Genom

Genom Sayısal ve
Yapısal Mutasyonlar
Prof. Dr. Fatma Savran
Oğuz
• Organizmanın haploid hücredeki tüm gen ve
gen dışı bölgelerinden oluşan kalıtsal
maddenin tamamı
• Genom bir kişinin taşıdığı tüm genetik bilgidir.
Bu da tüm kromozomlarındaki DNA dizilerin
tümüne karşılık gelir.
Genom; organizmadaki genetik materyal.
Gen; özgül bir protein üretimi için gerekli bilgiyi
kodlayan DNA parçası.
Genom
• Çoğu ökaryotun genomu prokaryotların
genomundan daha karmaşık ve
organizmalarda daha fazla gen bulunur
• Ancak ökaryotların genom büyüklüğü
genetik karmaşıklıkla ilgili değildir
İnsanlar arasındaki farklılıkların çoğu
genomlarındaki farklılıklar ile açıklanabilir.
•HapMap Projesi,
•İnsan Genomu Çeşitlilik Projesi
•1000 Genom Projesi
• Bunların haricinde Çin, Kore, İrlanda,
Hollanda başta olmak üzere bazı ülkelerde
ulusal projeler başlatılmıştır
Genomların sayısı ve büyüklükleri
En küçük virüsler; 4-5 gen içerirler
E. coli; tek kromozom 4.200 gen,
İnsan hücresi;
46 kromozom 30.000 gen; 180
cm uzunluğunda, açıldığında
hücreden 180.000 kat daha
uzun
İnsan genom projesinin
tamamlanması-2003
İnsan Genom Projesi
• insan genom projesi (International Human
Genome Sequencing Consortium 2001, 2004
• Han Çinli genomu (Wang et al., 2008),
• Güney Afrika genomu (Schuster et al. 2010),
• Koreli genomu (Ahn et al., 2009; Kim et al.,
2009),
• Çin, Avrupa ve Amerika Birleşik
Devletleri'ndeki bilim adamlarının ortaklaşa
başlattıkları 1000 Genom Projesi (1000
Genomes Project Consortium, 2010)
İnsan Genom Projesi
• İnsana özel fenotiplerin (dış görünüş,
davranış gibi) temelini oluşturan genetik
çeşitliliğin belirlenebilmesi, insan
genomunun ayrıntılı bir şekilde
anlaşılmasında yatmaktadır.
• İnsan genotip-fenotip ilişkisinin tamamıyla
anlaşılması bir insan bireyinin DNA
diziliminin tamamıyla belirlenmesi ile olur.
Bazı gerçekler?
• Herhangi iki bireyin DNA dizisi %99.9 aynıdır.
• %0.1= ~3x106 nükleotid farklılığı sağlar ve
kalan %0.1 kişiyi farklı kılar
• varyasyonlar :
– Zararsız olabilir (fenotipte değişiklik)
– Zararlı olabilir (diyabet, kanser, kalp hastalığı,
Huntington‘shastalığı ve hemophilia )
– Latent (varyasyonlar kendisi için zararlı olmayıp
bazı şartlarda kodlayan bölgei ve regülator
bölgedeki ortaya çıktıklarında bazı şartlatlar
altında hassasiyet yaratabilirler örn: Akc. kanseri)
• Genetik Polimorfizm:
Bireyler, gruplar veya populasyonlar
arasındaki DNA dizisindeki farklılıklar
• Genetik Mutasyon:
DNA molekülünün nükleotid dizisindeki
değişiklik bir çeşit genetik polimorfizm
• Polimorfizmler,mutasyonlardan
populasyonda daha yüksek sıklıkta
varyant aleller olarak bulunmalarıyla
ayrılırlar.
• Mutasyonlar hastalık nedeni olabilir.
• Polimorfizmler hastalık nedeni değildir,
ancak hastalığa yatkınlık nedeni olabilirler.
Polimorfizm
• DNA polimorfizm standart bir referans ile
karşılaltırıldığında bir dizi farklılığıdır.
• Populasyonun en az % 1–2 sinde
bulunur
• Polimorfizmler tek bir baz veya binlerce
baz olabilirler .
• Polimorfizmler fenotipik etki gösterir veya
göstermezler.
Polymorfik DNA Dizileri
• Polymorfizmler tüm genom boyunca
bulunurlar
• Polymorfik diziler lokasyonu bilinirse
diğer genlerin veya genetik bölgelerin
lokasyonları için bir genetik marker olarak
kullanılabilirler
• Her bir polimorfik markerın farklı
versiyonları veya alleleri vardır
Polymorfik DNA Dizi Tipleri
• RFLP: restriction fragment length
polymorphisms
• VNTR: variable number tandem repeats
(8 ile >50 baz çifti)
• STR: short tandem repeats (1–8 baz çifti)
• SNP: single-nucleotide polymorphisms
VNTR/STR
Özellikle DNA’nın kodlama yapmayan
bölgelerinde sıktırlar.
Polimorfik
VNTR: 9-80bp (minisatellit)
 STR: 2-7 bp, total size <500bp
(mikrosatellit)
Her bir aleldeki tekrar sayıları bireyler
arasında farklıdır (DNA fingerprinting)
Mikrosatellit ( STR ) tekrar
polimorfizmleri
CACACACACACACACACACACA
GTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGT
11 CA Tekrarları
CACACACACACACA
GTGTGTGTGTGTGT
7 CA Tekrarları
1.Şahıs
ACTACTACTACTACTACTACTACTACTACT (10 x ACT)
2.Şahıs
ACTACTACTACTACTACTACTACTACTACTACTACTACTACT (14 x
ACT)
SNP nedir?
• SNP’ ler DNA üzerindeki tek baz
değişikliğidir
SNP’lerin dağılımı
~ 25,000
non-synonymous cSNPs
~ 50,000
synonymous cSNPs
~ 25,000
regulatory region SNPs
~ 50,000
intragenic non-coding SNPs
~ 50,000
distributed intergenic SNPs
TRENDS in Molecular Medicine Vol.8 No.6 June 2002, page 288.
SNP ile ilişkili databases
Androgen Receptor Mutation Database
Ataxia-Telangiectasia Mutation Database
Breast Cancer Mutation Database
Cystic Fibrosis Mutation Database
Cytokine Polymorphism Database
dbSNP
Factor VIII Database
Fanconi Anemia Mutation Database
GM2 Gangliosidoses Database
Human Ornithine Transcarbamylase Database
Human Type I and Type III Collagen Mutation Database
Hypertension Candidate Gene SNP Database
SNP Profilleri
• Her bir bireyin genomu farklı SNP paternleri
içerir.
• İnsanlar SNP profillerine göre gruplandırılırlar.
• SNP profilleri insanların ilaç tedavisine cevabı
tanımlamak için çok önemlidir.
• Bazı SNP ler ve tedaviye spesifik cevap
arasında bir korelasyon olabilir.
SNP ve hastalıklar
• Epidemiyolojik ve biyomedikal araştırmalarda
farklı populasyonlardan hasta ve sağlıklı kontrol
gruplarında SNP tayini ve karşılaştırılması
yapılmaktadır.
• Kanser türleri, kardiyovasküler hastalıklar,
alzheimer, migren gibi.
• Çeşitli hastalıklara özgü SNP profilleri
çıkarılmıştır. Bu profiller kullanılarak hastalıklara
yatkınlık taraması yapmak mümkündür
Gen mutasyonu sadece tek
bir geni etkiler
Transkripsiyon
Translasyon
DNA dizisi
↓
mRNA dizisi
↓
Polipeptid
Nokta mutasyonları
• Çeşitli nokta mutasyon tipleri vardır. DNA’ya baz ilavesi
(insersiyon) ya da çıkarılması (delesyon) en zararlı iki
mutasyon tipidir.
• Kodonların kayma sonucu yanlış okunmasına ‘’frameshift’’
denir.
• Baz çifti eklenmesinde, eğer üçüncü bazda bir değişme
meydana gelirse çoğunlukla bir değişme olmaz. Örneğin,
GGC yerine GGU olursa gene aminoasiti polipeptite eklenmiş
olur.
• Diğer yer değiştirmeler ise değişik biçimlerde sonuçlanabilir.
Baz eklenmesi ya da çıkması ise değişik amino asitlerin
eklenmesini sağladığı gibi, durma kodlarının okunmasına da
sebep olabilir.
Çerçeve kayması mutasyonu
Bir genin protein kodlayan kısmında ya birkaç baz çiftinin girmesi ya da
çıkması ile oluşan mutasyon tipi
Bu girme ya da çıkma noktasından itibaren kodonların doğru okuma
çerçevesinde bir kayma olur.
Çerçeve kayması mutasyonlarının sonucu çok zararlı olabilir
.
Mutasyon – Haemoglobin geni
•
•
•
•
•
Haemoglobin tetramer = 2  ve 2 -zincir
Genler farklı kromozomlarda bulunur
-zincir geni 11. kromozom
-zincir geni 16. kromozomda
Kalıtımsal hastalıklar -zincir ile ilişkilidir
Orak hücre anemisinde hemoglobinin
bir polipeptid
zincirini sentezleyen
geninde
bir
nokta
mutasyonu
oluşmuştur.
Örn:
Sickle Cell Anaemia
• Hemoglobinin bir polipeptid zincirini
sentezleyen geninde bir nokta mutasyonu
oluşmuştur.
• Bu ise tek bir nükleotitte değişme (kalıp DNA
zincirinde) olur.
• Timin yerine adenin girmesi,m RNA ’da adenin
yerine Urasil gelmesine ve bu da
• Translasyonda valin ‘nin yanlışlıkla proteinin
yapısına girmesi
• Hastalığın temelini oluşturur
Sickle Cell Anaemia
Sickle cell anemia
Image Credit: http://explore.ecb.org/
Blood smear (normal)
Image Credit: http://lifesci.rutgers.edu/~babiarz/
Mutasyon
Kodon
DNA sense
Sarmalda
değişiklik
Amino Asid
Değişikliği
S (sickle cell
anaemia)
C (cooley’s
syndrome)
GSan Jose
6
GAG to GTG
Glu to Val
6
GAG to AAG
Glu to Lys
7
GAG to GGG
Glu to Gly
E
26
GAG to AAG
Glu to Lys
MSaskatoon
63
CAT to TAT
His to Tyr
MMilwauki
67
GTG to GAG
Val to Glu
OArabia
121
GAA to GTA
Glu to Val
© 2010 Paul Billiet ODWS