kalp yetmezl›–›: anj›yotens›n ıı reseptör blokörler›
advertisement
/vTT) WIVF. KALP Y ETMEZL›–›: ANJ›Y OTENS›N I I RESEPTÖR BLOKÖRLER› Dr. Ahmet Uluda SSK ›stanbul Eitim Hastanesi 1. Dahiliye Klinii Uzm. Dr. Bülent Çalar SSK ›stanbul Eitim Hastanesi 1. Dahiliye Klinii • Özet Anjiyotensin II reseptör blokörleri özgün olarak ATI reseptörünü bloke ederler ve bu ˛ekilde renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) etkin blokajını salarlar. Anjiyotensin RAS sistemi dı˛ında da sentezlenebildiinden anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB), anjiyotensin H'nin kontrolünü ACE inhibitörlerinden daha iyi kontrol edebilirler. Çalı˛malardan çıkan sonuçlara göre yan etkiler geli˛tiinde ACE inhibitörler yerine ARB tercih edilebilir. Öksürük, anjiyoödem çok nadirdir. Bu bölümde anjiyotensin II reseptör blokörlerinin (ARB) yapılan çalı˛malarla kalp yetmezlii tedavisindeki yeri tartı˛ılacaktır. Anahtar Kelimeler: Anjiyotensin II, Renin Anjiyotensin Sistem • Summary Angiotensin II receptor blockers exert their effects by blockage of ATI receptors, and thereby block the renin angiotensin system (RAS). Angi- D›R›M/Mayıs-Haziran 2QQ4 otensin receptors blockers (ARB) can control angiotensin II better than ACE inhibitors since angiotensin is not produced only in RAS system. Results from the studies show that ARB's should be substituted for ACE inhibitors when adverse effects develop. Angioneurotic edema and cough are less common. This chapter summarizes the clinical experience accumulated with ARB in the management of heart failure. Key Words: Angiotensin II Renin Angiotensin System (RAS) Son 15 yıl içinde tamamlanan birçok klinik çalı˛ma sistolik kalp yetersizlii olan hastalarda mortalitede ˛üphesiz belirgin bir azalma olduunu göstermektedir. Ancak aynı zamanda yapılan ve devam eden Framingham çalı˛ması gibi geni˛ epidemiyolojik ara˛tırmalar genel ölüm oranlarında anlamlı bir dei˛iklik bildirmemektedir. Klinik çalı˛malar, kalp yetmezliinin ilerlemesini önlemede, renin anjiyotensin sisteminin önemli olduunu göstermi˛tir (1). ACE inhibitörü, anji- Derleme yotensin II reseptör blokörleri ya da aldesteron antagonistlerinden her biri farklı bir ˛ekilde renin anjiyotensin sistemini bloke eder (2). Etkili bir vazokonstriktör ve büyümeyi uyarıcı bir hormon olan anjiyotensin II, sol ventrikül bo˛almasını artırarak (3), kalp ve damarlar üzerinde uzun vadede istenmeyen yapısal etkilere yol açarak ve dier nörohormonal agonistleri (nöroepinefrin. aldosteron ve endotelin gibi) aktive ederek sol ventriküler fonksiyonun bozulmasına ve kalp yetmezliinin ilerlemesine sebep olabilir (4). Kalp yetersizlii bulunan hastalarda anjiyotensinII olu˛umunun alternatif bir yolu anjiyotensin-II reseptörünü bloke eden ilaçlar kullanmaktır. Bu ilaçların kullanılması ile anjiyotensin dönü˛türücü enzim (ACE) inhibisyonundan elde edilen tüm yararların salanabilecei, buna kar˛ılık kininaz blokajı olmadıı için yan etkilerin büyük kısmından kaçınmanın mümkün olduu dü˛ünülmü˛tü (5). ACE inhibitörlerinin kalp yetmezlikli hastalarda mortalite ve morbiditeyi dü˛ürmedeki ba˛arısı, dier renin anjiyotensin aldesteron sistem inhibitörlerinin ara˛tırılmasına yol açmı˛tır. ACE inhibitörleri, kalp yetmezlii ve sol ventriküler disfonksiyon tedavisinde hala birinci sıra ilaçlar olsa da, klinik bulgular daha yeni bir ilaç grubunun anjiyotensin reseptör blokerlerinin (ARB) anjiyotensin H'yi daha fazla bloklayarak ve anjiyotensin linin yan etkilerini azaltarak ek yarar saladıını kanıtlamı˛tır. ›yile˛mi˛ yan etki profili aynı zamanda da ARB'lerin ACE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda uygun olmasını salamı˛tır. Klinik çalı˛malar, ARB'lerinin kalp yetmezlikli hastalarda mortalite ve morbidite üzerine yararlı etkilerini göstermi˛tir (6). ACE inhibitörü kullanımına ramen birçok hastada sol ventriküler disfonksiyonu devam eder. ARB'ler ACE inhibitörleri için potansiyel artırıcı olarak ya da kalp yetmezlikli hastalarda ek tedavi için dü˛ünülmü˛lerdir. Güncel çalı˛malar temel alındıında ARB'ler ACE inhibitörü intoleransı olanlarda ACE inhibitörü yerine uygundurlar. ACE inhibitörleri sol ventriküler sistolik disfonksiyonu ve kalp yet- 10 mezlii olanların tedavisinde hala birinci sıra tedavi olmaya devam etmektedir. ARB'ler ACE inhibitörü tedavisine ramen, hala semptomatik olan ve özellikle (3-blokajı tolere edemeyen hastalarda ek tedavidir (7). Renin Anjiyotensin sistemi (RAS) böbrekteki jukstaglomerüler aparatta çe˛itli etkenler altında sentezlenen renin ile ba˛lar. Daha çok karacierde üretilen 14 amino asitlik anjiyotensinojen. renin tarafından 4 amino asidinin koparılması ile anjiyotensin-I'e dönü˛türülür (fiekil-1). Angll Lokal Ang II Üretimi Angiotensinojen Kimaz Renin inhibitörü Bradikinin _ Peptıdler Angiotensin i ACE inhibitörü Angiotensin II A T , r M A plöf W OVCI AT, AT2 d e Gasparo et al P ha r ma col Rev 2 0 0 0 ; S2: a i 6 fiekil-1 Olu˛an anjiyotensin-I, anjiyotensin dönü˛türücü enzim (ACE) tarafından 2 amino asidin koparılmasıyla efektör peptid olan anjiyotensin-II'ye (ATII) çevrilir. Bu efektör peptid etkilerini anjiyotensin-II subtip-1 (ATI) ve subtip-2 (AT2) reseptörleri aracılııyla yerine getirir. ATII'nin tümü ACE yolu ile olu˛maz. ›nsan kalp ve vasküler dokusu da dahil olmak üzere birçok dokuda serinproteaz-kinaz enzim yolu ile de ATII olu˛tuu bilinmektedir. Anjiyotensin II etkisini iki reseptör üzerinden gösterir; AT› ve AT2 reseptörü. Anjiyotensin-II'nin AT› reseptörleri aracılıı ile hücresel hipertofi, fibrozis patobiyolojisinde rol aldıı bildirilmi˛tir. AT2 reseptörleri aracılıı ile de proapoptozis üzerinde etkili olmakta, hücresel geli˛imi inhibe etmektedir (8). %13.2 risk azalması tespit edilmi˛tir. Ancak (3-blokör. ACE inhibitörü ve anjiyotensin reseptör blokörü valsartan alan hastalarda daha fazla yan etkiler görülmü˛tür. En büyük yarar ACE inhibitor tedavisi almamı˛ veya tek ba˛ına P-blokör tedavisi almı˛ hastalarda gözlenmi˛tir (11). AT1 ve AT2 reseptörlerinin rolü Angiotensin II f AT, Vazo kon st rü ksiy o n Vasküler proliferasyon Aldosterons Kardiyak myosit proliferasyonutonus AT, Vazodilatasyon Antiproliferasyon Apoptozis naro et al. Pharmacol Rev 2000; 52: 415 fiekil-2 RAS üzerinden hareketle bir dizi plasebo kontrollü çalı˛malar yapılmı˛tır. ACE inhibitörü kullanmakta olan kronik kalp yetmezlii vakalarının katıldıı bir çalı˛mada, günde iki defa 80 ve l60 mg valsartan tedaviye eklenmesiyle hastaların sistolik kan basıncının, pulmoner kapiller basıncın ve pulmoner arterdeki diastolik basıncın doza balı olarak azaldıı görülmü˛tür. Bütün bunlar, kalp yetmezliinde genellikle kullanılan ilaçlara ve bu arada ACE inhibitörlerine ilave olarak valsartan verilmesinin daha fazla hemodinamik etki salayabileceini göstermektedir. Plazma aldesteron düzeyleri anlamlı ˛ekilde azalmı˛, plazma norepinefrin düzeylerinin ise yine valsartan dozuna balı olarak azaldıı görülmü˛tür (9). Kalp yetmezlikli hastaların hospitalize edilmesinde ya da mortalitenin azaltılmasında ARB'nin ACE inhibitörlerine üstünlüü dorulanamamı˛tır. Bir metaanalizde, ARB'nin ACE inhibitörüne eklenmesi ile ACE inhibitörünün tek ba˛ına kullanımı kar˛ıla˛tırıldıında hospitalizasyonun azaltılmasında ek yararları olduu fakat mortalite üzerine etkisiz olduu gösterilmi˛tir (10). Kalp yetersizlii tedavisinde kullanılan dier ajanlara ilave olarak (ACE inhibitörü, betablokör. digoksin, diüretik) anjiyotensin reseptör blokerlerin kullanılması ile ilgili yapılmı˛ olan Val-HEFT çalı˛masında valsartan 160 mg günde iki kez tedaviye eklenmesi ile mortalite ve morbiditede D›R›M/Mavıs-Haziran2004 Kalp yetersizlii olan hastaları kapsayan çe˛itli çalı˛malar anjiyotensin reseptör antagonistlerinin ACE inhibitörlerine benzer etkileri olduunu ancak üstünlüü olmadıını göstermektedir. Bunlardan bir tanesi olan ELITE çalı˛masında losartan ve kaptopril arasında kalp yetmezliinin ilerlemesi üzerine neredeyse e˛it etkinlik bulunmu˛: ancak losartan grubunda ani ölüm sıklıı için beklenmedik bir azalma görülmü˛tür. Genel mortalite oranları; kaptopril grubunda %8.6. losartan grubunda %4.8 olarak bulunmu˛tur. Ani ölümlerde belirgin azalma ATII reseptör blokörlerinin. ACE inhibitörleri ile salanandan daha etkin AT› blokajı yapmalarına balı olabilir (12). Yakın zamanda yayımlanan LIFE çalı˛ması evre B kalp yetersizlii olan hastalarda özgün olarak hipertansiyonlu ve elektrokardiyografide sol ventrikül hipertrofisi olan semptomsuz hastalarda yapıldı. Anjiyotensin reseptör blokörü valsartan ile tedavi P-blokör atenolol ile tedaviye oranla kardiyovasküler morbidite ve ya˛am süresinde iyile˛me ve yeni ba˛layan diabet insidansında daha fazla azalma yaptı (13). ACE inhibitörü ile tedaviye ba˛lanmı˛ New York Kalp Birliinin fonksiyonel sınıflandırmasında sınıf II-IV kalp yetmezlii olan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %40 ya da daha az olan. 2548 hasta üzerinde yapılan CHARM çalı˛masında hastalar candesertan (n=1276. hedef doz günde birkez 32mg) ya da plasebo (n=1272) olarak rastgele iki gruba ayrılmı˛tır. Ba˛langıçta hastaların %55'i aynı zamanda P-blokör, %17'si ise spirinolakton ile tedavi edilmekteydi. Bu çalı˛manın birincil sonucu kardiyovasküler ölüm ya da kalp yetmezlii için hospitalize etme konularından olu˛uyordu. Candesartan birincil sonucun her bir komponentini önemli derecede azalttıı gibi kalp 11 Der leme yetmezlii için hospitalize etmedeki toplam sayıyı da azaltmı˛tır. Candesartanın yararları ba˛langıçta (3-blokör alan hastaları da içeren önceden tanımlanmı˛ tüm alt gruplarda benzerdi. Kalp yetmezlii ve azalmı˛ sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonlu hastalarda ACE inhibitörü ya da dier tedavilere candesartan eklenmesi kardiyovasküler olaylarda klinik olarak daha fazla azalma salar (14). Kalp yetersizlii tedavisinde ACE inhibitörlerini tolere eden hastalarda anjiyotensin II tip 1 reseptör blokörü ilaçların ilave olarak kullanılmalarına gerek yoktur. Bu ilaçlar, anjiyoödem veya öksürük nedeniyle ACE inhibitörü kullanamayan hastalarda kullanılmalıdır. Hipotansiyon, böbrek fonksiyonlarındaki kötüle˛me ve hiperpotasemi açısından ACE inhibitörleri ile anjiyotensin II tip 1 reseptör blokörleri arasında bir fark yoktur (15). Referanslar: 6. DiBianco R. Update on therapy for head failure. Am J Med. 2003 Oct 15; 115 (6): 480-8. 7. Peterson RC, Dunlap ME. Angiotensin II receptor blockers in the treatment of head failure. Congest Head Fail. 2002 sep-oct-, 8 (5): 246-50; 256. 8. Ali Oto (Ed): Türk kardiyoloji seminerleri 2003 Cilt 3, sayı 1 p: 44-54. 9. Aykan Canberk (Edj: Kardiyovasküler Klinik Farmakoloji. Form Matbaası. ›stanbul. 2002. 10. Boucher M, MaJ. Head Failure- is there a role for angiotensin II receptor blockers? Issues Emerg Health Technol. 2002 Sep; (38): 1-4. 11. Jay N. Cohn, Gianni Tognoni. A randomized trial of the angiotensin receptor blocker vahadan in chronic head failure. NEngl J Med 2001; 345: 1667-75. 12. Pitt B, Segal R. Matinez FA, et al: Randomised trial of losadan versus captopril in patients over with head failure (Evaluation of losadan in the elderly study, ELITE). Lancet 349: 747, 1997. 1. Konstam MA. Progress in head failure manegement? 13- DahlofB, Devereux RB, Kjelchen SE, et al. CardiovasLessons from the real world. Circulation 2000; 102. culer morbidity and modality in the losadan interven1076-1078. tion for Endpoint reduction in hypedension study 2. Sanada S, Kitakaze M.Renin-angiotensin system as a (LIFE): a randomhed trial against atenolol. Lancet potential target for the treatment with head failure: 2002; 359: 995-1003. Nippon Rinsho. 2003. May; 61 (5): 821- 6. 14. McMurrayJf Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, 3- CohnJN. Vasodilator therapy for head failure: the inf- HeldP, Michehon EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA; luence of impedance on left ventricular performance. Effects of candesadan in patients with chronic head 1973; 35348: 5-8. failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-conveding-enzyme inhibitors: the 4. Jilma B, Krejcy R Dirnberger E, et al. Effects of anCHARM-Added trial. Lancet 2003 Sep 6; 362 (9386): giotensin II infusion at pressor and subpressor doses on endotelin-1 plasma levels in healty men. Life Sci 1997; 767-71. 60: 1859-1866. 5. Struthers AD. Angiotensin II receptor antagonists for head failure. Head 1998; 80: 5-6. 12 15- Ömer Kozan. Kalp Yetersizliinin Farmakolojik Tedavisi: Angiotensin II Tip 1 Reseptör blokerleri. Ed. K. Büyüköztürk, N. Koylun. Uniform Matbaacılık, 1. Basım. ›stanbul 2003; 76-77.
