
Demirin vücutta taşınması ve
depolanması şöyle olmaktadır: Besinlerle alınan demir ince barsaktan emilerek kana geçer.
Önce kan plazmasındaki bir beta globulin olan apotransferrine bağlanarak transferrini
yapar ve plazmada bu şekilde taşınır. Ancak bileşikte demirin globulinle bağlantısı çok
zayıftır. Bu nedenle vücudun herhangi bir yerinde doku hücrelerine bırakılması kolay olur.
Kanda bulunan demirin fazlası bilhassa karaciğerde, daha az olarakta dalak, kemik iliği ve
lenf bezlerinde birikir. Karaciğere gelen demir burada apoferritin (mol. ağır 460.000) denilen
bir proteinle birleşerek ferritin i oluşturur. Apoferritin 5000 Fe atomunu bağlayabilir. Vücutta
apoferritinin bağlıyacağından fazla demir varsa, bunun bir bölümü oldukça güç eriyen
hemosiderin bileşiği halinde depolanır.
Plazmadaki demir miktarı azaldığı zaman ferritine bağlı olan demir serbestleşerek
tekrar kana verilir ve böylece gereksinim duyulan vücut bölgelerine yine transferrinle
gönderilir. Ömürlerini tamamlayan eritrositlerin retiküloendotelyal hücreler tarafından
parçalanmasıyla açığa çıkan demir de kana geçerek aynı şekilde kullanılır.
Transferrin molekülünün başlıca özelliği kemik iliğindeki eritroblastların hücre
membranındaki reseptörlerle kuvvetle bağlanmasıdır. Ardından bağlı demir ile birlikte
eritroblastların içine endositoz ile alınır. Burada transferrin demiri hem sentrezinin yapıldığı
mitokondrilere direkt olarak bırakılır. Kanlarında uygun miktarlarda transferrin bulunmayan
bireylerde eritroblastlara demir taşınması yetersiz olacağı için ciddi hipokromik anemiye
neden olabilir. Bu durumda eritrositlerin sayısı azalmıştır ve hemoglobin içerikleride
normalden azdır. Normal hemoglobin yapımı için besinlerle alınması gereken günlük demir
miktarının erişkin erkeklerde ortalama 5 mg kadınlarda ve çocuklarda ise 10-15 mg. olduğu
gösterilmiştir. Kadınların demir ihtiyacının erkeklere göre daha fazla olmasının başlıca nedeni
menstruasyonlardaki kan kaybına bağlı olarak daha fazla demirin dışarı atılmasıdır. Gebelikte
plasenta ve fetusun gelişimi, emzirmede sütle demir atılımı da ihtiyacı arttırır. Besinlerle
alınan demirin az olması anemiye neden olur.
Eritropoez için demirden başka bakıra da ihtiyaç vardır. Bakır hem sentezini katalize
ederek hemoglobin yapımını artırır. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlı bir bakır bileşiği olan
seruloplazmin, transferrinin demirle doymasını hızlandırır. İnsanlarda bakır eksikliği nadiren
anemiye yol açar. Organizmanın bakıra ihtiyacı az olduğundan, besinlerle alınan miktarı
yeterli olmaktadır.
Bakır ve demirden başka eritrosit yapımında rolü olan diğer bir element kobalttır.
Deneysel çalışmalar yüksek dozlarda kobaltın eritropoetin yapımını artırdığını ve kemik
iliğini uyararak eritropoezi hızlandırdığını göstermiştir.
ERİTROSİTLERİN YIKIMI
Kemik iliğinde yapılıp dolaşım sistemine verilen eritrositlerin dolaşımda kalma
süreleri ortalama 120 gün kadardır. Olgun eritrositlerde çekirdek, mitokondri veya
endoplazmik retikulum olmamasına rağmen, yine de glikozu metabolize edebilen ve az
miktarda adenozin trifosfat ile özellikle nikotinamid adenin dinükleotid fosfatın redükte
formunu (NADPH) oluşturabilen sitoplazmik enzimleri vardır. ATP ve NADPH eritrositlerin
yaşamında önemli role sahiptir.
Bunlar: 1- Hücre membranının şekil değiştirebilmesini devam ettirirler, 2- İyonların
membrandan geçişini sürdürürler, 3- Hücre hemoglobindeki demiri ferrik form yerine, ferröz
formda tutarlar ve 4- eritrositlerdeki proteinlerin oksidasyonunu önlerler. Eritrositlerdeki bu
metabolik sistemler zamanla daha az aktif hale gelir ve yaşamsal olaylar zayıfladığı için hücre
daha kırılgan (frajil) olmaya başlar.
Eritrosit membranı kolay zedelenebilir hale gelmeye başladığında dolaşımdaki bazı
dar alanlardan geçerken hücreler yırtılır. Örneğin; eritrositlerin çoğu dalağın kırmızı
pulpasından geçerken sıkışarak parçalanır. Burada 8 µm çapındaki eritrositlerin geçmesi
gereken kırmızı pulpanın yapısal trabekülaları arasındaki mesafe 3 µm genişliktedir. Dalak
çıkarıldığı zaman dolaşan kandaki anormal hücrelerin ve yaşlı hücrelerin sayısı belirgin olarak
artar.
Kısacası, eritrositlerin frajilitesi 120 günlük yaşamları sonunda dolaşım sisteminde
kalmalarını engelleyecek derecede arttığında, eritrositlerin hücre zarları yırtılır ve
serbestlenen hemoglobin bütün vücutta bulunan doku makrofajları (retiküloendotelyal sistem)
tarafından fagosite edilir. Hemoglobin burada ilk önce globin ve heme ayrılır. Daha sonra hem
halkası açılır ve 1- transferrin ile kanda taşınan demir ve 2- bilirubin oluşumuna yol açan dört
pirol çekirdeğinden yapılı düz bir zincir ortaya çıkar. Oluşan ilk madde biliverdindir, ancak
bu hızla serbest bilirubine indirgenerek yavaş yavaş makrofajlardan plazmaya salıverilir.
Serbest bilirubin derhal plazma albuminine kuvvetle bağlanır ve bu şekilde kanda ve
interstisyel sıvılarda taşınır. Plazma proteinine bağlı olmasına rağmen bu bilirubine konjuge
bilirubin' den ayırmak amacıyla serbest bilirubin(unkonjuge bilirubin) denir.
Birkaç saat içinde serbest bilirubin karaciğer hücre membranı vasıtasıyla absorbe
edilir. Hepatik hücrelerin içinden geçerken plazma albumininden serbestlenir ve hemen
konjuge olur. Konjugasyonda yaklaşık yüzde 80'i glukronik asitle birleşerek bilirubin
glukronatı, yaklaşık yüzde 10'u sülfatla birleşerek bilirubin sülfatı yapar. Geri kalan yüzde
10'u da çeşitli maddelerle birleşir. Bilirubin bu şekilde hepatositlerden aktif transportla safra
kanalcıklarına ve sonra da barsaklara salgılanır.
Ürobinojenin oluşumu ve akıbeti
Barsaklara geçen konjuge bilirubinin yarısı bakteriler tarafından suda kolay eriyen
ürobilinojene çevrilir. Ürobilinojenin bir kısmı barsak mukozasından kana absorbe edilir.
Bunun büyük bir kısmı karaciğerden tekrar barsağa atılır; ancak yaklaşık yüzde 5'i de
böbreklerden idrara geçer. Hava ile temas eden idrarda ürobilinojen urobiline oksitlenir.
Feçeste de oksitlenerek sterkobiline çevrilir.
Bilirubin bilhassa sinir sistemine çok toksik etkilidir. Vücutta birikirse nöral hasarlara
neden olur. Kanda normal seviyenin yani; 0.5 mg/dl (serbest bilirubin)nin üzerine çıkarsa
hiperbilirubinemi olur. Bu durum hücre yıkımı çok arttığında, karaciğer hastalıklarında yada
karaciğer safra yollarının tıkanıklığı sonucu gelişir. Ve insanlarda mukozanın, gözlerin ve
derinin sarıya boyandığı görülür buna sarılık denir. Hiperbilirubinemi yeni doğanda ilk birkaç
gün içinde de görülebilir. Bu fizyolojiktir. Başlıca nedeni olgunlaşmamış karaciğerin
bilirubini hızlı şekilde ekskrete edemeyişidir. Ancak bilirubin ışığa duyarlı bir pigmenttir.
Dolayısıyla klinikte yenidoğan ultraviyoleye yakın tutularak tedavi edilebilir. Eritrositler
esasen makrofajlarda yıkılmalarına rağmen çok az bir miktarı kanda parçalanır. Açığa çıkan
hemoglobin hızla kandaki bir proteine bağlanır. Buna haptoglobin denir. Böylece hemoglobin
böbreklerden idrara verilinceye kadar korunmuş olur.
Sarılık (İkter)
Vücut dokularının bilhassa derinin sararması anlamına gelir. Nedeni hücredışı
sıvılarda fazla miktarda serbest yada konjuge bilirubin bulunmasıdır. Serbest bilirubinin
plazma konsantrasyonu 0.5 mg/dl. dir. Bu değer normalin 3 katına yani 1.5 mg/dl ye çıktığı
zaman deri sararmaya başlar. Hastalığın nedeni: 1- Eritrosit yıkımının artmasıyla bilirubinin
hızla kana geçmesi, 2- Safra kanallarının tıkanması veya karaciğer hücrelerinin
haraplanmasıyla normal miktardaki bilirubinin
Gl sistemden atılamamasıdır. Bunlara
sırasıyla hemolitik ve tıkanma ikteri denir.
Hemolitik ikterde plazmada serbest bilirubin düzeyi normalin çok üstüne çıkar.
Aynı şekilde barsaklarda urobilinojen oluşumuda çok hızlanır ve bunun bir kısmı kana
absorbe edilerek idrarla atılır. Tıkanma sarılığında ise plazmada bulunan bilirubinin çoğu
konjuge tiptedir.
Sarılıkta iki bilirubin arasındaki farkı saptamak için Van den Bergh reaksiyonu adı
verilen bir test kullanılabilir. Safra akımının tam tıkanmasında safra barsaklara hiç
akmadığından, bakteriler tarafından ürobilinojene çevrilmez. Böylece ürobilinojen kana
reabsorbe edilmediği gibi böbreklerle idrara da atılamaz. Sonuçta, total tıkanma sarılığında
idrarda ürobilinojen testleri tamamen negatiftir. Dışkı sterkobilin ve öteki safra
pigmentlerini içermediğinden tebeşir gibi beyazdır.
Serbest ve konjuge bilirubin arasında başka büyük bir fark da, böbreklerin yüksek
erirlik gösteren konjuge bilirubini az miktarda çıkarması, fakat albumine bağlı (serbest)
bilirubini çıkaramamasıdır. Bu nedenle ciddi obsrüktif sarılıkta idrarda önemli miktarda
konjuge bilirubin görülebilir. Bu da basitçe idrar çalkalandığı zaman koyu sarı renkli bir
köpükle kendini belli eder. Böylece KC de bilirubin itrahının fizyolojisini anlayarak ve birkaç
basit test uygulayarak sıklıkla hemolitik ve KC hastalıklarının çeşitli tiplerini ayırd edebilmek
mümkün olduğu gibi bu hastalıkların şiddetide belirlenebilir.
ANEMİLER
Anemi deyince kanda eritrositlerin eksikliği akla gelir. Bunun nedeni ya eritrosit
yıkımının ve kaybının çok hızlı yada eritrosit üretiminin çok yavaş olmasıdır. Anemilerin bazı
tipleri ve nedenlerini şöyle sırayalabiliriz.
KAN KAYBI ANEMİSİ (hemorajik anemiler)
Kazalar yada çeşitli sistem hastalıkları (örneğin ülser) nedeniyle ani kan kaybı,
kaybedilen miktar fazla ise önce hemorajik şoka neden olur. Başlangıçta kan sayımı yapılırsa
plazma ve hücresel elemanlar birlikte yitirilmiş olduğu için anemi farkedilmez. Ancak vücut
sıvı kompartmanlarındaki dengelenmeden sonra eritrosit sayısı Hb ve Hct değerinin
düşmesiyle normokrom (renk indeksi normal) ve normositik (MCV normal) anemi belli olur.
Tedavide kanamayı durdurmak kan, serum yada öteki sıvılarla intravasküler sıvı
hacmini normale getirmek ilk yapılacak girişim olmalıdır. Sonra istirahat ve diyetle durum
normale döner.
Kronik kan kayıplarında ise insan genellikle kaybettiği hemoglobini aynı hızla yeniden
yapabilmek için barsaklarından yeteri miktarda demir alamaz. Bu nedenle eritrositler çok az
sayıda ve çok az hemoglobinli olarak yapılmış olurlar ve sonuçta bir "mikrositik
hipokromik anemi" meydana gelir.
NEDENLERİNE GÖRE ANEMİLERİN SINIFLANDIRILMASI
1- KAN KAYBINA BAĞLI ANEMİLER (hemorajik anemiler)
2- HEMOLİTİK ANEMİLER
a- İntrakorpusküler bozukluğa bağlı olanlar
Herediter sferositoz
Orak hücre anemisi
Talasemia
Glikoz 6 fosfat eksikliği
Piruvat kinaz eksikliği
b- Ekstrakorpüsküler bozukluklara bağlı anemiler
ABO uyuşmazlığı
Rh uyuşmazlığı
Otoimmum hemolitk anemiler
3- VİTAMİN YETMEZLİĞİ ANEMİSİ
B12 vitamini yetmezliği
Folik asit yetmezliği
Piridoksin yetmezliği
E vitamini yetmezliği
4- DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ
5- ERİTROPOETİN YETMEZLİĞİ
a- Protein yetmezliği
b- Renal bozukluk
6- APLASTİK ANEMİLER
7- ENDOKRİN BOZUKLUKLARA BAĞLI ANEMİLER
2- HEMOLİTİK ANEMİ
Eritrositlerde rastlanan ve çoğu da kalıtsal nitelikte olan birçok anormallik esas
itibariyle eritrositleri çok frajil hale getirir. Dolayısıyla eritrositler kılcal damarlardan,
özellikle dalaktan geçerken, kolaylıkla yırtılırlar. Bu durumda yapılan testlerde eritrositlerin
sayısı normal miktara uygun olsa bile, bunların ömrü çok kısalmış olduğu için dolaşımda
yeterli sayıda kalamazlar ve bu, insanda ciddi anemi belirtilerine neden olur.Bu tip anemilerin
bazıları şunlardır:
İntrakorpusküler bozukluklara bağlı olanlar:
Kalıtsal sferositoz anemisinde (yuvarlak hücreli anemi): Eritrositlerin çapları çok
küçük şekilleri küreseldir. Bu hücreler bastırılıp sıkıştırılamazlar. Çünkü bunlar, normalde
olduğu gibi, gevşek torba biçimi hücre zarı taşıyan bikonkav disk halinde değildirler. Bu
nedenle küçük kılcal damarlardan geçerken en ufak bir sıkışma sonucu kolaylıkla yırtılırlar.
Orak hücreli anemi (Sickle cell anemia): Afrika ve Amerika zencilerinin %0.3'ünde
görülür. Bu hastalıkta eritrositler
hemoglobin S
denilen bir anormal hemoglobin tipi
içerirler. Anormallik hemoglobinin globin bölümündedir. Bu hemoglobin tipi oksijen
azlığında kaldığı zaman, eritrositler içinde uzun kristaller halinde çöker. Bu kristaller hücreyi
uzunlaştırır ve daha doğrusu normal yuvarlak bikonkav disk şeklini kaybettirip eritrosite bir
çeşit orak şekli kazandırır. Eritrosit içinde çökmüş hemoglobin aynı zamanda hücre zarını
bozar ve hücreyi oldukça frajil hale getirir. Dolayısıyla ciddi anemiye yol açar. Bu gibi
hastalar genellikle çok önemli bir kısır döngü içine düşerler. Yani bu hastalarda dokuların az
oksijen basıncı altında kalması sonucu eritrositler oraklaşınca, kanın dokulardan geçişi
zorlaşır ve bu bir kat daha oksijen azlığına ve bir kat daha oraklaşmaya yol açar. Böylece bir
kez bu süreç başlayınca, hızla kendi kendini şiddetlendirerek eritrosit kütlesini hızla azaltır ve
birkaç saat içinde tehlikeli dereceye varabilir. Hatta hastayı öldürebilir.
"Talasemi" yada "akdeniz anemisi" adı verilen hastalık da diğer bir kalıtsal
hemolitik anemi tipidir. Bu hastalıkta hemoglobin
molekülünün  yada  polipeptid
zincirlerinden birisinin sentezi yapılamaz ve buna göre  yada  talasemi oluşur. Bu anormal
hemoglobin sentezi homozigot ise talasemi major, heterozigot ise talasemi minor olarak
ortaya çıkar.
Hastalık hipokrom mikrositer anemi ve splenomegali ile karakterizedir. Akdeniz
anemisi 3-4 aylıkken farkedilebilir. Giderek mongoloid yüz dikkati çeker. Dünyanın her
yerinde değişik oranda raslanan bu hastalık en sık Akdeniz kıyısı olan ülkelerde görülür.
Ülkemizde de güney sahilleri ve Kıbrıs’da sık rastlanır.
Glikoz 6- fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) eksikliği: X kromozomunda yerleşik
genlerin kontrolünde olan G-6-PD eksikliğine bağlı kalıtsal hastalık bütün dünyada
bulunmakla birlikte Akdeniz ülkelerinde sık görülür. Enzimin yokluğunda NADP’nin
NADPH'e çevrilmesi ile glutatyonun indirgenmiş durumda tutulması sağlanamaz. Bu
koşullarda oksidan ilaçlar (primakin, asetanilid, fenilhidrazin, sulfonamid, aspirin vb.) vicia
fava (bakla) etkisi ile glutatyonu oksitler ve eritrosit membranlarının bütünlüğü bozularak
hemoliz gelişir. Oksidan ilaçlara bağlı hemolitik anemi normokrom, normositiktir,
hepatosplenomegali bulunur. Ağır krizlerde kan verilerek ve hastanın oksidan ilaç ve madde
alması önlenerek tedavi edilir.
Piruvat kinaz eksikliği anemisi: Daha önce bildirildiği gibi eritrositlerin enerji
metabolizmasında kullanılan bu enzimin eksikliğinde; fazla miktarda 2,3-DPG gelişir. O2
kolaylıkla dokuya verilir. Eritropoetin yapımı stimüle olmaz. Anemiye karşın hasta normal
aktivitesini sürdürür. Ancak egzersiz gibi O2 tüketimini artıran koşullarda yetmezlik belirgin
olur. Semptomatik tedavi uygulanır.
b- Ekstrakorpüsküler bozukluklara bağlı anemiler : Yanlış kan grubu
transfüzyonları ve anne ile bebek arasındaki kan uyuşmazlığında ilgili bölümde anlatılacağı
gibi hemolize neden olur. ABO sistemiyle ilgili antikorlar komplemanı da bağlıyarak
intravasküler hemoliz yaparlar. Bazı hastalıklarda da (lenfoma, kronik lenfoid lösemi vb)
otoantikorlar oluşur ve hemoliz yaparlar. Komplet olmayan antikorlar ise eritrositlere tutunur
fakat hemoliz yapmazlar. Ancak bu antikorlarla kaplı eritrositler RES tarafından tutularak
parçalanırlar. İnkomplet aglutininler direkt (eritrosit üzerinde) ve indirekt (serumda) Coombs
testi ile saptanır.
3-VİTAMİN YETMEZLİĞİ ANEMİLERİ
B12 vitamini yetmezliği, pernisiyöz anemi: Besinlerle alınan B12 vitamini normal
koşullarda mideden salgılanan intrensek faktörle birleşip (B12IF kompleksi) sindirim kanalı
boyunca taşınır ve ileumdan absorbe edilerek kana geçer. Mide atrofisi nedeniyle intrinsek
faktör yokluğu B12 yetmezliği yapar, anemi gelişir. Kemik iliğinin büyük megaloblastlarla
dolu olmasına karşılık, bu hücreler olgunlaşıp dolaşım kanına geçemez. Pek az hücre makrosit
olarak dolaşıma katılır. Makrositik hiperkromik anemiyle birlikte iri hipersegmenter lökositler
ve sinir sistemi bozuklukları da ortaya çıkar. DNA ve RNA sentezi ile ilgili defektlerin yaptığı
kan ve sinir sistemi bozuklukları B12 vitamini enjeksiyonları ile düzelir. Enjeksiyondan birkaç
gün sonra eritroid ana hücreler olgunlaşır, retikülositler periferik kana geçer. Gastrik
mukozada IF sentezi yapan hücrelerin otoimmun bozukluk sonucu ortaya çıkan antikorlarla
haraplandığı sanılmaktadır. Ömür boyu B12 verilmesi gerekir. Folik asit verilmesi pernisiyöz
aneminin sadece kan bulgularını düzeltir.
Folik asit eksikliği anemisi: Kemik iliği megaloblastik olmakla birlikte mide atrofisi
ve sinir sistemi bozukluğunun bulunmadığı bu anemi de makrositik hiperkromiktir. Folik asit
ile tedavi edilir.
Piridoksin eksikliği anemisi: B6 vitamini eksikliğinde serum demiri yüksek olmakla
birlikte hemoglobin sentezine girişi bozulmuştur. B6 vitamini verilerek anemi düzeltilir.
E vitamini eksikliğinin anemiye neden olduğu da son yıllarda bildirilmiştir. Vitamin
verilmesi anemiyi düzeltir.
4- DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ
Besinlerde yeteri kadar demir bulunmadığı yada besinle alınan demirin uygun biçimde
vücuda girmediği (absorbsiyon bozukluğu) gibi koşullarda gelişen bu anemi mikrositer,
hipokromiktir. Besinlerle alınan demirin absorbsiyonu ferröz demir için (Fe++) daha kolaydır.
Fosfat ve fitatlar absorbsiyonu zorlaştırır. Ca++ ve C vitamini kolaylaştırır.
Gebelik, süt verme ve büyüme çağında demir gereksinimi arttığından besin
düzenlemesi uygun olmayan bireylerde ve çeşitli nedenlerle kronik kanaması olanlarda demir
eksikliği anemisi gelişir. Bu hastalarda iştahsızlık ve ağız yanması da diğer anemi
semptomlarına katılır. Bu tip anemide hemoglobinin normal miktarda sentezi için günlük 2530 mg demir gereklidir. Ağızdan demir preparatları verilerek bu tedavi uygulanır. Absorpsiyon
bozukluğu olanlarda enjeksiyon gerekebilir.
5- ERİTROPOETİN YETMEZLİĞİNE BAĞLI ANEMİLER
Protein yetmezliği olan gelişmemiş ülkelerde özellikle çocuklarda izlenen aneminin
eritropoetin yetmezliğine bağlı olduğu görülmüştür. Beslenme yetmezliğinde sentezi ilk
bozulan eritropoetin anemiye neden olmaktadır. Büyük bölümü böbrekte yapılan eritropoetin,
bazı renal bozukluklarda da yeteri kadar sentez edilemediğinde de anemi gelişmektedir.
6- APLASTİK ANEMİ
Aplastik anemi ya Fanconi konjenital aplastik anemisinde olduğu gibi genellikle
genetik anomalilere bağlı olarak ortaya çıkar yada benzol, kloramfenikol, DDT gibi madde
ve ilaçların etkisiyle veya röntgen ışınlarına maruz kalma sonucu gelişir. Bazılarında ise
nedeni saptamak olanaksızdır. Aplastik anemi normositik, normokromiktir. Kemik iliğinde
eritroid serinin hücresel elementleri çok azdır yada yoktur. Kemik iliği tümüyle hiposellüler
yada asellüler olabilir. Lökopeni ve trombopeni de gelişir.
Aplastik anemilerde tedavi nedeni biliniyorsa ona göre yapılır. Hb %8 g altına düşmüş
se, kan transfüzyonu gerekir. Androjenlerden ve kortikosteroidlerden yararlanılır. Kemik iliği
transplantasyonları da denenmektedir.
7- ENDOKRİN BOZUKLUKLARA BAĞLI ANEMİLER
Tiroid yetmezliğinde (miksödem, kretismus), özellikle yeterli eritropoetin sentezi
yapılamamasına bağlı normositik normokromik anemi gelişirken; tirotoksikoz, fazla
eritropoetin yapımı, eritroid hiperplazi ve 2,3-DPG konsantrasyonunda yükselmeye neden
olur.
ANEMİNİN DOLAŞIM SİSTEMİNE ETKİLERİ
Kanın viskositesi hemen hemen tümüyle eritrositlerin konsantrasyonuna bağlıdır. Bazı
şiddetli anemilerde kanın viskositesi su viskositesinin 1.5 katına kadar düşebilir. Kanın
normal viskositesi; su viskositesinin yaklaşık 3.5 katı kadardır. Kan viskositesinin bu derece
azalması, kan akımına karşı periferik damarların direncini çok azaltır ve bundan dolayı
dolaşımdan kalbe dönen kanın çok artmasına yol açar. Bu durumda kalbin dakika hacmi
(kardiak output) iki kat, hatta daha fazla yükselmiş olur.
Bundan başka, kanın daha az oksijen taşıması sonucu dokularda gelişen anoksi doku
damarlarını dilatasyona uğratır. Bu damar genişlemesi de kalbe dönen kan miktarını artırarak
kalbin dakika hacmini son derece yükseltir. İşte anemilerde, kalbin yükünü artıran, kalbe
büyük bir iş yükleyen etkilerde bu şekilde doğar.
Diğer taraftan, anemilerde kalbin dakika hacminin artmış olması, aneminin birçok
belirtilerini giderir. Çünkü kanın birim hacmi tarafından taşınabilen oksijen az olmakla
birlikte, kan akımı o derece artmış olabilir ki bu dokulara birim zamanda taşınan oksijen
hemen hemen normal miktara ulaşır.
Anemik bir insan az hareket ettiği sakin ve rahat olduğu zaman dokularında tehlikeli
bir hipoksiye düşmeden, eritrosit konsantrasyonunun normalin dörtte birine düşmesine bile,
kolaylıkla dayanabilir ve yaşayabilir. Fakat, ekzersize girişirse, yorucu işlere atılırsa, onun
kalbi esasen pompalamakta olduğu yüksek miktarı daha fazla yükseltemez. Bu nedenle,
dokulardaki oksijen ihtiyacını artıran bir egzersiz halinde bu fazla oksijen gelemez ve
dokularda ileri derecede hipoksi kendini gösterir. Bu durumda kalp, akut yetmezliğe girer.
POLİSİTEMİ
Sekonder polisitemi
İster atmosferde ki oksijenin azlığından olsun, isterse kalp yetmezliğinden ileri gelsin
herhangi bir nedenle dokulara taşınabilen oksijenin azalması ve dokuların oksijen eksikliğine
düşmesi halinde kan yapıcı organlar derhal harekete geçerek çok sayıda eritrosit üretirler. Bu
duruma sekonder (ikincil) polisitemi adı verilir. Genel olarak eritrosit sayısı mm3 de 6-8
milyona çıkar.
Sekonder polisiteminin çok rastlanan bir tipi, fizyolojik polisitemi dir. Deniz
seviyesinden 4-5 bin metre yükseklikde yaşıyan kimselerde görülen ve normal sayılan bir
sonuçtur. Bu kimselerde genellikle eritrosit sayısı 6-7 milyon/mm3 dür. Bu sayede insanlar
atmosferdeki oksijen azlığına uyum sağlamışlardır ve hiç rahatsızlık duymadan yüksek
düzeyde enerji gerektiren çalışmaları da yapabilirler.
Primer polisitemi (polisitemi vera)
Fizyolojik polisitemiden başka polisitemi vera olarak bilinen durumda da eritrosit
sayısı 7-8 milyon/mm3 ve hematokrit değeri de yüzde 60-70'dir. Polisitemia vera eritrosit
üreten hemositoblastik hücre serisinde gen anormalliği nedeniyle olur. Kök hücreler eritrosit
üretimini hücreler çok fazla sayıda olduğu zaman bile durdurmaz. Meme hücrelerinin özel bir
tipinin aşırı yapımının yol açtığı bir meme tümöründekine benzer tarzda, buna da eritrositlerin
aşırı üretimi neden olur. Bu durumda genellikle lökositler ve trombositlerinde yapımı
artmıştır.
Polisitemia verada yalnız hematokrit artmaz aynı zamanda total kan hacmi de
normalin iki katına kadar artar. Sonuçta, tüm damar sistemi şiddetle dolgunlaşır. Ayrıca,
kapillerlerin çoğu viskoz kan ile tıkanmaya başlar çünkü polisitemia verada kanın viskositesi
bazen normalin 3 katına kadar çıkarak suyun viskositesinin 10 misline ulaşır.
Polisiteminin dolaşım sistemine etkisi
Polisitemide kanın viskositesi çok arttığı için damarlarda kan akışı genellikle yavaşlar.
Kalbe kan dönüşünü düzenleyen faktörler incelendiğinde görülebileceği gibi; viskositenin
artışı kalbe venöz dönüş hızının azalmasına yol açar. Diğer yandan polisitemide kan hacminin
büyük oranda artması da venöz dönüşün artmasına neden olur. Gerçekte kalp debisi
normalden çok fazla değişim göstermez, çünkü bu iki faktör az veya çok birbirini nötralize
eder.
Polisitemili bireylerin çoğunda arteryel basınç normaldir ancak üçte birinde basınç
yükselmiştir. Bu demektir ki kan basıncını düzenleyen mekanizmalar viskosite artışına bağlı
periferik direnç artışını ve buna bağlı kan basıncı artışı eğilimini etkisiz duruma getirir. Belli
sınırların ötesinde bu regülasyon çalışmaz.
Cilt rengi, büyük oranda subpapiller venöz pleksustaki kan miktarına bağlıdır.
Polisitemia verada bu pleksustaki kan miktarı çok artmıştır. Hatta kan venöz pleksusa
geçmeden önce kapillerlerden yavaşlayarak geçerken, normalden daha fazla miktarda
hemoglobin deoksijene olur. Bu deoksijene hemoglobinin mavi rengi, oksijene hemoglobinin
kırmızı rengini maskeler. Bu yüzden polisetemia veralı bireyin cilt rengi kırmızımsı, siyanotik
görünümdedir.
Hazırlayan: Prof.Dr.Sena ERDAL
LÖKOSİTLER
Kan hücrelerinden olan lökositleri;
elemanlarıdır
diye
tanımlayabiliriz.
vücudun savunma sisteminin hareketli
Bilindiği
üzere
vücudumuz
sürekli
olarak
mikroorganizmalarla karşılaşmaktadır. Bu karşılaşma özellikle ağızda, solunum yollarında,
sindirim kanalında, gözlerin membranlarında, üriner kanalda önemlidir. Bakteriler bu
yerlerdeki belirli sınırları aşacak ve doku içine yayılacak olursa çeşitli hastalıklara yol açarlar.
Vücudumuz zaman zaman virulan bakteri ve viruslarla karşılaşabilir. Bu yüzden çeşitli
öldürücü hastalıklar görülür. Tifo, pnömoni, tüberküloz, streptokok enfeksiyonları gibi. Bu
durumlarda dolaşım sistemi yoluyla enfeksiyon alanlarına taşınan lökositler yayılımcı
mikroorganizmaları ya fagositoz işlemi ile fagosite ederek (sindirerek) yada ürettikleri
antikorlarla ve duyarlı lenfositlerle harap ederek ortadan kaldırmaya çalışırlar.
LÖKOSİTLERİN MİKTARI VE SINIFLANDIRILMASI
Normal koşullarda lökosit sayısı 4000- 10.000/mm3 dür. Ortalama 6000- 7000 olarak
kabul edilir. Dolaşım kanındaki sayılar 4000’den az olursa lökopeni, 10.000’den fazla
bulunursa lökositoz diye adlandırılır.
Lökositler
sitoplazmalarında
özel
boyalarla
beliren
granüllerin
bulunup,
bulunmayışına göre; granülositler ve agranülositler diye iki büyük gruba ayrılır.
Granülositler kemik iliğinde miyeloid seriden gelişirler ve nukleusları parçalı yada loblu
olduğu için bunlara polimorfonükleer lökositler, kısaca poli’lerde denir. Rutin hematolojik
yöntemlerle boyandıkları zaman sitoplazmalarındaki granüllerin boya alma özelliğine göre
granülositler: 1- Nötrofil (nötral boya alır, pembe leylak renktedir), 2- Eozinofil (asit boya
alır, kırmızı görünümdedir), 3- Bazofil (bazik boya alır, koyu mavi renktedir) olarak üç tipe
ayrılır. Lenfosit ve monositlerin yer aldığı agranülosit grubunda nükleus tek olduğu için
bunlara mononükleer lökositler de denir. Sitoplazmalarında azur boyası ile belirlenen çok
ince granüller görülebilirse de granülositlerdeki gibi belirgin değillerdir. Lenfositler lenfoid
dokularda, monositler retiküloendotelyal sistemde gelişirler.
Lökosit sayısına etkili faktörler
Kemik iliğinde yada lenfoid organlarda lökosit yapımını artıran yani; lökositoza neden
olan faktörleri şöyle sıralayabiliriz. Akut enfeksiyonlar, yabancı proteinler, doku harabiyeti,
kan kayıpları, bakteri toksinleri yada kimyasal toksinler, hipofiz ve adrenal korteks
hormonları, kan kanseri diye bilinen lösemiler. Ayrıca fizyolojik olarakta lökosit sayısında
artma görülür. Yemeklerden sonra, gebelikte, yeni doğanda yada şiddetli egzersiz sonrasında
olduğu gibi, Örneğin; birkaç dakikalık bir hız koşusundan sonra lökosit sayısının
35.000/mm3‘e çıktığı görülür. Bu durum marjinal havuzdaki lökositlerin dolaşıma katılması
sonucu oluşur.
Lökosit yapımını azaltan, yani; lökopeni yapan faktörler ise açlık, sülfamid türü
ilaçlar, tifo, paratifo ve çeşitli kanserlerdir.
Lökosit formülü
Laboratuarda parmak ucundan bir damla kan alınarak lam üzerine yayılıp, alkolle
tespit edildikten sonra uygun boyalarla boyanırsa, mikroskopta büyük büyütme ile lökosit
tiplerinin ayırımını yapmak mümkündür. Bu preparatta 100 lökosit sayılarak tiplerinin oranı
saptanırsa lökosit formülü elde edilir. Formülde lökositlerin yüzde değerleri:
Çomak çekirdekli nötrofil
% 1-2
“sola kayma” genç hücrelerin artması
Parçalı nötrofil
% 60-70
”sağa kayma” yaşlı hücrelerin artması
Eozinofil
% 1-4
Bazofil
% 0.5
Lenfosit
%20-30
Monosit
% 2-8’e kadar
Hastalıkların tanısında lökosit formülü çok değerli ipuçları verir. Örneğin; lösemilerde
tek hücre tabloya egemen olur. Bakteriyal enfeksiyonlarda granülositler ve genç şekilleri
çoğalmıştır.Allerjik hastalıklarda eozinofiller artar, viral enfeksiyonlarda lenfositler,
tüberküloz gibi kronik hastalıklarda monositler çoktur. Klinikte nötrofillerin artmasına
nötrofili, eozinofillerin artmasına eozinofili, bazofillerin artmasına bazofili, monositlerin
artmasına monositoz, lenfositlerin artmasına lenfositoz denir. Azalmaları ise sırasıyla;
nötropeni, eozinopeni,bazopeni,lenfopeni,monopeni diye adlandırılır.
Lökosit formülünde çomak şekillerin çoğalmasına sola kayma denir ve lökopoezin
hızlandığını gösterir. Nukleusları 3-5 loplu olan yaşlı granülositlerin çoğunlukta olmasına
sağa kayma denir. Bu ise hücrelerde yenilenme olmadığını gösterir.
LÖKOSİTLERİN YAPIMI, GRANÜLOPOEZ
Sitoplazmasında granül taşıyan hücrelerin tümüne granülosit denir.
Kemik iliğinde kök hücrelerin myeloid seriye dönüşümü ile gelişirler.
Öncül hücre
: Morfolojik olarak farklılaşmamış kök hücrelerden ayırdedilemez.
Taşıdığı yüzey molekülleri (HLA sınıf II gibi) farklılaşan granülositte
kaybolur
Myeloblast
: Kemik iliğinde morfolojik olarak ilk ayrılabilen aşamadır.
Parçalı kromatin ve 1-5 nukleolus içeren büyük, yuvarlak çekirdek taşır.
Sitoplazmasında granül içermez.
Olgunlaştıkça çekirdek yoğunlaşır ve sonunda segmentleşir
Promiyelosit
: Sitoplazmada primer granüller görülmeye başlar
Myelosit
: Sitoplazmada primer, sekonder ve özgün granüller oluşur
Mitoz yeteneğini kaybeder
Band şekli
: Çekirdek parçalı hale dönüşmeden önce band şeklini alır
Genç olgun hücre tipidir, kemik iliğini terkedebilir
Olgun granülosit : Parçalı çekirdek yapısı (nötrofilde 2-5, eozinofil ve bazofilde 2-3)
Nötrofilde : Büyük azurofilik (mor) primer granüller
Sekonder ve tersiyer (kırmızı) granüller
Eozinofilde : Büyük eozinofilik (kırmızı) granüller
Bazofilde
: En büyük, koyu mor granüller
Granülositlerin ömrü dolaşım kanında 4-8 saat, dokularda 4-5 gün kadardır. Normalde
3 trilyon granülosit her saatte kemik iliğinden çıkıp dokuya geçer. Yeni üretim olmadığı
takdirde normal kemik iliği stokları ancak 6 gün yeterli olur. Monositlerin kanda bulundukları
süre 10-20 saat kadardır. Dokuya geçtikten sonra aylarca hatta yıllarca yaşayabilirler.
Lenfositlerde dokuda uzun süre kalabilirler.
Nötrofil gelişiminde rol alan büyüme faktörleri:
1- G-CSF (Granülosit-koloni stimüle edici faktör): Nötrofil öncüllerini ve olgun
nötrofilleri uyarır. Eksikliğinde nötropeni ortaya çıkar
2- GM- CSF (Granülosit-monosit-CSF) Nötrofil, eozinofil ve monosit öncüllerini ve olgun
granülleri uyarır
3- IL-3 (Interlökin-3): Erken öncülleri uyarır. Öncül hücrelere IL-3, IL-6, IL-1, bazofillere
IL-4, eozinofillere IL-5 etkili olur.
4- Kök hücre faktörü (Stem cell faktor): Erken öncülleri uyararak nötrofil gelişimini sağlar
Sentetik rekombinant protein olarak bulunan G-CSF verilmesi hızlı nötrofil artışı, GM-CSF
verilmesi ise nötrofil ile birlikte eozinofil ve monosit artışı sağlar. Bu faktörler klinikte
kullanılmaktadır.
NÖTROFİLLERİN YAPISAL ÖZELLİKLERİ: SİTOPLAZMİK GRANÜLLERİ
1- Primer azurofilik granüller
İlk oluşan granüllerdir. Hücre içinde kalırlar. Hücre dışına açılmaları ekstrasellüler
yapılara zarar verebilir. Lizozomlara benzerler ancak farklı olarak mikrobisidal enzimler
içerirler. Nötrofillerin olgunlaşma sürecinde promiyelosit aşamasına dek yapılırlar, daha
sonra yeni granül oluşmaz. Hücre bölünmelerinde ancak yapılmış bulunan granüller
paylaşılır. Sayıları farklılaşmış hücrelerde promiyelositlerden daha azdır. Granüller iki
grup enzim içerirler:
a- Mikrobisidal: Ağırlıkla bakteri hücre membranı üzerine etkilidirler
Myeloperoksidaz: Nötrofil primer granüllerinin
tipik enzimi olup miyeloperoksidaz
oksidatif öldürme mekanizmasında yer alır, hidrojenperoksit ve klordan HOCI-iyonu
(hipoklorit) oluşumundan sorumludur. Ayrıca kemotaktik maddelerin inaktive edilmesinde ve
solunum patlaması inhibisyonunda rol alır.
Katyonik proteinler: Non-oksidatif öldürürken, bakterisidal/geçirgenlik arttırıcı protein ise
bazı gram (-) bakterileri öldürür ve endotoksinleri inhibe eder
b-Öğütücü: Ağırlıkla proteaz grubundan olup bakteri proteinleri gibi molekülleri
hidrolize ederler. Bu enzim grubu inflamasyon sırasında doku harabiyetinede neden olabilir:
Muraminidaz (Lizozim) bakteriyel peptidoglikan yıkımını, nötral peptidazlar (elastaz),
katepsin G, katepsin D kompleman C5'ten C5'a oluşumunu sağlayarak inflamasyonu artırıcı
etki yapabilirler.
2- Sekonder (özgün) granüller
Nötrofil gelişiminde daha geç sentezlenen sekonder granüller hücre dışına salgılanacak
enzimler ve hücre membran reseptörlerini içerirler. Miyelosit aşamasından itibaren
gelişirler. Olgun nötrofilde sayıları primerlerin iki katı kadardır.
Kollajenaz ekstrasellüler kollajen liflerini hidrolize ederek inflamasyonda gelişen doku
yıkımında rol oynar.
Plazminojen aktivatörü pıhtılaşma reaksiyonunun sınırlandırılmasında rol oynar
Laktoferrin demir bağlayan bir proteindir. Bakterilerin gelişimi için gerekli olan demiri
bağlayıp ortamdan uzaklaştırarak etkili olur. Demire bağımlı radikal oluşumunu (Fenton
reaksiyonu) azaltır.
B12 vitamini bağlayan protein, bakterilere gerekli olan B12'yi uzaklaştırır.
Lizozom bazı bakteri hücre duvarıda bulunan proteoglikanı yıkar. Primer ve sekonder
granülde bulunur.
3-Tersiyer Granüller: Jelatinaz içerir. Doku hasarında denatüre olan kollajeni uzaklaştırır
NÖTROFİLLERİN VE MAKROFAJLARIN SAVUNUCU ÖZELLİKLERİ
Nötrofiller ve makrofajlar esas olarak yayılımcı bakteriler, viruslar ve diğer zedeleyici
ajanlarla savaşır ve onları harap ederler. Nötrofiller bakteri ve viruslerle dolaşan kanda bile
savaşıp onları fagosite ederler. Diğer yandan makrofajlar yaşamlarına enfeksiyon ajanları ile
savaşma yetenekleri kısıtlı, henüz tam gelişmemiş kan monositleri şeklinde başlarlar. Ancak
dokulara geçtikleri anda büyümeye genişlemeye başlarlar, bazen çapları beş misli artarak 80
mikrometreye kadar ulaşır, çıplak gözle rahatlıkla görülebilirler. Ayrıca sitoplazmalarında çok
sayıda lizozom gelişerek sitoplazmaya granül ile dolu kese görünümü verir. Bu hücrelere
makrofaj denir ve hastalık etkenleri ile savaşma yetenekleri fazladır. Lökositlerin savunucu
özellikleri:
1- Lökositler doku aralıklarına diapedez ile girer: Nötrofiller ve monositler kan
damarlarının porlarından sıkışarak diapedez ile geçebilirler. Por, hücre büyüklüğünden çok
küçük olduğunda bile bu mümkündür. Başlangıçta hücrenin küçük bir kısmı pordan kayar.
Kayan kısım aniden porun genişliğine uyacak kadar sıkışır.
2- Lökositler kemotaktik alanlara ameboid hareketle giderler: Hem nötrofiller
hem de makrofajlar dokularda ameboid hareketle ilerlerler. Hücrelerin bir kısmı 40 µm/dak.
gibi büyük bir hızla hareket ederek çoğu kez her dakika kendi boylarının birkaç katı kadar yol
alırlar.
3- Lökositler inflamasyonlu doku bölgelerine kemotaksi ile çekilirler: Dokudaki
çok çeşitli kimyasal maddeler hem nötrofillerin hem de makrofajların bu kimyasal madde
kaynağına doğru hareketine neden olurlar. Bu olay kemotaksi olarak tanımlanır. Doku
iltihaplandığı zaman, iltihaplı bölgeye doğru kemotaksiye neden olan en az bir düzine farklı
ürün ortaya çıkar. Bunlar: 1- Bazı bakteriyel toksinler, 2- İltihaplı dokunun kendisinden açığa
çıkan dejeneratif ürünler, 3- İltihaplı dokuda aktive olan kompleman kompleksinin çeşitli
reaksiyon ürünleri ve 4- İltihaplı bölgede plazma pıhtılaşmasının neden olduğu çeşitli
reaksiyon ürünleri ve diğer maddelerdir.
Kemotaksi, kemotaktik maddenin konsantrasyon farkına bağlıdır. Konsantrasyon,
kaynağın yakınında en yüksektir ve lökositlerin doğrusal hareketine neden olur.
Kemotaksi iltihaplı bölgeden 100 µm uzağa kadar etkindir. Hemen hiçbir doku
kapillerlerden 50 µm’ den daha uzakta olmadığı için kemotaktik sinyal kapillerlerden iltihaplı
bölgeye doğru kalabalık bir lökosit kitlesini rahatlıkla hareket ettirebilir.
4- Fagositoz
Nötrofil ve makrofajların en önemli fonksiyonları olan fagositoz saldırgan ajanın
hücresel sindirimi demektir.
Fagositler, fagosite edilecek materyalde seçici olmalıdır, aksi takdirde vücudun normal
yapıları ve hücreleri de sindirilir. Fagositozun olup olmaması özellikle üç seçici işleme
dayanır.
İlk olarak vücudun doğal yapılarının pekçoğu fagositoza dirençli olan pürüzsüz
yüzeylere sahiptir. Fakat eğer yüzey pürüzlü hale gelirse, fagositoz olasılığı artar.
İkincisi, vücudun doğal yapılarının çoğu, fagositleri iten koruyucu protein kılıflara
sahiptir. Diğer yandan ölü dokular ve yabancı partiküllerin çoğunda genellikle koruyucu kılıf
yoktur, bu da onları fagositoz için uygun hale getirir.
Üçüncü olarak, vücut bazı yabancı oluşumları farkeden özel bir sisteme sahiptir. Bu,
immün sistemin bir fonksiyonudur.İmmün sistem, bakteri gibi enfeksiyon ajanlarına karşı
antikorlar geliştirir. Ardından antikorlar bakteri membranlarına tutunur ve böylece bakteri
fagositoz için elverişli hale getirilir. Bunu yapmak için, antikor molekülü immün sistemin bir
parçası olan kompleman şelalesinin C3 ürünü ile birleşir. Daha sonra C3 molekülü fagosit
membranındaki reseptörlere tutunur, böylece fagositoz başlar. Tüm bu sürece opsonizasyon
denir.
Nötrofillerle fagositoz: Dokulara giren nötrofiller, olgun hücreler oldukları için derhal
fagositoza başlayabilirler. Fagosite edilecek partiküle yaklaşınca nötrofil önce partiküle
tutunur ve sonra partikül etrafında her yöne doğru psödopotlar uzatır. Karşılıklı psödopotlar
birbiri ile kaynaşır. Böylece içinde fagosite edilen partikülü bulunduran kapalı bir bölme
yaratır. Ardından bu bölme sitoplazmik kavitenin içine doğru çöker ve hücre membranından
ayrılarak sitoplazma içinde serbestçe yüzen fagositik vezikülü oluşturur.
Bir nötrofil, kendisi inaktive olup ölmeden önce genellikle 5-20 bakteriyi fagosite
edebilir.
Makrofajlarla fagositoz: Makrofajlar, immün sistem tarafından aktive edildiklerinde,
nötrofillerden çok daha güçlü fagositoz yapabilirler. Genellikle 100 bakteriyi fagosite
edebilecek yetenektedirler. Nötrofiller, bakterilerden daha büyük partikülleri fagosite
edemezken, bunlar çok daha büyük partikülleri örneğin; tüm bir eritrositi veya nadiren de olsa
sıtma parazitlerini yutabilirler. Ayrıca makrofajlar, partikülleri sindirdikten sonra, artık
ürünlerini atabilir ve çoğunlukla aylarca yaşayabilirler.
Partiküllerin çoğu fagosite edilince, intrasellüler enzimler tarafından sindirilir:
Bir yabancı partikül fagosite edildiğinde, lizozomlar ve diğer sitoplazmik granüller derhal
fagositik vezikül ile temasa geçerler ve membranları vezikül membranı ile kaynaşarak çeşitli
sindirim enzimlerini ve bakterisidal ajanları vezikül içine boşaltırlar. Böylece fagositik
vezikül sindirim vezikülü haline gelir ve derhal fagosite edilen partikülün sindirimi başlar.
Nötrofiller ve makrofajlar, özellikle bakteriler ve diğer yabancı partikülleri sindirmeye
yarayan proteolitik enzimler ile dolu bol miktarda, lizozoma sahiptir. Makrofajların
lizozomları (nötrofillerin değil) ayrıca bazı bakterilerde
bulunan kalın lipid membranı
sindiren fazla miktarda lipazlarıda içerir.
Nötrofiller ve makrofajlar bakterileri öldürebilirler: Yutulan bakterilerin
fagozomlarda sindirimine ek olarak nötrofiller ve makrofajlar lizozomal enzimlerin yetersiz
kaldığı durumlarda bile birçok bakteriyi öldüren bakterisidal ajanlara da sahiptirler. Bu
özellikle sindirim enzimlerinin yetersiz kaldığı bakteriler için önemlidir. Öldürücü etkinin
çoğu, fagozom membranlarındaki enzimler veya peroksizom diye adlandırılan özel organeller
tarafından oluşturulan çeşitli güçlü okside edici ajanların sonucudur. Bu okside edici ajanlar
büyük miktarda süperoksit (O2-), hidrojen peroksit (H202) ve hidroksil iyonu (- OH-) nu
kapsar, hepsi az miktarları ile birçok bakteri için öldürücüdür. Ayrıca lizozomal enzimlerden
bir tanesi olan myeloperoksidaz, H2O2 ile klorür iyonu arasındaki reaksiyonu katalize ederek
aşırı derecede bakterisidal olan hipoklorit oluşumunu sağlar.
Ancak bazı bakteriler, özellikle tüberküloz basili, lizozomal sindirime dirençli kılıfa ve
bazende nötrofil ve makrofajların öldürücü etkilerine dirençli maddeler salgılar. Bu çeşit
bakteriler sıklıkla çeşitli kronik hastalıklara neden olurlar.
MONOSİT-MAKROFAJ SİSTEMİ (RETİKÜLOENDOTELYAL SİSTEM)
Daha önce makrofajları dokular arasında gezebilme yeteneği olan hareketli hücreler
olarak tanımladık. Ancak monositlerin çok büyük bir kısmı, dokuya geçtikten ve makrofaj
haline geldikten sonra dokulara tutunmaya başlar ve özel koruyucu fonksiyonlarını
sergilemek üzere çağrılıncaya kadar aylarca hatta yıllarca tutunmuş olarak kalırlar. Bunlar da
büyük miktarda bakteri, virüs, nekrotik doku ve dokudaki diğer yabancı partikülleri mobil
makrofajlarla aynı oranda fagosite etme yeteneğindedirler. Uygun şekilde uyarıldıklarında
bağlı konumlarından ayrılırlar ve hareketli makrofajlar haline gelerek, kemotaksiye ve
inflamatuar süreç ile ilgili diğer uyaranlara yanıt verirler. Böylece, vücudun tüm bölgelerinde
geniş bir yayılımı olan monosit-makrofaj sistemi oluşur.
Monositler, hareketli makrofajlar, sabit doku makrofajları ve kemik iliği, dalak ve lenf
düğümlerindeki az sayıda özelleşmiş endotel hücrelerinin hepsine birden retiküloendotelyal
sistem denir. Bu hücrelerin hepsi veya hemen hemen hepsi monositik kök hücrelerden
kaynaklanmıştır.
Deri ve derialtı dokulardaki doku makrofajları (histiyositler): Normalde
deri,
enfeksiyon ajanlarına geçirgen olmamasına rağmen cilt zedelendiğinde bu durum bozulur.
Deri altı dokularda enfeksiyon başladığı zaman lokal inflamasyon gelişir. Doku makrofajları
in situ bölünebilir ve daha çok makrofaj oluşur. Daha sonra, önceden anlatıldığı şekilde
enfeksiyon ajanlarına tutunarak haraplayıcı normal fonksiyonlarını sergiler.
Lenf düğümlerindeki makrofajlar:
Dokulara giren, bakteri gibi partiküler
oluşumların hiçbiri gerçekte kapiller membrandan kana direkt olarak absorbe edilemez.
Bunun yerine, partiküller dokuda lokal olarak harap edilmezse, lenfe girer ve lenf damarları
yolu ile lenfatik akış boyunca aralıklı yerleşmiş bulunan lenf düğümlerine doğru taşınırlar.
Yabancı partiküller, sinüslerin ağsı yapısında bulunan doku makrofajları tarafından tutulurlar.
Lenf düğümünün genel yapısına bakacak olursak; lenf, lenf düğümünün kapsülünden
afferent lenfatiklerle girer. Ardından medüller sinüslere doğru akar ve son olarak hilustan
efferent lenfatiklere geçer. Sinüsler çok sayıda makrofaj ile kaplıdır ve eğer herhangi bir
partikül sinüslere girerse makrofajlar onu fagosite eder ve vücuda yayılımını önler.
Akciğerlerdeki alveoler makrofajlar: Yayılımcı organizmaların sıklıkla vücuda
girdiği diğer bir yol da akciğerlerdir. Alveol duvarının yapısında çok sayıda doku makrofajı
bulunur. Bunlar alveollere tutunmaya başlayan partikülleri fagosite edebilirler. Eğer
partiküller sindirilebilirse; makrofajlar bunları sindirebilir ve sindirim ürünlerini lenfe salarlar.
Eğer partikül sindirilemezse, yavaşça eritilene kadar geçen süre içinde makrofajlar partikül
etrafında “bir dev hücre kapsülü” oluştururlar. Bu tarz kapsüller sıklıkla tüberkül basili,
silisyum toz parçacıkları ve hatta karbon partikülleri etrafında oluşur.
Karaciğer sinüslerindeki makrofajlar (Kupffer hücreleri):
Bakterilerin vücuda
yayılmasında bir diğer yol da sindirim kanalıdır. Çok sayıda bakteri sürekli olarak sindirim
sistemi mukozasından portal kana girer. Bu kan genel dolaşıma katılmadan önce karaciğer
sinüslerinden geçer, sinüslerde Kupffer hücreleri denilen doku makrofajları bulunur. Bu
hücreler o denli etkin bir partikül filtrasyon sistemi oluştururlar ki, sindirim kanalındaki
bakterilerin hemen hemen hiç biri portal kandan genel sistemik dolaşıma geçmeyi başaramaz.
Gerçekten de Kupffer hücrelerindeki fagositozun elektron mikroskobik incelenmesiyle 1/100
saniyeden daha kısa süre içinde bir bakterinin fagositozu gösterilmiştir.
Dalak ve kemik iliği makrofajları: Eğer yayılımcı organizma genel dolaşıma girmeyi
başarırsa burada doku makrofaj sistemi savunmasının diğer elemanları özellikle dalak ve
kemik iliği makrofajları ile karşılaşır. Her iki dokuda da makrofajlar bu iki organın retiküler
ağına tutunmuşlardır ve yabancı partiküllerle temasa geçtiklerinde onları fagosite ederler.
Dalak, lenf düğümlerine benzer, yalnızca dalakta doku aralıklarından lenf yerine kan
akar. Dalakta kapillerler çok porludur, tüm kanın kapillerlerden kırmızı pulpa kordonlarına
geçmesine izin verirler. Kan kordonların trabeküler ağından geçerek sistemik dolaşıma döner.
Kırmızı pulpanın sinüslerinde de yine çok miktarda makrofaj bulunur. Kanın, kırmızı pulpa
kordonları arasındaki bu özgün geçişi, özellikle yaşlı ve anormal eritrositler dahil olmak üzere
kandaki istenmeyen artıkların fagositozu için mükemmel bir olanak sağlar.
İnflamasyon, Nötrofil ve Makrofajların Fonksiyonu
İnflamasyon: Bakteri, travma, kimyasal maddeler, sıcaklık ve herhangi diğer bir olay
nedeniyle yaralanan dokudan dokuda çarpıcı ikincil değişikliklere neden olan çeşitli maddeler
salınır. Tüm doku değişiklikleri kompleksine inflamasyon denir.
İnflamasyonun
özellikleri: 1- Lokal kan damarlarında vazodilatasyona bağlı kan
akımı artışı, 2- Kapiller permeabilitenin artması ile büyük miktarda sıvının interstisyel aralığa
sızması, 3- İnterstisyel aralıktaki sıvının, kapillerlerden sızan fazla miktardaki fibrinojen ve
diğer proteinler nedeniyle pıhtılaşması, 4- Çok sayıda granülosit ve monositin dokuya göçü ve
5- doku hücrelerinin şişmesidir. Bu reaksiyonlara neden olan doku ürünlerinden bazıları
histamin, bradikinin, serotonin ürünleri, kan pıhtılaşma sisteminin reaksiyon ürünleri ve
duyarlı T hücreleri tarafından salınan lenfokin diye adlandırılan çeşitli hormonal maddelerdir.
Bu maddelerin çoğu, makrofaj sistemini kuvvetle aktive eder ve bir kaç saat içinde,
makrofajlar yaralanmış dokuyu parçalamaya başlar, hatta zamanla makrofajlar halen canlı
olan doku hücrelerine de zarar verirler.
İnflamasyonun “duvar örme” etkisi: İnflamasyonun ilk sonuçlarından birisi,
yaralanan bölge ile diğer doku arasında duvar örmesi dir. İltihaplı bölgedeki doku aralıkları
ve lenfatikler fibrinojen pıhtısı ile bloke olur ve sıvı aralıklarda güçlükle akar. Bu duvar örme
olayı bakteri veya toksik ürünlerin yayılımını geciktirir.
Açıktır ki; inflamatuvar olayın şiddeti doku yaralanmasının derecesi ile orantılıdır.
Örneğin, dokulara yayılan stafilokoklar aşırı derecede öldürücü hücresel toksinler salar.
Sonuçta inflamasyon, stafilokokun kendisinin çoğalıp yayılma hızından çok daha hızla gelişir.
Bu yüzden lokal stafilokok enfeksiyonlarında tipik olarak hızla duvar örülür ve vücuda
yayılım engellenir. Diğer yandan streptokoklar böyle lokal doku harabiyetine neden olmazlar.
Bu yüzden duvar örme olayı yavaş gelişirken streptokoklar çoğalır ve hareket eder.
Stafilokoklar dokularda daha tahrip edici oldukları halde streptokokların vücuda yayılım
eğilimleri daha büyüktür ve stafilokoklardan daha çok ölüme neden olurlar.
İnflamasyon sırasında makrofaj ve nötrofil cevabı
Enfeksiyona karşı ilk savunma hattı doku makrofajıdır: İnflamasyon başladıktan
sonra, dakikalar içinde dokuda var olan makrofajlar, deri altındaki histiyositler,
akciğerlerdeki alveoler makrofajlar, beyindeki mikroglialar ve diğerleri hemen fagositik
aktivitelerine başlarlar. İnflamasyon veya enfeksiyon ürünleri ile aktive edildiğinden ilk etki
bu hücrelerin hızla genişlemeleridir. Sonra, daha önce sabit olan makrofajlar bağlarından
ayrılarak hareketli hale gelirler ve ilk bir kaç saat içinde enfeksiyona karşı ilk savunma hattını
oluştururlar.
İnflamasyon bölgesine nötrofil yayılımı ikinci savunma hattı: İnflamasyon
başladıktan sonraki ilk saat içinde veya daha sonra çok sayıda nötrofil kandan inflamasyon
bölgesine doğru yayılmaya başlar. Bunun nedeni inflamasyon bölgesinden açığa çıkan
ürünlerin aşağıdaki reaksiyonları başlatmasıdır. 1- Kapiller endotelin iç yüzünü değiştirerek
nötrofillerin inflamasyon bölgesinde kapiller duvarına yapışmasına neden olur. Bu etkiye
marjinasyon denir 2- Kapillerlerin ve küçük venüllerin endotel hücrelerinin birbirlerinden
ayrılmasına yol açarak, nötrofillerin doku aralıklarına diyapedez ile geçmesine yetecek
büyüklükte açıklıklar oluştururlar. 3- İnflamasyonun diğer ürünleri önceki bölümde
açıklandığı gibi nötrofillerin, inflamasyon bölgesine kemotaksisine neden olurlar.
Böylece doku yaralanması başladıktan sonra, birkaç saat içinde, bölge nötrofillerle
dolar. Nötrofiller, olgun hücreler oldukları için, derhal bakterileri öldürüp yabancı oluşumları
uzaklaştırıcı temizlik fonksiyonlarına başlamaya hazırdırlar.
Kandaki nötrofillerde akut artış “nötrofili”: Akut, ciddi inflamasyon başladıktan
sonra, birkaç saat içinde kandaki nötrofiller dört-beş misli artarak, normalde mikrolitrede
4000-5000 iken, 15.000- 25.000’e çıkarlar. Bu duruma nötrofili denir. Kandaki nötrofil
sayısının artması anlamındadır. Nötrofil kana geçen inflamasyon ürünlerinin kemik iliği
kapillerlerine etki ederek depo nötrofillerin hızla dolaşıma katılması sonucu ortaya çıkar. Bu
da iltihaplı doku bölgesinde daha çok sayıda nötrofil bulunmasına yol açar.
Üçüncü savunma hattı olarak, iltihaplı dokuya ikinci makrofaj yayılımı:
Nötrofillerin yayılımı ile birlikte monositlerde kandan inflamasyonlu dokuya geçer ve
genişleyerek makrofaj haline gelirler. Ancak, dolaşan kandaki monosit sayısı düşüktür ayrıca
kemik iliğindeki
monositlerin depo havuzu, nötrofillerden daha azdır. Bu yüzden
inflamasyonlu doku bölgesinde makrofajların yerleşmesi, nötrofillerden biraz daha yavaştır,
etkin olmaları için günler gerekir. Hatta inflamasyonlu dokuya yayıldıktan sonra bile
monositler hala immatür hücrelerdir, daha büyük çapa ulaşıncaya kadar şişmeleri ve sayısız
miktarda lizozom geliştirmeleri için 8 saat veya daha uzun süre gereklidir, ancak bundan
sonra tam kapasite ile fagositoz yapabilirler.
Daha önce belirtildiği gibi makrofajlar nötrofillere oranla daha çok bakteriyi (yaklaşık
beş katı) ve daha büyük partikülleri hatta nötrofillerin kendilerini ve büyük miktarda nekrotik
dokuyu fagosite edebilirler. Ayrıca makrofajlar, antikor yapımının başlamasında önemli rol
oynar.
Dördüncü savunma hattı olarak kemik iliğinde granülosit ve monosit yapımının
artması: Dördüncü savunma hattı hem gronülosit hem de monositlerin yapımının artmasıdır.
İliğin granülosit ve monositik öncül hücrelerinin stimülasyonu ile olur. Ancak yeni oluşan
granülosit ve monositlerin iliği terk edecek evreye gelmeleri 3-4 gün sürer. Eğer
inflamasyonlu dokudaki uyaran devam ederse, kemik iliği bu hücreleri aylarca hatta yıllarca
fazla miktarda, bazen normalin 20-50 katı oranında üretebilir.
Makrofaj ve nötrofil cevabının feedback kontrolü:
İnflamasyon makrofaj-nötrofil cevabında iki düzineden fazla faktör işe karışmakla
birlikte bunlardan beş tanesinin baskın rolü olduğuna inanılır.Bunlar: 1- Tümör-nekroz
faktörü (TNF) 2- İnterlökin- 1 (IL-1) , 3- Granülosit- monosit koloni stimüle edici faktör,
4- Granülosit koloni stimüle edici faktör, ve 5- Monosit koloni stimüle edici faktördür.
Bu faktörler inflamasyonlu dokudaki aktif makrofajlar ve T hücreleri tarafından ve
daha az miktarda da inflamasyonlu dokudaki diğer hücreler tarafından oluşturulur.
Granülosit ve monositlerin kemik iliğinde üretiminin artmasının nedeni başlıca üç
koloni stimüle edici faktördür. Bunlardan biri olan GM-CSF hem granülosit, hem de monosit
üretimini stimüle ederken, diğer ikisi; G-CSF ve M-CSF sırasıyla granülosit ve monosit
yapımını stimüle eder.
TNF, IL-1 ve koloni stimüle edici faktörlerin bu bileşimi, diğer önemli faktörlerle
birlikte doku inflamasyonu ile başlayan ve koruyucu lökositlerin oluşumu ile devam eden ve
sonuçta inflamasyon nedenini uzaklaştıran güçlü bir feedback mekanizmada sağlar.
Püy (irin) oluşumu: Nötrofiller ve makrofajlar çok sayıda bakteri ve nekrotik dokuyu
yuttuğunda, nötrofillerin tamamı, makrofajların bir kısmı sonuçta ölür. Günler sonra,
inflamasyonlu dokuda içinde değişen miktarlarda nekrotik doku parçaları, ölü nötrofiller, ölü
makrofajlar ve doku sıvısı bulunduran bir kavite oluşturur. Bu karışım genellikle püy olarak
bilinir. Enfeksiyon bastırıldıktan sonra püydeki ölü hücreler ve nekrotik doku günler içinde
giderek otolize uğrar ve son ürün genellikle doku harabiyetinin belirtilerinin çoğu
kayboluncaya kadar çevredeki dokular tarafından absorbe edilir.
Eozinofiller
Eozinofiller normalde kandaki tüm lökositlerin % 2 kadarını oluşturur. Eozinofiller
zayıf fagositlerdir ve kemotaksi gösterirler. Paraziter enfeksiyonlu kişilerde sıklıkla çok
miktarda üretilirler ve parazitli dokulara göçerler. Parazitlerin çoğu eozinofiller veya diğer
fagositik hücreler tarafından fagosite edilemeyecek
kadar büyük olmasına rağmen
eozinofiller özel yüzey molekülleri yoluyla parazitlere tutunurlar. ve birçoğunu öldüren
maddeleri salgılarlar. Örneğin; dünyada ki en yaygın enfeksiyonlardan biri olan
sistozomiyazis bazı üçüncü dünya ülkelerinde toplumun üçte birinde bulunan bir parazit
enfeksiyonudur ve parazit vücudun herhangi bir bölgesini tutar. Eozinofiller kendilerini
parazitin genç formlarına bağlarlar ve onların çoğunu öldürürler. Bunu çeşitli yollarla yaparlar
1- Modifiye lizozomlar olan granüllerinden hidrolitik enzimleri salarak, 2- Olasılıkla,
oksijenin özellikle öldürücü olan yüksek derecede reaktif formlarını salarak ve 3- Büyük
bazik protein diye adlandırılan yüksek derecede larvasidal polipeptidi salarak. Amerika
Birleşik Devletlerinde eozinofiliye neden olan bir diğer paraziter hastalık trişinozistir ve
pişmemiş domuz eti yedikten sonra trişinella paraziti (domuz kurdu) nin kaslara yayılması ile
olur.
Eozinofiller özellikle allerjik reaksiyonların olduğu dokularda örneğin; astımlı
kişilerde akciğerlerin peribronşiyal dokularında ve allerjik cilt reaksiyonlarından sonra deride
toplanma eğilimindedirler. Bu durum kısmen mast hücreleri ve bazofillerin allerjik reaksiyona
katılmaları nedeniyle olur.Mast hücreleri ve bazofiller, eozinofillerin inflamasyonlu allerjik
dokuya göç etmesine neden olan eozinofil kemotaktik faktörü salarlar. Eozinofillerin mast
hücreleri ve bazofillerden salgılanan inflamasyonu uyarıcı maddelerin bir kısmını detoksifiye
ettiğine inanılır ve muhtemelen allerjen-antikor kompleksini yıkarak fagosite eder, böylece
lokal inflamatuar sürecin yayılımını önlerler.
Bazofiller
Dolaşan kandaki bazofiller, vücuttaki kapillerlerin çoğunun hemen dışında yerleşik
büyük mast hücrelerine benzer. Hem bazofiller hem de mast hücreleri kanın pıhtılaşmasını
önleyen ve yağlı bir yemekten sonra yağ partiküllerini kandan hızla uzaklaştıran heparini
salarlar. Mast hücreleri ve bazofiller, histamin ve az miktarda bradikinin ve serotonin de
salarlar. Gerçekten de inflamasyon sırasında bu maddeleri serbestleten başlıca hücreler
inflamasyonlu dokudaki mast hücreleridir.
Mast hücreleri ve bazofiller allerjik reaksiyonların bazı tiplerinde çok önemli rol
oynarlar. Çünkü allerjik reaksiyona sebep olan antikor IgE mast hücreleri ve bazofillere özel
tutunma eğilimindedir. Daha sonra özgül antijen antikor ile reaksiyona girdiği zaman,
meydana gelen antijen-antikor bağlanması mast hücresi veya bazofilde yırtılmaya neden olur
ve çok büyük miktarlarda histamin, bradikinin, serotonin, heparin, anaflaksinin yavaş
tepkiyen maddesi ve birkaç lizozomal enzim salınır. Bunlar allerjik görünümün çoğunun
değilse de bu bir kısmının nedeni olan lokal vasküler ve doku reaksiyonlarına yol açarlar.
Lökopeni
Lökopeni veya agranülositoz olarak bilinen ve nadiren ortaya çıkan klinik durumda
kemik iliği lökositlerin yapımını durdurarak vücudu bakterilere ve dokuları istila eden diğer
ajanlara karşı korunmasız bırakır.
Normalde insan vücudu birçok bakteri ile simbiyoz halinde yaşar çünkü vücudun
bütün müköz membranları sürekli olarak çok sayıda bakteri ile karşılaşır. Ağızda hemen
daima, çeşitli spiroket, pnömokok ve streptokok türü bakteriler bulunur ve aynı bakteriler,
daha az miktarda tüm solunum yollarında vardır. Sindirim kanalı özellikle kolon basili ile
doludur. Hatta gözlerde, üretra ve vajinada daima bakteriler bulunabilir. lökosit sayısındaki
herhangi bir azalma, vücutta zaten var olan bakterilerin derhal dokulara yayılmasına yol açar.
Kemik iliği lökosit yapımını durdurduktan iki gün sonra ağız ve kolonda ülserler görülebilir
veya kişide ağır solunum enfeksiyonları gelişir. Ardından ülserlerdeki bakteriler hızla çevre
dokulara ve kana yayılırlar. Tedavi edilmezse akut total lökopeninin başlamasından bir
haftadan az bir süre sonra sıklıkla ölüm gerçekleşir.
Nükleer patlama nedeniyle vücudun gamma ışınları ile irradiyasyonu veya benzen
veya antrasen çekirdeği içeren kimyasal maddeler veya ilaçlarla karşılaşma, kemik iliği
aplazisine neden olur. Gerçektende bilinen ilaçların bazıları örneğin; kloramfenikol,
tiyourasil (trotoksikoz tedavisinde kullanılır) ve hatta çeşitli barbitürat hiptonikler
agranülositoz (veya kemik iliği aplazisi, kemik iliğinde hiçbir hücrenin eritrositler dahil
üretilmemesidir.) nedenleridir, böylece bu hastalığın tüm enfeksiyon aşamaları gelişir.
Kemik iliğinin harabiyetinden sonra, bazı kök hücreler, miyeloblastlar ve
hemositoblastlar ilikte zedelenmeden kalırlar ve yeterli zaman sağlandığında kemik iliğini
rejenere etme yeteneğindedirler. Enfeksiyonları engelleyen antibiyotikler ve diğer ilaçlarla
uygun şekilde tedavi edilen hastada, genellikle birkaç hafta ile birkaç ay içinde kan hücreleri
konsantrasyonunu normale getirecek yeterli kemik iliği oluşur.
LÖSEMİLER
Lösemiler,lökositlerin kontrolsüz üretimi; bir miyeloid ya da lenfoid hücrenin
kanseröz mutasyonu nedeniyle gelişir ve kan dolaşımdaki anormal lökositlerin sayısının çok
artması ile karakterizedir.
Lösemi tipleri: Lösemiler iki genel tipe ayrılır.
Lenfoid lösemiler ve myeloid
lösemiler. Lenfoid lösemiler, lenfoid hücrelerin kanseröz üretimi nedeniyle olur, genellikle
lenf düğümleri veya diğer lenfoid dokularda başlar ve sonra vücudun diğer bölgelerine yayılır.
İkinci lösemi tipi olan miyeloid lösemi, kemik iliğindeki genç myeloid hücrelerin kanseröz
üretimi ile başlar ve sonra vücuda yayılır. Öyle ki, lökositler çeşitli ekstramedüler organlarda
özellikle de lenf düğümleri dalak ve karaciğerde üretilir.
Myeloid lösemide, kanseröz süreç arasıra, kısmi farklılaşmış hücreler üretir bunlar
monositik lösemi olarak adlandırılabilir. Ancak daha sıklıkla lösemi hücreleri şekilsiz,
değişikliğe uğramamış (andiferansiye) ve normal lokositlerin hiçbirine benzemeyen türdendir.
Genellikle daha andiferansiye hücreler daha akut lösemiye neden olur ve eğer tedavi
edilmezse birkaç ay içinde ölüme yol açar. Daha diferansiye (farklılaşmış) hücrelerde süreç
oldukça kronik olabilir, bazen 10-20 yıla kadar yavaş yavaş gelişir.
Lösemik hücreler, özellikle andiferansiye hücreler, lökositlerin enfeksiyonlara karşı
genel koruma sağlayıcı fonksiyonundan yoksundurlar.
Löseminin vücuttaki etkileri
Löseminin ilk etkisi, vücudun diğer bölgelerinde lösemik hücrelerin metastatik
gelişimidir. Kemik iliğindeki lösemik hücreler o denli hızla çoğalabilir ki çevredeki kemiğe
hızla yayılırlar, ağrıya neden olurlar ve sonunda kemik kırıklarına yol açarlar. Hemen hemen
tüm lösemiler, löseminin kemik iliği veya lenf düğümlerinden kaynaklanmasına bakmaksızın
dalak, lenf düğümleri, karaciğer ve özellikle damar bölgelerine yayılırlar. Bu dokuların
metabolik elementlerini kullanır ve sonuçta doku harabiyetine neden olur.
Löseminin genel etkileri enfeksiyonların gelişmesi ağır anemi ve trombositopeniye
bağlı kanama eğilimidir. Bu etkiler, normal kemik iliği ve lenfoid hücrelerin fonksiyonsuz
lösemik hücreler ile yer değiştirmesi sonucudur. Sonuç olarak, löseminin vücuttaki belki de en
önemli etkisi; büyüyen kanserli hücreler tarafından metabolik maddelerin aşırı kullanımıdır.
Lösemik doku yeni hücreleri o kadar hızlı üretir ki, vücut sıvılarında besin maddelerine
özellikle amino asitler ve vitaminlere gereksinim çok artar. Buna bağlı olarak hastanın enerjisi
çok azalır ve amino asitlerin aşırı kullanımı, vücudun normal protein depolarının hızla
azalmasına neden olur. Böylece lösemik doku büyürken, diğer dokular gerilemeye başlar.
Metabolik açlık yeterince uzun sürerse tek başına ölüm nedeni olabilir.
Hazırlayan: Prof.Dr.Sena ERDAL
HEMOSTAZ VE KAN PIHTILAŞMASI
HEMOSTAZIN TANIMI VE OLUŞUMU
Hemostaz, kan kaybının önlenmesi anlamına gelir. Bir damar zedelendiği ya da
yırtıldığı zaman çeşitli mekanizmalar harekete geçer ve kanın damar dışına çıkması
engellenir. Bu mekanizmalar: 1- Damar spazmı, 2- Trombosit tıkacı oluşumu, 3- Kanın
koagülasyonu sonucu, kan pıhtısı oluşumu, 4- Fibröz dokunun pıhtı içine doğru
büyümesiyle damardaki deliğin kalıcı olarak kapatılmasıdır.
Damar spazmı
Kan damarı kesildikten veya yırtıldıktan hemen sonra travmanın damar üzerine etkisi
ile damar duvarı kasılır Bu durum hasarlanan damardaki kanamanın azalmasına neden olur.
Kasılma; sinirsel refleksler, lokal miyojenik spazm ve hasarlanan dokular ile trombositlerden
kaynaklanan lokal humoral faktörler sonucu gelişir. Sinirsel refleksler; hasarlanan damar ve
çevre dokulardan kaynaklanan ağrı veya diğer uyarılar ile başlatılır. Vazokonstrüksiyonun
büyük kısmı olasılıkla damar duvarına doğrudan hasarla başlayan lokal miyojenik kasılmalar
sonucu
gelişir.
Daha
küçük
damarlarda
vazokonstrüksiyonun
büyük
kısmından
vazokonstrüktör bir madde olan tromboksan A2'yi serbestleten trombositler sorumludur.
Damar ne kadar çok zedelenirse spazm derecesi o kadar büyük olur. Buna göre keskin
bir aletle yaralanan kan damarı ezilen bir damardan daha çok kanar. Bu lokal damar spazmı
dakikalar ve hatta saatlerce sürebilir ve bu süre içinde trombosit tıkacı oluşumu ve kan
pıhtılaşması gelişir.
Hemostaz olayında damar spazmının değeri, bir şahsın bacağında ezilme şeklinde bir
travma olduğu zaman gösterilebilir. Bu şartlarda, anterior tibial arter gibi büyük bir arterin
zedelenmesinde bile kuvvetli spazm yardımıyla letal kan kaybı önlenebilir.
Trombositlerin fiziksel ve kimyasal özellikleri
Yaşam süreci içinde vücutta hergün birçok küçük damarsal delikler oluşur. Bunlar
genellikle kan pıhtısı yerine trombosit tıkaçları ile kapatılır. Damar bütünlüğünün
sağlanmasında önemli görevleri olan trombositler; yuvarlak ya da oval 1-4 mikron çapında
küçük disk şeklinde kan hücreleridir. Kemik iliğinde megakaryositlerden oluşur.
Megakaryositler kemik iliğinde hematopoetik serinin oldukça büyük hücreleridirler. Kemik
iliğinde ya da kana geçtikten bir süre sonra özellikle pulmoner kapillerlerden geçmeye
çalışırken
parçalanarak
trombositleri
oluştururlar.
Trombositlerin
kandaki
normal
konsantrasyonları 150.000-400.000/ mm3 dür.
Nükleusları olmamasına ve çoğalmamalarına karşın trombositler hücrenin birçok
fonksiyonel karakteristiklerini taşırlar. Sitoplazmalarında çeşitli aktif faktörler vardır.
Bunlar:1- Trombositlerin kasılmasını sağlayan ve kas hücrelerindekine benzeyen aktin ve
miyozin molekülleri ile diğer bir kontraktil protein olan trombostenin; 2- Çeşitli enzimleri
sentezleyen ve çok miktarda kalsiyum iyonlarını depolayan endoplazmik retikulum ve golgi
cihazının kalıntıları, 3- Mitokondri, ATP ve ADP oluşturabilen enzim sistemleri, 4- Lokal
hormonlardan
birçok
damarsal
ve
diğer
lokal
doku
reaksiyonlarını
sağlayan
prostaglandinleri sentezleyen enzim sistemleri, 5- Daha sonra kan pıhtılaşmasıyla ilişkili
olarak tartışılacak önemli bir protein olan fibrin stabilize edici faktör, 6- Damar endotel
hücrelerinin, damar düz kas hücrelerinin ve fibroblastların çoğalma ve büyümelerinin ve
böylece hasarlı damar duvarlarının onarımı için gerekli hücresel büyümeyi sağlayan büyüme
faktörü.
Trombositlerin hücre membranı da önemlidir. Yüzeylerini kaplayan glikoprotein
örtüsü trombositlerin normal endotele yapışmasını önlerken, damar çeperlerinin hasarlanan
alanlarına, özellikle zedelenen endotel hücrelerine ve damar çeperinde daha derinlerde açığa
çıkan kollajene yapışmalarını sağlar. Aynı zamanda, membranda çok miktarda fosfolipidler
bulunur. Bunlar daha sonra tartışılacağı gibi kan-pıhtılaşma sürecini birçok noktada aktive
edici rol oynar.
Trombositlerin yarı ömrü dolaşımda 9-11 gündür; bu süre sonunda yaşam süreçleri
sona erer ve dolaşımdan başlıca doku makrofajları tarafından uzaklaştırılırlar. Trombositlerin
yarısından fazlası kanın dalakta sıkı trabeküler ağ yapısından geçmesi sırasında, makrofajlar
tarafından tutularak kandan uzaklaştırılır.
Trombosit tıkaç mekanizması
Damar
yırtıklarının
kapanması
trombositlerin
önemli
bazı
fonksiyonlarına
dayanmaktadır. Trombositler hasara uğrayan damar yüzeyine, örneğin; damar yüzeyindeki
kollajen liflere ve hatta hasarlı endotel hücrelerine dokundukları zaman karakteristiklerini
değiştirirler. Şişmeye başlarlar; düzensiz bir şekil alarak yüzeylerinden sayısız psödopodlar
uzatırlar kontraktil proteinleri güçlü bir şekilde kasılarak çok sayıda aktif faktörler içeren
granüllerin serbestlemelerini sağlarlar, yapışkan hale gelirler ve dokulardaki kollajene ve Von
Willebrand Faktörü denen bir proteine tutunurlar, çok miktarda ADP salgılarlar, enzimleriyle
tromboksan A2'yi oluştururlar. ADP ve tromboksan A2 daha sonra çevredeki trombositlere
etki ile onları da aktive eder ve bu yeni aktiflenmiş trombositlerde yapışkanlıkları sayesinde
başlangıçta aktiflenmiş trombositlere yapışırlar. Böylece, damarın yırtılan herhangi bir
noktasında, hasara uğrayan damar duvarı ya da damar dışı dokular gittikçe artan sayıda
trombositin aktive olması ve bu aktiflenen trombositlerin de yeni trombositleri aktive
etmesiyle gelişen bir kısır döngüyü başlatarak trombosit tıkacının oluşumunu sağlarlar.
Başlangıçta zayıf olan bu tıkaç damar yırtığı küçükse kan kaybını önleyebilir. Ancak;
pıhtılaşma sürecinin sonraki aşamalarında fibrin iplikleri oluşarak trombositlere bağlanır ve
böylece sıkı ve dayanaklı bir tıkaç oluşur.
Damar deliklerinin kapatılmasında trombositlerin önemi. Eğer damardaki yırtılma
küçükse, trombosit tıkacı kan kaybını tek başına tamamen durdurur. Ancak delik büyükse
kanamayı durdurmak için trombosit tıkacına ek olarak kan pıhtılaşması da gerekir.
Trombosit tıkaç mekanizması gün içinde yüzlercesi görülen çok küçük damarlardaki
ve endotel hücrelerindeki yırtıkların kapatılması için son derece önemlidir. Gerçekte; endotel
hücrelerindeki çok sayıda küçük delikler genellikle trombositler tarafından kapatılırlar.
Trombositler endotel hücreleriyle kaynaşarak bir endotel hücre membranı oluşmasını
sağlarlar. Trombosit sayısı çok az olan bir kişide derialtında ve tüm internal dokularda normal
kişilerde izlenmeyen yüzlerce küçük hemorajik odak gelişir.
Yırtılan damarda kan pıhtılaşması
Hemostazın üçüncü mekanizması kan pıhtısı oluşumudur. Damar duvarı ağır biçimde
hasarlanmışsa 15-20 saniye içinde pıhtı gelişmeye başlar. Hasarlanma hafifse pıhtılaşma 1-2
dakika içinde ortaya çıkar. Hasarlanan damar duvarı ve trombositlerden kaynaklanan aktivatör
maddeler ve hasarlanan damar duvarına yapışan
plazma proteinleri pıhtılaşma sürecini
başlatır.
Damarın yırtılmasından 3-6 dakika sonra eğer damardaki delik çok geniş değilse,
açıklığın tümü ya da damarın yırtılan ucu pıhtı ile dolar, 20 dk. ya da 1 saat sonra pıhtı
büzüşür (retrakte olur) ve damarı daha da fazla kapatır. Trombositler pıhtı retraksiyonunda da
önemli rol oynarlar.
Pıhtı bir kez oluştuktan sonra iki ayrı yönde gelişme gösterebilir: 1- Fibroblastlarca
istila edildikten sonra tüm pıhtı bağ dokusuna dönüşür ya da 2- Pıhtı eriyebilir. Damar
duvarındaki küçük bir delikte oluşan pıhtı genellikle birkaç saat içinde fibroblastlarca istilaya
uğrar (bu olay trombositlerden salgılanan büyüme faktörü ile kısmen hızlandırılır). Bu faaliyet
pıhtının tümüyle fibröz dokuya dönüşmesi için 1-2 hafta kadar sürer. Diğer yandan, kanın
dokulara sızmasında olduğu gibi; fazla miktarda kan pıhtılaşarak büyük bir pıhtı
oluşturduğunda, pıhtının kendi içindeki özel maddeler aktif hale geçerek enzimatik etki ile
pıhtıyı eritirler.
PIHTILAŞMA MEKANİZMASI
Temel teori: Kan ve dokularda kan pıhtılaşmasını etkileyen 50'den fazla önemli
madde bulunmuştur. Bunların
bazıları pıhtılaşmayı sağlar, bunlara prokoagülan denir,
diğerleri pıhtılaşmayı inhibe ederler, bunlara ise antikoagülan denmektedir. Kanın pıhtılaşıp
pıhtılaşmaması bu iki grup madde arasındaki dengeye bağlıdır. Normalde antikoagülanlar
baskındır ve kan pıhtılaşmaz; ama bir damar zedelendiğinde hasarlanan alandaki
prokoagülanlar aktive olarak antikoagülanlara baskın hale gelirler ve pıhtı oluşur.
Genel mekanizma: Koagülasyon konusunda çalışan tüm araştırmacılar pıhtılaşmanın
3 ana basamakta meydana geldiği konusunda birleşirler: 1- Damarın yırtılması ya da kanın
kendisinin hasarlanmasına cevap olarak kanda bir düzineden fazla pıhtılaşma faktörünün rol
oynadığı bir dizi kimyasal reaksiyonlar kompleksi meydana gelir. Net sonuç, aktive olan tüm
maddelerin protrombin aktivatörü denen bir kompleks oluşturmasıdır. 2- Protrombin
aktivatörü protrombinin trombine dönüşümünü katalizler. 3- Trombin bir enzim görevi
yaparak fibrinojeni fibrin iplikçiklerine çevirir, daha sonra fibrin iplikçikleri trombositler, kan
hücreleri ve plazmayı da içine alarak pıhtıyı oluşturur.
İlk olarak protrombinin trombine dönüşümüyle başlayan pıhtı oluşum mekanizmasını,
sonra da geriye dönerek protrombin aktivatörünün oluştuğu pıhtılaşma işleminin
basamaklarını tartışacağız.
Protrombinin trombine dönüşümü
Kan damarının yırtılması ya da kandaki bazı özel aktivatör maddelerin hasarlanması
sonucu oluşan protrombin aktivatörü; ortamda yeterli Ca++ varlığında, protrombinin trombine
dönüşmesine neden olur.
Bunu takiben trombin 10- 15 sn içinde fibrinojen moleküllerinin fibrin iplikçiklerine
polimerizasyonuna sebep olur. Buna göre kan pıhtılaşmasında hız sınırlayıcı faktör genellikle
protrombin aktivatörünün oluşumudur. Çünkü bu noktadan sonraki reaksiyonlar pıhtı
oluşturmak için hızlı bir şekilde gelişir.
Trombositler de protrombinin trombine dönüşümünde önemli rol oynarlar. Çünkü
protrombinin çoğu, hasarlanan dokuya daha önceden bağlanmış olan trombositler üzerindeki
protrombin reseptörleri ile birleşir. Bu bağlanma, pıhtılaşmanın gerekli olduğu dokuda
protrombinden trombinin oluşumunu hızlandırır.
Protrombin ve trombin
Protrombin 68.700 molekül ağırlığında α2 globulin yapısında bir plazma proteinidir.
Normal olarak plazmada konsantrasyonu yaklaşık 15 mg/dl’dir Stabil olmayan bir proteindir
ve kolayca daha küçük bileşiklere parçalanabilir. Bu bileşiklerden biri 33.700 molekül ağırlığı
ile protrombinin hemen hemen yarısı kadar olan trombindir.
Protrombin karaciğerde sürekli olarak sentezlenir ve pıhtılaşma için vücudun tüm
bölgelerinde
kullanılır.
Eğer
karaciğerde
protrombin
üretimi
azalırsa,
plazmadaki
konsantrasyonu bir ya da birkaç gün içinde normal pıhtılaşmayı sağlayacak miktarın çok
altına düşer. Protrombinin normal oluşumu için karaciğerin K vitaminine gereksinimi vardır.
Bu yüzden, K vitamini eksikliği ya da normal protrombin oluşumunu önleyen bir karaciğer
hastalığının varlığı protrombin düzeyini, kanama eğilimine neden olacak kadar düşürebilir.
Fibrinojenin fibrine dönüşümü- pıhtı oluşumu
Fibrinojen: Fibrinojen plazmada 100-700 mg/dl miktarlarında bulunan yüksek
molekül ağırlıklı (340.000) bir proteindir. Fibrinojen karaciğerde yapılır ve karaciğer
hastalıklarında
protrombin
konsantrasyonu
gibi
bazen
fibrinojenin
dolaşımdaki
konsantrasyonu da azalır.
Büyük moleküler yapısı nedeniyle normalde az miktarda fibrinojen interstisyel sıvılara
geçer; fibrinojen koagülasyon işlemindeki esas faktörlerden biri olduğu için de interstisyel
sıvı genellikle çok az pıhtılaşır ya da hiç pıhtılaşmaz. Ancak kapillerlerin permeabilitesi
patolojik olarak artarsa fibrinojen pıhtılaşmaya yetecek miktarlarda doku sıvısı içine geçer ve
plazma ve tam kanın pıhtılaşmasına benzer şekilde bu sıvılar da pıhtılaşır.
Fibrin oluşumunda trombinin fibrinojene etkisi:
Trombin proteolitik etkisi olan protein yapısında bir enzimdir. Fibrinojen üzerine
etkiyle herbir fibrinojen molekülünden dört düşük molekül ağırlıklı peptidi ayırır ve diğer
fibrin molekülleriyle kendiliğinden polimerize olma yeteneği taşıyan bir molekül olan fibrin
monomer molekülleri saniyeler içinde pıhtının retikülümünü oluşturacak olan uzun fibrin
iplikçiklerine polimerize olurlar.
Bu polimerizasyonun ilk aşamasında fibrin monomer molekülleri zayıf nonkovalan
hidrojen bağlarıyla birarada tutulur ve yeni oluşan iplikçikler de diğerleriyle çapraz bağlar
yapmaz. Bu yüzden oluşan pıhtı zayıftır ve kolayca çözülebilir. Sonraki birkaç dakika içinde
fibrin retikulumunu oldukça güçlendirecek diğer bir işlem gelişir. Fibrin-stabilize edici faktör
adı verilen, normalde plazma globulinlerinde az miktarda bulunan ama pıhtı içinde tutulan
trombositlerden de salınan bir madde bu işlemi sağlar. Fibrin-stabilize edici faktör fibrin
liflerine etki etmeden önce kendisi aktive edilmelidir. Fibrin oluşumuna sebep olan trombin
aynı zamanda fibrin-stabilize edici faktörü de aktive eder. Bu aktif madde daha sonra, fibrin
monomer molekülleri arasında kovalan bağlar ile komşu fibrin iplikçikleri arasında çok sayıda
çapraz bağlar oluşturarak fibrin ağının üç boyutlu yapısını kuvvetlendirir.
Kan pıhtısı: Pıhtı tüm yönlerde uzanan ve kan hücreleri, trombositler ve plazmayı
içinde tutan fibrin yumağından oluşmuştur. Fibrin iplikçikleri kan damarlarının hasarlanan
yüzeylerine de yapışır, böylece pıhtı herhangi bir damar yırtığını kapatır ve kan kaybını önler.
Pıhtı retraksiyonu (büzüşmesi)- serum. Pıhtı oluştuktan sonra birkaç dakika içinde
kasılmaya başlar ve genellikle 20-60 dakika içinde pıhtı içindeki sıvının çoğu ayrılır. Bu açığa
çıkan sıvıya serum denir, çünkü içinde fibrinojen ve diğer birçok pıhtılaşma faktörleri
bulunmaz. Serum plazmadan bu nedenle farklıdır. Bu faktörlerin yokluğu nedeniyle serum
pıhtılaşamaz.
Pıhtının retraksiyonunda trombositler önemli rol oynar. Bu nedenle pıhtının retrakte
olamaması dolaşımdaki trombosit sayısının azaldığının bir göstergesidir. Kan pıhtısı içindeki
trombositlerin elektron mikrografileri trombositlerin farklı iplikçikleri birbirine bağlayacak
şekilde fibrin iplikçiklerine tutunduklarını göstermektedir. Bunun yanısıra pıhtı içinde ki
trombositler fibrin-stabilize edici faktör gibi bazı prokoagülan maddeleri salgılamaya devam
ederek komşu fibrin iplikçikleri arasında daha fazla çapraz bağların oluşumunu sağlarlar.
Ayrıca trombositler, yapılarında bulunan kontraktil proteinler olan trombostenin, aktin ve
miyozin moleküllerini aktive ederek fibrine bağlı trombositlerin güçlü kasılmalarına yol
açarlar ve bu şekilde pıhtı kasılmasına doğrudan katılırlar. Bu aynı zamanda fibrin ağının
küçülmesine yardım eder. Kasılma trombin ve trombositlerin mitokondri, endoplazmik
retikulum, golgi apareyi gibi organellerinde bulunan kalsiyum depolarından salınan kalsiyum
iyonları ile aktive olur ve hızlandırılır.
Pıhtı retrakte olduğunda, yırtılan kan damarlarının uçları birbirlerine doğru çekilir ve
böylece hemostazın son aşamasına ulaşılır.
Pıhtı oluşumunun kısır döngüsü
Kan pıhtısı gelişmeye başlar başlamaz dakikalar içinde çevresindeki kana da yayılır.
Yani, pıhtının kendisi bir kısır döngü oluşturarak (pozitif feedback) daha fazla pıhtılaşmaya
neden olur. Bunun en önemli nedenlerinden biri trombinin proteolitik aktivitesinin
fibrinojenin yanısıra diğer birçok pıhtılaşma faktörleri üzerinde etkili olmasıdır. Örneğin;
trombin protrombin üzerine doğrudan proteolitik etki göstererek daha fazla trombin
oluşmasına yol açar ve bu da protrombin aktivatörü oluşumunda sorumlu pıhtılaşma faktörleri
üzerine etkindir. Bu etkiler, faktör VII,IX,X,XI ve XII'nin aktivitelerinin hızlandırılması ve
trombositlerin agregasyonudur. Kritik miktarda trombin oluştuğunda daha fazla kanın
pıhtılaşmasına ve daha fazla trombin meydana gelmesine yol açan bir kısır döngü gelişir;
böylece kan pıhtısı herhangi bir şekilde durduruluncaya kadar büyümeye devam eder.
Pıhtılaşmanın başlaması: protrombin aktivatörü oluşumu
Buraya kadar pıhtılaşma işleminin kendisini tartıştık. Şimdi en başa dönüp
pıhtılaşmayı başlatan daha karmaşık mekanizmaları ele alalım. Bu mekanizmalar; damar
duvarı ve komşu dokuların veya kanın travmaya uğraması ya da kanın hasarlanmış endotel
hücreleriyle veya kan damarı endoteli dışındaki kollajen ve diğer doku elemanlarıyla teması
sonucu aktive olur. Her durumda, protrombin aktivatörü oluşumuna yol açarlar ve bu da
protrombinin trombine dönüşümüne ve tüm diğer pıhtılaşma aşamalarının gelişmesine neden
olur.
Protrombin aktivatörü gerçekte birbirleriyle sürekli etkileşim halinde olan iki yolla
oluşturulur. 1- Damar duvarı ve çevresindeki dokuların travmaya uğramasıyla başlayan
ekstrensek yol ve 2- Kanın kendi içinde başlayan intrensek yol.
Hem ekstrensek ve hem de intrensek yolda bir seri farklı plazma proteinleri ve
özellikle β-globulinler önemli rol oynar. Bunlara kan-pıhtılaşma faktörleri adı verilir ve
çoğunlukla proteolitik enzimlerin inaktif formlarıdır. Aktif formlarına dönüştürüldüklerinde
enzimatik etkileri ile pıhtılaşma işleminin seri reaksiyonlarına neden olurlar. Pıhtılaşma
faktörlerinin çoğu Romen rakamlarıyla belirtilirler.Aktif formda oldukları belirtilmek
istendiğinde ise Romen rakamının ardına bir küçük a harfi konulur; faktör VIII'in aktif formu
VIII'a olarak gösterilir.
Pıhtılaşmanın başlamasında ekstrensek mekanizma
Protrombin aktivatörü oluşumunu başlatan ekstrensek mekanizma damar duvarının
zedelenmesi veya ekstravasküler travmaya uğraması ile aktive olur.
1- Doku faktörü serbestlenmesi: Travmatize dokudan doku faktörü ya da doku
tromboplastini denen çeşitli faktörler serbestlenir. Bunlar başlıca doku membranlarından
gelen fosfolipidler ile önemli bir proteolitik enzim içeren lipoprotein kompleksinden
oluşur.
2- Faktör X'un aktivasyonu Faktör VII ve doku faktörünün rolü: Doku faktörünün lipoprotein
kompleksi koagülasyon faktörü VII ile kompleks oluşturur ve kalsiyum iyonları varlığında
faktör X üzerine enzimatik etki göstererek aktif faktör X'u (Xa) oluşturur.
3- Aktif faktör X'un protrombin oluşumu üzerine etkisi Faktör V'in rolü: Aktif faktör X
hemen doku faktörünün parçası olan doku fosfolipidleriyle ya da trombositlerden
serbestlenen fosfolipidlerle birlikte faktör V ile birleşerek protrombin aktivatörü denen
kompleksi oluşturur. Bu da birkaç saniye içinde, protrombini trombine parçalar ve
pıhtılaşma işlemi daha önce açıklandığı gibi devam eder. Başlangıçta protrombin
aktivatörü kompleksi içindeki faktör V inaktiftir; fakat pıhtılaşma işlemi ve trombin
oluşumu başladığında, trombinin proteolitik etkisiyle faktör V aktive olur. Bu daha sonra
protrombin aktivasyonunu güçlü bir şekilde hızlandırır. Böylece son protrombin aktivatör
kompleksinde, aktif faktör X protrombini trombine çeviren gerçek bir proteaz görevi
yapar, aktif faktör V bu proteaz aktivitesini büyük ölçüde güçlendirir ve fosfolipidler ise
olayı daha da hızlandırırlar.
Pıhtılaşmanın başlamasında intrensek mekanizma
Protrombin oluşumunu ve dolayısıyla pıhtılaşmayı başlatan ikinci mekanizma kanın
kendisinin travmaya uğraması veya kanın travmatize bir damar duvarındaki kollajenle
teması sonucu başlar ve aşağıdaki reaksiyonlar zinciri ile devam eder
1- Kanın travmaya uğraması; Faktör XII'nin aktivasyonuna ve Trombosit fosfolipidlerinin
serbestlenmesine neden olur. Kanın travmaya uğraması ya da damar duvarındaki
kollajenle teması kanda iki önemli pıhtılaşma faktörünü değiştirir: faktör XII ve
trombositler, faktör XII kollajenle veya cam gibi ıslanabilir bir yüzeyle temas ettiğinde
yeni bir konfigürasyon alarak "aktif faktör XII" denen proteolitik bir enzime dönüşür.
Aynı zamanda, kanın travmaya uğraması, trombositlerin de kollajene veya ıslanabilir bir
yüzeye yapışarak (ya da başka bir nedenle) hasarlanmasına neden olur ve bunun
sonucunda, daha sonraki pıhtılaşma reaksiyonlarında rol oynayan trombosit faktör 3
denen lipoproteini içeren trombosit fosfolipidleri ortama serbestlenir.
2- Faktör XI'in aktivasyonu; Aktif faktör XII faktör XI'i enzimatik olarak aktive eder ki bu
intrensek yolun ikinci aşamasıdır. Bu reaksiyon için ayrıca yüksek molekül ağırlıklı
(HMW) kininojen'e gereksinim vardır ve prekallikrein ile de hızlandırılır.
3- Faktör IX'un aktif faktör XI tarafından aktivasyonu. Aktif faktör XI sonra enzimatik etki
ile faktör IX'u aktive eder.
4- Faktör X'un aktivasyonu-Faktör VIII'in rolü: Aktif faktör XI, faktör VIII, trombosit
fosfolipidleri ve travmatize trombositlerden salınan faktör 3 birlikte etki göstererek faktör
X'u aktive ederler. Faktör VIII veya trombositlerin eksikliğinde bu aşamanın yetersiz
olacağı açıktır. Faktör VIII klasik hemofili hastalarında eksik olan faktördür ve bu nedenle
antihemofilik faktör olarak da adlandırırlır. Trombositler ise trombositopeni denen
kanama hastalığında eksik olan pıhtılaşma faktörüdür.
5- Protrombin aktivatörü oluşumunda aktif faktör X'un etkisi- Faktör V'in rolü: İntrensek
yolun bu aşaması ekstrensek yolun son aşamasının aynısıdır. Yani, aktif faktör X, faktör V
ve trombosit veya doku fosfolipidleriyle birleşerek protrombin aktivatörü kompleksini
oluşturur. Bunu takiben, protrombin aktivatörü saniyeler içinde protrombinin trombine
parçalanmasını başlatır ve bu şekilde daha önce bahsedildiği gibi pıhtılaşma işleminin son
basamakları harekete geçmiş olur.
İntrensek ve ekstrensk yollarda kalsiyum iyonlarının rolü
İntrensek yolun ilk iki basamağı dışında, bütün reaksiyonların başlatılabilmesi veya
hızlandırılabilmesi için kalsiyum iyonlarına gereksinim vardır. Bu nedenle kalsiyum
iyonlarının yokluğunda kan pıhtılaşmaz.
Canlılarda kalsiyum iyon konsantrasyonu hiçbir zaman kanın pıhtılaşma kinetiğini
etkileyecek düzeylere düşmez. Diğer yandan, bir kişiden kan alındığında kalsiyum iyon
konsantrasyonu pıhtılaşma için eşik düzeyin altına düşürülerek kanın pıhtılaşması
engellenebilir. Bu amaçla ya kan sitrat iyonları gibi maddelerle reaksiyona sokularak
kalsiyum deiyonize edilir ya da oksalat iyonları ile kalsiyumun presipitasyonu sağlanır.
Ekstrensek ve intrensek yollar arasındaki etkileşim-kanın pıhtılaşmaya başlamasının
özeti
Kan damarının yırtılmasından sonra pıhtılaşma süreci ekstrensek ve intrensek sistemlerin
aynı anda aktivasyonu ile başlatılır. Doku faktörü ekstrensek yolu başlatırken, faktör XII ve
trombositlerin damar duvarındaki kolejenle teması intrensek yolu aktive eder.
Ekstrensek ve intrensek yollar arasındaki en önemli farklardan biri ekstrensek yolun
patlayıcı doğasıdır; bir kez başlatıldıktan sonra gelişme hızı yalnızca travmatize dokulardan
serbestlenen doku faktörü ile kanda bulunan faktör X,VII ve V miktarları ile sınırlandırılabilir.
Ciddi doku travmasında pıhtılaşma 15 saniye gibi kısa bir sürede oluşabilir. İntrensek yol ise
daha yavaş gelişir; pıhtılaşmanın oluşması için 1-6 dakikaya gereksinim vardır.
Normal damar sisteminde pıhtılaşmanın önlenmesi, intravasküler antikoagülanlar
Endotel yüzeyi faktörleri: Normal damar sisteminde pıhtılaşmayı önleyen en önemli
faktörler olasılıkla 1- endotelin düzgünlüğü; intrensek pıhtılaşma sisteminin aktivasyonunu
önler, 2- glikokaliks tabakası; endotelin iç yüzüne absorbe olan mukopolisakkaridler
pıhtılaşma faktörlerini ve trombositleri iterek pıhtılaşmanın aktivasyonunu engeller, 3- endotel
membranına bağlı bir protein olan trombomodulin; trombini bağlar. Trombomodulin ile
trombinin bağlanması pıhtılaşmayı yalnızca trombini ortamdan uzaklaştırmak suretiyle
önlemez, fakat trombomodulin-trombin kompleksi bir plazma proteini olan protein C'yi
aktive eder ve protein C, faktör V ve VIII'i inaktive etmek yoluyla antikoagülan etkinlik
gösterir.
Endotel duvarı hasarlandığında, hem düzgünlüğünü ve hem de glikokalisk-trombomodulin
tabakasını kaybeder; bunun sonucunda faktör XII ve trombositler aktive olarak pıhtılaşmanın
intrensek yolu başlatılmış olur. Eğer faktör XII ve trombositler endotel altndaki kolajenle
temas ederse, aktivasyon daha da güçlü olur.
Fibrinin antitrombin etkinliği ve antitrombin III: Kanın kendi içindeki en önemli
antikoagülanlar trombini kandan uzaklaştıranlardır. Bunların arasında en güçlü etkinlik
gösterenler: 1- Pıhtılaşma işlemi sırasında oluşan fibrin iplikçikleri, 2- antitrombin III veya
antitrombin- heparin kofaktörü de denilen bir α-globulindir.
Pıhtı oluşumu sırasında protrombinden meydana gelen trombinin yaklaşık % 85-90'ı
oluşan fibrin iplikçiklerine absorbe olur.Böylece pıhtının geniş alanlara yayılması engellenir.
Fibrin iplikçiklerine absorbe olmayan trombin ise antitrombin III ile birleşir. Antitrombin
III trombinin fibrinojen üzerine olan etkisini bloke eder ve sonraki 12-20 dakika içinde bağlı
durumdaki trombini inaktive eder.
Heparin: Diğer güçlü bir antikoagülan da heparindir. Normalde kandaki konsantrasyonu
düşük olduğundan, yalnızca sınırlı fizyolojik koşullarda önemli antikoagülan etkinlik gösterir.
Diğer yandan, klinikte bir farmakolojik ajan olarak damar içi pıhtılaşmayı önlemede çok daha
yüksek konsantrasyonları yaygın şekilde kullanılır.
Heparin molekülü yüksek negatif yüklü konjuge bir polisakkariddir. Tek başına
antikoagülan etkinliği çok az ya da hiç yoktur, fakat antitrombin III ile birleştiğinde
antitrombin III'ün trombini uzaklaştırma etkinliğini yüz kattan bin kata kadar artırmak
suretiyle antikoagülan etki gösterir. Bu nedenle, ortamda fazla miktarda heparin
bulunduğunda, dolaşımdaki serbest trombinin antitrombin III ile uzaklaştırılması çok hızlı
olur.
Heparin-antitrombin III kompleksi trombinin yanısıra diğer bazal aktif pıhtılaşma
faktörlerini de ortamdan uzaklaştırarak antikoagülan aktiviteyi arttırırlar. Bu faktörler aktif
XII, XI ve X'dir.
Heparin vücutta birçok farklı hücrede üretilir, fakat özellikle büyük miktarlarda heparin
tüm vücutta perikapiller bağ dokusuna yerleşmiş olan bazofilik mast hücreleri tarafından
yapılır. Bu hücreler tarafından sürekli olarak salgılanan az miktarda heparin dolaşım sistemine
geçer. Ayrıca, fonksiyonel olarak mast hücrelerine benzeyen bazofillerde küçük miktarlarda
heparini plazmaya serbestletirler.
Mast hücreleri akciğer kapillerlerini çevreleyen dokuda bol miktarda ve daha az olarak da
karaciğer kapillerlerinde bulunurlar. Bu alanlarda neden çok miktarda heparine gereksinim
olduğunu anlamak zor değildir. Yavaş akan venöz kanda oluşan pek çok embolik pıhtılar
akciğer ve karaciğer kapillerlerine ulaşır ve buralarda yeterli miktarda heparinin varlığı daha
fazla büyümesini öner.
Kan pıhtısının erimesi-plazmin
Plazma proteinleri plazminojen (profibrinolizin) adı verilen bir öglobulin içerirler ve bu
protein aktive olduğunda plazmin (veya fibrinolizin) denen bir maddeye dönüşür. Plazmin
pankreas salgısının en önemli proteolitik sindirim enzimi olan tripsine benzer yapıdadır. Bu
enzim, fibrin iplikçiklerinin yanısıra çevre kanda bulunan fibrinojen, faktör V, faktör VIII
protrombin ve faktör XII gibi maddeleri de sindirir. Bu nedenle kan pıhtısı içinde plazmin
oluştuğunda, pıhtının erimesine ve pıhtılaşma faktörlerinin çoğunun haraplanmasına neden
olur; hatta bazen kanın hipokoagülabilitesine yol açar.
Plazminojenin aktive olmasıyla plazmin oluşumu. Pıhtı erimesi: Bir pıhtı oluştuğunda,
çok miktarda plazminojen de diğer plazma proteinleri ile birlikte pıhtının içinde tutulur. Fakat
aktive olana kadar plazmine dönüşmez ya da pıhtıyı eritmez. Yaralanan dokular ve damar
endoteli çok yavaş olarak doku plazminojen aktivatörü (t-PA) adı verilen güçlü bir
aktivatör salgılarlar ve bu madde pıhtı kanamayı durdurduktan bir gün ya da daha sonra,
plazminojeni plazmine çevirir ve pıhtıyı ortadan kaldırır. Gerçekte, kan akımının pıhtılarla
bloke edildiği birçok küçük kan damarı bu mekanizma ile tekrar açılır. Bu nedenle, plazmin
sisteminin özellikle önemli bir işlevi, başka türlü temizlenmesi mümkün olmayan ve eninde
sonunda milyonlarca küçük periferik damarı tıkayacak olan küçük pıhtıları uzaklaştırmaktır.
İNSANDA AŞIRI KANAMAYA NEDEN OLAN DURUMLAR
Aşırı kanama kan pıhtılaşma faktörlerinden herhangi birinin eksikliği sonucu ortaya
çıkabilir. Geniş çaplı araştırmalara konu olan üç özel tip kanama eğilimi bulunmaktadır.
Bunlar: 1- K vitamini eksikliğine bağlı kanama, 2- Hemofili, 3- Trombositopeni dir.
K vitamini eksikliğine bağlı protrombin, faktör VII, faktör IX ve faktör X
azalması.
Birkaçı dışında kan pıhtılaşma faktörlerinin çoğu karaciğerde yapılır. Bu nedenle,
karaciğerin hepatit, siroz gibi hastalıkları pıhtılaşma sistemini bazen o kadar baskılayabilir ki,
hastada ciddi kanama eğilimi ortaya çıkar.
Karaciğerde pıhtılaşma faktörlerinin yapımını baskılayan diğer bir neden de K
vitamini eksikliğidir. K vitamini protrombin, faktör VII, faktör IX, faktör X ve protein C gibi
beş önemli pıhtılaşma faktörünün yapımı için gereklidir. K vitamini yokluğunda bu pıhtılaşma
faktörlerinin yetersizliği ciddi kanama eğilimine yol açabilir.
K vitamini intestinal kanalda bakteriler tarafından sürekli olarak sentezlenir. Bu
nedenle, intestinal bakteri florası henüz gelişmemiş olan yeni doğanlar dışında, K vitamininin
diyetteki eksikliğine bağlı yetersizliği normal insanlarda çok nadir görülür. K vitamini yağda
eriyebildiği ve normalde yağlarla birlikte kana absorbe olduğu için gastrointestinal
hastalıklarda, gastrointestinal kanalda yağ emiliminin bozulması sonucu sıklıkla K vitamini
eksikliği görülür.
K vitamini eksikliğinin en sık nedenlerinden biri safra kanallarının tıkanması veya
karaciğer hastalığı sonucunda karaciğerin safrayı gastrointestinal kanala salgılayamamasıdır.
Safranın yetersiz olması yağ sindirimi ve emilimini bozar ve bu yolla K vitamininin emilimi
de baskılanmış olur. Böylece karaciğer hastalıklarında, hem K vitamininin yetersiz emilimi ve
hem de karaciğer hücrelerindeki hasara bağlı olarak protrombin ve diğer faktörlerin yapımı
azalır. Bu nedenle, karaciğer hastalığı olan kişilere veya safra yolları tıkanıklığında cerrahi
girişim öncesi hastalara K vitamini enjeksiyonu yapılır. K vitamini eksikliği olan kişiye
operasyondan 4-8 saat önce K vitamini verilirse ve eğer karaciğer parankim hücrelerinin en az
yarısı normal fonksiyon yapıyorsa, pıhtılaşma faktörleri operasyon sırasında aşırı kanamayı
önlemeye yetecek düzeyde yapılırlar.
Hemofili
Hemofili hemen yalnızca erkeklerde görülen bir kanama eğilimidir. Vakaların % 85’i
Faktör VIII eksikliğine veya anomalisine bağlıdır. Hemofilinin bu tipine hemofili A veya
klasik hemofili adı verilir. ABD'de 10.000 erkekten 1'inde klasik hemofili vardır. Hemofili
hastalarının kalan % 15'inde faktör IX eksikliğine bağlı kanama eğilimi görülür. Her iki faktör
de dişi kromozomlarıyla resesif özellikli genetik geçiş gösterir. Bu nedenle, kadınlarda iki X
kromozumundan en az biri uygun genleri taşıyacağından hemofili görülmez. Bununla birlikte
kadınlar hemofili taşıyıcısı olabilirler; erkek çocuklarının yarısına hastalığı ve kız
çocuklarının yarısına da taşıyıcılık özelliğini geçirirler.
Genetik yetersizliğin ciddiyetine bağlı olarak hemofilide kanama değişik derecelerde
görülür. Kanama genellikle travmaya bağlıdır. Fakat ağır ve uzamış kanamaya neden
olabilecek travma derecesi o kadar hafiftir ki çoğunlukla fark edilemez. Bir diş çekimi sonrası
kanama haftalarca sürebilir.
Faktör VIII iki komponentten oluşmuştur: Mol. ağırlığı milyonlarla ölçülen büyük
komponent ve mol. ağırlığı yaklaşık 230.000 olan küçük komponent. Küçük komponent
pıhtılaşmanın intrensek yolunda çok önemlidir ve faktör VIII'in bu parçasının eksikliği klasik
hemofiliye neden olur. Farklı karakteristik özellikler yaşıyan diğer bir kanama hastalığı olan
von Willebrand hastalığı büyük komponentin yokluğuna bağlıdır.
Klasik hemofili bir kişide ağır ve uzamış kanama geliştiğinde gerçek anlamda etkin
olan tek tedavi saflaştırılmış faktör VIII enjeksiyonudur. Faktör VIII çok pahalıdır ve yalnızca
insan kanından ve çok az miktarda elde edilebildiğinden bulunması kısıtlıdır.
Trombositopeni
Trombositopeni
dolaşım
sistemindeki
trombosit
sayısının
çok
azalmasıdır.
Trombositopenili kişilerde de hemofilideki gibi kanama eğilimi vardır. Fakat kanama
genellikle hemofilidekinin aksine pek çok küçük venül ve kapillerlerden olur. Sonuçta vücut
dokularında küçük, noktasal hemorajiler oluşur. Bu kişilerin cildinde görülen çok sayıda
küçük morumsu lekeler nedeniyle hastalığa trombositopenik purpura adı verilir. Daha önce
belirtildiği gibi, trombositler kapillerler ve diğer küçük damarlardaki ufak yırtıkların
tamirinde önemli rol oynarlar.
Trombosit sayısı 50.000 /mm3' ün altına düşmedikçe kanama görülmez. Trombositlerin
normal değerleri 150.000-400.000 /mm3 arasındadır. 10.000-l5.000 /mm3' ün
altındaki
düzeyler genellikle ölümcüldür.
Kanda spesifik trombosit sayımları yapılmadan bile trombositopeninin varlığı, kan
pıhtısının retrakte olup olmadığına bakılarak anlaşılabilir. Çünkü daha öncede belirtildiği gibi
pıhtı retraksiyonu normalde pıhtının fibrin ağında bulunan çok sayıdaki trombositlerden
salınan birçok ek koagülasyon faktörlerine bağlıdır.
Trombositopenili kişilerin çoğunda idiyopatik trombositopeni denilen nedeni
bilinmeyen bir hastalık vardır. Bu hastalar da trombositlere karşı gelişen ve onları haraplayan
spesifik antikorlar saptanmıştır. Bu antikorlar bazen başka kişilerden transfüzyon sonucu
ortaya çıkmakla birlikte, genellikle bilinmeyen bir nedenle kişinin kendi trombositlerine karşı
otoimmunite oluşmasına bağlı olarak gelişir.
Trombositopeni hastalara çok miktarda trombosit içeren taze tam kan transfüzyonu
kanamayı 1-4 gün içinde durdurabilir. Splenektomi de oldukça yararlı ve hatta bazen tamamen
tedavi edicidir, çünkü dalak çok miktarda trombositi ve özellikle hasarlanmış olanları kandan
uzaklaştırır.
İNSANDA TROMBOEMBOLİK DURUMLAR
Trombüs ve emboli: Bir kan damarında oluşan anormal pıhtıya trombüs denir. Pıhtı
bir kez oluştuktan sonra, pıhtının yanından geçen kan pıhtıyı yerinden koparıp kan akımıyla
birlikte sürükleme eğilimindedir; böyle serbest dolaşan pıhtılara emboli denir. Emboli
genellikle dolaşım sisteminin dar bir noktasına gelinceye kadar dolaşımı durdurmaz. Bu
nedenle büyük arterlerden veya sol kalpten kaynaklanan emboli beyin, böbrekler veya başka
bir bölgedeki daha küçük sistemik arterler ve arteriyolleri tıkar. Venöz sistemden ve sağ
kalpten kaynaklanan emboli ise akciğer damarlarına doğru sürüklenerek pulmoner arter
embolizmine yol açar.
Tromboembolik durumların nedenleri: İnsanlarda tromboembolik olaylar genellikle
iki
nedene
bağlıdır:
1-
Damar endotel
yüzeyinin
düzgünlüğünün
bozulması-
arteriyoskleroz, enfeksiyon veya travma pıhtılaşma işlemini başlatır, 2- Kanın damarlarda
akışının çok yavaşlaması da trombin ve diğer prokoagülanların sürekli yapımına bağlı olarak
pıhtılaşmaya neden olur. Bunlar kandan başlıca karaciğerin Kupffer hücreleri olmak üzere
makrofaj sistemi tarafından uzaklaştırılırlar. Eğer kan çok yavaş akıyorsa, lokal bölgelerde
prokoagülanların konsantrasyonları pıhtılaşmayı başlatmaya yetecek düzeylere ulaşır. Kan
hızlı aktığında ise bu maddeler hemen büyük miktarda kanla karışarak karaciğerden geçiş
sırasında uzaklaştırılırlar.
Damar içi pıhtıların tedavisinde t-PA veya streptokinaz kullanımı: Genetik
mühendisliğiyle elde edilmiş t-PA mevcuttur. t-PA kateter aracılığıyla tromboze bölgeye
doğrudan verildiğinde plazminojenin plazmine dönüşümünü aktive eder ve plazmin de damar
içi pıhtıyı eritir. Örneğin; bir koroner arterdeki trombotik tıkanmanın ilk bir saati içinde
kullanılırsa kalp ciddi hasardan korunmuş olur.
Plazminojeni aynı yolla plazmine çeviren diğer bir madde de streptokinazdır. Bazı tip
- hemolitik strepkokoklar tarafından yapılır ve koroner arterlerdeki pıhtıların eritilmesinde tPA'ya eşit bir etkinlik gösterir.
Femoral venöz tromboz ve masif pulmoner emboli
Vücutta herhangi bir damarda pıhtılaşma hemen daima kan akımının saatlerce bloke
olmasıyla meydana geldiğinden, yatağa bağımlı hastalarda immobilizasyon ve buna ek olarak
dizlerin altına yastık konularak yükseltilmesi bir veya daha fazla bacak venasında staz sonucu
sıklıkla damar içi pıhtılaşmaya yol açar. Daha sonra pıhtı başlıca yavaş kan akımı yönünde,
bazen tüm bacak venleri boyunca büyüyerek, hatta ilyak vene ve vena kava inferiore kadar
ulaşabilir. Sonra, her 10 vakadan birinde pıhtının büyük bir parçası damar çeperine tutunduğu
yerden koparak, venöz kan içinde serbestçe hareket eder ve sağ kalbe ve oradan da pulmoner
arterlere taşınarak pulmoner arterlerin masif tıkanmasına neden olur. Bu olaya masif
pulmoner embolizm adı verilir. Eğer pıhtı her iki pulmoner arteri tıkayacak kadar büyükse
hemen ölüm görülür. Eğer yalnızca bir pulmoner arter veya daha küçük bir dal tıkanırsa ölüm
görülmeyebilir ya da pıhtı pulmoner damarlarda giderek büyür ve birkaç saat ya da birkaç gün
sonra ölüme yol açabilir. Fakat yine t-PA tedavisi yaşam kurtarıcı olabilir.
Yaygın damar içi pıhtılaşma
Bazen pıhtılaşma mekanizması dolaşımın geniş alanlarında aktive olarak yaygın damar
içi pıhtılaşmasına yol açar. Bu durum sıklıkla, vücutta büyük miktarda travmaya uğramış veya
ölü dokulardan yüksek düzeyde doku faktörünün kana serbestlenmesi sonucu gelişir.
Genellikle pıhtılar küçük fakat çok sayıdadır ve küçük periferik kan damarlarının büyük
çoğunluğunu tıkarlar. Bu durum özellikle septisemik şokta, dolaşımdaki bakterilerin veya
bakteri toksinlerinin- başlıca endotoksinlerin- pıhtılaşma mekanizmalarını aktive etmeleri
nedeniyle gelişir. Küçük periferik damarların tıkanması dokulara oksijen ve diğer besin
maddelerinin taşınmasını büyük ölçüde azaltır ve bu durum şok tablosunu daha da ağırlaştırır:
Septisemik şokun %85 veya daha yüksek oranlarda letal olmasının nedenlerinden biri de
budur.
Yaygın damar içi pıhtılaşmasının ilginç bir özelliği, hastanın sıklıkla kanamaya
başlamasıdır. Bunun nedeni, çok miktarda pıhtılaşma faktörünün yaygın pıhtılaşma ile
ortamdan uzaklaştırılması ve kalan kanın normal hemostazını sağlamak için çok az miktarda
prokoagülan maddenin ortamda kalmasıdır.
KLİNİK KULLANIMDA ANTİKOAGÜLANLAR
Bazı tromboembolik durumlarda koagülasyon işleminin geciktirilmesi istenir. Bu
amaçla çeşitli antikoagülanlar geliştirilmiştir. Bunların içinde klinikte en çok kullanılanlar
heparin ve kumarinlerdir.
İntravenöz antikoagülan olarak heparin
Piyasada bulunan heparin birkaç farklı hayvan dokusundan elde edilmiş ve oldukça saf
bir formda hazırlanmıştır. Kilogram başına 0.5- 1 miligram gibi düşük dozların enjeksiyonu
normalde yaklaşık 6 dk olan pıhtılaşma zamanını 30 dk veya üzerine çıkarır. Pıhtılaşma
zamanındaki bu değişiklik aniden ortaya çıkar ve bu sayede tromboembolik durumun ortaya
çıkmasını hızla önler ya da gelişimini yavaşlatır.
Heparin etkisi yaklaşık 1.5-4 saat sürer. Enjekte edilen heparin kanda heparinaz
enzimi tarafından parçalanır.
Antikoagülan olarak kumarinler
Bir kumarin, örneğin; warfarin hastaya verildiğinde, tümü karaciğerde yapılan
protrombin, faktör VII, IX ve X düzeyleri düşmeye başlar ki bu olay, warfarinin bu
bileşiklerin karaciğerde yapımı üzerine güçlü depresan etkisinin olduğunu göstermektedir.
Warfarin bu etkisini, protrombin ve diğer üç pıhtılaşma faktörünün yapımı sırasındaki
enzimatik reaksiyonlarda aktif bölgeler için K vitamini ile yarışarak ve böylece K vitamininin
etkinliğini önleyerek gösterir.
Etkin dozda warfarin uygulandığında, kanın koagülan aktivitesi 12 saatin sonunda
normalin %50'sine ve 24 saatin sonunda normalin %20'sine düşer. Diğer bir deyişle,
koagülasyon işlemi hemen bloke olmaz, çünkü plazmada halen bulunan protrombin ve diğer
faktörlerin tüketilmesi için zamana gereksinim vardır.
Kumarin tedavisi kesildikten 1-3 gün sonra koagülasyon normale döner.
Kanın vücut dışında pıhtılaşmasının önlenmesi
Vücut dışına alınan ve cam bir tüpte bekletilen kanın yaklaşık 6 dakikada
pıhtılaşmasına karşın, silikonize kaplarda tutulan kan 1 saat ya da daha uzun bir süre
pıhtılaşmaz.
Bu
gecikmenin
nedeni,
silikonize
yüzeylerin,
intrensek
pıhtılaşma
mekanizmasını başlatmada önemli rol oynayan trombositler ve faktör XII'nin temasla oluşan
aktivasyonunu önlemesidir. Diğer yandan normal cam tüplerde temas sonucu aktivasyon
nedeniyle hızla pıhtı oluşumu gözlenir.
Heparin vücut dışında da kanın pıhtılaşmasını önlemede kullanılabilir. Özellikle, kanın
kalp-akciğer makinasından veya yapay böbrekten geçip tekrar kişiye dönmesi gereken tüm
cerrahi işlemlerde heparin kullanılır.
Kanda kalsiyum iyon konsantrasyonunu düşüren çeşitli maddeler de vücut dışında
kanın pıhtılaşmasını önlemek için kullanılabilir. Örneğin, çok az miktarda çözünür oksalat
bileşiklerinin kan örneğine karıştırılması plazmada kalsiyum oksalatın çökmesine ve kalsiyum
iyonu düzeylerinin pıhtılaşmayı bloke edecek kadar düşmesine yol açar.
Pıhtılaşmanın önlenmesinde kullanılan diğer bir kalsiyum deiyonize edici madde
sodyum, amonyum veya potasyum sitrattır. Sitrat iyonları kanda kalsiyum iyonları ile
birleşerek iyonize olmayan kalsiyum bileşikleri oluştururlar ve iyonize kalsiyum azlığı
pıhtılaşmayı engeller. Sitrat antikoagülanların oksalat antikoagülanlardan önemli bir
üstünlüğü oksalatın vücuda toksik olmasına karşın bir miktar sitratın intravenöz olarak enjekte
edilebilmesidir. Enjeksiyondan sonra sitrat iyonları birkaç dakika içinde karaciğer tarafından
kandan uzaklaştırılarak glikoza polimerize olur veya enerji için doğrudan metabolize olurlar.
Bu nedenle, sitratla pıhtılaşması durdurulmuş 500 ml kan birkaç dakika içinde herhangi bir
soruna yol açmaksızın alıcıya enjekte edilebilir. Eğer karaciğerde bir hasar varsa ya da büyük
miktarda sitratlı kan veya plazma çok hızlı olarak verilirse, sitrat iyonları yeteri kadar hızlı
uzaklaştırılamayabilir ve sitrat kan kalsiyum düzeyini büyük ölçüde azaltarak tetaniye ve
konvülziyon sonucu ölüme yol açabilir.
Hazırlayan: Prof.Dr.Sena ERDAL
KAN GRUPLARI
Kan grupları hematolojide olduğu kadar, antropoloji, biyokimya, iç hastalıkları,
cerrahi, adli tıp, genetik ve immünoloji dallarında da büyük önem taşır. İnsanda çok sayıda
kan grubu sistemi tanımlanmıştır. Bunlar arasında AB0 ve Rhesus (Rh) sistemleri kan
transfüzyonu ve klinik yönden önemli bir yere sahiptir.
Kan grupları serolojisi, antijen, antikor ve antijen-antikor-kompleksi reaksiyonlarına
dayanır. Bu nedenle immünolojide geçerli kurallar kan grupları serolojisinde de kullanılır.
Kan grupları eritrositlerin membranında bulunan ve genellikle polisakkarid yapısındaki çeşitli
antijenlere göre isimlendirilir. Grup maddelerini oluşturan bu antijenlere, özgül antikorlarıyla
aglütinasyon reaksiyonu verdiklerinden aglutinojen immonoglobulin yapısında olan
antikorlara da aglutinin denir.
Basit Mendel kurallarına göre ve birbirinden bağımsız olarak soydan geçen antijenler
(Kan grubu maddesi, aglutinojen) otozomal genlerin kontolü altındadır. Embriyonal dönemde
kan grubu maddeleri 5. haftada, kan hücreleri, vasküler endotel ve tüm epitel dokularında
ortaya çıkar. Yalnız sinir dokusu, karaciğer ve böbrek üstü bezinde bulunmaz. 2. ayda grup
maddeleri salgılarda da belirir. 5. ayın sonunda erişkindeki dağılımı gösterip eritrositler ile
bazı vücut sıvılarında bulunurlar.
Kan hücrelerinde antijenlerin çeşitliliği: İnsan kan hücrelerinde, özellikle hücre
membranlarında, her biri antijen-antikor etkileşimlerine yol açabilen sık bulunan en az 30 adet
ve daha nadir gözlenen yüzlerce başka antijen bulunmuştur. Bu antijenlerin çoğu zayıftır ve
yalnızca akrabalık tayini için yapılan araştırmalar da önem taşırlar. İki grup antijen diğerlerine
göre daha sıklıkla kan transfüzyon reaksiyonlarına yol açarlar. Bunlar O-A-B ve Rh sistemi
antijenleridir. A grubunun A1 ve A2 olmak üzere 2 alt grubu vardır. A grubu denince genellikle
A1 anlaşılır. Çünkü A1, A2’ ye göre daha yaygındır. A1 ve A1B % 80 iken A2 ve A2B % 20
oranonda bulunur. .
O-A-B KAN GRUPLARI
A ve B antijenleri- aglutinojenler
Tip A ve Tip B adlı iki antijen nüfusun büyük bir çoğunluğunda eritrosit hücrelerinin
yüzeyinde bulunur. Bu antijenlere kan hücrelerinin aglutinasyonuna neden olduklarından
aglutinojenlerde denir. Kan transfüzyon reaksiyonlarına yol açarlar. Kalıtım özelliği nedeniyle
bir bireyin kan hücrelerinde bu antijenlerin biri ya da ikisi bulunabilir ya da hiçbiri görülmez.
Ana O-A-B kan tipleri: İnsanda kan grupları Tablo’da gösterildiği şekilde A ve B
aglutinojenlerinin bulunup bulunmamasına göre, 4 ana tipe ayrılır. A ya da B
aglutinojenlerinin ikisinin de bulunmaması durumunda kan 0 grubudur. Sadece A aglutinojeni
varsa A grubu, sadece B aglutinojeni varsa B grubu, hem A, hem de B aglutinojeni varsa AB
grubudur.
Farklı kan gruplarının dağılımı: Beyaz ırkta farklı kan gruplarının sıklığı aşağıdaki
gibidir.
0
%47
Rh+
% 85
A
%41
Rh-
%15
B
%9
AB
%3
Bu oranların gösterdiği gibi 0 ve A genleri sık, B geni seyrek bulunmaktadır.
Aglutinojenlerin genetik olarak belirlenmesi.
İki çift kromozomun her birinde
bulunan iki gen O-A-B gruplarını belirler. Alelomorfik yapıdaki bu iki gen her üç tipten
herhangi biri olabilir. Ancak her kromozomda yalnızca tek bir tip, Tip 0, Tip A ya da Tip B
bulunur. Tip 0 ya büyük oranda, ya da tamamen işlevsizdir ve hücreler üstünde aglutinojen
oluşturmaz. Tip A ve Tip B genleri ise hücrelerin üzerinde güçlü aglutinojenlerin oluşmasına
yol açar.
Kan grupları ile ilgili 6 olası gen kombinasyonu vardır: 00,0A,0B,AA,BB ve AB. Her
bireyde ancak biri bulunan bu gen kombinasyonları genotip olarak adlandırır.
Genotipi 00 olan bir birey aglutinojen yapamaz, kan grubu yani fenotipi 0 dır.
Genotipi AA ya da 0A olanlar Tip A aglutinojen yaparlar, kan grupları A dır. Genotipi BB ve
0B olanlar B kan grubu, AB olanlar AB kan grubudur.
Aglutininler
Bir bireyin eritrosit hücrelerinde Tip A aglutinojen yoksa plazmada anti -A aglutininler
olarak bilinen antikorlar gelişir. Benzer şekilde Tip B aglutinojen yokluğunda anti-B
aglutininler görülür.
Kan grupları ile genotipler ve yapısal aglutinojenleri ve aglutininleri
_____________________________________________________________
Genotipler
Kan grupları
Aglutinojenler
Aglutininler
_____________________________________________________________
00
0
-
Anti-A ve
Anti-B
0A veya AA
A
A
Anti-B
0B veya BB
B
B
Anti-A
AB
AB
A ve B
-
_____________________________________________________________
Tabloda gösterildiği gibi 0 grubu kan aglutinojen içermese de hem anti-A hem de antiB aglutinin içerir. A grubu kan Tip-A aglutinojen ve anti-B aglutinin, B grubu kan Tip-B
aglutinojen ve anti-A aglutinin bulundurur. AB grubu kanda ise hem A, hem de B
aglutinojenleri bulunur, aglutinin bulunmaz.
Farklı yaşlarda aglutinin titreleri: Doğumun hemen sonrasında plazmadaki
aglutinin miktarı sıfıra yakındır. Doğumdan 2-8 ay sonra bebek aglutinin yapmaya başlar;
eğer hücrelerde Tip-A aglutinojen yoksa anti-A aglutinin, Tip-B aglutinojen yoksa anti-B
aglutininin yapar. Antikor titreleri 8-10 yaşları dolayında maksimum düzeye ulaşır, ilerleyen
yaşla titreler düşer.
Plazmadaki aglutininlerin kaynağı : Diğer antikorlar gibi aglutininler de gamma
globülinlerdir ve diğer antikorları üreten hücrelerce üretilirler. Çoğu IgG ve IgM türü
immünoglobülin molekülleridir.
Bu aglutininler neden aglutinojeni olmayan bireylerde üretilmektedirler. Bu sorunun
yanıtı yiyecekler, bakteriler ve diğer yollarla vücuda giren çok az miktardaki A ve B tipi
antijenlerdir ve bu antijenler anti-A ve anti-B aglutinin oluşumunu başlatırlar. Örneğin ;kan
grubu A olmayan bir alıcıya A grubu kan infüzyonu tipik bir immün yanıta yol açar ve daha
öncekinden çok fazla miktarda anti-A aglutinin yapılmasını sağlar. Ayrıca yeni doğanda
hemen hiç aglutinin olmaması aglutinin oluşumunun neredeyse tamamının doğum sonrası
olduğunu göstermektedir.
Transfüzyon reaksiyonlarında aglutinasyon süreci
Kanlar uyuşmazsa, anti-A ve anti-B plazma aglutininleri A ya da B aglutinojen içeren
eritrositler ile karıştıkları zaman eritrositler kümeleşirler. Aglutininler 2 (lgG) ya da 10 (IgM)
bağlanma bölgesi taşıdıklarından bir aglutinin aynı anda 2 ya da daha fazla eritrosite
bağlanabilir ve hücrelerin birbirine yapışmasına yol açar. Bu hücreler birlikte çökerek
aglutinasyon oluştururlar. Çökmüş hücreler dolaşımda küçük kan damarlarını tıkarlar. Bunu
izleyen birkaç saatle gün arasında ya hücrelerin fiziksel bozulmaları ya da fagositik
lökositlerin saldırısı sonucu çökmüş hücreler yıkılırlar ve plazmaya hemoglobini salarak
hemoliz oluştururlar.
Bazı transfüzyon reaksiyonlarında akut hemoliz olur. Alıcı ve verici kanlarının
uygunsuz olduğu bazı durumlarda eritrositlerin dolaşan kanda ani hemolizi görülür. Bu
durumda antikorların kompleman sistemini aktifleyerek eritrositleri yıkmaları söz konusudur.
Bu süreçte proteolitik enzimlerin (litik kompleks) serbestlenmesi ile membranlar parçalanır.
Ani vasküler hemoliz, gecikmiş hemolizin izlediği aglutinasyona göre daha az görülür.
Çünkü lizisin oluşması için yalnızca yüksek antikor titresinin değil, farklı bir antikor tipinin
(daha çok IgM antikorlarının) de bulunması gerekmektedir. Bu antikorlara hemolizinler
denilmektedir.
Kan grubu tayini
Bir kan transfüzyonu öncesinde uygunluk açısından alıcı ve vericinin kan gruplarının
belirlenmesi
gerekir. Bu kan grubu tayini olarak adlandırılır ve şu şekilde yapılır. Kan
hücreleri önce plazmadan ayrılarak serum fizyolojikle sulandırılır, daha sonra bir kısmı anti-A
aglutinin ile, diğer bir kısım anti-B aglutinin ile karıştırılır. Birkaç dakika sonra karışıma
mikroskop altında bakılır.
Farklı
kan
gruplarının
hücrelerinde
anti-A
ve
anti-B
aglutininlerle
aglutinasyonlarına göre kan grubunun belirlenmesi
________________________________________________________
Eritrosit
Serumlar
.
Tipi
Anti-A
Anti-B
________________________________________________________
0
-
-
A
+
-
B
-
+
AB
+
+
________________________________________________________
Eğer eritrositler kümeleşmişlerse yani aglutinasyon varsa, antijen-antikor reaksiyonu
olmuş demektir.
Tablo’da dört kan grubunun herbiri için aglutinasyonun varlığı (+), yokluğu (-) olarak
gösterilmektedir. 0 grubu kanda eritrositler aglutinojen taşımazlar ve anti-A ve anti-B serumla
reaksiyon vermezler. A grubu kan A aglutinojenleri bulundurduğu için anti-A serumla
aglutinasyon gösterir. B grubu kanda B aglutinojenleri vardır ve anti-B aglutininleri ile
aglutinasyon yapar. AB grubu kanda ise A ve B aglutinojenleri vardır ve her iki tip serumla da
aglutinasyon gözlenir.
Rh kan grupları
0-A-B sistemi ile beraber Rh sistemi de kan transfüzyonunda önem taşır. 0-A-B
sistemi ile Rh sistemi arasında en önemli fark 0-A-B sisteminde transfüzyon reaksiyonlarına
yol açan plazma aglutininlerin kendiliğinden gelişmesine karşın, Rh sisteminde spontan
aglütininlerin hemen hiç görülmemesidir. Rh sisteminde ciddi bir tranfüzyon reaksiyonu
oluşturacak miktarda aglütinin oluşumu için bireyin ya kan transfüzyonu ya da annenin
antijeni taşıyan bir bebek sahibi olması gibi Rh antijenine yüksek dozda maruz kalması
gereklidir.
Rh antijenleri- Rh pozitif ve Rh negatif kişiler
Rh antijenlerinin Rh faktörü olarak adlandırılan ve sık görülen 6 tipi vardır. Bunlar
C,D,E, c d ve e olarak adlandırılırlar. C antijenini taşıyan bir insan c antijenini bulundurmaz,
ancak C antijeni olmayan herkeste c antijeni vardır. Aynı durum D-d ve E-e antijenleri için de
geçerlidir.Aynı zamanda kalıtım özellikleri nedeniyle her insan her üç antijen ikilisinden birer
tane taşır.
Tip D antijen toplumda çok yaygındır ve diğer gruplara göre daha antijeniktir. Bu
nedenle bu antijeni taşıyanlar Rh pozitif, taşımayanlar Rh negatif olarak değerlendirilir.
Beyaz ırkın yaklaşık %85'i Rh pozitif ve % 15'i Rh negatiftir. Amerika’lı siyah ırkta Rh
pozitifliği %95'i, Afrika'lı siyah ırkta %100'ü bulur.
Rh immün yanıtı
Anti-Rh aglutininlerinin oluşumu: Rh faktörü taşıyan eritrositler ya da protein yıkım
ürünleri kanında Rh faktörü olmayan (Rh negatif) bireylere enjekte edildiğinde yavaş bir
şekilde anti-Rh aglutininler oluşur. Aglutininlerin maksimum yoğunluğu 2-4 ay içinde
görülür. Bireyler arasında immün yanıtın şiddeti farklıdır. Rh faktörü ile birden fazla temas
halinde Rh negatif birey sonunda Rh faktörüne aşırı duyarlı hale gelir.
Rh tranfüzyon reaksiyonlarının özellikleri: Eğer Rh negatif bir insan Rh pozitif
kanla daha önceden temas etmemiş ise Rh pozitif kan transfüzyonu ani reaksiyona yol açmaz.
Ancak transfüzyonu izleyen 2-4 hafta içinde yeterli miktara ulaşan anti-Rh antikorları kanda
halen dolaşan transfüze eritrositlerin aglütinasyonuna yol açabilirler. Bu hücreler daha sonra
doku makrofaj sistemi tarafından yıkılır. Bu nedenle gecikmiş hafif bir transfüzyon
reaksiyonu görülür. Tekrarlanan Rh pozitif kan transfüzyonu sonrasında ise transfüzyon
reaksiyonları artar ve uygunsuz A ya da B grubu kanlardan kaynaklanan reaksiyonlar kadar
şiddetli olabilir.
Eritroblastosis fetalis (yenidoğanın hemolitik hastalığı)
Eritroblastosis fetalis fetus ve yenidoğanın eritrositlerinin aglütinasyonu ve fagositozu
ile kendini gösteren bir hastalıktır.Eritroblastosis fetalis olgusunda anne Rh negatif, baba ise
Rh pozitiftir. Bebek babasından Rh pozitif antijeni alır, anne ise bebeğin Rh antijeni ile
karşılaştıktan sonra anti-Rh aglutininler geliştirir.Plasentadan geçen aglutininler fetusun
kanında eritrosit aglutinasyonuna yol açar.
Hastalığın sıklığı: Birinci Rh pozitif çocuğuna hamile olan Rh negatif anne genellikle
bebeğe zarar verecek ölçüde anti-Rh aglutinin yapamaz. Ancak ikinci Rh pozitif bebeklerin
%3’ü, üçüncü bebeklerin %10'u eritroblastosis fetalis bulguları taşır; izleyen gebeliklerde
sıklık giderek artar.
Annenin antikorlarının fetus üstündeki etkisi: Annede gelişen anti-Rh antikorlar
plasenta membranı yoluyla yavaş olarak fetus kanına difüze olur ve fetusun kanında
aglutinasyon yapar. Aglutine eritrositler daha sonra hemolize uğrar ve hemoglobin
serbestleşir. Makrofajlar hemoglobini cildin sararmasına yol açan bilirübine çevirirler. Oluşan
antikorlar vücudun diğer hücrelerine saldırıp onlara da zarar verebilirler.
Eritroblastosis'in klinik tablosu: Sarılık gelişen eritroblastosisli yenidoğan genelde
doğum sırasında anemiktir ve anneden gelen anti-Rh aglutininler bebeğin kanında 1-2 ay daha
dolaşıp daha çok sayıda eritrositin yıkımına yol açarlar.
Bebeğin hematopoetik dokuları hemolize uğrayan eritrositleri yenilemeye çalışırlar.
Karaciğer ve dalak çok büyür ve gebeliğin ortasındaki gibi normal hızla eritrosit üretirler.
Hücrelerin hızlı yapımı nedeniyle çekirdekli, blastik hücreler dahil birçok erken tip hücre
dolaşım sistemine verilir, hastalığa eritroblastosis fetalis denilmesinin nedeni de budur.
Eritroblastosis fetaliste ölüm nedeni ağır anemi olmakla beraber, anemiye rağmen
yaşayan birçok çocukta bilirubinin sinir hücrelerinde çöküp yıkımlarına yol açması sonucu
gelişen ve kernikterus denen durum nedeniyle kalıcı mental bozukluklar ya da beynin motor
bölgelerinin hasarı görülür.
Eritroblastotik yenidoğanın tedavisi: Eritroblastosis fetalisin standart tedavisi
yenidoğanın kanının Rh-negatif kanla değiştirilmesidir. Bu durumda 400 ml. kadar Rh-negatif
kan 1.5 saat ve üstü sürede infüze edilirken, yenidoğanın kendi Rh-pozitif kanı da
uzaklaştırılır. Bu işlem bilirubini düşük tutmak ve kernikterusu önlemek üzere ilk birkaç hafta
içinde birkaç kez tekrarlanabilir. Altı ya da daha fazla hafta içinde transfüze edilen Rh negatif
kan bebeğin kendi Rh pozitif kanı ile yenilenirken anneden gelen anti-Rh aglutininler de
yıkılırlar.
Kan uyuşmazlığına bağlı transfüzyon reaksiyonları
Eğer bir kan grubuna ait verici kanı başka bir kan grubu taşıyan bir alıcıya verilirse,
verici kanının eritrositlerinin aglutinasyonu ile bir transfüzyon reaksiyonu oluşma olasılığı
yüksektir. Transfüze edilen kanın alıcının eritrositlerini yıkıma uğratma olasılığı düşüktür,
çünkü verici kanının plazma kısmı alıcının tüm plazması içinde seyrelir ve infüze edilen
aglutininlerin titresi reaksiyona yol açamayacak kadar düşer. Öte yandan infüze edilen az
miktardaki kan alıcının plazmasındaki aglutinin yoğunluğunu önemli ölçüde seyreltmez. Bu
nedenle alıcının aglutininleri vericinin hücrelerini aglutine eder.
Daha önce açıklandığı gibi tüm transfüzyon reaksiyonlarında ya hemolizinlere bağlı
ani hemoliz ya da kümeleşmiş hücrelerin fagositozuna bağlı geç hemoliz görülür.
Eritrositlerden serbestlenen hemoglobin fagositler tarafından bilirubine çevrilir ve karaciğer
tarafından safraya verilir. Vücut sıvılarındaki bilirubin yoğunluğu sıklıkla vücut dokularına
sarı bir renk verecek ölçüde artarak sarılık yapar- dokular safra pigmenti ile sarı renk alır.
Ancak karaciğer fonksiyonları normal ise bir gün içinde yıkılan kan miktarı 400 mililitreyi
aşana dek sarılık görülmez.
Transfüzyon reaksiyonlarından sonra akut böbrek yetmezliği: Transfüzyon
reaksiyonlarının en ölümcül olanlarından biri birkaç dakika ile birkaç saat içinde başlayabilen
ve hastayı ölüme götürebilen akut böbrek yetmezliğidir. Böbrek yetmezliğinin 3 nedeni
olduğu düşünülmektedir. Birincisi; transfüzyon reaksiyonu sırasında gelişen antijen-antikor
yanıtının hemolize uğrayan kandan şiddetli renal vazokonstriksiyona yol açan toksik
maddelerin serbestlemesine neden olmasıdır. İkinci neden; hemolize uğrayan hücrelerden
toksik maddelerin oluşumuna ek olarak eritrositlerin kaybının sıklıkla şoka neden olmasıdır.
Arteryel kan basıncı çok düşer ve renal kan akımı ile idrar çıkışı azalır. Üçüncü olarak;
dolaşan kandaki serbest hemoglobin miktarının, hemoglobini bağlayan bir plazma proteini
olan haptoglobulinin bağlayabileceği miktarı aşması durumunda, fazla hemoglobin
glomerüler membranlardan böbrek tübüllerine sızar. Eğer bu miktar az ise tübüler epitelden
yeniden kana geri emilir ve zarar vermez, miktar çok ise küçük bir kısmı emilebilir. Ancak su
emiliminin devam etmesi nedeniyle tübüler hemoglobin konsantrasyonu artmaya devam eder,
özellikle asidik bir idrar varlığında, hemoglobin tübüllerde çöker ve tıkanmaya yol açar.
Böylece renal vazokonstriksiyon, dolaşım şoku ve tübüler tıkanma hep birlikte akut
böbrek yetmezliğine yol açarlar. Eğer tıkanma tam olur ve yetmezlik düzelmez ise suni
böbrek ile tedavi (diyaliz) olmadıkça hasta 7-12 gün içinde kaybedilir.
KAYNAKLAR
1- Guyton,A.C.Textbook of Medical Physiology Nobel Tıp Kitabevleri, 2001.
2- Ganong,W.F. Review of Medical Physiology. Appleton and Lange, 2002.
3- Yiğit, R. Kardiyopulmoner ve Kan Fizyolojisi. İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Ders
Kitapları, Nobel Tıp Kitabevleri, 2001.
4- Noyan,A. Fizyoloji Ders Kitabı.
5- Vander,J. Arthur. İnsan Fizyolojisi. Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı.
1997.
6- Robert F. Schmidt and Gerhard Thews. Human Physiology. Spinger-Verlag. Berlin
Heidelberg. New York.
7- Torunoğlu, M. Dolaşım, Solunum ve Kan Hastalıkları Fizyolojisi.
8- Çavuşoğlu, H. Renkli Fizyoloji Atlası. Nobel/Yüce. 1997.