Şimdi negatif seçilim

Bağışıklık Sistemi dersi-8
Deneyimsiz
lenfosit üretimi
2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 13.03.2017
Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
B Lenfosit Gelişiminde Öz Antijeni
Tanıyan Klonların Ayıklanması
(B Merkezi Toleransı)
BHR kazanan tüm lenfositler arasından öz antijenlere
bağlananlar öldürülür (negatif seçilme). Negatif
seçilmeyenler olgunlaşma safhasını bitirir
olgunlaşma
B Negatif Seçilimin Mekanizması
• Kemik iliği stromal hücreleri (retiküler hücre) AIRE geninin ifadesi yardımıyla
genomdan tüm genlerini ifade eder ve proteinleri salgılar. Plazmadan gelen öz
antijenler de çevrededir. B hücreleri içinde bulundukları öz antijen çorbasında
ve sunulanlar karşısında BHR'lerini oto reaktivite açısından test eder.
• Bağlanılan öz antijen;
– 10-7M-10-12M afinite düzeyinde tanınmamalı
– ama, en az 10-4M düzeyinde tanıyabilmeli
• Başarısız hücreler yüksek oranındadır, AID geni yardımıyla apoptoza girerler.
Debris, makrofajlar tarafından temizlenir.
• Başarılı hücreler IgD de yapar ve anerjik modda (felçli) dolaşıma boşalır. Öz
antijeni 10-6M civarında zayıf tanıyanlar B1 olarak çıkar.
2
T Lenfosit Gelişiminde Öz Antijeni
Tanıyan Klonların Ayıklanması
(Timik Merkezi Tolerans)
αβ T hücre gelişim basamakları ve Merkezi Tolerans
Pro T (çift negatif: CD4- CD8-) Uzun β zincir yapılır
Kısa α zincir yapılır
αβ THR tamam(çift pozitif: CD4+ ve CD8+).
Şimdi pozitif seçilim
MHC’yi tanıma tamam(tek pozitif: CD4+
veya CD8+). Şimdi negatif seçilim
Olgun αβ T
TRAFİK
Pre T (çift negatif: CD4- CD8-)
THR'ler Öz MHC'ye Belirli Afinitede Bağlanma
Açısından Kontrol Edilir ve Seçilenler CD4 veya CD8
kazanır. Pozitif Seçilemeyenler Öldürülür
T Pozitif Seçilimin Mekanizması
• Timik korteks-kortikomedullar
epitel hücreler MHC-1 ve MHC-2 ile
T hücrelerine bağlanmaya çalışır.
• MHC’lerden en az birine 10-6M
civarında bağlanan T'ler yaşar.
MHC-1'le başarılı olanlar CD8+ ve
MHC-2 ile başarılılar CD4+ olur.
• Başarısız hücreler yüksek
oranındadır ve apoptoza girer.
Debris makrofajlar tarafından
temizlenir.
Çift pozitif T hücresinin CD4+ veya CD8+ tek pozitif olmaya
KARAR VERMESİ hangisine daha uygun bağlanılmasıyla ilişkilidir
THR kazanan tüm lenfositler arasından öz
antijenlere bağlananlar öldürülür. Negatif
seçilmeyenler olgunlaşma safhasını bitirir
T Negatif Seçilimin Mekanizması
• Timik epitelyal ve dendritik hücreler AIRE geninin ifadesi yardımıyla
genomdan tüm genleri ifade eder, işler ve epitopları αβ-T hücrelere
sunmaya başlar. THR'ler oto reaktivite açısından test edilir.
• Sunulan öz antijen
– 10-7M-10-12M afinite düzeyinde tanınmamalı
– ama, en az 10-4M düzeyinde tanınmalı
• Başarısız hücreler %98 oranındadır ve AID geni yardımıyla apoptoza
girerler. Debris, makrofajlar tarafından temizlenir.
• Başarılı hücreler anerjik modda (felçli) dolaşıma boşalır. Öz antijeni 106M civarında zayıf tanıyanlar Treg ve Th17 olarak çıkar.
3
Lenfositlerde Afiniteye Bağlı Sinyal
İletimi ve T düzenleyici Hücreler
Lenfositler Gelişmeleri Esnasında Epitop Bilgilerini
İçeriye Özgün Sinyal Molekülleri ile İletir
Düşük afinitede öz antijen tanıyabilen hücreler
düzenleyici T hücrelere farklılaşır
(gereğinde yangı sınıfını ve şiddetini yeniden düzenlerler)
Normal afinite
Düşük afinite
Tdüz: Yangı engeller
Th17: Yangı yaptırır
4
Periferdeki Deneyimsiz Edinsel
Lenfositlerden Varsa Öz Antijeni
Tanıyan Klonların Ayıklanması
(Periferal Tolerans)
İnsan kanındaki lenfositlerin büyük çoğunluğu
deneyimsizdir ve bunların %75'i T lenfositidir
Periferde Antijen Tanıyan Bir Deneyimsiz Lenfositin
Eylemci Hale Dönüşmesi İçin Antijenin Zararlı
Olduğuna Eşuyarımla (ikincil uyarı) İkna Edilmesi
Gerekir (resimdeki örnek B lenfositi)
Eşuyaran sinyali
tehlikeyi bildirir
Antijenle birlikte Eşuyarım almayan deneyimsiz
lenfositler öz veya masum antijene bağlanmışlar
demektir, sonunda genellikle intihar ederler
(resimdeki örnek B lenfositi)
T düz
5
B hücrenin Periferal Toleransı
Deneyimsiz B2 hücresinin eşuyarım alma
çeşitleri
Tekrarlayan epitoplu antijeni tanıma
Komplemanla opsoninlenmiş antijeni
eşzamanlı tanıma
(T bağımsız antijen)
(T bağımlı antijen)
Deneyimsiz B2 hücresi eşuyarım almadan
antijen tanırsa periferal toleransa uğrar
FcR2b
6
T Hücrenin Periferal Toleransı
Deneyimsiz T hücresinin eşuyarım alma çeşiti
veya Makrofaj
Deneyimsiz T hücresi eşuyarım almadan
antijen tanırsa periferal toleransa uğrar
1.
(anerji)
2.
(IL10, TGF-beta sagılama)
3.
Düşük afiniteli
CD28 ile yüksek
afiniteli CTLA4
yarışması
• IL7= T ve B lenfosit gelişim hormonu
• IL2= T ve B lenfosit çoğaltıcı hormon
• IL17= Th17 aktifleyici
• IL13= Mukus salgılatıcı, dendritik hücre göç ettirici, tamirci
• IL5= Eozinofil çağrıcı ve aktifleyici
TERMİNOLOJİ
•
Çapraz Sunum: Dışarıdan endozomal gelen antijeni sitozolik gibi sunmak.
Veya, içeriden sitozolik gibi gelen antijeni endozomal gibi sunmak.
•
PRR: Patojenlerdeki moleküler örgüleri tanıyan reseptörler
•
Bağışıklık sisteminin stokları:
–
IgG'ler B hücreleri içinde depolanarak ömrü 21 güne kadar uzar
–
Lökositler venlerin lümen cidarına yapışarak depolanır
•
Germline: Kromozomdaki orijinal DNA dizilimi
•
Rekombinasyon: Yeniden düzenlenme
•
Anerji: Felç. Antijene zayıf bağlanarak anerjik olan hücreler 2-3 haftaya
kadar dolaşımda kalarak güçlü eşuyarım beklerler, sonra intihar ederler.
Örnek Soru-1
Aşağıdakilerden hangisi kompleman sisteminin
işlevleriyle ilgisizdir?
a) C3a kemoatraktandır
b) C5a anaflatoksindir
c) C3b opsonindir
d) Hedef hücre membranında delik açar
e) Lektin yolağı mannoza bağlanır
Örnek Soru-2
Aşağıdakilerden hangisi bakteriyel
peptidoglikanları tanır?
a) TLR 3
b) TLR7
c) FcR
d) N-FMR
e) TLR2