Kardiyovasküler Hastalıkların Tedavisinde Anjiyotensin
advertisement
DERLEME (Review) Türk Kardiyol Dem Arş 2004; 32: 188-196 Kardiyovasküler Hastalıkların Tedavisinde Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri Prof. Dr. Hüsniye YÜKSEL İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul Özet Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullamlma gerekçeleri etki mekanizmalanmn zaman geçtikçe daha iyi anlaştimasma bağlı olarak değişmiştir. Başlangı çta ACE inhibitörlerinin tedavi hedefi hipertansiyon ve kronik kalp yetersizliği ( KKY) olmuştur. ACE inhibitörlerinin KKY tedavisinde ilk kullamlma nedeni kalbin ön ve ard yükünü azaltarak sol ventrikiilün sistalik fonksiyonunu düzeltmektir. Ancak yapılan çalışmalarda hemodinamik ölçümler ile egzersiz toleransı, ejeksiyon fraksiyonu, kalp büyüklüğü ve klinik sınıfla değişme arasında zayıf bir korelasyon olması ACE inhibirörlerinin sistemik vasküler direnci düşürmekten öte başka mekanizmatarla klinik yarar sağladığım düşündürmüştür. Ayrıca hayvanlarda oluşturulan deneysel miyokard infark/üslerinde (Mİ) enfarktiisün erken döneminde ACE in.lıibitörü verildiğinde enfarkt sahasımn sımrlandığı ve ilerleyici sol ventrikül dilatasyonunun geciktiği gözlenmiştir. Bu gözlemler üzerine ACE inhibitörlerinin KKY tedavisinde kullamlma gerekçesi değişmiş ve 1980'/i yıllarda sol ventrikülün yeniden şekillenmesini hafifletmek olmuştur. Kalp yetersizliğinde ACE inhibitörlerinin uzun süreli kullanımda morta/iteye etkisini araştıran çalışmalarda ACE inhibirörü alan kişilerde beklenmedik bir şekilde infarktüs ve herhangi bir kardiyovasküler olay nedeniyle hastaneye yatmlma sıklığının ve koroner anjiyoplasti veya baypas tedavisine duyulan ihtiyacımn azaldığı saptanmı ştır. Bunun üzerine ACE inhibitörlerinin yararlı etkilerinin damar koruyucu etki ile açı klanabi/eceği ne dair bir hipotez geliştirilmiş ve bu hipotez çok merkezli randamize çift-kör çalışmalarla başarılı bir şekilde rest edilmiştir. Kardiyovasküler hasta lıklarda halen ACE inhibitörlerinin kullamlma nedeni vasküler koruyucu (antiaterojenik, antiinflamatuar, antiproliferatif ve antitrombotik) etki nedeniy ledir. (Türk Kardiyol Dem Arş 2004; 32_· ]88-196) Anahtar kelime ler: Anjiyotensin dönüştürüc ü enzim inhibitörleri, anjiyotensin ll, kronik kalp yetersizliği Su mmary Angiatensin Converting Enzyme Inhibitors in the Treatment ofCardiovascular Disease The ra tionale for the use of angiatensin canveriing enzyme (ACE) inhibitors in the treatment of cardiovascular disease has changed with the course of time due to improved understanding of the ir mechanisms of action. l nitially, hypertension and chronic heart failure (CHF) became major therapeuıic targets for ACE inhibitors. The first ratianale behind the use of ACE inhibirors in the treatment of heart failure was to improve left ventricular systolic f unction by reducing cardiac p reload and afterload. But the poor correlations,found in studies, between the hemodynamic measurements and the changes in elinical class, exercise tolerance, heart size and ejecrion fraction suggested that ACE inhibirors can provide elinical benefit for sonıe mechanisms other than to reduce systemic vascu/ar resistance. Studies on experimental model myocardial infm-ction (Ml) have shown that early administration of ACE inhibitors may linıit infarci expansion and allenuate progressive left ventricular dilararionfollowing acute MI. Subsequently experimental observations have also been obtained wirh recent Ml and significantly depressed left ventricular ejectionfraction. Accordingly, in the 1980s, the ratianale use of ACE inhibitors for CHF changed to attenuation of lefı ventricular remodelling. Yazışma adresi: Prof. Dr. Hüsniye Yüksel, Çınar Mah. B aşefendi Sok. No: 7, 34841 Küçük yalı - İ stanbul Alındığı tarih: 10 Şubat , revizyon kabulü: 2 Mart 2004 188 H . Yüksel: Kardiyovaskiiler Hastahk/ann Tedavisinde Anjiyotensin Döniiştiiriicii Enzim inlıibitörleri lnterestingly, unexpected data from trials on he01·t failure have shown that patients receiving ACE inhibitors have a reduced ineidence of Ml, hospitalisationfor cardiovascu/ar events and needfor coronary angioplasty or bypass surgery. These data gave way to the hypothesis that the beneficial effects of ACE inhibitors can be explained with vasculoprotective effects. This hypothesis was tested successfully with the multicenter, double blind and randomised studies. The current rationale for using ACE inhibitors in patients with cardiovascular disease is the vasculoprotective (antiatherogenic, antiproliferative, antiinflammatory and antithrombotic) effect. (Türk Kardiyol Dern Arş 2004; 32: 188-196) Key words: ACE inhibitors, angiatensin ll, congestive heartfailure ve/veya renal kan akımının artmasına bağlı olarak sodyum retansiyonunun azalması diğer antihipertansit etkileridir (5)_ Anjiyotensin II (AT-Il) ve aldosteronun kardiyevasküler hastalıkların patofizyolojisindeki rolü çok iyi bilinmektedir. Kalp, vasküler sistem ve böbrekte meydana gelen fonksiyonel ve yapısal değiş iklikler renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) endokrin fonksiyonundan ziyade doku aktivitesindeki artıştan kaynaklanmaktadır O>. Kardiyevasküler hastalığ ın başlan­ gıcı ve ilerleyiş i birbirini takip eden olaylar zinciri olarak kabul edilir. Buna göre hipe rtansiyon, dislipidemi veya diyabetes me llitüs gibi risk faktörlerinin başlattığı ateroskleroz ve/veya sol ventrikül hipertrofisi koroner arter hastalığı­ na (KAH) yolaçar, KAH da kalp yetersizliği ve terminal kalp hastalığına kadar ilerleyebilir. Bu olaylar zincirinin her kademesinde AT-II önemli rol oynar (şekil 1) (2). Hipertansiyon tedavisinde kullanı lan ilk ACE inhibitörü kaptopril'dir. Önceleri nötropeni ve böbrek hasarı gibi ciddi yan etki nedeniyle ancak diğer antihipertansiflerle kontrol altına alı­ namayan hipertansiyon hastalarında kullanıl­ mıştır (6) . Ancak tedavi dozunun azaltılmasıyl a yan etkilerin ortadan ka lkmas ınd a n sonra i lk terc ih edilen ilaçlardan biri olmuştur. Jenkins ve ark. <7 > 1985'de yaklaşık 7000 hipertansif hastada kaptopril kullanımınma ait verileri incelediklerinde ortalama 150 mg/gün dozda ve diüretikle birlikte kullanıldı ğında etkili bir antihipertansif olduğunu bildirmişlerdir. Enalapri 1 molekülünün bulunmasıyl a (8) , sülfidril grubu içermediği için renal veya hematolojik toksitesi yoktur, bazı otörler tarafından ACE inhibitörleri ilk basamak ilacı olarak tavsiye edilmişlerdir (9)_ Esansiyel hipertansiyonda etkilerini araştı ­ ran sayı sız çalışma mevcuttur. Hafif-orta hipertansiyonluların yarısından fazlasında etkin kan bas ıncı düşüşü sağlarlar. En büyük avantajl arı yıllar boyu tatminkar kan basıncı kontrolü yap- Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonu-vazodilatatör etki Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin ündetti ve ark.(3) tarafından geliştiril­ mesinden sonra RAAS 'ın aktivitesinin ilaçlarla uzun süreli kontrolü kardiyevasküler hastalıkla­ rın tedavisinde bir çığır açmıştır. ACE inhibitörleri bir yandan ACE inhibisyonu ile AT-Il yapımını bloke ederek, diğer yandan da kininaz II enziminin inhibisyonu ile bradikinin y ıkımını azaltarak ve böylece endotelden nitrik oksit salınımını ve prostaglandin yapımını artırarak vazodilatatör etki gösterirler <4 > (şekil 2) . Bu vazodilatatör etki nedeniyle 1980'li yılların başların­ da antihipertansif olarak kullanılmışlardır. Terminal nöronlardan noradrenalin salınımını azaltmal arı, endotelde endotelin yapımını azaltmaları ve aldosteron sekresyonunun azalmasına malarıdır. Kronik kalp yeters iz li ği (KKY) tedav is inde ACE inhibitörlerinin kullanılma gerekçesi yine ilkönce vazodilatatör etkilerinden d olayıdır. Vazodilatatör tedavinin kalp yetersizliğinde hemodinamik yararı ilk kez hidralazin ve akabinde hidralazin ve isosorbid dinitrat kombinasyonunun kullanılmasıyla gösterilmi ştir <10>. ACE inhibitörü kullanılmas ındaki amaç iki ilaç la sağlanan yararı tek ilaçla sağlamak ve kaza nc ı iki misline çıkarmaktır. İlk kullanılan ACE in189 Türk Kardiyol Dem Arş 2004 ; 32: 188-196 çalışm asının (:4 ( Koroner trombozu Mlyokard infarktüsü ) ] ~J Aritmi korunma koluna dahil edile n a sempto ma tik, LVEF~ %35 (ortalama %28) olan hastalarda ise mortalitede bir farklılık olmamıştır (1 4). İkinci "Vasodilator Beart Failu- re" (V-HeFT-II) ( 15) çalışmas ın­ da ise enalapril ile hidralazinD isosorbid dinitrat kombinasyoVentrikül [ KAH ) nunun martaliye etkisi karş ılaş­ d ilatasyon u tırılmı ştır. NYHA sınıf II-III D hastalarda hidral azin-isosorbid Ateroskleroz LVH dinitrat kombinasyo nu ile L VEF'de enalaprile kıyas la daha Terminal fazla artış o lm as ına rağ m e n , Risk faktörleri kalp hastalığı mortalite üzerine etki enalapril HT, LDL t, DM, vb lehinedir ve %28 oranınd a mortalite azalm as ı sağ lamı ştır. Bu Şekil 1. Kardiyovasküler ha stalıklarda anjiyotensin II'nin rolü <2) çalışmada enalaprilin, LVEF ve mortalite üzerine farklı etki göstermesi vazadihibitörü kaptoprildir. Uzun süreli kullanımd a latör etkiden başka mekanizmatarla martaliteyi alfa adrenerjik blokaj yapan ilaçların hemodinaRemodeling D mik etkisinin zayıflamasına karşın kaptopril ile devamlı bir hemodinamik etki sağlanmıştır ( l l). azalttığını düşündürmüştür. Hidralazin ve isosorbid dinitrat kombinasyonunun mortalite üzerine yararlı etkisi "Yasodil ators in Heart Failure Trial (V-HeFT-I)" (IO)'da gösterildİkten sonra ACE inhibitörlerinin uzun süreli ku llanım ının mortalite üzerine etkisi "Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS)" oıı ile araştırılmı ş­ tır. New York Kalp Birliği (NYHA) sınıflama­ sına göre sınıf IV KKY'li hastaları içeren bu çalışmada enalapril ile uzun süreli kullanıında plaseboya kıyasla mortalitede %31 oranında bir azalma sağ l anmı ştı r. Uzun süreli ACE inhibi syonunun yararı NYHA s ınıf II-III hastalar ile aseınptoınatik sol ventrikül disfonksiyonu olanlarda da a raştırılmı ştır. "The Studies of left ventricular dysfunction (SOLVD)" c ı 3) çalışma­ sının tedavi kolunda o rtalama 41.4 ay takip edilen NYHA sınıf II-III ve sol ventrikül ejeksiyon fraks iyonu (LVEF)~ %35 (ortalama %25) hastalarda enalapril ile plaseboya kıyasl a mortalitede % 16'1ık bir azalma olmuştur. SOLVD Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonu-sol ventrikül "remodeling" etki Koroner arterin akut tıkanmasından hemen sonra 72 saat içinde infarktüsün gen i şlemes i sol ventrikül dilatasyonu ve duvar geriliminde artı ­ şa neden olur. Sağlam miyokard buna hipertrofi ile cevap veririr ve duvar gerilimindeki artı ş koınpanse edilmeye çalış ılır. Ancak bir süre sonra bu kompansasyon mekan izmas ı yetersiz kal acağından sol ventrikül daha fazla dilate olacak ve kontraktil fonksiyonu depresyona u ğra­ yarak sol ventrikül disfonksiyonu gelişecektir. Aynı zamanda mekanik olarak fonksiyon bozukluğu gelişmiş fakat canlı ıniyokartta nörohumoral (adrenerjik sistem ve RAAS ) aktİvasyon başlar. Bu olayların tümü (ventrikülün yeniden şekillenmesi -"remodeling") sonuçta sol ventrikül yetersizliğin i hazırl ar (16) . Sol ventrikülün yeniden şekillenmes ini önlemek veya geciktirmek amacı yla birçok ça lı şına 190 H . Yüksel: Kardiyovaskiiler Hastalıklarm Tedavisinde Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri BRADiKiNiN SiSTEMi ANJ iOTENSiNOGEN A - - - - -....~ r Anjiotensinogen kininojen ı kallikrein~ ı· ! Endotel ~Trombosit <-- F-renin ı [ Bradikini~ .,...~·-~·-t- agregasyonu ~ ı~ tf. Prncotaglandin . ~ NO Inaktif / ~ DKH prolıferasyonu ACE lnhlbitörü etkisi \ (enzim) ~ ,ş"/.s peptld Vazodilatasyon ı )ı © W .: .1> artışı GF PDGF Şekil 2. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi ACE= anjiyoıensin konvening enzim, DKH= düz kas hücresi, NO= Sempatik aktivite niırik oksiı, AT= 71 aldosteron salınımı anjiyoıensin Böylece ACE inhibisyonunun insanda da Mİ sonrası sol ventrikül yeniden şeki ll enmesini geciktirdiği i spatlanmı ştır. Pfeffer ve ark.'l a rının bu çalışmalarından sonra ACE inhibitörleri Mİ tedavisinde kullanı lm aya başlanmı ştır. yapılmıştır. Bu çalış m al arı başlatan Pfeffer ve ark.<17) deneysel olarak farelerde sol ön inen koroner arteri tıkay arak farklı büyüklükte miyokard infarktüsü (Mİ) modelleri geliştirmişlerdiL Sol ventrikül fonksiyonu küçük Mİ'de normal, orta ge nişlikte Mİ'de istirahatte normal fakat eforda EF düşük bulunmuştur. Geniş Mİ'de ise istirahatte kardiyak debi düşmüş ve KKY bul guları göz l enmiş tir. Bu deney h ayvaniarın a kaptopril verdiklerinde kaptoprilin ilerleyici sol ventrikül dilatasyonunu ve sistolik fonksiyonundaki bozulmayı önlediği veya hafiflettiğini sap tamışl ardır. Mortalite üzerine etki orta geni şlikte Mİ geçiren farelerde görülmüştür. Küçük Mİ geçirenlerde doğal olarak ölüm zaten az iken geniş Mİ'lilerde kaptopril martaliteyi etkilememiştir ( !8) . Pfeffer ve ark.<19) bu antiremodeling etkiyi insanlarda da test etmek için ilk kez Mİ geçiren.ve EF<%45 olan hastalarda ç iftkör plasebo kontrollü bir çalışma yapm ı şlard ır. Plasebo ve kaptoprile randamize edilen hastalarda 12.ay sonunda plasebo grubunda sol ventrikül diyastol sonu volümündeki artış kaptopril grubuna kıyasla anlamlı olarak fazla olmuştur. Antiremodeling etki "the Survival And Yenıri­ cular Enlargement (SA VE) (20) çalışmas ı ile de gösterilmiştir. Yeni Mİ geçirmiş, EF<%40 olan 223 1 hasta kaptopril ve plaseboya randamize ed ilmi ş ve çalışmanın sonunda kaptopril alan g rupta plasebo alan gruba kıyas l a mortat itede % 19'luk bir rölatif risk azalması sağlanmı ştır. Daha sonra birçok çalışmada Mİ sonras ı ACE inhibisyonunu yararları gösterilmiştir. Kalp yetersizliğinde de uzun süreli kullanımda görülen yararın an tiremodeling etkiden kay n aklandığı düşünülmüştür. Anjiyotensin dönüştürücü./enzim inhibitörleri-vasküler koruyucu etki KKY ve Mİ tedav isinde ACE inhibitörlerinin iki gözlem dikkat çekiçi o l- yararı araştırılırken 191 Türk Kardiyol Dem Arş 2004; 32: 188-196 ları muş ve araştuıcıları ACE inhibitörlerinin periferik ve koroner dolaşım üzerindeki etkilerini araştırmaya sevketmiştir. Bunlardan biri KKY olan hastalarda sol ventrikül sistolik fonksiyonu tedavinin başlamas ından hemen sonra düzelirken, fonksiyonel kapasitedeki düzelme ancak birkaç hafta sonra olmaktadır. Egzersiz kapasitesindeki düzelme iskelet kası perfüzyonundaki artışla mümkündür ve sol ventrikül performansındaki iyileşmeden bağımsızdır. iskelet kası perfüzyonundaki artış muhtemelen ACE inhibitörlerinin vasküler antiremodeling etkisinden kaynaklanmakta ve bunun ortaya çıkması için de belli bir sürenin geçmesi gerekmektedir (2 1). Diğer gözlem geniş kapsamlı plasebo kontrollu çok merkezli çalışmalarda ACE inhibitörü alan hastalarda tekrarlayan Mİ insidansının beklenenden çok düşük olmasıdır (21-22). Ayrıca ACE inhibitörlerinin mortalite üzerine etkisi tedavinin başlamasından hemen sonra ortaya çıkmak­ ta ve çalışma süresince sabit kalmaktadır. Mİ rekürrensinin önlenmesi de aynı zamanda baş­ lasa bile takip sü-resince olay hızını gösteren çizgiler birbirinden uzaklaşmaktadır (22). Bu iki gözlem ACE inhibitörlerinin vasküler koruyucu etkilerinin anlaş ılınasına neden olmu ştur. ACE inhibisyonunun en önemli sonucu bradikinin yapımının artı ş ıdır. Bradikinin AT -Il' nin negatif etkilerini önler, NO yapımını sağlayan nitrik oksit sentaz enziminin ekspresyonu ve aktivitesini artırarak endotel fonksiyonunu düzeltir. Bradikinin aynı zamanda düz kas hücre proliferasyonunu, lökosit aktivasyonunu ve trombosit agregasyonunu önler, fibrinolizise yolaçar (şe­ kil 2) <16). Araştırıcılar tarafından Mİ'yi önleyici etki de ACE inhibitörlerinin deneysel olarak çok iyi belgelenmiş vasküler koruyucu etkilerine (antiaterojenik, antiinflamatuvar, antiproliferatif ve antitrombotik) bağlanmıştır (16,2 1,22). Bu durum aynı zamanda ACE inhibitörlerinin sol ventrikül disfonksiyonu olmadan hipertansiyon, diyabet, inme, geçici iskemik atak ve periferik arter hastalığı gibi vasküler hastalığı olanlarda vasküler korunma sağlam a ve KAH'ı olanların sekonder korunmasında iskemik olay- önlemede kullanılına gerekçesini yaratmış­ tır. Sürekli ACE inhibisyonunun vasküler endotel fonksiyonunu düzelttiğini gösteren ilk çalışma­ lardan biri "Trial on Revers ing Endothelial Dysfunction" (TREND)'dır (23). KAH olan l29 hasta Quinapril ve plaseboya randamize edilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır. Tedavi sonrasında kantitatif anjiyografi ile koroner arter çapının asetilkaline cevabı ölçülmüştür. Asetilkaline cevap quinapril alanlarda plaseboya kıyasla anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Serebrovasküler olayların önlenmesinde ACE inhibisyonunun yararını araştıran PROGRESS'de (The Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) (24) geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak öyküsü olan, hipertansif veya hipertansif olmayan 6105 hasta Perindopril (4mg/gün, n=3051) ve plaseboya (n=3054) randamize edilmiştir. Hipertansiyon kontrolü için gerektiğinde diüretik (indapamid 2.5 mg/g ün) ilavesi (%58) hekimin takdirine bıra­ kılmıştır. Çalışmanın birincil sonlanım noktas ı ölümcül veya ölümcül olmayan inmedir. Takip süresi 4 y ıl olan çalışmanın sonunda perindopril ile 9/4 mmHg'lık kan bas ıncı düş üşü gözlenmi ş, inme riskinde ise hipertansif olan ve olmayanlarda aynı oranda olmak üzere %28 rölatif risk azalmas ı sağlanmıştır. Major kardiyovasküler olaylarda risk azalması ise %26 bulunmuştur. Perindopril-indapamid kombinasyonu ile kan bas ıncı düşüşü 12/5 mmHg olup inme riskinde azalma %43'dür. İnınede yap ılmış ilk sekonder korunma çalışması olan PROGRESS kan bas ın­ cı düşürücü tedavinin sekonder inme korunmasında yalnız hipertansif kiş il er için değil hipertansif olmayan ki şiler için de gerekli olduğunu göstermiştir. Koruyucu vasküler etkiyi gösteren önemli ça lı ş­ malardan bir diğeri de SECURE (25) (the Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients with Ramipril and Vitamine E) çalı ş­ masıdır. Bu çalışmada bir ACE inhibitörü olan Ramipril ve vitamin E'nin ateroskleroz geliş imi 192 H. Yüksel: Kardiyovaskiiler Hasralık/ann Tedavisinde Anjiyotensin Dönüştiiriicii Emim İnlıibitörleri Koroner arter hastalarında ACE inhibitörlerinin yararı hemen da ima yüksek risk g rubundaki hastalarda araş tırılmıştır. Oysa KAH ilerleyici bir hastalıktır, d üş ük ve yüksek riskli hastaları n hepsini kapsar. ACE inhibisyonu aterosklerotik süreci birçok yönde ve noktada etkilediğine göre, düşük riskli hastalarda da ACE inhibisyonu ile sekonder korunınada iskemik olaylarda belirgin azalma olması beklenir. B u noktadan yola çıkılarak kalp yetersizl iği semptom ve bulguları olmayan, düşük riskli stabil koroner arter hastalarında bir ACE inhibitörü olan perindopril'i n etkinliğini araştıran EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) <28) çalışmas ı planlanm ıştır. Araştırıcılara göre perindopril'in seçilme nedeni kan basıncını düşürücü etkisinin yanısıra kardiyovasküler "remodeling" üzerine olan etk ileri ile kanıtlanmış antiiskemik ve antiaterojenik etkileridir. Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bu çalışmaya ülkemizin de dahil oduğu 24 Avrupa ülkesinden 424 merkez katılm ı ştır. Çalışmaya 18 yaşından büyük KAH belgelenmiş , revaskülarizasyon düşü­ nülmeyen ve kalp yetersizl iği klinik bulguları olmayan kad ın veya erkekler alınm ıştır. KAH delili olarak geçirilm iş Mİ>3ay (%64), koroner anjiyografi ile (stenoz > %70) saptanmı ş KAH (%6 1), ko roner revaskülarizasyon>6ay uygul anmı ş (%55) olması veya pozitif s tres tes ti (%5) al ınmıştır. Çalışma populasyonunu bu kriteriere uyan 13655 hasta o lu şturmu ştur. Dört haftalık bir "run-i n" periyodun u takiben 1221 8 hasta perindopril (8mg/g ün) (n=6 1 I 0) ve plaseboya (n=6108) randamize edi lmi ştir. Başlang ıç­ ta has taları n %90'dan faz l asın ı n antiagregan, %57'sinin lipid düşürücü ilaç ve %6l 'inin beta bloker almakta olduğu bildiril miştir. KAH açı­ sından çok iyi tedavi edilmekte olan hastalardır. Ortalama takip süresi 4.2 y ı ldır ve bu s ürenin sonunda Perindopril çalı şmanın primer sonlamm noktaları o lan kardiyovasküler ölüm, Mİ ve kardiyak arrestte %20 oranında rölatif risk azalması sağ la mı ştır. Perindopril in yararı birinci seneden sonra ortaya çıkmı ş ve bu yararlı etki ve progresyonuna etkisi, karotis arterlerde ultrasonla intima-mediya kalınlığı (İMKmax) ölçülerek araştırılmıştır. Toplam 693 hasta ramiprilEvit ve plaseboya randamize edilmiştir. Belirli aralı klarla iMK max ölçü lmüştür, takip süresi 4.4 yıldır. iMKmax da progresyon hızı plasebo grubunda 0.0217 mm/yıl ol masına karşılık ramipri l grubunda 0.01 37 mm/y ıl bulunmuştur. Ramiprilin vasküler antiaterojenik etkisi ile progresyonda anlam lı derecede azalma sağlanmıştır. KAH' ın sekonder korunmasında ACE inhibisyonunun yararını gösteren çalışmalar tedavideki yerini kanıtlayan çalışmalar kadar fazla değildir ve bunlardan "Quinapril Ischemic Event Trial (QUİET)" (26) da yararı gösterilememiş tir. Sol ventrikül d isfonks iyonu o lmayan KAH'lıl arda Quinapril'in (20mg/gün) sekonder korunınada kardiyak iskemik o l ayları (kardiyovaskü ler ölüm, nonfatal Mİ, koroner arter baypas gref operasyonu ve anji yoplasti veya angina pektoris için hastaneye yatış) önleyip önlemediğini test etmek üzere yapılan bu çalı şmada Q uinaprilin klinik seyiri etkilemediğ i , KAH progresyonun u ön lemediği görü l müştür. ACE inhibitörlerinin vasküler koruyucu etkisini test eden önemli bir çal işma "Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)" (27) çalı şmas ı­ dır. HOPE çalışmas ın a alı nan hastalar hikayelerinde KAH (%80), geç iri lmiş Mİ (%53), inme ve veya geçici iskemik atak (% I I), periferik arter h astalığı (%43) veya diyabetes me llitüs (%38) ve bunlara ilave olarak hipertans iyon (%47), hi perlipidemi (%66), düşük yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol düzeyi, s igara içme veya mikroalbuminüri g ibi kardiyovasküler risk faktörlerinden enaz birinin bulunduğu yüksek riskli hastalardır. Bu çalışmada bir ACE inhibitörü o lan ramipril ( I Omg/gün) kardiyovasküler ö lüm, fatal ve nonfatal Mİ, inme, koroner revaskül arizasyonu ve kalp yeters i zliği riskini ve d iyabete bağlı komp l ikasyon l arın oluş mas ı n ı önemli oranda azaltmıştır. Ça lışmanın primer sonlanım noktas ı olan Mİ , inme ve kardiyovasküler ölümde rölatif risk azalması %22'dir. 193 Tiirk Kardiyol Dem A rş 2004; 32: 188-196 KAH tedavisinde ş imdiye kadar yapıl an çal ı ş­ malarda ACE inhibitörle rinin ya rarı Mİ , Mİ sonrası LVEF<%40 olan hastalar ile kalp yeters i z liğ i o lan hastalar ve KAH için yüksek risk g rubunda bulunan hastalarda gösterilmi şti . EUROPA (28) çalışmas ı ile de düşük risk grubu da dahil olmak üzere tüm KAH'lılarda yara rlı oldukları kanıtlanmış oldu. tüm yaş grup ları nda ve hipertansiyon, diyabet ve önceden geç iri lmiş Mİ bulunsun veya bulunmasın her hastada görülmüştür_ Önemli bir nokta da tedavinin yararının e n fazla beta bloker ku llana n hastalarda görülmü ş olmasıdır_ Bu hastalarda rölatif risk azalm ası %26.4'tür_ Lipid d üşürücü ilaç ku llanan ve kullanmayanlarda ise bu değer sıras ı yla % 16.3 ve %22.3'tür. Ölümcül ve ö lümcü l olmayan Mİ riskinde azalma Perindopı-il ile %24'dür_ İki grup arasında kan bas ın­ c ında perindopril grubunda düşük olmak üzere ortalama 5/2 mmHg'lık fark olmuştur. Sonuç olarak tüm bu ça lı şmal ar gözön üne alın ­ dığında major bir kontrendikasyo n o l mad ı kça (anji yoödem , rolere edile meyen öksürük, hipotansiyon ve renal fonksiyonlarda bozulma) tüm aterosklerotik kardiyovasküler hastalığ ı o lan ların mutlaka ACE inhibitörle ri ile tedavi edilmes i gerekme ktedir. Ayrıca diyabeti ve buna ilave olarak kardiyovasküler risk faktörü bulunan kişiler de ACE inhibitörleri ile tedav i edilmelidi r. Sekonder sonlanını noktal arından ilki olan total mortalite, Mİ , unstable angina ve kardiyak arrest komb inasyonunda da istatistik olarak anl amlı risk azalması sağlanmıştır (% 14.8'e karşı­ l ık % ı 7. ı p=0.0009). Ayrıca yine bir sekonder sont anı m noktası olan kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışta da %39 oranında bir azalma Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörler i ve sınıf etkisi gözlenmi ştir. EUROPA (28) çalı şınası sonuç ları açı s ınd an önemli bir çalışmadır. Sekonder korunmanın çok iyi yap ıldı ğı asemptomatik koroner arter hasta l arında diğer ilaçlardan bağıms ı z o larak ri sk azal ması sağ l amı ştır_ Yaş, cinsiyet, önceden geç irilmi ş Mİ, geçirilmiş koroner baypas operasyonu vaya koroner anjiyoplasti, periferik arter h asta lı ğı veya inme, hipertansiyon, d iyabet, sigara, hipe rkoleste rolemi, lip id-düşürücü ilaç ve be ta bloker kullanımı gibi faktörler gözönüne al ınarak hastalar düş ük, orta ve yüksek ri sk li gruplara ayrıldığında tüm gruplarda günde 8ıng pe rindopril anlamlı risk azalmas ı sağ l a­ mış tır. Sağ lad ığ ı yarar beta bloke r ve lipid-düşürücü tedavide n bağım sızdır_ Araştırıcıl ara göre bu etki tamamİyle kan bas ıncında görülen min iına l düşüş le izah edilemez, zira hipertansiyonu tedav i edi le n ve hipertans iyonu o lmayanlarda ay nı tedav i etkisi gözlenmiştir_ Üstelik kardiyevasküle r o laylardaki azalma ortalama 5/2 mmHg' lık kan bas ıncı düşüşünün sağl aya­ cağ ı risk aza lm asından daha büyüktür. Perindo pı-ilin kard ivasküle r yararı spesifik antia teroskle rotik etkide n kaynaklanmaktadır. Tüm ACE inhibitörleri AT-I'in AT-JI'ye çev ı-il ­ ınesini inhibe ettiğine göre acaba bir s ınıf e tkisi söz konusu mudur?, HOPE <27) ça lı şınasının yay ınl anmasından sonra bu soru etrafında tartı ş­ malar baş l atılm ıştıc ACE inhibitörleri arasında benzerlikler olmasına karşın bariz farklılık l ar da mevcuttur_ Örneğin kimyasal yapıları nedeniyle 3 subgruba ayrıl ırl ar (sülfidril grubu içerenler-kaptopril, karbaks il veya dikarboksil ihtiva ede nler-enalapril, ramipril veya fosfor veya fosfinil grubu içerenler-fosinopri l) ve içerdikleri fonksiyonel grubun ACE'e afinitesi ACE inhibitörünün g ücünü etkile r. Di ğer bir farklılık il acın bizzat kendisinin veya aktif metabolitin in ACE inhibisyonu yapmas ın dan doğa bilir (29)_ Ayrıca il acın lipofilik özelliğ i ve e liminasyon yolunun farklılığı da gücünü etkileyen faktörlerdir (30)_ Şimdiye deği n yap ıl an çalı şın a l arda da farklı ACE inhibi törleri ile farklı sonuçlar alınmıştır. KAH'ın sekonder koru nınas ında doku ACE afinitesi en fazla o lan ACE inhibitörü Q uinapril (26) ile bir yarar sağ l anamaınasına karşın Mİ, inme ve kardiyovasküle r ölümü içe194 H. Yüksel: Kardiyovaskiiler Hasralıkların Tedavisinde Anjiyorensin Dönılşrüriicii Em im inlıibirör/eri oral angiotensin-converting ı980; 61:931 -7 ren sonlanım noktasında perindopri I (28) ile % 17.4 risk azalması sağlanmıştır. Klinik çalış ­ malarda ACE inhibitörünün yanısıra seçilen hasta popülasyonu ve çalışmanın tasarımı da farklılığa neden o l acaktır. Şimdiye kadar ACE inhibitörlerinin etkisini birebir kıyaslayan çal ış­ ma yoktur. Otörlere (3l) göre tüm bu nedenler gözönüne alındığında ACE inhibitörlerinin etkisinin birbirine eş it olduğu söylenemez. Bu nedenle klinik pratikte ACE inhibitörü kullanmak gerektiğinde etkinliğ i ve güvenirliliği bilimsel olarak kanıtlanmı ş ACE inhibitörleri reçete edilmelidir. enzy nıe inh ib iyor. C irculation ı2. The CONS ENSUS Trial Study Group: Effects o f enalapril on mortality in severe congestive h e aı·ı failure: results of the Cooperative Norıh Scandinavian Enalapril S urv iva l Study (CONS ENSUS ). N Eng l J Med ı 987; 3 16:1429-35 ı3. The SOL VD Investigato rs: Effect of enalapril on survival in patients w ith reduced left ventricular cjec t i o ıı fraction and congestive heart fa ilure. N En gl J Med 1991 ; 324: 293-302 14. The SOLVD Investigators: Effecı of enalapril on ınor­ tality and the development o f heart failure in asymp tomatic patient w ith reduced le ft ventricular cjection fracı ion. N Engl J Med ı 992; 327: 685-9 1 15. Coh n J N, Johnson G, Ziesche S, et al: A comparison of enalapril with hydral azine-iso sord id dinitı·aıe in the treatment of choronic congestive heart failu re. N Engl J Med ı9 9ı; 325:303-10 KAYNAKLAR 1. Dzau VJ, Re R: Tissue angiatensin system in cardiovascular medic ine: a paradigm shift? Circulation 1994; 89: 493-8 16. Khalil ME, Basher AB, Brown EJ, Alhadclad lA: A remedical story: Benefits of ang iotensin-converting enzy ın e inhibitors in cardiac patients . J A nı Coll Cardio l 200 ı ; 37: 1757-64 2. Unger T: The role of the renin-angiotensin system in the development o f cardiovascu lar disease. Am J Cardiol 2002;89(supp1 ):3A- 1OA ı7. Pfeffer MA , Pfeffer JM , Braun va ld E: ln flu ence of choronic captopril thcrapy on the i nfarcıeel left ventricle o f the rat. Circ Res ı 985; 57: 84-95 3. ündetti MA, Rubin B, C ushman DW: Design of specific angiotensin-converting enzynıe: new class of orally active antihypertansive age n ts. Science 1977; 196:441-4 18. Pfeffer MA, Pfeffer JM, Steinberg C, Finn P: S urvival after an expe riınental nıyocardia l i nfac ıi o n : benefical e ffe cıs o f l ong-ıerm ıh erapy w ith ca p ıop ri l. C i rc ul aı i o n 1985; 72: 406 -ı 2 nıarkable 4. Jo hn ston C l , Ris vanis J: Preclinical pharmacology of angiatensin II reseptor antagonists: update and outstanding issues. Anı J Hypertens 1997; 10:306S- 1OS ı9. Pfeffer MA, Laınas GA, Vaughan DE, et al: Effecı o f captopri l on progressive ventricu lar d i laıaı ioıı after anterior myocardial infaction. N Eıı g l J Med 1988; 3 19: 80-6 5. Opie LH : Angiatensi n canverıin g enzyme inhibitors. Scientific basis for el inical use. Second edition, WileyLiss, New York, 1992 20. Pfeffer MA, Braunwal d E, Moye LA, cı al : Effcc ı of captopril on nıortality and ınorbid i ty in patients w ith J efı ventricular dysfunction after ınyocardi a l in farcti on: results of the Survival and Ventricular En laı·gem en t trial. T he SA VE iııvestigators. N En gı J M ed ı 992; 327: 669-77 6. Swales JD, Bing RF, Haegerty A, Poh l JE, Russell Gl, Thu rston H: Treating re fractory hypertension . Lancet ı 982; ı :894-6 7. Jenkins AC, Dreslinsky GR , Tadros SS, Groel JT, Fand R, Herczeg SA: Captopri l in hypertension: seven years later. J Cardiovasc Pharnı aco l 1985;7(suppl 1):S96- 1Oı 21. Banerjee A, Tal reja A, Sonn e ııb l ick EH, Lej eııııel TH : Evolving ratianale for angi otens in-converting e nz y ın inh ibition in choronic heart failure. M S ıı a i J Med 2003; 70: 225-3 ı 8. Brunner HR, Waeber B, Nussberger J, Schaller MD, Goınez HJ: Long- term elinical experience with enalapril in essential hypertension . J H ypertens Suppl 1983; 1: 103-7 22. Halkin A, Keren G: Potential ind ications for ang ioıen­ sin-converting enzym inhibitors in atheroscle rotic vascu lar disease. Am J Med 2002; I I 2: I 2 6-34 9. Zanchetti A : Angiatensin canverıing enzyıne inhibition in el inical practice. A re-exaınination of stepped-care: a retrospective and a prospective. J Cardiovasc Pharmacol 1985; 7(Suppl 1): S 126-3 1 23. Manc ini GBJ , Henry GC, Macaya C, et al : Ang ioten sin-convert ing en zynıe inhi bition with qu inapr il im provcs endothelial vasomotor dysfunction in patients w i ı h coronary arıery disease. The TRE ND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. C i rc u l aı io n 1996; 94 : 25865 1O. Coh n .TN, Archibald DG , Ziesche S, et al: Effecı of vasodilator therapy on nıortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veıerans Adın inisıration Cooperative Study. N Engl J Med 1986; 314: 1547-52 24. PROGRESS Collabo rative Group : Rande mised tri al of a perinclopril- based blood pressure- lowe ring reg iııı e ıı among 6 105 ind ividuals wi th previous stroke or t ran s i e ıı t i schaeınic attack. Lancet 200 ı ; 358: I 0 33-4 1 ll. Ader R, Ch atteıjce K, Ports T, Brundage B, Hiranı atsu B, Parınley W: l nımcdiate and sustained henıod ynam i c and elinical improvenı ent in chronic heart fai lure by an 195 'Türk Kardiyol Dem Arş 2004:32: 188-196 25. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al: Effects of ramipril and vitamin E on aıherosclerosiss: the study to eva1uate carotid ultrasaund changes in patienıs treated with ramipri1 and vitamin E (SECURE). C ircu1ation 2001; 103:919-25 gators: Effiçacy of perindopri1 in reduction of cardiovascu1ar events among patients with stab1e coronary artery disease: randoıni sed, double-b1ind, p1acebo-controlled, mu1ticentre trial (the EUROPA) Laneel 2003; 362: 782-8 26. Pitt B, O'Neil B, Fedınan R, et al: The Quinapri1 ischemic event trial (QU1ET): Eva1uation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischeıni c heart disease and preserved 1eft ventricu1ar funct ion. Am J Cardio1 2001; 87: 1058-63 29. White CM: Pharmaco1ogic, pharmacokinetic and therapeutic differences among ACE inhibitors. Pharmacothcrapy 1998; 18: 588-99 30. Wiseman LR, McTavish D: Trando1apri1: A review of its pharın acodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in essentia1 hypertension. Drugs 1994; 48:72-90 27. The Heart Outcomes Prevenıion Evaluaıion Study Investigators: Effect of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipri1, on cardiovascu1ar events in high-risk patients. N Eng1 J Med 2000; 342: 145-1 53 3 1. Furberg CD, Pitt B: Are all angiotensin-converting J Am Co11 Cardio1 2001; 37: 1456-60 enzy ın inlıib itors interclıangeab1e. 28. The EURopean tria1 On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease lnvesti· 196
