tekrarlayan erken gebelik kayıplarında maternal trombofililer

T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ
III. KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ
Şef: Prof. Dr.Melahat Dönmez Kesim
TEKRARLAYAN ERKEN GEBELİK
KAYIPLARINDA MATERNAL
TROMBOFİLİLER
(UZMANLIK TEZİ )
Dr. FİLİP TAŞHAN
İSTANBUL – 2007
İÇİNDEKİLER
I- ÖNSÖZ
3
II- GİRİŞ VE AMAÇ
4
III- GENEL BİLGİLER
6
1. Spontan Abortus
A- Sporadik Abortus
B- Habituel Abortus
2. Provake Abortus
A- Medikal Abortus
B- Elektif Abortus
C- Septik abortus
IV- MATERYAL ve METOT
48
V– İSTATİSTİK
52
VI- BULGULAR
53
VII-TARTIŞMA
63
VIII- SONUÇ
72
IX- ÖZET – SUMMARY
73
X- KAYNAKLAR
75
XI – EKLER
87
Ek 1- ÇALIŞMA FORMU
87
Ek 2- KISALTMALAR
88
Ek 3- TABLOLAR
90
Ek 4- ŞEKİLLER
91
Ek 5- GRAFİKLER
92
Ek 6- ARAŞTIRMA KAPSAMINA ALINAN VAKALARIN DÖKÜMÜ
93
2
ÖNSÖZ
İhtisas eğitimim süresince derin bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, en iyi şekilde
yetişmem için hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, yakın ilgi ve desteğini her zaman
hissettiğim, mesleki hayatım boyunca her an yanımda olduğunu hissedeceğim değerli
hocam 3. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Prof. Dr. Melahat Dönmez Kesim’e
sonsuz teşekkür ve saygılarımı sunarım.
Asistanlığım süresince,
bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen, bugünlere ulaşmamda
büyük yardımları olan başasistanlarım Op. Dr.İsmet Karlık, Op. Dr.Alev Atış ve
uzmanlarım Op. Dr.Savaş Özdemir ve Op. Dr.Günseli Özdemir ‘e
Rotasyonlarım sırasında emeği geçen, bilgi ve deneyimlerini paylaşan değerli klinik
şefleri Prof.Dr. Adil Baykan, Prof.Dr. Erbil Ergenekon, Doç.Dr. Fevziye Kabukçuoğlu ve
Uzm. Dr.Ayşe Hancı’ya,
İhtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarıma ve sağlık personeline,
Herzaman desteği ile beni ayakta tutan Dr. Emine Özel ‘e
Beni yetiştirirken hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, her zaman ellerinden gelenin fazlasını
yapan, bugünlere gelmemi sağlayan, çok değerli anneciğim ve babacığıma;
Sonsuz teşekkürlerimi, sevgi ve saygılarımı sunarım.
Dr. Filip Taşhan
Kasım – 2007
3
II - GİRİŞ VE AMAÇ
Erken gebelik kayıpları kadın hayatının en uzun dönemi olan reprodüktif döneminin sık
karşılaşılan jinekolojik problemlerinden biridir. Gebelikte en sık karşılaşılan komplikasyon
olduğu
bilinmektedir.
Günümüzde
transvajinal
ultrasonografinin
kullanımının
yaygınlaşması, serum β-hCG ve progesteron düzeyi gibi biyokimyasal belirteçlerin
ölçülebilmesi ile erken gebelik kayıplarının tesbit edilmesi daha kolay olmaktadır.
Dolayısıyla tıbbi tedavi ve/veya gözlem uygulanarak erken gebelik kayıpları belli bir
oranda önlenebilmektedir.
Erken gebelik kayıpları 12. gebelik haftasından önce meydana gelen spontan
abortusları kapsamaktadır. Geniş bir yelpazeye sahip olan spontan abortus insidansı % 1540 civarındadır. Spontan abortusların % 75 ‘i 16. gebelik haftasından önce, % 62 si ise 12.
gebelik haftasında önce görülmektedir. Abortus insidansı anne – baba yaşları, önceki kötü
obstetrik hikaye, genetik faktörler vb. tarafından etkilenebilmektedir ( 1) .
Etyolojik olarak birçok faktör bulunmakla beraber; bazı spontan abortus vakalarında
etyoloji çok açık iken, bazılarında belli değildir.
İnsanda üreme oldukça verimsizdir ve gebeliğin en sık rastlanan komplikasyonu olan
abortus insidansı, klinik olarak tanısı konulmuş gebeliklerde yaklaşık %15’tir. Habituel
abortuslar, obstetrikte etyolojik ve prognostik faktör tayininde en yetersiz kalınan
konulardan biridir. Tekrarlayan erken gebelik kayıplarının %68’i idiyopatiktir. Hemostatik
hataların plasental yatak damarlarında tıkanıklığa yol açarak, gebelik sırasında
koagülasyon faktörlerindeki değişikliklerin abortusa neden olabileceği düşünülebilir.
Gebeliğin başarılı gidişatı için etkili bir uteroplasental dolaşım şarttır ve bu dolaşım
hemostaz bozukluklarından etkilenebilir. Bu yüzden maternal trombofililer (Faktör V
Leiden, Faktör II mutasyonları, MTHFR {metilen tetrahidrofolat redüktaz} Protein C,
Protein S eksiklikleri) obstetrik açıdan önemli patolojilerdir (2) .
Faktör V Leiden mutasyonu ve ona bağlı aktive protein C rezistansı (APCR) kalıtsal
trombofililerin en sık nedenidir. APCR’ı tromboemboli için bir risk faktörüdür ve
trombozların %40’ından sorumludur (3) .
APCR’nın %95’ten fazlası Faktör V Leiden mutasyonuna bağlıdır ve otozomal
geçişlidir. Heterozigotlarda 7 kat, homozigotlarda 80 kat artmış tromboz riski söz
konusudur. Kişisel yada ailesel tromboz öyküsü olanlarda taşıyıcılık %20-60’dır (4).
4
Rekürren fetal kaybı olan bazı hastalarda herediter ve akkiz APC rezistansının vasküler
plasental yetmezliğin potansiyel sebepleri arasında olduğu ileri sürülmektedir (5).
Bazı araştırmacılar Faktör V Leiden mutasyonunun tekrarlayan düşükler için predispozan
bir faktör olabileceğini, ancak bunun böyle hastalarda sık rastlanan bir neden
olamayacağını öne sürmüşlerdir (6, 7, 8).
Faktör V Leiden ve 1. trimester kayıpları arasında bazı çalışmalarda belirgin bir ilişki
saptanamamışken 2 ve 3. trimester kayıpları ile ilişki saptanmıştır ( 7 ) .
Ayrıca böyle çalışmalarda kaybedilen fetüslerde de Faktör V Leiden taşıyıcılığı yüksek
oranda bulunmuştur. Faktör V Leiden’e preeklampsi ve fetal kayıplarda sık rastlanır, Arias
ve arkadaşları kötü obstetrik sonuç alınan hastaların %53,8’inde Faktör V Leiden varlığı
saptamışlardır (9 ) .
Protrombin geni 11. kromozomun uzun kolunda lokalize bir gendir. Son yıllarda tromboz
riskini artıran bir protrombin geni mutasyonu olan G20210A mutasyonu saptanmıştır. Bu
mutasyon varlığı yüksek plazma protrombin konsantrasyonları ile ilişkilidir. Sağlıklı
bireylerde %2, tromboz öyküsü olanlarda %6 ve seçilmiş aile öyküsü olanlarda %18
oranında rastlanan Faktör II (protrombin) G20210A mutasyonuna sahip taşıyıcılarda da
protrombin düzeyi artmıştır ve tromboz riski normal populasyondan 2,8 kat daha fazladır.
Faktör II G20210A mutasyonunu tekrarlayan fetal kayıplarla ilişkili olduğunu destekleyen
çalışmalar mevcuttur (5, 10 ) .
Protrombin geninde G20210 A mutasyonunun miyokard infarktüsü için genetik risk
faktörü olduğu öne sürülmektedir. Bu mutasyonun yalnızca fetal kayıplarda değil
aterosklerotik kalp hastalığı olan genç hastalarda tromboz için risk faktörü olduğunu
belirten çalışmalar mevcuttur (11) .
Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde
2004–2007 yılları arasında yapılan bu çalışmada tekrarlayan erken gebelik kayıpları ile
maternal trombofili arasındaki ilişki Faktor V leiden, protrombin gen ve MTHFR gen
mutasyonları, Protein C ve S eksiklikleri incelenerek değerlendirilmiştir.
5
III - GENEL BİLGİLER
Dünya sağlık örgütü (WHO) tarafından 1977 yılında, gebelik ürününün ağırlığı ve
gebelik sürecini kriter alarak bir abortus tanımı yapılmıştır. Bu tanıma göre, 20. gebelik
haftasından önce, 500 gramdan daha az embriyo veya fetüs ve eklerinin, tamamının ya da
bir kısmının uterus kavitesi dışına atılması olayına abortus denilmektedir (1) .
Abortus; suprapubik ağrı ve uterin kramplarla ortaya çıkan vajinal kanama ile beraber
gebeliğin uterustan sonlanması, gebeliğe dair bulgu ve semptomların kaybolmasıdır (1,
12) .
Abortus nedeniyle olan vajinal kanamalar birinci ve ikinci trimesterde olan kanamalar
arasında ilk sırayı almaktadır. Abortus gebeliğin en sık görülen komplikasyonudur (12) .
Klinik olarak tespit edilmeyen, sadece biyokimyasal olarak gebeliğin mevcudiyeti bilinen
olgulardaki, zamanında ya da birkaç gün geciken menstrüel kanama ile oluşan abortuslara
subklinik abortus (belirlenemeyen) denir (1) .
Spontan abortusların çoğu embriyonun ölümünden bir ila dört hafta sonra gerçekleşir.
Başlangıçta desidua bazaliste kanama vardır. İmplantasyon yerinde inflamasyon ve nekroz
oluşur. İmplantasyon yerinden ayrılan embriyo uterus içinde yabancı cisim olarak algılanır
ve uterin kontraksiyonlarla serviks açılır, sonunda gebelik ürünü dışarı atılır (1, 12).
Abortus, gebelik mahsulünün mekanik ya da farmakolojik girişim olmaksızın gebeliğin
20. haftasından önce spontan olarak sonlanmasını ifade eder. 12. gebelik haftasına kadar
olan abortuslar erken abortus, 12–20. gebelik haftaları arasında olan abortuslar ise geç
abortus olarak adlandırılmaktadır (1, 12) .
20. haftadan önce uterin kaynaklı vajinal kanama olmasına rağmen servikal açıklık yok
ise düşük tehditi (abortus imminens), servikal açıklık mevcut ve giderek artıyorsa
kaçmılmaz düşük (abortus incipiens) ten bahsedilir. 20.gebelik haftasından önce fetüs
ölmüş, 4 hafta veya daha uzun süre kavitede kalmış ise missed abortus adını alır. Enfekte
bir abortus sonucu enfeksiyonun maternal dolaşıma yayılmasına septik abortus denir.
(1,12,13)
Geniş bir yelpazeye sahip olan spontan abortus % 15–40 lık bir insidansa sahiptir.
Bunların % 75'i 16. haftadan önce, % 62'si ise 12. haftadan önce görülmektedir. Gebeliğin
tanısı konulmadan gerçekleşen subklinik abortus adını verdiğimiz durum ise % 8 oranında
izlenmektedir (1) .
Abortusları 2 ana başlık altında incelemek mümkündür.
6
Bunlar:
1- Spontan abortus
2- Provoke abortus’ dur
1- SPONTAN ABORTUS
Hekimler, hastanın kendisi veya bir başkası tarafından uygulanan provoke abortusların
dışında kalan bütün abortuslar spontan abortuslar olarak adlandırılır. Özellikle
etyolojilerdeki farklılık nedeniyle spontan abortusları iki başlık altında incelemek daha
uygun olur.
Bunlar;
1.A-Sporadik abortuslar
1.B-Habituel abortuslar'dır (tekrarlayan düşükler).
1.A- SPORADİK ABORTUSLAR
Sporadik abortuslar altta yatan kronik bir patolojinin olmadığı durumlardır. Spontan
abortusların çok büyük bir kısmını oluştururlar (% 97–99). (12)
Popülasyonda klinik olarak saptanabilen abortus oranı %10-15'dir. Yaş ilerledikçe klinik
abortus oranı %20'ye yaklaşmaktadır. Ülkemizde tahmini rakamlara göre yılda l milyonun
üzerinde spontan abortus olmaktadır. Ancak abortus oranını tam olarak söyleyebilmek
mümkün değildir. Çünkü çok erken dönemde ortaya çıkan düşüklerin klinik olarak tanınma
şansları yoktur. 2–3 haftalık iken kaybedilen embriyolar kadın tarafından basit bir adet düzensizliği olarak yorumlanır, bunlara menstrüel düşükler denir. Çok erken gebelikleri
saptayabilen hassas gebelik testleri kullanıldığında gebeliklerin yaklaşık %40-50'sinin
abortusla sonuçlandığı iddia edilmektedir (12, 13).
Bu hastalarda eğer erken dönemde hassas gebelik testleri kullanılırsa gebelik testi pozitif
bulunabilir. Pek çok yazar tarafından bu gebelikler yalnızca biyokimyasal olarak saptandığından kimyasal gebelik olarak adlandırılmaktadırlar. Bu dönemdeki gebelik kayıplarını
spontan abortus olarak kabul edenler olduğu gibi, bunları preimpiantasyon veya erken
postimplantasyon gebelikleri olarak adlandıranlar vardır (12).
7
1.A.i- İNSİDANS
İnsan üreme sisteminin çok önemli bir özelliği yüksek kayıp oranıyla çalışan bir sistem
olmasıdır. Klinik olarak tanınan gebeliklerin %10-12’si kaybedilir. Eski verileri esas alan
ve %15–40 arasında verilen oranların doğru olmadığı hem retrospektif hemde prospektif
çalışmalarla ortaya konmuş durumdadır(13).
Türün devamlılığı açısından ilk bakışta başarısızlık gibi görünen bu durum, türün
sağlığının korunması açısından değerlendirildiğinde yüksek bir başarıyı yansıtmaktadır.
Türlerin pek çoğunda kromozomal olarak anormal bir sperm veya ovum varlığında
fertilizasyon gerçekleşmez. Yani gametogenez anormallik potensiyeli taşıyan bireyleri
ayıklama basamağı olarak iş görür. İnsanlarda ise bu ayıklama basamağı gametogenez
sürecinde son derece yetersizdir. Bu nedenle kromazomal olarak anormal olsalar bile ovum
ile sperm yinede fertilize olabilmektedir. Fertilizasyondan sonra ise ayıklama süreci çok
etkin bir hale gelir. Bu etkinlik insanlarda spontan gebelik kayıplarının temelini
oluşturmaktadır. Bu kayıpların çoğu gebelik henüz tanınmadan gerçekleşir. Öyleki
fertilizasyondan sonra ortaya çıkan 86 embriyonun 16 ‘sı implante olmadan 27’si ise klinik
olarak tanınmadan önce kaybedilir(14).
Gebe kalmaya çalışan ve geç luteal fazda yapılan ß-HCG ölçümleri pozitif sonuçlanan
fertil kadınların %8-%57’sinde beklenen tarihinde mensin başlamış olması da bunu
desteklemektedir. Bu bulgular kimyasal gebeliklerin sanılandan daha fazla olduğunu ve
bunların önemli bir kısmının kaybedildiğini göstermektedir (15).
ß-HCG testleriyle bir önceki siklusunda preklinik kayıp yaşadıkları saptanan olguların
%35’i bu kaybı izleyen ilk ayda, %95’i ise daha ileri dönemde çocuk sahibi olabilir (16) .
1.A.ii- SPONTAN ABORTUS PATOLOJİSİ VE PATOGENEZİ
Abortusların çoğu embriyo öldükten 1–3 hafta sonra gerçekleşir. Desidua bazalise kanama vardır. İmplantasyon yerinde nekroz ve inflamasyon olur. Ovum implantasyon
alanından kısmen ya da tamamen ayrılır ve bu durum uterus içinde yabancı cisim olarak
algılanıp uterus kramplarına yol açar, serviks açılır, gebelik ürünü dışarıya atılır. Gebelik
kesesi açılınca küçük masere bir fetus ve etrafında sıvı saptanır. Bazen kese içinde fetus
görülmez (blighted ovum-anembriyonik gebelik)(1, 12, 13) .
8
Gebelik ürünü embriyo öldükten uzunca bir süre sonra uterus kavitesi dışına atılmışsa
(missed abortus) ovum etrafındaki kan pıhtıları organize olur ve sağlam, sert bir kapsül
oluşturur. Buna karneöz mol veya Breus molü (kan molü) denir. Tüm abortuslarda
plasental villuslarda hidropik dejenerasyon vardır. Bazen amnios sıvısı absorbe olur, fetus
kurur ve bası altında kalarak parşömene benzer (fetus papiraceus). Bu duruma daha çok
ikiz gebeliklerde fetusun bir tanesi öldüğünde rastlanır(12) .
1.A.iii- ETYOLOJİ
Erken Gebelik kayıplarında (sporadik abortuslarda) etyolojik faktörleri başlıca 3 gurupta
toplayabiliriz.
A) Fetusa ait faktörler
B) Anneye ait faktörler
C) Babaya ait faktörler
A) FETUSA AİT FAKTÖRLER
İlk 6–8 haftadaki spontan abortusların %50-80'inde fetüse ait bir genetik bozukluk ya da
bir malformasyon saptanmaktadır. 8–12. haftalar arasında bu oran %25'e düşer. Ortalama
olarak ilk trimester düşüklerinde kromozom anomalisi ve ona bağlı malformasyon oranı
%50'dir. Erken düşüklerde atılan gebelik kesesi incelenirse sık olarak kese içinde gözle
görülebilir bir embriyo bulunamaz. Buna daha önce belirtildiği gibi ‘blighted ovum’ denilmektedir. Yapılan mikroskopik diseksiyonlarda bazen çok küçük ve anormal embriyolar
tespit edilebilmektedir. Malformasyonu olan fetüsler geç gebelik haftalarında bile olsa
uterus dışına atılmaya eğilimlidir (12, 13) .
a) Malformasyonlar
Malformasyonun nedeni kesin olarak bilinmemekle beraber normal trofoblastın
implantasyonunda ortaya çıkan bir bozukluk olduğu düşünülmektedir. Maternal viral
hastalıkların ve sitotoksik ilaçların implantasyonu bozduğu iddia edilir. Ovum ve
spermatozoadaki bir genetik bozukluğun malformasyonlrın nedeni olabileceği ileri
sürülmüştür. Ancak yapılan çalışmalarda spermatozoadaki anomalilerin malformasyona
yol açmadığı yönü ağırlık kazanmıştır (1, 17) .
9
b) Kromozon ve Gen Bozuklukları
Canlı doğan 200 bebekten birinde kromozom anomalisi vardır. Zigotlardaki gerçek
kromozon anomalisi oranı çok daha fazladır. Ancak kromozom anomalisi olan zigotların
%90'dan daha fazlası atılır. Bu doğal seleksiyon ile toplumdaki anomali oranı düşürülmeye
çalışılır (18) .
b-1. Kromozom bozuklukları:
Daha çok anöploid (sayı anomalisi) tipte kromozom anomalisine rastlanır. İlk trimester
düşüklerinde en çok rastlanan kromozom bozukluğu trizomidir. Kromozom anomalilerinin
yaklaşık %50'sini otozomal trizomi oluşturur (trizomi 13, 16, 18, 21, 22 sıktır). Bunu %20
vakada monozomi-X (45 X0) , %15 vakada triploidi (3n kromozom sayısı) ve %5 vakada
tetraploidi (4n kromozom sayısı) izler. Trizomiye yol açan temel mekanizma
"nondisjunction"dır (mayoz sırasında kromozom çiftlerinin ayrılamaması). Ayrıca anne ya
da babada dengeli translokasyon veya dengeli kromozomal inversiyon da otozomal
trizomiye yol açabilir. Trizomi riski annenin yaşı arttıkça artar. Triploidi nedeni ise
genellikle ovumun iki sperm ile döllenmesidir. Burada plasentada hidropik dejenerasyon
(molar değişim) görülür. Bu olay anne yaşından bağımsızdır. Ancak kromozom
bozukluklarının nasıl abortusa yol açtığı henüz kesin bilinmemektedir. Mitozun bazen
durumu bozduğu iddia edilmektedir. Embriyo, trofoblast ve desiduada hızla artan hücre
kitlesinin nükleik asidinin yapımında gerekli olan maddelerin eksikliğine neden olduğu
ileri sürülmüştür, (folik asit eksikliği, protein eksikliği, vitamin B–12 vb) (19) .
b-2. Gen bozuklukları:
İzole bir mutasyon ya da poligenik (birden fazla sayıda genin beraberce bozuk olması)
faktörler kromozom yapısını değiştirmeden genetik bozukluğuna yol açabilirler (öploid
bozukluk) . Bu durum daha geç haftalarda düşük yapar ve maternal yaş arttıkça risk artar
(18) .
c) Fetal anoksi
Annenin böbrek hastalıkları ve hipertansiyonu, dekolman, sirkumvallat plasenta, plasenta
previa, molar hastalık ve plasentanın infeksiyonlan plasenta sirkülasyonunu bozarak fetal
10
anoksiye yol açarlar, Umbilikal kordonda meydana gelen düğümler ani fetal kayıplara
neden olur. Annenin kalp, akciğer hastalıkları ve ciddi anemisi fetal anoksi yaratır (12) .
d) Fetal anemi
Rh uyuşmazlığı; anemi ve kalp yetmezliği yaratarak 2. trimesterde düşüğe neden olabilir
(12) .
B) ANNEYE AİT FAKTÖRLER
a) Maternal enfeksiyonlar
Akut sistemik infeksiyonlar spontan abortusa yol açabilir. Listeria, vibrio, salmonella ve
vaksinia ile olan infeksiyonlarda abortus oluşabileceği iddia edilir.
TORCHES (Toksoplazma, Rubella, Sitomegalovirüs, Herpes tip 2, Sifiliz) akut
infeksiyonları ilk trimesterde geçirilirse abortusa yol açabilirler. Akut infeksiyonu tanıma
kriteri infektif ajana karşı spesifik immünglobulin M (Rubella IgM, cMv İgM...) nin uygun
gebelik haftasında kordon kanında yüksek olarak saptanmasıdır. Bir gebe kadında bir
patojen ajana karşı immünoglobulin G'nin (IgG) saptanması ise sadece o ajanla daha
önceden karşılaşılmış olduğunu ve organizmanın bir yanıt oluşturduğunu gösterir. Annenin
aktif infeksiyon geçirdiğinin gösterilmesi için anne kanında IgM'in titrasyonunun arttığının
gösterilmesi gerekmektedir ( 20 ) .
Klamidyanın abortus yapabileceği bilinmektedir. Mikoplazmaların abortus yapan
kadınlarda daha fazla bulunması abortus yapabilecekleri iddiasına yol açmıştır. Ancak bu
iddiayı destekleyen yeterli veri yoktur (13, 20).
b) Anatomik Anomaliler
Kaviteyi bozan konjenital müllerien anomaliler, submüköz ve intramural myomlar,
nadiren retrofleks uterus gibi uterin malpozisyonlar, geçirilmiş operasyonlar sonucu uterus
duvarında oluşan skar dokusu, uterin sineşiler, özellikle ikinci trimester kayıpları açısından
anatomik veya servikal yetmezlik gibi faktörler abortusa neden olabilirler (21) .
11
c) Sistemik Hastalıklar
Hipertiroidizm,
hipotiroidizm,
diabetes mellitus gibi endokrin bozukluklar,
kardiovasküler ve renal hipertansif hastalıklar, SLE gibi bağ dokusu hastalıkları abortusa
neden olabilir. Protein ve vitamin eksikliklerine yol açan beslenme bozuklukları da
sorumlu faktörlerdendir(12, 13, 47)
d ) Toksik ve çevresel faktörler
Maternal hipoksi, teratojenik ilaçlar, folik asit antagonistleri, antikoagülanlar, kurşun gibi
zehirli metaller, özellikle sigara, alkol ve kokain kullanımı gibi faktörler mevcuttur.
Anestezik gazlar hem abortus oranını ve hem de fetal anomali riskini yaklaşık 2 kat
artırırlar.
Radyasyon belli dozda alındığında abortusa yol açabilir. Ayrıca kolşisin,
antineoplastik ilaçlar, lüteolitik ajanlar (östrojen vb.) kimyasal maddeler düşük nedeni
olabilirler. (12)
e) Travma ve Laparotomi
Özellikle ikinci trimesterde gebe uterusa penetran ve künt travmalar, elektrik şoklar olası
abortus nedenleridir (12) . Bazı cerrahi girişimlerde korpus gravidarumun bozulması ile
abortus meydana gelebilir. İlk trimester içinde yapılan laparotomide %30 oranında abortus
oluştuğu bildirilmektedir. Daha ileri haftalarda abortus oranı hızla düşmekte ve 16. hafta
civarında %4 olmaktadır (12, 13) .
C) BABAYA AİT FAKTÖRLER
Abortuslarda paternal faktörler üzerinde ki araştırmalar halen yetersizdir. Babanın
oligospermisi veya hiperspermisi, sperm DNA içeriğinin anormal miktarda azalmasına yol
açarak abortusa neden olabileceği ileri sürülmektedir. Yaşlı gametlerle oluşan gebeliklerde
de abortus oranı artmaktadır .
Spermiumdaki anomalilerin veya paternal kromozom anomalilerinin abortuslarda artışa
neden olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca spermiumlardaki DNA azlığının abortusa
neden olabileceği belirtilmektedir. Bugüne kadar spontan gebelik kayıpları ile açık seçik
ilişkisi konmuş tek paternal faktör spermatik kromozomal translokasyondur(15, 22) .
12
1.A.iv.KLİNİK SINIFLAMA
1-
Abortus imminens
2-
Abortus insipiens
3-
Abortus inkompletus
4-
Abortus kompletus
5-
Missed abortus
1- Abortus imminens
Düşük tehdidi anlamına gelir. Gebeliğin ilk yarısında hafif uterus krampları ile birlikte
olan vaginal kanamadır. Gebelerin %20-25'inde ilk aylarda spotting tarzında minimal
vaginal kanama olur . Abortus imminenslerin yaklaşık yarısı düşükle sonuçlanır. Doku
kaybı ya da membran rüptürü yoktur. Muayenede servikal os kapalıdır ve uterin kaviteden
kanama olduğu görülür. Serviks silinmemiştir. Vaginal kanama yapabilen ektopik gebelik,
trofoblastik hastalık, servikal lezyonlar, serviks kanseri ve desidual serviks polibine ait
kanamalardan ayırtedilmelidir.
Desidual servikal polip (psödoabortus sendromu) özellikle ilk trimesterde ve koitus
sonrasında kanama ile ortaya çıkar ve abortus imminensi andırarak yanlış tedaviye gidilmesine neden olabilir. Bu gebelik desiduasının servikal kanaldan prolabe olması ve
düzensiz gelişmesinden olur. Abortus imminensten farkı ağrının olmaması ile kanamanın
az ve koyu renkli olmasıdır. Spekulumla muayene sırasında kollum ağzında desiduel
polipler (koyu renkte dokununca kanayan) görülür. Ultrasonografi ve seri ß-hCG ölçümleri
İle durum aydınlatılmaya çalışılır. Eğer gebelik 8 haftaya kadar gelebilmişse %90 normale
dönecek demektir. Seri ß-hCG ölçümlerinde artış gözlenmiyorsa durum iyi değildir. ( 12,
15 )
Tedavide sadece yatak istirahati yeterlidir. Progesteron vermek fetal kayıp oranını değiştirmez, yalnızca abortusun missed abortusa dönüşme şansını arttırır. Kadının cinsel
aktiviteden uzak kalması gereklidir. Cinsel aktivite ile erkek semeni yoluyla ulaşan
prostaglandinler ve orgazm uterus aktivitesini arttırır ve prognozu kötüleştirir ( 12 ) .
2- Abortus İnsipiens
Kaçınılmaz düşük anlamına gelir. Servikal yetmezlik olmayan kadında serviks 1,5 cm
veya daha fazla dilate olmuştur. Doku kaybı olmamıştır. Ancak atılan koagülumlar ile karı13
şık doku kaybının olmadığını söyleyebilmek zordur. Prognoz kötüdür. Bu durumda bazen
kanama hayatı tehlikeye atacak boyutlarda olabilir. İnkomplet abortusta olduğu gibi küretaj
ile gebelik sonlandırılır (15) .
3- Abortus inkompletus
Tam olmayan düşük demektir. 10. gebelik haftasından Önce abortus meydana geldiğinde
plasenta ve fetüs genellikle beraberce atılırken daha sonraki haftalarda fetüs atılır fakat
plasenta tamamen ya da kısmen uterin kavitede kalır. Burada doku kaybı ile birlikte
vaginal kanama ve ağrılı uterus krampları vardır. Atılan doku parçaları dikkatle incelenmeli ve trofoblastik eleman aranmalıdır. Atılan materyalin sadece gebelik desiduası olduğu histolojik olarak tespit edilirse bu durumda ektopik gebelik düşünülmelidir (kadük
atılması).
Gebeliğin
devamı
mümkün
değildir.
Kanama
ve
infeksiyon
gibi
komplikasyonların önüne geçebilmek için uterus vakit geçirmeden boşaltılmalıdır. Vaginal
muayenede vaginaya atılmış ya da dilate servikal kanalda gebelik ürününe ait parçalar
görülür. Hastanın kan kaybı derecesi, vital bulguları değerlendirilir, uterus kavitesi ve
servikal kanaldaki plasenta parçaları dilate serviksten vakum ya da keskin küretajla
temizlenir. Bu sırada oksitosin perfüzyonu yapılır. Uterus boşaltıldıktan sonra uterotonik
preparatlar (metil ergonovin maleat tabletleri) ve antibiyotik verilebilir (12, 15) .
4- Abortus kompletus
Tam düşük demektir. Gebelik ürünü uterus kontraksiyonlan ile tamamen atılır. Ardından
vaginal kanama ve ağrı azalır, ultrasonografi ile uterusta materyal kalıp kalmadığı kontrol
edilebilir. Seri ß-hCG ölçümleri yardımcı olur. Ancak gebelik ürününün tamamen atıldığından emin olmak zordur; bu nedenle kavitenin keskin küretle kontrol edilmesi önerilir.
(12, 15)
5- Missed abortus
Ölü fetüsün bir aydan uzun bir süre uterin kavitede kalmasıdır. Herhangi bir faktör
sorumlu olabilir ancak ikinci trimestrden önce missed abortus sıklıkla gözlenmez. Uterin
bir anomali sorumlu olabilir. Neden konseptusun uterus tarafından dışarı atılmadığı
sorusuna cevap bulunamamıştır. Bir hipoteze göre eksojen verilen progesteronun veya
14
normal salınmaya devam eden endojen progesteronun uterin kontraktiliteyi azalttığı öne
sürülmüştür. (12, 13)
Gebelik semptomlarının kaybı ve uterin boyutta azalma ile beraber, fetüsün en az bir
aydır ölü olmasına rağmen dışarı herhangi bir dokunun atılmaması durumu vardır. Aktif
kırmızı kanama yerine kahverengi vajinal akıntı mevcuttur. Ağrı ve hassasiyet izlenmez.
Tanı ultrasonografı ile kolayca konur. Gebelik testi negatif, 4 haftayı geçen durumlarda
plasma fibrinojen düzeyi düşüktür (13).
Tanı ile beraber enfeksiyon ve belirgin derecede azalmış fibrinojen düzeyleri uterin
kavitenin hemen boşaltılmasını gerektirir. Erken gebelikte suction küretaj, ikinci
trimestrede ise prostoglandin E ile eylem indüksiyonu yapılmalıdır. Kanama ve
hipofibrinojenemi varsa taze kan , fibrinojen veya plasma transfüzyonları yapılmalıdır
(12) .
B- HABİTUEL ABORTUS (Rekürren Abortus) (Tekrarlayan düşükler)
20. gebelik haftasından önce birbirini takip eden 3 gebeliğin kaybı ile tanımlanır. Daha
öncede belirtildiği gibi spontan abortus riski % 15–40 arasındadır, birbirini takip eden 2
abortus riski % 2–3, 3 abortus riski ise % l'in altındadır. Maternal ve paternal yaş, önceki
spontan düşük, ölü doğum ve konjenital malformasyonlu fetus hikayesi insidansı etkiler (1,
12).
Vakaların 2/3' ünde genetik nedenler, reprodüktif sistemin anatomik bozuklukları,
enfeksiyonlar, immünolojik faktörler ve sistemik hastalıklar sorumlu iken, 1/3' ünde neden
bilinmemektedir. (1, 12, 13)
a) HABİTUEL ABORTUS ETYOLOJİSİ
Tekrarlayan gebelik kaybı sendromu her yıl 500.000’den fazla kadını etkileyen yaygın
obstetrik bir problemdir. Tekrarlayan düşükler genellikle iyi tanımlanmış defektler
nedeniyledir.
Rodger ve arkadaşları habituel abortusun etyolojik faktörlerini;
*Kan koagülasyon proteinleri ve trombosit defektleri %53
*Anatomik nedenler %15
*Hormonal anomaliler %15
15
*Kromozomal nedenler %7
*Diğer nedenler (enfeksiyon, immünolojik, çevresel) %10 olarak tanımlarken (14)
daha eski ve klasik bir tanımlama ise şöyledir:
1) Genetik bozukluklar
2) Anatomik Anomaliler
3) Hormonal Bozukluklar
4) Enfeksiyonlar
5) İmmünolojik Faktörler
6) Sistemik Hastalıklar
7) Çevresel Faktörler
8) Koagülasyon sistemine ait patolojiler
a-1 ) Genetik Bozuklukları (Mendelian , Multifaktöriyel ,Robertsonian ,Resiprokal ,
Diğer)
İlk trimestr spontan abortuslarında % 50–60 anormal karyotip insidansı mevcuttur. En
sık olarak trizomiler (% 52), izlenirken, poliploidi % 26, X monozomi ise % 15 oranında
gözlenir. Eğer ilk abortus normal karyotip ile gerçekleşmişse, sonraki gebelikte anormal
karyotip riski % 50, anormal karyotip ile olmuşsa ise sonraki gebelik % 80 anormal
karyotipe sahip olacaktır. Bir kayıp sonrası ilk trimestr abortus şansı % 24, iki kayıp
sonrası % 26, üç kayıp sonrası ise % 32 dır (12, 13, 15) .
Olası genetik hatalar, kromozom translokasyonları, genetik geçişli biokimyasal
bozukluklar, radyasyon, kimyasallar ve TORCH enfeksiyonu kaynaklıdır (12) .
Trizomi, birinci mayotik bölünme sırasında en sık görülen nondisjunction (ayrılmama)
sonucudur. Trizomi 21 vakalarının 2/3'ü maternal orijinlidir. Dengeli translokasyonlara
sahip çiftlerde spontan abortus riski artmaktadır. Tekrarlayan abortusları olan çiftlerde %
10'dan fazla anormal karyotip insidansı mevcuttur. En sık izlenen anomaliler % 44 ile
translokasyon , % 48 ile mozaisizm ve % 8 ile delesyon veya inversiyondur. Habitual
abortusu olan çiftlerin % 10 ' undan fazlasında önceki çocuk ve yakınlarında nöral tüp
defektleri, Potter sendromu, diyafram hernisi, omfolosel, yarık damak ve yarık dudak gibi
mııltifaktöryel problemler gözlenmiştir. Hipermodal kromozomlara sahip olan çiftlerde
habitual abortus ve aneuploidili çocuk riski 10 kat artmıştır.(12, 18)
16
Bu hastalarda çiftlerin dikkatli bir hikayesi alınmalı, 3 kuşak soy ağacı çıkarılmalıdır.
Hem çiftlerin hem de abortus materyalinin karyotipik incelemesi yapılmalıdır. Paternal
defekt varsa tek çare artifısyel inseminasyondur. Maternal defektte ise oosit donasyonu
gerekir (12) .
a- 2 ) Anatomik Anomaliler
Müllerian
anomaliler,
Dietilstilbestrol
kullanımına
bağlı
uterin
anomaliler,
iatrojenik,uterin septum, hemiuterus, çift uterus, servikal yetmezlik, myomlar,asherman
sendromu gibi uterin patolojileri kapsar.(23)
Tekrarlayan kayıpların % 15'inden sorumludur. Konjenital uterin anomaliler, servikal
yetmezlik, submüköz myomlar, DES'e bağlı anomaliler, sineşiler sayılabilir. Aslında bu
defektlere sahip kadınların % 50'sinde üreme ile ilgili bir problem yoktur. Bikornuat uterus
ve tek uterin horn spontan abortuslann % 30'undan, septat uterus ise % 20-25'inden
sorumludur. Genelde kayıplar ya implantasyon bölgesinin yetersiz kanlanması yüzünden
erken dönemde, ya da yapısal defektlere bağlı ikinci trimestrde görülür (21) .
Tanı histerosalpingografi, histeroskopi ve laparoskopi ile konur. Tedavide anomalilerin
cerrahi olarak düzeltilmesi, metroplasti ameliyatları (Jones, Tompkins, Strassman), septat
uterusta histeroskopik rezeksiyon, myomektomi, servikal yetmezlikte McDonald veya
Shirodkar serklaj alternatifleri mevcuttur. Vakaların % 70'inde cerrahi tedavi başarılı
olmaktadır (12, 24) .
a-3) Hormonal Bozukluklar
Tiroid disfonksiyonu, progesteron yetersizliği ve diabetes mellitus vakaların % 25'inden
sorumlu olabilir. Tiroid fonksiyon testleri (T3, T4 ve TSH) yapılmalı olası bir
hipotiroidizm ekarte edilmelidir. Bazı vakalarda tedavi ile başarılı sonuçlar alınmıştır (25,
146) .
Çoğu habituel abortus vakasında progesteron yetmezliği en sık izlenen sebebtir. Tanı
aslında retrospektif olarak konur. Serum progesteron düzeyleri ile gebelik kaybı arasında
zayıf bir ilişki saptanmıştır. Serum progesteron düzeyleri, luteal fazda yapılan endometrial
biyopsiler ve bazal vücut sıcaklığı ölçümleri ile tanıya gidilebilir. Günde 2 kez 25 mg
17
progesteron içeren vajinal suppozituarlar veya korpus luteum fonksiyonunu destekleyen
eksojen hCG uygulamaları mevcuttur. Burada ayrıca fetüsün eksojen progesterona maruz
kalma riski de değerlendirilmelidir (12, 26) .
Kontrolsuz diabetes mellitus varlığında spontan abortus riski 3 kat artmaktadır. Bu
nedenle habitual abortusta plasma glukoz ve HbAlC düzeyleri ölçülerek glukoz intoleransı
taranmalıdır. Yüksek HbAlC düzeyleri ile spontan abortus arasında korelasyon
saptanmıştır (27) .
Tekrarlayan gebelik kayıpları olan hastalarda hiperprolaktinemi ve hiperandrojenizmin
tedavisi ile daha sonraki gebelik kayıplarının önlenebileceği belirtilmiştir (28) .
a-4) Enfeksiyonlar
Başlıca enfeksiyonlar aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır (20) .
·
·
·
·
Bakteriler
o
Listeria monocytogenes
o
Chlamydia trachomatis
o
Ureaplasma urealyticum
o
Mycoplasma hominis
o
Bakteriel vaginozis
Virusler
o
Cytomegalovirus (CMV)
o
Rubella
o
Herpes simplex virus (HSV)
o
Human immunodeficiency virus (HIV)
o
Parvovirus B 19
Parazitler
o
Toxoplasma gondii
o
Plasmodium falsifarum
Spiroketler - Treponema pallidum
Habituel abortus hikayesi olan hastalardan servikal ve endormetrial doku örnekleri
alınarak Mikoplasma, Klamidya, Listeria monositogenez, N.gonorrheae, sitomegalovirus,
herpes simpleks kültürleri yapılmalıdır. Rubella, Toksoplazma, CMV, Herpes ve Listeria
18
bir kez düşüğe neden olsada, antikor oluşumu diğer gebelikleri korur. Toksoplasma gondii,
Treponema pallidum, Brucella abortus için de serum titreleri çalışılmalıdır. Enfeksiyon
saptanırsa gerekli antibiotik tedavisi ve yakın takip uygulanmalıdır. (1, 12, 13)
a-5 ) İmmünolojik Faktörler
ABO, Rh, Kell gibi kan grubu uyuşmazlıkları, maternal ve paternal HLA benzerliği
nedeni ile fetusun yetersiz olarak tanınması, deprese olmuş maternal immunojik cevap gibi
nedenlerde abortusa yol açabilir (29).
Normal termde doğum yapan bir kadına göre habitual abortus vakaları:
•
Eşleriyle daha fazla HLA-A ve HLA-B antijenlerini paylaşırlar.
•
Daha az hücresel immünite inhibitörüne sahiptirler.
•
Transplantasyon antijenleri yoktur.
•
Transplantasyon antijen uyumu olan fetusleri taşırlar. Blokan antikorlar uyarılamadığı
için blastokist rejeksiyonu olabilir.
•
Eşleriyle daha fazla transferrin G paylaşırlar.
•
Daha düşük serum antisitomegalovirus cevabı gösterirler.
•
Daha düşük lenfositotoksik antikor titresine sahiptirler.
•
Beklenenden daha düşük antisperm antikor titresi bulunur (30) .
P veya PK kan gruplarına sahip kadınlar, tekrarlayan abortus için bir faktör olabilen
anti-P antikorunu daha az salgılarlar. Plasmaferez bu hastaların tedavisinde başarılı
olabilir. Bu nedenle immünolojik incelemede çiftlerin HLA-A ve B, transplantasyon
antijeni, transferrin ve kan grubu tayinleri yapılmalıdır. Saflaştırılmış paternal lenfositler
tedavide kullanılabilir. Ayrıca aktive edilmiş otolog kan transfüzyonunun da olumlu
etkileri olabileceği düşünülmektedir. İV immunglobulin infüzyonu tedavileri konusunda
çalışmalar mevcuttur (29, 30) .
Habitual abortus hikayesi olan gebelerde serum NO ve IL–2 düzeylerinde belirgin artış
gözlenmiştir. Gebelik öncesi değerler ise normalin altında bulunmuştur. Bu da
immünolojik sistemdeki değişikliklerin bir göstergesidir (31, 32) .
HLA-DR antijeni ile ilişkili immünolojik faktörlerin özellikle servikal yetmezlik gibi
ortaya çıkan ve serklaj ile durdurulamayan geç düşüklerde rol oynadığı düşünülmekledir
(33).
19
Antifosfolipid sendromunda (APS) plasental yatakta izlenen koagülopati ve vaskülopati
sonucu tekrarlayan gebelik kayıpları olabilir. APS antikorları, anneksin V adı verilen
potent antikoagulan miktarını azaltarak vasküler yatakta trombus formasyonuna yol
açmaktadır (34) .
İnsan lökosit antijen sistemi APS'da rol almaktadır. Antikardiolipın (aCL) ve lupus
antikoagulan (LA) testleri, antifosfolipit antikorlarını saptamada kullanılır. aCL antikoru
%15, LA ise % 7 gebede bulunabilmektedir (35) .
Antikardiolipin antikorları bulunan gebelerde yapılan çalışmalarda abort olan
konseptusta kromozomal anomali insidansının düşük olması bu antikorun rekürren
abortustaki belirgin rolünü ortaya koymaktadır (36) .
aCL ve LA antikoru negatif olan fakat klinik olarak APS düşündüren gebelerde ise anti
beta-2 glikoprotein l düzeylerine bakılması önerilmektedir, bu protein APS antikorlarının
fosfolipid yüzeylere yapışmasını sağlayan bir kofaktördür
(37, 38) .
Düşük doz heparin tedavisi ile % 70–80 fetal sürvi sağlanabilir ancak APS 'da
prematurite ve intrauterin gelişme geriliği gözlenebilir (39) .
Prekonsepsiyonel 80 mg/gün aspirin ve postkonsepsiyonel düşük doz heparin (5000 Ü x
2) ile mükemmele yakın başarı rapor edilmiştir (40) .
Antifosfolipid antikorlarının yanında antiprotrombin, antitiroid, antinükleer antikorların
da bulunduğu prednisolon ve aspirin kombinasyonu ile etkin tedavi yapılabildiği
bildirilmiştir (29). İmmunosupresif tedavinin de kullanılabileceğini gösteren yayınlar
vardır (30).
Tekrarlayan
gebelik
kayıplarında
plasental
implantasyon
bölgesinde
trombus
formasyonu, desidual nekroz, desidual inflamasyon, fibrin ve mononükleer infîltrasyonu
gözlenmiş ve bu immünopatolojik mekanizma üzerinde durulmuştur (31).
Tekrarlayan abortuslarda ağır metal maruziyeti sonucu ortaya çıkan hormonal ve
immünolojik değişikliklerin de sorumlu olduğu söylenmektedir (41).
a-6 ) Sistemik Hastalıklar
Tekrarlayan abortus nedeni olarak kronik hipertansif ve kronik renal hastalıklar
kolaylıkla saptanabilir. Kollajen doku hastalıkları da yüksek spontan abortus oranı (SLE'de
% 40) ile beraberdir. Bu nedenle kollajen doku hastalıkları ve sistemik hastalıklar
açısından tarama yapılmalı ve tedavisi gerçekleştirilmelidir.
20
Sebebi açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarında antikardiolipin antikor, hiperhomosistinemi ve faktör V Leiden mutasyonu insidansında artış saptanmıştır (42, 43) .
Herediter veya sonradan kazanılmış aktive protein C direncinde tekrarlayan gebelik
kayıplarına neden olabileceği öne sürülmüştür (5) .
Doğum ve gebelik sırasında maternal ve fetal kanamayı engelleyen fizyolojik olarak
salınan fıbrinojen ile bağlantılı prokoagulan (fgI2) proteininin, stres, endotoksin veya
antijenik uyarı ile trofoblast ve desiduada aşırı salınarak trombüslere yol açtığı ve bu
şekilde gebelik kayıplarına yol açtığı düşünülmektedir (44) .
Ayrıca vitamin B12, folat eksiklikleri ve metionin-homosistein metabolizmasındaki
eksikliklerin de rolü olduğu öne sürülmüştür (45) .
a-7) Çevresel Faktörler
Kurşun gibi zehirli metaller, özellikle sigara, alkol ve kokain kullanımı gibi faktörler,
anestezik gazlar ,radyasyon abortusa yol açabilir (12).
a-8.i Koagülasyon Sistemine Ait Patolojiler (trombofili, hiperkoagülabilite)
Trombofili edinsel ya da kalıtsal olabilen trombotik bir eğilimdir. En sık görülen edinsel
trombofililer lupus antikoagülan ve antikardiolipin anikorlardır. TGK etyolojsindeki rolü
belirlenmiştir. Son yıllarda saptanan kalıtsal trombofili sayısı artmıştır ve kalıtsal
trombofili ile TGK arasındaki ilişkiye dair çelişkili raporlar bildirilmektedir. Kalıtılabilir
trombofililer tromboembolik hastalığın major nedenlerindendir ve anlamlı oranda maternal
ve fetal sekellerden sorumludurlar. Trombofililere bağlı trombotik epizod riski 8 kat daha
artmıştır. en sık görülen kalıtsal trombofili Faktör V Leiden için heterozigosite, Protrombin
G 20210A mutasyonu ve MTHFR ‘ nin termolabil varyantıdır ki bu varyant
hiperhomosistineminin en sık nedenidir. Daha nadir görülen trombofililer antitrombin,
protein C ve protein S ‘ nin otozomal dominant bozuluklarıdır (47) .
Erken ve/veya tekrarlayan gebelik kayıplarına sebep olan, etyolojisinde otoimmün
faktörlerin rol oynadığı; Sistemik Lupus Eritomatozus ve Antifosfolipid sendrom edinsel
Hiperkoagülabilite sebepleridir (47).
Kalıtsal trombofiliye yol açtığı bilinen Protein C/S eksikliği, Antitrombin III eksikliği
gibi bilinen hastalıkların yanısıra son 5 – 6 yılda aktive protein C rezistansı (Faktor V
21
Leiden gen mutasyonu), protrombin gen mutasyonu, MTHFR gibi yeni trombofili etkeni
durumlar saptanmıştır (47).
Normal Hemostaz Mekanizması ve Koagülasyon Sistemi
•
Bir kanama durumunda 3 hemostatik mekanizma çalışır;
1. Kan damarlarının kasılması (vazokonstrüksiyon)
2. Trombositlerin bir araya toplanıp tıkaç oluşturması-trombosit tıkacı(agregasyon)
3. Kanın pıhtılaşması (koagülasyon)
Koagülasyon
•
Koagülasyon sisteminin son ürünü plazma proteini olan fibrinojenin fibrine
çevrilmesidir.
•
Bu reaksiyonda trombin adı verilen enzime gereksinim duyulur.
•
Fibrin kan hücreleri ile birlikte pıhtıyı oluşturur.
•
Koagülasyon ekstrensek ve intrensek yollar ile gerçekleşir.
Koagülasyon; Ekstrensek ve intrensek yol
•
Ekstrensek yol kan damarı yırtılıp doku hasar gördüğünde pıhtılaşma mekanizması
hızlı bir şekilde aktive olur.
•
İntrensek yol ise damarın iç duvarı zarar gördüğünde ya da düzensizleştiğinde
aktive olur.
•
Fibrinojenin fibrine çevrilmesi her iki yolda kullanılabilir. (ortak yol)
22
Şekil 1: Koagülasyonun Ekstrensek Yolu.
Şekil 2: Koagülasyonun intrensek yolu.
23
Pıhtılaşmanın kontrolü, herbiri birkaç pıhtılaşma faktörünü inaktive eden inhibitörlerle
ve fibrinolitik sistemle sağlanır. Normalde dengeli çalışan pıhtılaşma başlatıcı
(protrombotik-prokoagülan)
ve
pıhtılaşma
önleyici
(antitrombotik-antikoagülan)
mekanizmalar tromboz oluşmasını engeller.
a-8.ii Gebelikte Hematolojik Değişiklikler
Hemostatik sistem özellikle gebeliğin üç aşamasında önemli rol oynar; ovulasyon,
implantasyon ve plasentasyon. Tromboz gelişimine eğilim oluşturan trombofilik
bozuklukların
sadece
rekürren
düşüklerin
değil,
aynı
zamanda
geç
gebelik
komplikasyonlarının da etyolojisinde potansiyel rol oynayabileceğine dair yayınlar
mevcuttur (48).
Gebelikte plazma volümü artışı en fazla 1. ve 2. trimesterde olmak üzere 24. haftada en
yüksek düzeye ulaşır (13).
Gebelikte artan plazma volümüne ek olarak hemostatik sistemde de önemli değişiklikler
olmakta ve hemostatik mekanizmalar trombus oluşmasına yatkın olan yeni bir dengeye
kavuşmaktadır. Bu fizyolojik değişiklikler fetoplasental dolaşımın sürdürülebilmesi
açısından zorunlu olmakla beraber, kadınları gebelik ve puerperium sırasında tromboz
açısından, gebe olmayan kadınlara göre daha riskli bir hale getirmektedir. Normal
gebelikteki trombosit sayısına dair raporlar çelişkilidir (49,50).
Normal gebeliklerin yaklaşık %6-10’unda özellikle 3. trimester sonuna doğru herhangi
bir obstetrik komplikasyona yol açmayan hafif bir trombositopeni görülmektedir (49) .
Gebeliğin koagulasyon faktörleri üzerindeki etkisi gebeliğin 3. ayından itibaren belirgin
hale gelmektedir. Fibrinojen, Faktör VII, VIII, IX, X, XII, yüksek molekül ağırlıklı
kininojen ve prekallikrein gebelik sırasında artış gösterir (50, 51)
Bu artış özellikle fibrinojen, Faktör VII, VIII, X açısından çok belirgindir. Faktör VIII
koagulan aktivitesi ve von Willebrand faktörü de gebelik boyunca progresif olarak artar.
Gebeliğin 20. haftasında fibrinojen düzeyleri normalin iki katına ulaşır ve gebeliğin sonuna
kadar da bu şekilde seyreder. Gebelikteki plazma artışı da gözönünde bulundurulursa
fibrinojendeki artış en belirgin olanıdır. Aynı şekilde Faktör VII 2. trimesterde %200’lere
varan bir artış gösterir ve gebeliğin sonuna kadar bu yüksek seviyelerini korur. Faktör VIII
gebeliğin son trimesterinde en yüksek değerlerine ulaşırken, Faktör X gebeliğin son
trimesterinde %200’lük bir artış gösterir. Faktör XII ise gebeliğin ikinci yarısında daha az
düzeyde bir artış gösterir. Gebelik sırasında Faktör XI ve XIII düzeyi ise %70’lere varan
24
bir azalma göstermektedir. Faktör II ve V’in düzeyleri ile ilgili çelişkili raporlar olmakla
birlikte esasen önemli bir değişiklik göstermedikleri söylenebilir (52).
Mc Coll ve arkadaşlarının yaptıkları 239 kadının gebelikleri sırasında izlendiği
prospektif bir çalışmada gebelerin %38’inde kazanılmış APC rezistansı geliştiği, bu
durumdan Faktör V ve VIII düzeylerindeki artış ve serbest Protein S düzeylerindeki
azalmanın sorumlu olduğu belirtilmiştir (51). Koagulasyon proteinlerinde görülen bu
artıştan çeşitli hormonların, özellikle östrojenin sorumlu olduğu düşünülmektedir ( 50, 51,
53) .
Gebelik sırasında hafif artış gösteren fibrin yıkım ürünleri (FDP) ise fibrin
oluşumundaki artışı yansıtmaktadır. Gebelikte arttığı düşünülen fibrinopeptit A düzeyleri
de (trombin etkisiyle fibrinojenin fibrine dönüşmesi sırasında açığa çıkar) yine fibrin
oluşumunun arttığını göstermektedir.
Doğal antikoagulanlar koagülasyon reaksiyonlarını çeşitli aşamalarında kontrol altına
alan plazma proteinleridir. Bunlardan bir kısmı serin proteazları inhibe etmekle görevlidir.
Serpinler adı verilen bu plazma proteinlerinden başlıcaları heparin/antitrombin III sistemi,
Protein C, Protein S sistemi ve Tissue Factor Plasminogen İnhibition (TFPI) sistemleridir.
Vasküler sistemde sürekli olarak düşük miktarlarda Faktör X ve Faktör V aktive olmakta
ve bu aktive olmuş koagülasyon faktörleri trombosit reseptörlerine bağlanarak
protrombinaz kompleksi ve trombin oluşumuna yol açmaktadır. Doğal antikoagülanlardan
antitrombin III (AT III), trombin başta olmak üzere aktive olmuş Faktör X, IX, XII’yi
inaktive eder. Gebelikte AT III’ün seviyesinde önemli bir değişiklik olmasa da doğum
sırasında ve doğumu izleyen bir hafta içerisinde düzeylerinde azalma gözlenir (49, 54).
Ancak gebelik sırasında artan plazma volümü gözönüne alınırsa gebelikte AT III düzeyinin
sabit kalabilmesi, ancak sentezinin artmış olması ile mümkün olacaktır.
Prokogülan proteinlerden Faktör V ve Faktör VIII bir doğal antikoagülan olan Protein C
tarafından proteolizle parçalanarak inaktive edilir. Protein S ise Protein C’nin bu proteoliz
ile inaktivasyon reaksiyonlarındaki kofaktörüdür. Protein C gebelikte sabit kalır yada hafif
artışlar gösterirken Protein S önemli ölçüde azalır (2) .
Prokoagülan ve antikoagülanların gebelik sırasında gösterdikleri bu değişiklikler
prokoagülanların lehine, yani trombus oluşmasına yatkın yeni bir denge sağlayacaktır.
Postpartum dönemde gebelik sırasında oluşan hemostatik parametre değişiklikleri hızla
normale döner. Bunlar içerisinde en çabuk düzelen fibrinolitik aktivitedir. Plasentanın
ayrılması ile birlikte plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI) seviyesi düşer ve fibrinolitik
aktivite hızla artar. Postpartum dönemdeki fibrinolitik aktivite artışından PAI seviyelerinin
25
hızla düşmesinin yanısıra doku plazminojen aktivatörü (tissue plasminogen activator, tPA)
artışıda sorumludur tPA düzeylerindeki bu ani fakat kısa süreli artışın plasentanın
ayrılması sırasında endotelden açığa çıkan tPA’ya bağlı olduğu düşünülmektedir (53, 55) .
Sonuç olarak sağlıklı bir gebelikte çeşitli koagülasyon proteinlerinin artması, bazı
antikoagülan proteinlerin ve fibrinolizin azalması ile geçici bir hiperkoagülabilite dönemi
gelişmektedir.
Asıl çalışmamızın ana konusu olan trombofililer ikiye ayrılır .
− EDİNSEL TROMBOFİLİLER
− KALITSAL TROMBOFİLİLER
− EDİNSEL TROMBOFİLİLER
Antifosfolipid sendrom (APS) ;
Vasküler tromboz ve/veya obstetrik morbiditelere (TGK, intrauterin gelişme geriliği
(IUGR), preeklampsi, açıklanamayan fetal ölüm gibi) yol açan yüksek seviyelerde
antifosfolipid antikor (APA) konsantrasyonlarının tespit edildiği otoimmun bir hastalıktır
(56) .
Çeşitli APA’lar tariflenmişse de sadece Antikardiolipin antikor ve Lupus antikoagulant
(LA) yaygın kabul görmüştür. Antikoagulan özelliği nedeniyle LA varlığında fosfolipid
bağımlı pıhtılaşma testleri uzar. Bu testler aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT),
kaolin pıhtılaşma zamanı, seyreltilmiş Russel yılan zehiri zamanı (dRVVT) ve plazma
pıhtılaşma zamanıdır. Bu testler arasında daha pratik olduğu için aPTT yaygın
kullanılmaktadır. Pıhtılaşma süresi uzayan örnekler mutlaka sağlıklı kontrol serumu ile
karıştırılarak süredeki uzamanın faktör eksikliğine bağlı olup olmadığı test edilmelidir.
Testin sonunda LA pozitif veya negatif olarak sonuç bildirilmelidir (57) .
Antikardiolipin antikor sonuçları negatif, pozitif (hafif, orta, şiddetli) olarak
bildirilebileceği gibi kantitatif yöntemle (ELİSA) ölçülebilmektedir. Dolaşımda geçici
APA oluşabilmesi nedeniyle APA-pozitif sonuçlar en az 6 hafta sonra teyit edilmelidir.
TGK’nın %5–10 kadarından APS sorumlu bulunmuştur (57) .
26
Abortusa yol açtığı iddia edilen mekanizmalar arasında uteroplasental dolaşımda
tromboz oluşumu ve/veya oluşan antikorların trofoblastların maternal spiral arterlere
yeterli invazyon yapmasını engellemesi ve bu sayede etkin fetoplasental dolaşımın
gerçekleşememesi düşünülmektedir.
Antifosfolipide bağlı TGK tedavisinde immunsupresyon amaçlı kortikosteroidler ve
intravenöz immunglobulin (IVIG), dolaşımda trombozu önleme amacıyla düşük doz
aspirin ve heparin veya bu ajanların çeşitli kombinasyonları önerilmiştir (58) .
− KALITSAL (HEREDİTER ) TROMBOFİLİLER
Normal gebelikte fibrinojen, faktör II, VII, X, XII ve plazminojen aktivatör inhibitör–
1(PAI–1) seviyelerinde artış ve protein S miktarlarında azalma sonucu pıhtılaşma eğilimi
artmaktadır. Trombofili ise tromboz eğiliminin arttığı bir grup pıhtılaşma bozukluklarını
içermektedir(59).
Koagulasyona artmış eğilim edinsel veya kalıtsal nedenlerle olabilir. Edinsel
trombofililerin tipik örneği APS’un TGK’daki önemli rolü önceki bölümde bahsedilmiştir.
Son zamanlarda diğer edinsel ve herediter trombofililerin TGK’da önemine dikkat
çekilmiştir. Bu grupta aktive protein C rezistansı (aPCR), protrombin mutasyonu,
hiperhomosisteinemi, protein S, protein C ve antitrombin III eksiklikleri sayılabilir (49, 60)
.
Kalıtsal trombozların en sık sebebi olan aPCR’nın %95’inde sebep bir nokta
mutasyonudur (Faktör V Leiden, FVL). Bu mutasyon taşıyıcılarında tromboz riski
heterozigotlarda 5–10 kat, homozigotlarda 80–100 kat artmıştır. Tromboz riski Heterozigot
Protrombin mutasyon taşıyıcılarında (Faktör II G20210A) 2 kat, heterozigot AT-III
eksikliğinde 20–50 kat, homozigot hiperhomosistinemide (metilen tetrahidrofolat redüktaz;
MTHFR C677T) ise 2 kat artmıştır
( 49 ) .
27
Şekil 3: Normal koagülasyon mekanizması ve doku faktörü.
Trombofili ile ilişkili diğer obstetrik komplikasyonlar midtrimester abortusları, ölü
doğumlar, erken preeklampsi, IUGR ve dekolman plasentadır (61) .
Preeklampsi, IUGR, ablasyo, fetal ölüm gibi komplikasyonları yaşayan kadınlar
arasında trombofilik gen mutasyonlarından birinin bulunma ihtimali %52 bulunurken,
normal hastalardan oluşan kontrol grubunda aynı oran %17 bulunmuştur. Bu tip geç
komplikasyonların tüm gebeliklerde görülme olasılığının %5 olması ve normal gruptaki
gebeliklerde sorun oluşmaması trombofilik mutasyonlar ile TGK bağlantısını içeren iyi
planlanmış yeni çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir(54).
a-8.iii. TROMBOFİLİLERDE TEKRARLAYAN DÜŞÜKLER
− Aktive Protein C rezistansı ( APCR ) ve Faktör V Leiden Mutasyonu
Faktör V Leiden mutasyonu, Faktör V molekülünde aminoasid 506 pozisyonunda
glutamin ile arginin arasındaki yer değişikliğinin sonucudur. Normal pıhtılaşmada aktive
protein C
(APC) , faktör Va ve faktör VIII a ‘ yı spesifik bölgelerde ayrılma ile inaktive eder. Faktör
V mutasyonunun varlığında bu faktörün ayrılması inhibe olur, böylece trombin üretimi ve
28
pıhtı oluşumu artar. Bu mutasyon gebe olmayan bireylerde APC direncinin yaklaşık % 95
inden sorumludur ve bilinen en sık tromboza genetik predispozisyondur (62) .
Şekil 4: Aktive Protein C’nin normal koagülasyon sistemideki yeri.
Genel insidans beyaz kadınlada % 3-7 arasında değişmektedir , kalıtımı otozomal
dominattır. Ancak bir alleli olanlar (heterozigot), her iki alleli olanlara göre (homozigot)
venöz tromboemboli (VTE) açısından daha az risk taşımaktadırlar. Tromboembolik
hastaların % 20 – 40 ‘ ında Faktör V Leiden heterozigot mutasyonu mevcuttur. Emboli
atağı geçirmeyen birçok kadında da heterozigot mutasyon bulunabilir .Gebelikte mutasyon
varlığı DNA analizi ile kesin olarak gösterilebilir (63) .
Faktör V Leiden mutasyonu nedeniyle var olan trombotik predispozisyonun takip eden
gebeliklerde uteroplasental yatakta tromboza neden olabileceği hipotezi birçok yazar
tarafından test edilmiş ve kanıtlanmıştır (7) . Faktör V Leiden mutasyonunun prevalansı
ilk ve 2. trimestr gebelik kayıplarında daha çok göze çarpmaktadır , rekürren gebelik
kayıpları ile de ilişkilidir . Ancak
Faktör V Leiden Mutasyonu ile fetal kayıpları
değerlendiren tüm raporlar bu ilşkiyi desteklememektedir (48 ,64) .
29
Grandone ve ark. yaptıkları bir çalışmada 2 veya daha fazla kaybı olan gebelerde 7/43 (%
16,3) ve normal kontrol grubunda 5/118 (%4,3) oranında Faktör V Leiden heterozigot
mutasyonu saptamışlardı (65).
Diğer bir çalışmada Faktör V Leiden heterozigot mutasyonunun TGK riskini 4,9 kat
artırdığı bulunmuştur (66) .
Aktive Protein C rezistansı (APCR) ve Faktör V Leiden Mutasyonunun 1. ve 2 . trimestr
açıklanamayan TGK ‘daki insidansı açısından farklılık gösteren çalışmalar vardır.
Yaunis ve ark . yaptıkları bir çalışmada 37 tane rekkürren 1 . trimestr gebelik kaybı ve 41
tane 2. trimester gebelik kaybını prospektif olarak incelemişlerdir. Faktör V Leiden
Mutasyon insidansı ilk trimestr (% 16) ve 2. trimestr (% 22) gebelik kayıplarında , kontrol
grubuna (% 6) göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (66). Ancak mutasyon
insidansı 1. ve 2. trimester gebelik kayıpları arasında farklılık göstermemiştir. Yine de
diğer çalışmalarda Faktör V Leiden Mutasyon prevalansının
2. trimester gebelik
kayıplarında 1. trimester gebelik kayıplarına göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir ( 7
,67) .
Faktör V Leiden Mutasyonu ile TGK arasındaki ilişkiyi değerlendiren literatürler
arasında bir çok tutarsızlık mevcuttur. Mutasyona atfedilen erken rekürren gebelik kaybı
ile ilgili kanıtlar kesin değildir. Bu belirsizliğin bir kısmı daha önceki düşüklerin sayısı,
düşük olduğu sıradaki gestasyonel yaş, TGK ‘ nın primer ya da sekonder olup olamaması
ya da TGK için diğer nedenlerin belirlenmesi gibi kabul nedenlerindeki farklılıklardan
kaynaklanmaktadır .
Faktör V Leiden Mutasyon taramasının yapılması önerilen durum ve kişiler
şunlardır:
·
50 yaşından önce venöz tromboz geçirenler
·
Tekrarlayan venöz tromboz atakları geçirenler
·
Atipik damarlarda tromboz geçirenler
·
Gebelikte, lohusalıkta ya da doğum kontrol hapı kullanırken venöz tromboz
geçirenler
·
Ailesinde venöz tromboz öyküsü olan kişilerde ilk kez venöz tromboz ortaya
çıktığında
·
Ailesinde bilinen faktör V Leiden mutasyonu olanlar
30
·
Gebeliğin ikinci ya da üçüncü trimesterinde nedeni açıklanamayan ani gebelik
kaybı öyküsü olanlar
·
Gebeliklerinde açıklanamayan şiddetli preeklempsi, abruptio plasenta ve intrauterin
gelişme geriliği olanlar
·
50 yaşından önce kalp krizi geçiren ve sigara içen kadınlar.
Aşağıdaki durumlarda ise Faktör V Leiden taramasının yapılması önerilmemektedir:
·
Genel popülasyonda tarama amacıyla
·
Hamilelik öncesi veya doğum kontrol hapı kullanmaya başlamadan önce rutin test
olarak
·
Yenidoğanlarda rutin tarama testi olarak .
− Protrombin G20210A Gen Mutasyonu
Protrombin (faktör II) koagülasyon döngüsünde faktör Xa ve Va kompleksi ile trombine
çevrilmektedir. Tek bir baz çiftinin yer değiştirmesiyle meydana gelen mutasyon
protrombin seviyelerini artırmaktadır, dolayısıyla tromboemboli için risk artar. En sık
görülen kalıtsal trombofililerden biridir . Heterozigot mutasyon beyaz popülasyonda % 23 olarak görülür. Gebelikteki tromboembolilerin % 17 sinden sorumludur. Asemptomatik
Faktör V Leiden taşıyıcısında olduğu gibi VTE için benzer risk taşımaktadır (68) .
Birçok yazar protrombin mutasyonu ile fetal kayıplar arasında bir birliktelik bulmamıştır
(67, 68). Ancak bazı çalışmalar bu birlikteliği desteklemektedir. Pihusch ve ark . kontrol
grubu ile karşılaştırıldığında, 1. trimestr düşüklerinde protrombin mutasyonunun daha sık
olduğunu göstermişlerdir (6,7% vs. 0,8%, P = .027, OR 8,5) (69).
Foka ve ark. yaptıkları çalışmada TGK olan 80 vakada 7 heterozigot mutasyon ,
kontrol grubunda ise 2/100 heterozigot mutasyon tespit etmişlerdir (7).
Bu çalışmalar abortuslar ile protrombin mutasyonu arasında zayıf bir birlikteliği
gösterseler de kanıtlar TGK ‘larında rutin protrombin mutasyonu araştırma yapılması için
yeterli değildir.
−
Homosistein
5,10 metilentetrahidrofolat ve hiperhomosistinemi
,
metionin
metabolizması
sırasında
oluşan
bir
aminoasittir.
Transsülfürasyon yolu sırasında katabolize olur (sistationin B sentetaz) ya da remetilasyon
31
yolu ile metionine geri çevrilir (5,10 metilentetrahidrofolat redüktaz) (70) .
Her iki yoldaki defektler homosistein artışına neden olur. Homosistein ateroskleroz ve
VTE için bağımsız bir risk faktörüdür. Polimorfizmin nedeni ya sistationin B sentetazda
otozomal dominant defekt (popülasyonun %0,3–1,4ü)
ya da daha sık olarak 667C-T
metilentetrahidrofolat (MTHFR) mutasyonu için otozomal resesif homozigositedir
(beyazların % 6–12 sidir) (45) . Azalmış MTHFR aktivitesi ve takip eden
hiperhomosistinemi sadece folat eksikliğinde belirgin hale gelebilir ya da B6, B12
vitaminlerinin eksikliğinde alevlenebilir. Yeterli folat desteği mutasyonun fenotipik
ekspresyonunu
önleyebilir(71).
Şekil 5: Metionin – Homosistein metabolizması.
Homosistein endotelde ve vasküler düz kas hücrelerinde advers etkileri modifiye ederek,
endotel ile koagülasyon sistemleri arası etkileşimde rol oynar. Serbest radikaller
oluşturarak
hızla
predispozisyon
otooksidasyona
oluşturabilir.
Doku
uğrar.
Artmış
faktörü
oksidatif
stres
ekspresyonundaki
preeklampsiye
artış,
protein
C
aktivitesindeki azalma, plazminojen aktivatörlerindeki düşüş koagülasyon eğiliminde
artışa sebep olur (72). Tanı açlık plazma homosistein düzeyi ile konur .
Hiperhomosistinemi açlık homosisteinindeki artışa göre 3 gruba ayrılır .
1) Şiddetli (> 100 µmol/ lt)
2) Orta
(25 –100 µmol/lt)
3) Hafif
(16-24 µmol/lt)
Homosistein kan düzeyleri gebelikte genellikle % 30 - % 50 azalır (73, 74) .
32
TGK ile hiperhomosistinemi arasındaki ilişkiye dair çelişkili raporlar bulunmaktadır.
TGK olan hastalarda MTHFR gen mutasyon prevalansı, anembriyonik gebeliklere göre
anlamlı olarak yüksektir. Bu bulgular TGK ‘da anormal uteroplasental damarlanma ve
hiperkoagülabilitenin rolüne dair kanıtları kuvvetlendirmektedir (75).
Raziel ve ark. normal popülasyona göre TGK‘da hiperhomosistinemi ve MTHFR
mutasyonlarının daha sık olduğunu göstermişlerdir (76) . Ancak rapor edilen birçok
çalışmada da TGK ve MTHFR C667T mutasyonu ilişkilendirilememektedir (7, 77)
Onaltı haftadan önce olan gebelik kayıpları ve hiperhomosistinemi arasındaki ilişki
üzerine yapılan bir meta-analizde OR 1,4
( 95%CI,1.0-2.0)
olan zayıf bir ilişki
bulunmuştur (78) .
Günümüzde TGK‘da homosistein düzeylerinin tekikini destekleyecek yeterli kanıt
bulunmamaktadır .
−
Antitrombin III yetmezliği
Antitrombin (AT) karaciğer tarafından üretilen ve doğal olarak oluşan, antikoagülan
özellikleri olan bir serin proteaz inhibitörüdür. Başlangıçta bir serin proteazın (pıhtılaşma
faktörü) aktif rezidüsü ile AT‘in reaktif bölgesi arasında bir bağ oluşur. Takiben AT‘in
ayrılması pıhtılaşma faktörünü irreversibl olarak kıskaca alan bir konformasyonel
değişiklik ile sonuçlanır , böylece pıhtılaşma yoluna daha fazla katılmasını engeller. Faktor
Xa, IXa, XIa ve XII yi inhibe eder ve aynı zamanda membrana bağlı doku faktör-VIIa
kompleksi dissosiasyonunu hızlandırır (81) .
AT yetmezliği otozomal dominant olarak kalıtılır ve kalıtsal trombofilik durumların en
trombojenik olanıdır. Hayat boyu en az % 50 tromboz riski vardır (79). Heterozigot
mutasyonun prevalansı düşüktür, 1/2000–1/5000 arasındadır (80) VTE öyküsü olan
vakaların sadece % 1‘inde görülmektedir (81,82).
İki çeşit antitrombin III yetmezliği vardır. En sık görülen protein düzeylerinde ve
aktivitesinde azalma görülen tip 1‘dir. Tip 2‘de düzeyde azalma yoktur ancak
disfonksiyonel aktivite mevcuttur. AT seviyeleri genellikle gebelikte değişmez ancak bir
akut trombotik olay sırasında, nefrotik sınırda proteinürisi olan hastalarda ya da heparin
tedavisi alan hastalarda azalabilir.
AT yetmezliği fetal kayıpla ilişkilendirilmiştir. Preston ve ark . AT III yetmezliği olan
hastalarda ölü doğum (OR 5,2 , 95% CI,1.5-18.1) ve abortus (OR 1,7 , 1.0-2.8) riskini
artmış olarak bulmuştur (2) .
33
Ancak tekrarlayan gebelik kaybı (TGK) ile AT yetmezliğini değerlendiren çalışma
bulunmamaktadır. TGK ile ilişkisini gösteren yeterince veri bulunamadığı için bu
hastaların değerlendirilmesinde AT III bakılması önerilmemektedir.
−
Protein C ve Protein S Yetmezliği
Protein C ve Protein S karaciğerde sentezlenen K vitaminine bağımlı serum proteaz
inhibitörleridir . Protein S endotelyal hücreler ve megakaryositlerde de yapılmaktadır.
Trombin trombomoduline bağlanır (endotel hücre reseptörü) ve fosfolipide bağlı protein C
oluşturan aktive proteinden (APC) ayrılır .APC kofaktör Va ve VIIIa‘yı arjinin rezidülerini
ayırarak inhibe eder, böylece trombin üretimini düzenleme yeteneğini azaltır (83).
APC aynı zamanda lökosit adhezyonunu inhibe edip, monositlerin proinflamatuar
sitokin ürünlerini azaltarak anti inflamatuar yanıtı indüklemektedir. Protein C
yetmezliğinin genel popülasyondaki prevalansı % 0,15–0,8 arasındadır ancak VTE öyküsü
olanlarda % 2,7 – 4,6 olarak bulunmuştur (81 , 82) .
Şekil
6 : Protein C ve Protein S eksikliğinin normal koagülasyon sistemine
etkisi.
34
Heterozigot hastaların 45 yaşında VTE geçirme riski % 50‘dir. Homozigot yetmezlik
şiddetli tromboz ve neonatal purpura fulminans ile ilişkilidir. Tip 1 Protein C
yetmezliğinde Protein C düzeyi azalmıştır, tip 2‘de ise protein C düzeyi normaldir ancak
aktivite azalmıştır. Protein C düzeyleri gebelikte değişmez. Protein S‘nin etki mekanizması
kesin olarak belli değildir ancak olasılıkla APC‘nin fosfolipid membrana bağlamasını
artırmaktadır (84 ).
Protein S‘nin yaklaşık % 60‘ı C4b-binding proteine bağlanmaktadır, bu protein de
komplemanı düzenlemektedir. Gebelikte C4b-binding protein düzeyleri arttığı için Protein
S serbest düzeyleri normalin % 40 – 60‘ına inmektedir. Protein S değerleri gebelikte
azaldığı için bir bozukluk ancak gebeliğin dışında ya da postpartum 6 -8 . haftalarda
doğrulanabilir. Genel populasyonda prevalansı % 0,1 den azdır ve VTE öyküsü olan
hastaların % 2,2 inde bulunmaktadır (85) .
Abortus riski Protein C (OR 1,4) ve Protein S (OR 1,2) yetmezliklerinde artıyor gibi
görünmemektedir, ancak ölü doğum riski hafif de olsa artar (2) .
b - ERKEN GEBELİK KAYIPLARINDA SEMPTOM VE BULGULAR
Spontan abortus olgularında sıkça görülen 3 semptom vardır. Bunlar;
1)Vaginal kanama:
Çoğu kez sekonder bir amenoreyi takip eden bir kanamadır. Kanama gebeliğin haftasına
ve olayın ilerleyiş tarzına göre bol miktarda veya abondan vasıfta olabilir.
Rengi siyahtan kırmızıya kadar değişebilir. Kısa sürebilir veya günlerce devam edebilir.
Fazla miktarda devam edip giden bir kanama kötü prognoz için bir gösterge olarak kabul
edilir. Sonuçta giderek artan kasık ağrısı ve parça düşürmesi ile gebelik sona erer. Eğer
gebelik ürünleri tam olarak atıldıysa kanama ve ağrı azalır, hasta rahatlar. Bu
gerçekleşmediyse kanama ve ağrı devam eder(1 , 12).
2)Pelvik ağrı:
Uterus kontraksiyonlarından ve servikal dilatasyondan kaynaklanır. Ağrı pelvis orta
hatta ve simfisiz pubinsin hemen arkasında künt vasıflı veya kramp tarzında olabilir (1 ,
13).
35
3)Parça düşürme :
Gebelik objesi ve eklerinin tamamı veya bir kısmı olabilir. Kanamaya bağlı anemi veya
preşok tablosu semptomları (halsizlik,bitkinlik,baş dönmesi,az idrar çıkarma v.s),
enfeksiyon eklenirse pis kokulu kanlı vaginal akıntı, 38 derece ve üzeri vücut ısısı,
koagülasyon bozukluğuna bağlı mukoza ve deride peteşiel kanamalar olabilir (1, 12 , 15).
Ağrı ve kanamanın başladığı noktada gebeliğin geleceği büyük çoğunluğunda çoktan
belirlenmiş durumdadır ve yapılacak girişimlerin hiç birisi bu kaçınılmaz sonu
değiştirmeye yetmez. Embriyonun gelişmemiş olduğu bir gebelik, ne yapılırsa yapılsın
devam etme şansına sahip değildir. Aynı şekilde, fizyolojik bir kanama söz konusu ise
gerçek bir tehlike aslında zaten yoktur ve aslında hiçbir şey yapılmasa dahi gebelik devam
edecektir. Geçmişte olduğu gibi günümüzde de gebeliğin devamı için bilimsel dayanağı
olmayan pekçok önleme başvurulmuştur. Kanaması olan hastaya progesteron tedavisi
bunlardan biridir. Böyle bir tedavi ancak luteal faz yetmezliği kanıtlanmış olgularda, ve
bulgular ortaya çıkınca değil, konsepsiyondan hemen sonra progesteron desteğinin
başlanması gerekmektedir. Sporadik spontan gebelik kayıplarında böyle bir tedavinin etkili
olduğu gösterilememiştir (86).
Yatak istirahati de sıklıkla önerilen başka bir önlemdir, ancak etkin olduğuna dair kanıt
yoktur. Cinsel ilişkiye ara verilmesi; ilişki sırasında spermdeki prostaglandinlerle temasın
uterin kontraksiyonlara neden olabilmesi, servikal uyarı nedeniyle endojen prostaglandin
salınımının artması, orgazm ve hatta meme başı uyarılması nedeniyle teorik olarak
savunulabilir. Gerçekte sağlıklı gebelikler cinsel ilişkiden olumsuz etkilenmezler ve bu
nedenle cinsel ilişki, tek başına, gebeliğin prognozu üzerinde esaslı bir rol oynamaz. Cinsel
ilişki yasağının bir başka nedeni de serviksin açık olması nedeniyle arttığı ileri sürülen
enfeksiyon riskidir. Bunu destekliyecek verilerde yoktur. Vaginal kanamanın başladığı gün
gebeliğin zaten sahip olduğu %50 ‘lik devam etme şansı gerçekleşir ise önlemlerin işe
yaradığı ve başta hekim olmak üzere bu başarının herkesin başarısı olduğu; %50’lik
kaybetme riski gerçekleşirse gebeliğin devam etmesi için elden gelen her şeyin yapıldığı ve
yine başta hekim olmak üzere bunda kimsenin kusuru yada başarısızlığının olmadığı
kolayca kabul edilecektir. Bu yaklaşımın gerçek adı “beklemek ve görmek”tir (12 , 15).
36
c- ERKEN GEBELİK KAYIPLARINDA TANISAL YAKLAŞIM
*Anamnez:
Erken gebelikte vaginal kanama ile başvuran hasta değerlendirilirken, hastanın önce
menstruel, obstetrik ve jinekolojik öyküsü tam olarak alınır. Bu yapılırken, normal olarak
görülen en son mensin başlangıç tarihini, siklusların süresini, en son kullanılan korunma
yöntemini, biliniyorsa gebe kalınan günü, mevcut kanamanın başlangıç zamanını ve
yapıldıysa mevcut gebelikle ilgili önceki muayene ve labarotuar (özellikle βhcg ve usg)
bulgularını öğrenmeye çalışılır. Bilinen ürogenital anormallikler, cinsel yolla bulaşan
hastalıklar, pelvik enfeksiyonlar ve jinekolojik operasyonlar sorgulanır. Yine ayrıca düşen
parça öyküsü alınabilir. (1, 15)
*Pelvik muayene:
Dış genitallerin enspeksiyonu ile üretradan veya hemoroidlerden kaynaklanan bir
kanama kolayca tanınabilir. Takiben spekulum ile kanamanın nereden olduğu
(Vulvovaginal kondillomlar veya varisler, vulvovaginal travmalar, erezyon, polip veya
neoplazi gibi servikal patolojiler, serviks portio vaginalisi, vagen duvarı, polipoid odaklar
veya lezyone sahalar), servikal dilatasyonun olup olmadığı anlaşılır. Steril bir over pensi
ile serviks yüzeyi yoklanarak frajilite olup olmadığı anlaşılır. Servikal kanalda abort
meteryali görülürse forsepsle tutularak çıkarılır ve incelenir. Abort metaryalinin
incelenmesi gebeliğin ekstrauterin yada intrauterin olduğu konusunda fikir verebilir.
Bimanuel tuşe muayenesi ile de servikal açıklık, uterus büyüklüğü, kıvamı ve hassasiyet
varlığı araştırılır (12).
*Laboratuar bulguları:
Transvaginal ultrasonografi erken dönemdeki sağlıksız gebeliklerin ortaya konmasında
en pratik, en maliyet etkin ve en hızlı sonuç veren yöntemdir. Erken gebelikle ilgili normal
transvaginal ultrasonografi bulguları gebelik süresiyle yakın ilişkili bir seyir gösterir. 4-5
haftalık döneme kadar uterus içinde hiçbir şey görülmez. Sonra 5. haftada gebelik kesesi
ortaya çıkar. Gebelik kesesi başlangıçta boştur ve ektopik gebeliğin psödogestasyonel
kesesiyle karışabilir. Normal bir kesenin, düzgün konturlu, yuvarlak ve fundal olması
37
beklenir. 5,5 gebelik haftasında küçük yuvarlak bir yapı olan yolk kesesi görüntülenebilir.
Yolk kesesi embryonik bir yapı olduğundan intruterin gebeliğin kesin bir bulgusudur. 6-6,5
gebelik haftasında embryonun kendisi görüntülenebilir ve 6-8 mm ‘lik bir büyüklüğe
ulaştığında kalp hareketleri saptanabilir. Transvaginal ultrasonografi ile ölçülen ortalama
kese çapının 25 mm’in altında olduğu durumlarda tanısal ve prognostik bir değerlendirme
yapmak zordur. Sağlıklı bir gebelik kesesinin çapı hergün 1mm kadar artar (12) .
Ortalama kese çapı 25 mm’den büyük ise kese içerisinde embriyo gözlenmelidir. Eğer
embryoda kalp atımı izlenirse bu gebeliğin canlı bir bebekle sonuçlanma şansı %97’dir(69)
.
Kesenin anormal görülmesi kötü bir prognoz göstergesidir. Subkoryonik bir hemoraji
varlığında spontan gebelik kaybı riski %30’dur. Hemoraji plesentanın implantasyon yerine
ne kadar yakınsa risk okadar yüksektir. Kanamalı hastada uterus içerisinde debrisilerin
bulunması kısmi veya tam bir spontan gebelik kaybını akla getirir (13).
Kötü prognoz göstergesi diğer faktörler şunlardır.
 Gebelik kesesinin anormal bir şekle sahip olması
 Ortalama kese çapının günlük 1 mm büyüme göstermemesi.
 Ortalama kese çapı 20-25 mm olduğu halde embryo görülmemesi.
 Embryo 5-8 mm ‘lik bir uzunluğa ulaştığı halde kalp atımının izlenmemesi.
 8. haftadan sonra kalp atım hızının dakikada 85’ten az olması (64, 87) .
*Serum βhCG değeri:
Serum βhCG değeri sağlıklı gelişen gebelerde gebeliğin 8 haftasına kadar her 48 saatte
bir %66 oranında artış gösterir. Gebeliğin 10-14.haftalarında en yüksek düzeylerine ulaşır
ve bundan sonra azalmaya başlar. Bundan dolayı, bu dönemden sonra klinik karar vermede
değeri çok azalır. Sonucun negatif çıkması ise fetal ölümün habercisidir (88) .
*Serum progesteron düzeyleri:
25 ng/ml‘den yüksek progesteron düzeylerinde olguların %95’inden daha fazlasında
sağlıklı bir gebelik olduğu söylenebilir. 5 ng/ml’den daha az serum progesteron düzeyleri
canlı bir gebeliğin bulunmadığını öngörebilir, fakat intrauterin mi, ekstrauterin mi
38
olduğunu ayırt edemez . 5 ng/ml ile 25 ng/ml arasında çıkan değerler ise şüphelidir ve bu
değerlere dayanarak bir yargıya varılmamalıdır (89) .
Tablo 1: TGK ‘da önerilen testler.
Tekrarlayan gebelik kayıplarında önerilen testler
* Açlık kan şekeri, T3 , T4 ,TSH
* HSG veya histeroskopi
* Luteal fazda endometriyal biopsi, patolojik çıkarsa sonraki siklusda tekrarlanır
* Parental karyotip incelemesi
* Lupus antikoagulan ve antikardiolipin antikor testi
* Öykü ve fizik muayeneye göre diğer testler Trombofili taraması?? (Aktive protein C
rezistans oranı{Faktör V Leiden}, Protrombin ,Antitrombin III, Protein C ve S ölçümü?)
d - KALITSAL TROMOFİLİLERDE TEDAVİ
TGK ve kalıtsal trombofilisi olan hastaların tedavisi ile ilgili veriler düşük molekül
ağırlıklı heparin (LMWH) ile tedavi alan küçük serileri içermektedir. Fraksiyone olmayan
heparin ile karşılaştırıldığında LMWH‘nin birçok avantajı vardır. Yarı ömrü uzundur, daha
iyi antikoagülan yanıt sağlar, günde bir kez enjeksiyona ihtiyaç duyulmaktadır. LMWH ile
heparinin indüklediği trombositopeni ve osteoporoz riski daha düşüktür.
Enoxaparin ile tedavi edilen TGK ‘lı 83 hastadan 93’ünde (% 89) gebelik sağlanmıştır
(89) .Diğer bir çalışmada enoxaparin (20 mg/gün) ile, TGK olan kadınlarda
% 80
konsepsiyon, % 81 canlı doğum bildirilmiştir (90).
Brenner ve ark . yaptıkları çalışmada ; soliter defekti olanlarda 40 mg/ gün, kombine
defekti olanlarda 80 mg/gün enoxaparin kullanarak 61 gebeliğin 46’sını (% 75) canlı
doğum ile sonuçlandırmışlardır (91). Aynı hastalardadaha önceki tedavi edilmemiş
gebelikleinde bu oran 38/193 (% 20)‘dir. Bu umut verici sonuçlara rağmen optimal
LMWH dozu bilinmemektedir ve randomize kontrollü bir çalışmaya ihtiyaç vardır.
LMWH‘nın plasentayı geçmediğine dair kanıtlar vardır(92). LMWH‘nın fetus için
güvenli olduğu gösterilmiştir (93). Ancak prostetik kapak hastalarında birçok maternal
ölüm bildirilmiştir. TGK için kullanılan birçok tedavide klinik deneyler eksiktir ve uzun
39
dönem etkileri bilinmemektedir .
Hiperhomosistinemi için vitamin desteği ile spesifiktedavinin bazı yararları olabilir.
Vitamin B6 (pridoksin) ile tedavinin homosistein seviyelerini % 50 azalttığı ve vasküler
olayların sayısını azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir (94) .
Pridoksine dirençli vakalarda folik asit ve vitamin B12 ile yanıt alınmıştır.
Quere ve
ark . 3-5 abortusu olan, sadece homozigot MTHFR mutasyonu olan TGK‘lı vakalara bir
ay yüksek doz folik asit (15 mg/gün) ve vitamin B6 (750mg/gün) tedavisi vererek 20
vakadan 22 sinde gebelik oluşturmuşlardır (95).
e - GEBELİK KAYIPLARINDA GENETİK YAKLAŞIM
*Gebelik kayıplarının tıbbi önemi
•Her 10 gebelikten birinde görülür.
•Tüm ailelerin % 20’si en az bir kez spontan abort ile tanışır.
•Toplumda rekürren gebelik kaybı sıklığı % 5’dir.
•Önemli bir kısmı (%60) genetik kökenlidir ve sonraki gebeliklerin prognozunu etkiler
(96).
*Gebelik kaybı riski
•Sağlıklı çocuk yoksa % 40
•Son gebeliği sağlıklı ise % 5
•Tüm gebelikleri sağlıklı ise % 4
•Son gebeliği spontan abort ile sonuçlandıysa % 20
(16).
* Genetikte rekürrent gebelik kaybı kavramı
•Genetik
hastalıklar açısından bakıldığında rekürrent diyebilmek için kayıpların arka
arkaya olması gereği yoktur.
•Bunun nedeni genetik hastalıklarda rekürrens riskinin %0 -100 arası değişmesidir (97)
.
40
* Genetikle konsülte edilmesi gereken olgu grupları
1. Diğer çalışmalar ile sebep saptanamayanlar
2. Embriyo ya da fetüse ulaşma imkanı olan tüm aileler
3. Daha önce anomalili veya mental retarde çocuğu olanlar
4. Ailesinde tekrarlayan gebelik kaybı hikayesi olanlar
5.Ailesinde veya kendisinde genetik hastalık veya konjenital anomali hikayesi olanlar
6. Daha önceki gebelik kayıplarında kromozomal bir değişiklik saptananlar
7. Daha önceki gebeliklerinde tekrarlayan mol gebeliği olanlar
8. Tekrarlayan blighted ovum hikayesi olanlar (96 , 97)
Tablo 2:Tekrarlayan gebelik kayıplarında genetik etkenler
Sitogenetik düzensizlikler
(19)
Moleküler düzensizliklikler
–Anöplodi
–tek gen defektleri
–rekürren anöploidi
–trombotik hastalıklar
–yapısal düzensizlikler
–otoimmunite ve HLA
–plasental mozaisizm
–X kromozomal hastalıklar
–genomik imprinting
* Sitogenetik Düzensizlikler
•Tek gebelik kayıplarında ve tekrarlayan gebelik kayıplarında en büyük etkendir (%50).
•Günümüzün yeni teknolojileri (FISH, PCR) ile sitogenetik etkenlerin önemi daha da
belirginleşmiştir.
•Özellikle preimplantasyon genetiği çalışmaları tespit edilemeyen erken dönem gebelik
kayıplarında % 80’e varan oranlarda kromozom düzensizliklerinin etken olduğunu ortaya
koymuştur (98) .
* Anöploidi
•Anöploidi: Kromozomlarda 23 ve katları olmayan sayısal düzensizliklerdir. Gebelik
kayıplarında en sık görülen sebep ve en sık görülen sitogenetik düzensizliktir (%50).
–Monozomi= bir kromozomun tek örnek olması
41
–Trizomi= bir kromozomun üç örnek olması
•Ploidi: 23 ve katları şeklindeki düzensizlikler
–Triploidi: 69,XXX- 69 XXY- 69,XYY
–Tetraploidi: 92,XXXX, 92,XXYY (99).
Anöploidi etyolojisi
•Maternal kaynaklı anöploidilerde non-disjunction (Kromozom ayrılamaması)
•Paternal anöploidilerde ise gonadal mozaisizm en sık sebeptir.
•Non- disjuntionda anne yaşı riski arttıran faktörlerin başındadır (100).
* Rekürren anöploidi
•Rekürren gebelik kayıplarında en sık görülen genetik sebeptir.
•İlk düşükte anöploidi görülen ailelerde ikinci düşükte anöploidi sıklığı % 80’dir.
•Bu ailelerde düşükle sonlanmayan gebeliklerde termde Trizomi 21, 18, 13 sıklığı % 1’dir.
Bu nedenle prenatal tanı yapılmalıdır.
Down sendromlu çocuğu olan ailelerde gebelik kaybı sıklığı artar (101).
* Gonadal Mozaisizm
•Gonadlarda birden fazla tipte kromozom yapısı gösteren hücre populasyonu
bulunmasıdır.
•Çoğunlukla bir normal, birde anormal hücre populasyonu vardır.
•Çoğu olguda diğer dokulardan (kan, cilt gibi) yapılan kromozom analizi normaldir.
•Bu düzensizlikte normal/anormal hücre oranına göre değişen oranlarda gebeliklerde
kromozom düzensizliği riski vardır.
•Down sendromlu çocuğu olan ebeveynlerde mozaik Trizomi 21 sıklığı % 4’dür. Bu tür
gonadal mozaisizmi olan ailelerde çocuklarında sadece Down sendromu değil diğer
anöploidlerin sıklığı da artar.
•Fertil Turner sendromlularda da anöploid çocuk sıklığı artar (101, 102).
42
* Yapısal kromozom düzensizlikleri
•Gebelik tahliye materyallerinde %2,5-4 oranında görülürler.
•Çoğunlukla eşlerden birinde aynı düzensizlik saptanır.
•En sık karşılaşılan düzensizlik translokasyonlardır. (Eşlerde saptanma oranı %2-6)
•Ortaya çıkacak fenotipik etki etkilenen kromozom bölgesinin
–Büyüklüğü
–Lokalizasyonu
–Etkilenen kromozoma
–Eşlerden hangisinden geldiğine göre değişkenlik gösterir.
Kromozom düzensizliği tipleri
Dengeli: Kromozomal madde kaybı yoktur. Fenotipik etki yaratmaz
Dengesiz: Kromozomal madde kaybı veya artışı vardır ve fenotipik etki yaratır (102) .
*Eşlerde kromozom değişikliği
Tekrarlayan gebelik kaybı ailelerinde kromozom düzensizliği sıklığı %2,5-4 'dür.
• Değişikliğin kadında görülme ihtimali 2-3 kat fazladır.
• En sık rastlanan kromozom düzensizliği translokasyonlardır.
• Eşlerde gözlenen kromozom değişikliğine bağlı sonraki gebeliklerde dengesiz
kromozom değişikliği görülme oranı, etkilenen kromozom ve değişikliğin tipine göre %
1-100 arasında değişir.
• Sonraki gebeliklerin takibi açısından önem taşıdığından sebebi saptanamayan tüm
tekrarlayan gebelik kaybı ailelerinde araştırılmalıdır (102).
*İnversiyonlar
•Perisentrik: Sentromeri içeren
•Parasentrik: Sentromer içermeyen
•Sentromerden uzaklaştıkça fenotipik düzensizlik riski artar.
•Perisentriklerde sağlıklı bebek ihtimali parasentriklere göre fazladır.
43
•Parasentrik inversiyon kadında ise %8, erkekte ise %4 fenotipik düzensizlik riski vardır.
•İnversiyon taşıyıcılarının gebeliklerinde yapılacak olan prenatal tanı ve tahliye
materyalinden kromozom analizi çalışması normal olsa bile submikroskobik delesyon riski
mevcuttur (%1) (103) .
*Plasental mozaisizm
•Prenatal tanı amaçlı yapılan CVS’lerde %1-2 oranında plasental mozaisizm saptanır.
•En sık görülen Trizomi 16’dır.
•Defektif hücre/normal hücre oranına göre değişmek üzere plasental fonksiyonlar etkilenir.
•Bazı çalışmalarda Anöploid olmayan fetüslerde ilk trimestr kayıplarında rakam %80-100
olarak bildirilmiştir (97).
*Plasental mozaisizm
–Plasenta mozaik fetüs normal
–Normal sürebilir (%75-80)
–IUGR
–Abortus (%3-25)
–Plasenta mozaik fetüs mozaik
–Fetüs malforme
–IUGR
–Abortus
–Plasenta mozaik fetüs karyotipi normal
–Uniparental disomi (97) .
* Moleküler Mekanizmalar
Yeni tekniklerin ortaya çıkması ile abortus sebebi olan genetik hastalıkların sayısı
artmıştır.
–Tek Gen Defektleri
–Trombotik Hastalıklar
–Otoimmunite ve HLA
44
–X Kromozomal Hastalıklar
–Genomik İmprinting
* Tek gen defektleri
•Tek
gen defektleri ile ilgili insan çalışmaları henüz kısıtlı iken, hayvan çalışmalarında
son 10 yılda PCR’ın keşfi ile belirgin bir ilerleme olmuştur.
•Letal gen kavramı 50 yıl sonra yeniden gündeme gelmiştir.
•Letal gen: Defektleri yaşamla bağdaşmayan genlerdir.
•Kardiovasküler, hematopoetik ve plasental dokuların gelişiminde etken bazı genler bu
gruptandır.
•Akciğer, sindirim sistemi, kas iskelet sistemi gibi sistemlerin gelişiminden sorumlu
genlerdeki defektler intrauterin hayatın sürdürülmesi için engel oluşturmazlar.
•Serebral
korteks gibi postnatal dönemde vital olan organlar intrauterin dönemde hayat
süresini kısıtlamazlar (Anensefali)
•Preimplantasyon döneminde blastokist formasyonunun oluşumundan sorumlu genler
•Trofoblast ile maternal desidua arasındaki ilişkiyi sağlayan genler
•Gastrulasyondan sorumlu genler olarak sınıflandırılabilir.
İlk iki grup implantasyon öncesi , son grup implantasyon sonrası gebelik kayıplarından
sorumludur.
* HLA ve gebelik kaybı
•Babanın
bazı
HLA
allellerinı
taşıması
gebelik
kaybı
riskini
arttırır.
(HLADQA1/HLADQB1 lerde gebelik kaybı sıklığı % 95)
•MHC genleri ile bazı embriyo gelişim genleri komşudur. (Komşu gen sendromu)
* X- İnaktivasyonu
Kadınlarda iki X kromozomundan birisi doz ayarlaması için rastgele inaktive olur. Bu
inaktivasyon sırasında ilgili X kromozomu üzerindeki genlerin %70’i inaktive olur.
Hücrelerin yarısında maternal yarısında paternal kaynaklı X inaktive olur. %50/ %50 oranı
45
bazı X kromozomal genlerin hastalıklarında X-otozom translokasyonlarında bu oran
bozulur. Paternal yada Maternal X daha fazla inaktive olur.Rekürren gebelik kayıpları olan
kadınlarda bu oranın bozulma sıklığı (%18) kontrol grubuna göre artmıştır (%2-4,5).
Gebelik kaybı materyallerinde oran toplum oranlarından yüksektir (% 21).Aile ağacında bu
ailelerde kadın /erkek oranında bozulmalar saptanır. ( 104 ) .
* Genomik imprinting
•İnsanlarda
her kromozomdan iki örnek bulunur. Biri anneden biri babadan gelir. Bazı
genler anneden gelen kromozomda aktif iken bazı genler sadece babadan gelen
kromozomda aktiftir. Buna genomik imprinting denir.
•Genler mayozun son aşamasında “Cinsiyet kazanır”. Babadan gelen genler daha çok
büyüme ve plasenta ile ilgili iken anneden gelenler daha çok organ gelişiminin
organizasyonundan sorumludur.
Komplet molde 46 kromozom vardır ancak tüm
kromozomlar babadan gelmiştir.
•Triploid fetüslerde (69,XXX- 69 XXY- 69,XYY)
–46 kromozom anneden, 23 kromozom babadan gelirse ciddi gelişme geriliği ve
malformasyonlar gözlenir ve ilk trimestrda düşer.
–46 kromozom babadan, 23 kromozom anneden gelirse gelişme geriliği, hidrops,
makrosefali, sindaktili olur ve mozaik olan olgular doğabilir ve yaşamla bağdaşır.
•İki
allel kromozomun ikiside aynı ebeveynden gelirse ağır malformasyonlar, mental
motor retardasyon, gebelik kayıpları görülebilir. Bu tabloda ortaya çıkan klinik
düzensizlikler Genomik imprinting’in bir sonucudur (105).
* Uniparental disomi
15p11-13 bölgesinin delesyonlarında anormal kromozom anneden gelirse AngelmanBabadan gelirse Prader-Willi sendromu ortaya çıkar. Delesyon bölgesi aynı olmakla
birlikte klinik bulgular iki sendrom arasında oldukça farklıdır (22).
46
2 - PROVOKE (İNDÜKLENMİŞ) ABORTUS
Uterus dışında fetal viabilite oluşmadan uterus kontraksiyonlannın uyarılması ya da
doğrudan vaginal yoldan müdahale edilerek gebeliğin sonlandınlmasıdır. Medikal abortus,
elektif abortus ya da septik abortus tipinde olabilir.
A- Medikal Abortus (Terapötik Aborus)
Fetal
viabilite
oluşmadan
annenin
sağlığını
korumak
amacıyla
gebeliğin
sonlandırılmasıdır. Gebeliğin tecavüz ya da ensest ilişki sonucu oluşması durumunda veya
gebeliğin devamına izin verildiğinde fetusun yaşamla bağdaşmayacak büyük anomalilerle
veya mental retardasyonla doğması bekleniyorsa yine medikal abortus endikasyonu vardır.
Gebelikte annenin hayatını tehlikeye sokacak birçok hastalık bulunmakla beraber bunların
içinde en iyi bilinenleri kardiyovasküler ve solunum sistemi ile ilgili olan rahatsızlıklardır.
B- Elektif Abortus (İsteğe Bağlı Abortus)
Doğrudan çiftin isteği üzerine fetal viabilite oluşmadan önce gebeliğin sonlandırılmasıdır.
Burada fetal ya da maternal bir hastalık söz konusu değildir.
Ülkemizde 1983 yılında çıkarılmış 2827 sayılı "nüfus planlamasına dair kanun" ile elektif
abortus ve medikal abortus şartları belirlenmiştir. Buna göre annenin sağlığını tehdit eden
bir hastalık olmadığı durumda gebeliğin 10. haftası doluncaya kadar elektif abortusa izin
verilmektedir. 10. hafta üzerindeki abortus için medikal nedenler aranmaktadır.
C- Septik Abortus
Genellikle kontamine yabancı cisimle düşük yaptırma girişimini (Kriminal abortus) takiben ortaya çıkar1983 yılından sonra küretaj yasası çıkmış ve septik abortus olguları daha
seyrek görülmeye başlamıştır
Septik abortus serviks ve vajenden kötü kokulu akıntı, pelvik ve abdominal ağrı, belirgin
suprapubik hassasiyet, peritonit bulguları, uterus veya serviks hareketlerinde ağrı, 38-40°C
ateş (endotoksik şok varsa hipotermi), hemolize bağlı sarılık ve septisemi ile kendini
gösterir. Kriminal bir hadise varsa serviks ve üst vajende travmaya bağlı bulgular
saptanabilir.
47
IV – MATERYAL VE METOD
Çalışmamıza 2004-2007 yılları arasında kliniğimize başvuran 196 hasta dahil edilmiştir .
Çalışma grubu olarak 12. gebelik haftası öncesinde en az iki abortusu olan 102 vaka ile,
kontrol grubu olarak en az bir canlı doğumu olan, abortusu veya gebelik komplikasyonu
olmayan 94 lohusa dahil edilmiştir.
Hastaların yaşı, abortus sayıları, abortus haftaları, önceki gebelik kayıplarının özellikleri,
sistemik hastalık, ilaç kullanım, jinekolojik ve obstetrik enfeksiyonlar, eşler arasında
genetik ilişki, anemi, diabet, tiroid, kardiyak, renal hastalık öyküsü belirlendi. Periferik
kanda tam kan sayımı , biokimya, ferritin , folik asit, B12 vit, maternal karyotip, serolojik
testler (TORCH), tiroid fonksiyon testleri, Maternal Faktor V Leiden gen mutasyonu,
Protrombin gen mutasyonu, MTHFR gen mutasyonu, protein C ve S eksiklikleri incelendi.
TROMBOFİLİ PANELİ MATERYAL VE YÖNTEM
1. DNA izolasyonu
Çalışma grubunu oluşturan olgulardan 1cc 0,5 M Etilendiamintetraasetikasitli (EDTA)
(Sigma, ABD) tüp içerisine 9 cc kan örneği alınmıştır. Alınan kan örneği falkon tüpü
içerisinde 25 cc RBC (Red Blood Cell) lizis solüsyonu
[155 mM Amonyum Klorid
(AppliChem, Almanya); 10 mM Sodyum Bikarbonat (Merck, Almanya); 0,5 mM EDTA
ْ C’ de
(AppliChem, Almanya)] ile karıştırılarak 20 dk buzda bekletilmiştir. Daha sonra +4 ◌
4000 rpm’ de 20 dk santrifüj (Hettich, Almanya) edildikten sonra süpernatant dökülüp,
pellet üzerine tekrar 25 cc RBC Lizis solüsyonu eklenmiştir. Bu işlem tüm eritrositler
giderilene kadar tekrarlanmıştır. Dipte kalan lökositler üzerine 1000 µl RBC lizis
solüsyonu eklenmiş, bu karışımın 800 µl’ si ependorf tüpüne alınarak stok olarak
saklanmıştır. Geriye kalan 200 µl’ lik karışım ependorf tüpüne alınarak üzerine 20 µg/ml
olacak şekilde Proteinaz K enzimi (MBI Fermentas, Litvanya), son konsantrasyon %0,5
olacak şekilde %10’ luk Soydum Dodesil Sülfat (Merck, Almanya) ve lökosit hacminin 2,5
katı olacak şekilde nükleaz solüsyonu [10 mM Trisklorid (Amresco, ABD) pH: 8; 100 mM
Sodyum Klorid (Merck, Almanya), 1 mM EDTA (AppliChem, Almanya) pH: 8] eklenerek
bir gece 56 ْ◌C ‘ de sıcak su banyosunda (Kotterman, Almanya) bekletilmiştir. İkinci gün
1:1 oranında Fenol/Kloroform [Fenol (Merck, Almanya), Kloroform (Merck, Almanya),
48
İzoamilalkol (Merck, Almanya) eklenerek 10 dk çalkalanmıştır. Buz içerisinde 20 dk
bekletildikten sonra +4 ْ◌C 4000 rpm’de 20dk santrifüj edilmiştir. İki faza ayrılan
karışımın üst kısmı başka bir ependorf tüpüne alınarak üzerine toplam hacmin 1/10’ u
kadar 3 M Sodyum Asetat (Sigma, ABD) ve toplam hacmin 2 katı kadar %95’ lik alkol
(Tekel, Türkiye) eklenmiştir. Ependorf tüpü alt –üst edilerek DNA görünür hale
getirildikten sonra -20 ْ◌C’ de bir gece bekletilmiştir. Üçüncü gün +4 ْ◌C 4000 rpm’de
20dk santrifüj edilerek DNA çöktürülmüştür. Süpernatant kısmı dökülerek tüpe 500 µl
%70’lik alkol eklenmiş ve +4 ْ◌C 4000 rpm’de 20dk santrifüj edilmiştir. Santrifüj sonunda
alkol dökülmüş ve tüp kurumaya bırakılmıştır. Kurutulduktan sonra tüp içerisine Trisْ C’ de bir gece bekletilerek
EDTA (10 mM TrisHCl, 1 mM EDTA) solüsyonu eklenip 37 ◌
DNA’ nın çözülmesi sağlanmıştır. İzole edilen DNA +4 ْ◌C’ de saklanır.
2. Faktör V Leiden Mutasyonu, Protrombin G20210A Mutasyonu ve MTHFR Gen
Mutasyonunun Saptanması
Bu çalışmada her 3 mutasyonun analizi için PCR-RFLP yöntemi kullanılmıştır. Yapılan
PCR’ da son konsantrasyonu 0,6 pikomol/µl olacak şekilde primer çiftleri kullanılmıştır.
Diğer PCR bileşenleri; 10 mM
Tris-HCl (25 °C pH: 8,8), 50 mM KCl, son
konsantrasyonu 0,2 mM olacak şekilde deoksinükleotittrifosfatlar [dATG, dGTP, dCTP,
dTTP (Fermentas, Litvanya)] ve 15 mM MgCl2’ dür. Toplam hacim 25 µl’ ye ddH2O ile
tamamlanarak PCR reaksiyonu gerçekleştirilmiştir.
Faktör V Leiden geni için:
F: TGC CCA GTG CTT AAC AAG ACC A
R: CTT GAA GGA AAT GCC CCA TTA
Protrombin geni için:
F: TCT AGA AAC AGT TGC CTG GC
R: ATA GCA CTG GGA GCA TTG AAG C
49
MTHFR geni için:
F: CCT TGA ACA GGT GGA GGC C
R: CAA AGA AAA GCT GCG TGA TGA T
primerleri kullanılarak PCR tekniği ile çoğaltılmıştır.
PCR’ da sıcaklık koşulları; 95 °C’ de 5 dk denatürasyon, 35 döngü olarak 95 °C’ de 1
dk denatürasyon, 60 °C’ de 1 dk hibridizosyon , 72 °C’ de uzama ve 72 °C’ de 7 dk son
uzama olarak gerçekleştirilmiştir (Biometra, ABD).
PCR sonrası PCR ürünleri %2’lik agoroz jele 5µl yüklenerek agaroz jel elektroforezinde
kontrol edilmiş;
doğru
gen bölgesinin
amplifikasyonu
görülmüşse
restriksiyon
endonükleaz ile kesim işlemi yapılmıştır.
3.PCR Ürünlerinin Restriksiyon Endonükleaz İle Kesimi
Ampfiliye olan PCR ürünlerinde Faktör V Leiden mutasyonu, protrombin G20210A
mutasyonu ve MTHFR gen mutasyonu tesbiti için sırasıyla Mnl I, Hind III ve Hinf I
enzimleri kullanılmıştır. 12,5 µl hacimdeki PCR ürünleri, 33mM Tris-asetat, 10mM
Magnezyum asetat, 66 mM Potasyum asetat ve 0,1 mg/ml BSA (37 C,pH:7,9) içeren RE
tamponu ve her birey için 10 ünite/µl enzim olacak şekilde hazırlanan tampon-enzim
karışımı ile muamele edilmiştir. PCR ürünü-enzim-tampon karışımı enzimin optimum
çalışma sıcaklığı olan 37 °C’de 14-16 saat inkübasyona bırakılmıştır.
4.Restriksiyon Endonükleazı için Agoroz Jel Elektroforezi
Restriksiyon enzim kesim sonuçları %3’ lük agoroz jelde değerlendirilmiştir. Enzim ile
kesim yapılmış ürünler Brom-fenol mavisi (Merck,Almanya) ile muamele edilerek jele
yüklenir. 90-100V akımda 30-50 dk kadar yürütülür (Biogen, ABD). Ultraviyole ışıkta
(Spectroline, ABD) incelenir.
%3’lük agoroz jelde yürütülen örnekler UV ışık altında değerlendirildiğinde Şekil 8’de
gösterilen kesim peofillerine göre genotipleme yapıldı.
50
Şekil 7: Çalışmada incelenen mutasyon bölgelerine özgü PCR ürünleri ve enzimle kesim
profilleri. Şekilde ölçeklendirme yapılmamıştır.
1
2
3
4
5
(A)
(B)
(C)
Şekil 8: FVL, Protrombin ve MTHFR mutasyon analizini gösteren %3’ lük agaroz jel
elektroforezi. (A) Hastalarda FVL mutasyon analizi 1: PCR ürünü; 2: homozigot FVL
mutant; 3: heterozigot FVL mutant; 4: normal; 5: homozigot FVL mutant. (B) Hastalarda
Protrombin mutasyon analizi 1: PCR ürünü; 2-4: normal; 5: heterozigot mutant. (C)
Hastalarda MTHFR mutasyon analizi 1: 100 bç markır; 2: homozigot mutant; 3;
heterozigot mutant; 4: normal; 5: PCR ürünü.
51
V- İSTATİSTİK
Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapılmıştır.
Verilerin değerlendirilmesinde
tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart
sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi , nitel verilerin
karşılaştırmalarında ki-kare testi ve göreceli orantı (Odds Ratio) kullanılmıştır. Genlerin
heterezigot ve homozigot olmaları göz önüne alınarak allel frekansları hesaplanmıştır.
Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde,%95 lik güven aralığında değerlendirilmiştir.
52
VI – BULGULAR
Kliniğimize başvuran 196 olgunun 102‘si çalışma grubunu, 94‘ü kontrol grubunu
oluşturdu. 12 haftadan önce erken gebelik kayıpları olan 102 olgunun yaş ortalaması
27,67±6,35, gebelik komplikasyonu bulunmayan kontrol grubunu oluşturan 94 lohusanın
yaş ortalaması 27,8±6,36 idi. Her iki grup yaş, gravida yönünden incelendiğinde fark
istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). Doğal olarak çalışma grubunun doğumu,
kontrol grubunun da abortusu olmadığı için istatistiksel yönden ileri derecede anlamlı
sonuç çıktı (p=0,0001). ( Tablo : 3 )
Tablo 3: Çalışma ve Kontrol gruplarının yaş, gravida, parite, abortus yönünden
karşılaştırılması.
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
( n : 102)
( n : 94)
t
P
Yaş
27,67±6,35
27,8±6,36
-0,14
0,885
Gravida
2,32±0,71
2,2±1,05
0,96
0,341
Parıte
0±0
2,2±1,05
-21,12
0,0001
Abortus
2,32±0,71
0±0
31,91
0,0001
Çalışma
grubunda abortus haftası ortalama 8,49±1,78 bulundu. (Tablo:4 ) TGK
olgularında en sık abortus görülme zamanı 8. gebelik haftası olarak saptandı.
Tablo 4: Haftasına göre abortus görülme sıklığının değerlendirilmesi.
Abortus
6
7
8
9
10
11
12
Toplam
haftası Abortus sayısı
11
21
34
8
7
13
8
102
%
10,8
20,6
33,3
7,8
6,9
12,7
7,8
100,0
53
Tablo 5: Çalışma ve kontrol gruplarının Hb, Ferritin, Folik asit, vit B 12 yönünden
karşılaştırılması.
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
(n : 102)
(n : 94)
Hemoglobin 12,04±1,09
11,53±1,42
2,81
0,005
t
P
Ferritin
41,07±21,87
25,65±25,55
4,55
0,0001
Folik Asit
9,18±4,73
8,51±4,05
1,07
0,288
B 12
247,01±81,54
156,24±54,98
9,06
0,0001
Tablo : 5 incelendiğinde olgu grubunun ferritin ve vitamin B 12 ortalamaları kontrol
grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,0001).
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
45,00
40,00
35,00
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
Hemoglobin
Ferritin
Folik asit
Grafik 1: Çalışma ve kontrol gruplarının Hb , Ferritin , Folik asit yönünden
karşılaştırılması.
Çalışma grubunda hemoglobin ve folik asit de kontrol grubuna göre daha yüksek
idi.(Grafik:1)
54
Tablo 6: Çalışma ve kontrol gruplarının Koagülasyon, Trombosit, CRP yönünden
karşılaştırılması.
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
(n : 102)
(n : 94)
t
p
Fibrinojen
306,46±72,49
481,06±84,94
-15,52
0,0001
aPTT
23,58±2,01
25,3±2,78
-4,98
0,0001
PLT
259593,14±65727,86 223148,94±67775,71 3,82
0,0001
CRP
10,8±16,92
0,0001
25,4±23,59
-4,97
Çalışma grubunun fibrinojen , aPTT , CRP ortalamaları kontrol grubundan istatistiksel
olarak anlamlı derecede düşük bulundu (p=0,0001). CRP normal laboratuvar değerlerine
göre her iki grupta da yüksek saptandı. Trombosit sayıları ise çalışma grubunda anlamlı
olarak daha yüksek bulundu (p=0,0001). (Tablo:6)
Tablo 7: Çalışma ve kontrol gruplarının Sigara içimi, Tirodi fonksiyon bozukluğu,
Rh faktörü , akraba evliliği yönünden karşılaştırılması.
Çalışma Grubu
n
%
Sigara
Tiroid
Fonksiyonu
Rh
Akraba Evliliği
Kontrol Grubu
n
%
Sigara (-)
90
88,20
83
88,30
χ²:0,001
Sigara (+)
12
11,80
11
11,70
p=0,998
Toplam
102
100,00
94
100,00
Normal
Hipertiroidi
88
14
86,30
13,70
81
13
86,20
13,80
Toplam
102
100,00
94
100,00
Rh (-)
Rh (+)
12
90
11,80
88,20
18
76
19,10
80,90
Toplam
102
100,00
94
100,00
Yok
Var
95
7
93,10
6,90
82
12
87,20
12,80
Toplam
102
100,00
94
100,00
χ²:0,002
p=0,989
χ²:2,05
p=0,151
χ²:1,94
p=0,163
Çalışma ve kontrol grupları tiroid fonksiyon bozuklukları (hipotiroidi, hipertiroidi) , Rh
faktörü, sigara kullanımı ve akraba evliliği yönünden karşılaştırıldığı zaman aralarında
55
istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Her iki grupta saptanan tiroid fonksiyon
bozukluğu hipertiroidi olarak bulundu , hipotiroidi gözlenmedi . ( Tablo : 7 , Grafik : 2 )
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Sigara (-) Sigara (+)
Sigara
Negatif
Pozitif
Tiroid Fonksiyonu
Rh (-)
Rh (+)
Rh
Yok
Var
Akraba Evliliği
Grafik 2: Çalışma ve gruplarının Sigara içimi, Tiroid fonksiyon bozukluğu, Rh
faktör, Akraba evliliği yönünden karşılaştırılması.
Tablo 8: Çalışma ve kontrol gruplarının Faktor V Leiden, Protrombin, MTHFR gen
mutasyonları, protein C eksikliği ve kromozom analizi yönünden karşılaştırılması.
Çalışma
Grubu
n
%
Negatif
77
75,50
22,50
Faktör V Heterezigot 23
Homozigot
2
2,00
Leiden
Toplam
102 100,00
Negatif
96
94,10
5,90
Protrombin Heterezigot 6
Toplam
102 100,00
Negatif
49
48,00
Heterezigot 47
46,10
6
5,90
MTHFR Homozigot
Toplam
102 100,00
Negatif
100
98,00
2
2,00
Protein C Pozitif
Toplam
102 100,00
Negatif
100
98,00
2
2,00
Kromozom Pozitif
Toplam
102 100,00
Analizi
Kontrol
Grubu
OR (%95 GA)
n
%
86 91,50
8
8,50
Χ²:9,44 OR:5,58 (0,26-118,1)
0
0,00
P=0,009 OR:3,21 (1,35-7,59)
94 100,00
92 97,90 Χ²::1,76
2
2,10
P=0,184 OR:2,87 (0,56-14,61)
94 100,00
52 55,30
40 42,60 Χ²::2,33 OR:1,24 (0,70-2,21)
2
2,10
P=0,312 OR:3,18 (0,61-16,53)
94 100,00
94 100,00 Χ²:1,86
0
0,00
P=0,172 OR:4,70 (0,22-99,28)
94 100,00
89 95,70 Χ²:0,89
4
4,30
P=0,345 OR:0,44 (0,07-2,48)
93 100,00
56
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Negatif
Heterezigot Homozigot
Faktor V
Negatif
Heterezigot
Protrombin
Negatif
Heterezigot Homozigot
MTHFR
Grafik 3: Çalışma ve kontrol gruplarının Faktör V Leiden, Protrombin, MTHFR
gen mutasyonları yönünden karşılaştırılması.
Tablo:8 ve Grafik:3 incelendiğinde çalışma grubunun Faktör V gen mutasyonu kontrol
grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,009). Grafik 4‘te
de gibi görüldüğü gibi çalışma grubunda heterozigot mutasyon oranı %22,5 (23 olgu) iken
kontrol grubunda %8,5 (8 olgu) olduğu gözlendi; göreceli orantı (OR) 5,58 (0,26-118,1)
idi yani hasta grubunda heterozigot olma olasılığı kontrol grubundan 5,58 kat daha fazla
saptandı. Çalışma grubunda homozigot mutasyon oranı %2 (2 olgu) iken kontrol grubunda
% 0 (0) olduğu gözlendi, OR 3,21 (1,35-7,59) olarak saptandı yani hasta grubunda
homozigot mutasyon olma olasılığı kontrol grubundan 3,21 kat daha fazla idi .
57
Çalışma grubu
Faktör V
Kontrol Grubu
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
Heterezigot
Homozigot
Grafik 4: Çalışma ve kontrol grubunda Faktor V Leiden gen mutasonu,
heterozigot, homozigot mutasyon oranlarının karşılaştırılması .
Protrombin gen mutasyonu; çalışma grubu ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark olmasa da (p=0,184) hasta grubunda daha yüksek bulundu. Çalışma grubunda
heterezigot mutasyon oranı %5,9 (6 olgu)
gözlendi.
iken kontrol grubunda %2,1 (2)
olduğu
OR 2,87 (0,56-14,61) idi yani hasta grubunda heterozigot mutasyon olma
olasılığı kontrol grubundan 2,87 kat daha fazla olarak saptandı. Her iki grupta da
protrombin geninin homozigot mutasyonuna rastlanmadı ( tablo : 8 ) .
Protrombin geni
Çalışma grubu
Kontrol Grubu
6,0%
5,0%
4,0%
3,0%
2,0%
1,0%
0,0%
Heterezigot mutasyon
Grafik
5:
Çalışma ve konrol gruplarında Protrombin gen mutasyonu
dağılımı
58
MTHFR gen mutasyonu için; çalışma grubu ile kontrol grubu arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunmasa da (p=0,312)
hem heterozigot hem de homozigot
mutasyonlar abortus grubunda daha yüksek idi. Çalışma grubunda heterozigot mutasyon
oranı %46,1 (47 olgu) iken kontrol grubunda %42,6 (40 olgu) olduğu gözlendi, OR 1,24
(0,70-2,21) bulundu yani hasta grubunda heterozigot olma olasılığı kontrol grubundan 1,24
kat daha fazla idi. Hasta grubunda homozigot mutasyon oranı %5,9 (6 olgu) iken kontrol
grubunda %2,1 (2 olgu) olduğu gözlendi, OR 3,18 (0,61-16,53) bulundu yani çalışma
grubunda homozigot mutasyon olasılığı kontrol grubundan 3,18 kat daha fazla olduğu
görüldü.
Çalışma grubu
MTHFR
Kontrol Grubu
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
Heterezigot
Homozigot
Grafik 6: Çalışma ve kontrol gruplarında MTHFR C677 gen mutasyonu
heterozigot , homozigot mutasyon oranlarının dağılımı.
Tablo
9:
Çalışma ve kontrol gruplarında Faktor V Leiden ve MTHFR gen
mutasyonları yönünden karşılaştırılması.
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
n
%
n
%
77
75,5
86
91,5
χ²:28,39
Pozitif
25
24,5
8
8,5
p=0,0001
Negatif
49
48,0
52
55,3
χ²:0,65
Pozitif
53
52,00
42
44,70
p=0,419
102
100
94
100
FaktörV Leiden Negatif
MTHFR
Toplam
59
Faktör V Leiden ve MTHFR C677 genleri için toplam mutasyon sayıları karşılaştırıldı.
Olgu grubunda toplam Faktör V Leiden gen mutasyonu % 24,5, kontrol grubunda % 8,5
bulundu, çalışma grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek idi ( p=0.0001).
MTHFR C677 gen mutasyonu çalışma grubunda, kontrol grubuna oranla daha yüksek
olmasına karşın (%52, % 44,7) , fark istatistiksel olarak anlamlı değildi . ( Tablo : 9 )
Has ta Grubu
Kontrol Grubu
Pozitif
Negatif
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
Negatif
Faktör V
Pozitif
MTHFR
Grafik 7: Çalışma ve kontrol gruplarında Faktor V Leiden ve MTHFR gen
mutasyonlarının karşılaştırılması.
Protein C eksikliğine abortus grubunda sadece 2 olguda (%2) rastlandı , kontrol
grubunda hiç rastlanmadı ﴾ p=0,172 OR:4,70 (0,22-99,28) .﴿ Protein S eksikliğine her iki
grupta da rastlanmadı . ( Grafik : 8 , Tablo : 9 )
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
100,0%
80,0%
60,0%
40,0%
20,0%
0,0%
Negatif
Pozitif
Protein C
Grafik 8:
Negatif
Pozitif
Kromozom
Çalışma ve kontrol gruplarında
Protein C eksikliği ve maternal
kromozom analizi.
60
Maternal karyotip tayini sonucunda abortus grubunda 2 olgu 46 ,XX ,t (7 ;12 )(p32q13)
translokasyon tespit edildi. Kontrol grubunda ise 4 olguda inversiyon anomalisi
(inv(9)(p11q13)) tespit edilmiştir. Kromozom anomalileri açısından her iki grup arasında
anlamlı bir fark tespit edilmemiştir . ﴾p=0,345 OR:0,44 (0,07-2,48)﴿
Tablo 10:
Çalışma ve kontrol gruplarının Missed ve İncomplet abortuslarda
trombofili görülme oranları.
İnkomplet
Abortus
n
%
Negatif
Faktor V
OR (%95 GA)
47
75,80
30
75,00
Heterezigot 13
Homozigot 2
21,00
3,20
10
0
25,00
0,00
Toplam
62
100,00
40
100,00
Negatif
57
Heterezigot 5
91,90
8,10
39
1
97,50
2,50
62
100,00
40
100,00
29
29
4
62
46,80
46,80
6,40
100,00
20
18
2
40
50,00
45,00 χ²:0,15 0,42 (0,18-0,97)
5,00 p=0,925 0,35 (0,03-2,06)
100,00
Protrombin Toplam
MTHFR
Missed
Abortus
n
%
Negatif
Heterezigot
Homozigot
Toplam
χ²:1,46 1,20 (0,46-3,09)
p=0,480 0,31 (0,01-6,71)
χ²:1,36
p=0,244 0,29 (0,03-2,60)
İnkomplet ve missed abortus grupları Faktör V Leiden gen mutasyonu yönünden
karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı
(p=0,480). İnkomplet abortus grubunda heterozigot mutasyon oranı %25 (10 olgu) iken
missed abortus grubunda %21 (13 olgu) olduğu gözlendi , OR 1,20 (0,46-3,09) bulundu
yani inkomplet abortus grubunda heterozigot mutasyon olma olasılığı missed abortus
grubundan 1,20 kat daha fazla idi. İnkomplet abortus grubunda homozigot mutasyon oranı
%3,2 (2)
iken missed abortus grubunda 0 (%0) olduğu gözlendi, OR 0,31 (0,01-6,71)
bulundu yani inkomplet abortus grubunda homozigot mutasyon olma olasılığı 0,31 kat
daha fazla idi. (Tablo : 10)
61
Tablo 11: Çalışma ve kontrol gruplarında Multipl gen mutasyonlarının dağılımı.
Çalışma Grubu Kontrol Grubu
n
%
n
%
Multiple Gen Mutasyonu (-) 82
80,4
92
97,9
χ²:15
Multiple Gen Mutasyonu (+) 20
19,6
2
2,1
P=0,0001
100
94
100
Toplam
102
Çalışma grubu ile kontrol grubu multipl gen mutasyonu açısından incelendi . Multipl gen
mutasyonu sıklığı çalışma grubunda ( % 19,6 ),
kontrol grubuna oranla ( % 2,1 )
istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek (p=0,0001) bulundu .( Tablo : 11 , Grafik : 9 )
Multiple Gen Mutasyonu (-)
Multiple Gen Mutasyonu (+)
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
Grafik 9: Çalışma ve kontrol gruplarında Multipl gen mutasyonlarının dağılımı
62
VII - TARTIŞMA
Erken
gebelik
kayıpları
reprodüktif
dönemin
sık
karşılaşılan
jinekolojik
problemlerinden biridir. Gebelikte en sık karşılaşılan komplikasyon olduğu bilinmektedir.
Kalıtsal trombofililer son zamanlarda yapılan destekleyici yayınlar nedeniyle erken ve
tekrarlayan gebelik kayıpları etolojisinde araştırma kapsamına alınmaktadır.
Toplumda rekürren gebelik kaybı sıklığı % 5’dir. Önemli bir kısmı (%60) genetik
kökenlidir ve sonraki gebeliklerin prognozunu etkiler. Genetik hastalıklar açısından
bakıldığında rekürren diyebilmek için kayıpların arka arkaya olması gereği yoktur. Bunun
nedeni genetik hastalıklarda rekürrens riskinin %0-100 arası değişmesidir (97, 98) .
Yapılan çalışmalarda abortus riskinin ileri maternal yaş ile arttığı gösterilmiş, abortus
hızının 30 yaşından sonra arttığı tespit edilmiştir. Ancak TGK olguları açısından,
rekkürrens riski genç ve ileri yaş bayanlarda farklılık göstermemektedir. Bu bulgu TGK
patogenezinde yaştan bağımsız diğer faktörlerin rol oynayabileceğini düşündürmektedir
(102, 104-107). Bizim çalışmamızda abortus grubunun yaş ortalaması 27,67± 6,35 olarak
bulunmuştur. Bizim toplumumuzda abortus sıklığının daha erken yaşlarda artış
göstermesini; akraba evliliklerinin sıklığı, dolayısıyla genetik defektlerin de artmış
olmasına bağlayabiliriz.
Çalışmalarda TGK’da en sık abortus görülme haftasını 8- 10. haftalar olarak
vermektedirler (86, 137, 144). Sitogenetik anomaliler gebelik haftası küçüldükçe artar.
Bizim çalışmamızda ise çalışma grubunun ortalama abortus haftası 8,49 ±1,78 bulunmuş
olup genel literatür ile uyumlu sayılabilir. Abortusların erken haftalarda meydana gelmesi
populasyondaki akraba evliliği ve genetik mutasyonların sıklığına bağlanabilir.
Literatürde spontan veya tekrarlayan erken gebelik kayıpları anemi açısından
değerlendirildiğinde; genellikle pernisiyöz anemi, orak hücreli anemi, α talasemi olguları
tespit edilmiştir. B 12 vitamin düzeyinin 150 ng/ml altında olduğu olgularda artmış gebelik
kayıplarından söz edilmiştir (13, 49, 50). Çalışmamızda abortus grubunun hemoglobin
ortalaması 12,04±1,09 , B 12 vitamini ortalama değeri 247,01±81,54 bulunmuştur. Abortus
grubunda anemi tespit edilmemiş olup, kontrol grubuna göre hemoglobin, B12 vitamini ve
ferritin değerleri anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (Tablo 5). Bunun nedeni kontrol
grubu olarak alınan lohusaların; hem gebelik süresince kayıplarının, hem de doğum
sırasındaki kayıplarının daha fazla olmasına bağlı olduğu düşünülmüştür. Ayrıca B12
63
düzeyinin beslenme ile ilişki olduğu düşünüldüğünde, literatürdeki mevcut çalışmalar ile
olan farklılıklar doğal karşılanabilir.
Tekrarlayan spontan erken gebelik kayıplarında folik asit düzeyinin düşük olması bazı
çalışmalarda bir risk faktörü olarak gösterilmiş, 8,4 nmol/L’nin altındaki değerler anlamlı
bulunmuştur(45, 132, 136). Bizim çalışmamızda abortus grubunun folik asit ortalama
değeri 9,18±4,73 nmol/L tespit edilmiş olup literatür ile uyumludur. Ancak bu değerin
çalışmamızdaki kontrol grubundan daha yüksek bulunmuş olması, kontrol grubu olan
lohusalarda gebeliğe bağlı kayıpların daha fazla olmasına bağlanmıştır.
Çalışmamızda fibrinojen ve aPTT kontrol grubumuza oranla anlamlı olarak daha düşük
bulunmuştur. Bilindiği gibi gebelikte fibrinojen artar, aPTT değişmez. Kontrol grubunda
fibrinojenin daha yüksek bulunması gebeliğin devamına bağlı doğal yükselişi olarak
değerlendirilmiştir. aPTT değeri çalışma grubunda, kontrol grubuna oranla anlamlı olarak
daha kısa tespit edilmiş olsa da normal sınırlar içerisindedir. Çalışmamızın ana konusu
olan kalıtsal trombofililerde olduğu gibi hiperkoagüabiliteye sebebiyet veren durumların
spontan veya tekrarlayan abortus etyolojisinde yer aldığı birçok yazar tarafından kabul
edilmiştir (118, 119, 131-136). CRP değeri yapılan bir çalışmada aynı gebelik haftasıdaki
sağlıklı ve missed abortus olgularında karşılaştırılmış ve abortus olgularında ileri derecede
anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Abortus olgularının CRP değeri ortalama 15,4±2,4
olarak verilmiştir(92). Bizim çalışmamızda abortus olgularının ortalama CRP değeri
10,8±16,92 olarak saptanmıştır. Bu da yapılan diğer çalışmalarda olduğu gibi abortus
vakalarında CRP değerinin yükseldiğini göstermektedir. Fibrinojen gibi bir akut faz
reaktanı olan CRP çalışma grubunda, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı
derecede daha düşük saptanmıştır. Kontrol grubunda anlamlı derecede daha yüksek
bulunmalarının sebebi travayın, abortusa oranla vücut için daha büyük bir travma olmasına
bağlanmıştır.
Çalışmamızda ortalama trombosit sayısı çalışma grubunda, kontrol grubuna oranla
anlamlı derecede daha yüksek bulunmuş, ancak her iki grupta da normal sınırlar içerisinde
saptanmıştır. Literatürde de trombosit sayları ile abortus ilişkisi yönünden bir bağlantı
kurulamamıştır.
Yapılan çalışmaların çoğunda TGK ile hipotiroidi arasında anlamlı ilişliler tespit
edilmiştir (146). Bizim çalışmamızda literütürün aksine abortus grubunda hipertiroidi
olgularına rastlanmıştır, ancak kontrol grubu ile anlamlı istatistiksel fark saptanmamıştır
(Tablo 7). İyodun ekstrensek ortamdan besinlerle ve solunumla temin edildiği düşünülecek
64
olursa, coğrafi bölgelerin özelliklerinin ve kişilerin beslenme alışkanlıklarının tiroid
fonksiyon bozuklukları üzerinde etkili faktörler olduğu ve yapılan çalışmalarda farklı
sonuçlara sebebiyet verecekleri düşünülebilir.
Finan ve ark . habituel abortuslarda bir risk faktörü olarak sigara kullanımını, kontrol
grubuna oranla daha sık bulmuşlardır(OR1.76; 95% CI= 0.79-3.94) (118). Bizim
çalışmamızda abortus grubu ile kontrol grubu arasında sigara kullanımı açısından anlamlı
bir fark bulunamamıştır.
Rh izoimmünizasyonu ile abortus sıklığı artabilir. Ancak çalışmamızda, literatürle
uyumlu olarak Rh faktörü yönünden çalışma ve kontrol grupları arasında anlamlı farklar
tespit edilmemiştir(12, 13).
Habituel abortus olgularında etyolojik faktörlerin değerlendrilidiği çalışamalarda,
akraba evliliğinin klinik başarı oranlarını etkilemediği yayınlamıştır. Bizim çalışmamızda
da abortus olguları ile kontrol grubu arasında anlamlı bir fark tespit edilmemiştir.
Literatürde herediter trombofili ile TGK olgularının ilişkisinin değerlendirildiği birçok
yayın
mevcut
olup,
bazı
yazarlar
kuvvetli
pozitif
ilişkilerden
bahsederken
(7, 86, 107, 118, 119, 126, 127, 131-136, 138-142), bazı yazarlar ise hiçbir ilişki olmadığı
konusunda çalışmalar yayınlamışlardır (60, 64, 108, 112, 113, 123-125). Önderoğlu ve ark
. TGK ve trombofilik anomaliler arasındaki ilişkiyi değerlendirdikleri çalışmalarında;
FVL, F II G20210, Protein S, Protein C, antirombin III eksikliğini TGK olgularında,
kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulmuşlardır. Çalışmanın sonucunda
trombofili insidansını, TGK olgularında yüksek tespit ederek, TGK olgularında genetik
trombofililerin major etyolojik faktör olarak araştırılması gerektiğini bildirmişleridir
(107).Tal ve ark .’nın yaptıkları çalışmada olduğu gibi; genel sonuç tekrarlayan gebelik
kayıplarında (TGK) Factor V leiden mutasyonunun sık görüldüğü ancak Protrombin gen
mutasyonunun ve MTHFR homozigot mutasyonunun sık görülmediği şeklindedir (106 ).
Bizim çalışmamızın sonucu da genel literatürle uyumulu olup, tekrarlayan erken gebelik
kayıpları ile faktör V leiden mutasyonu arasında diğer trombofilik gen mutasyonlarına göre
daha sıkı bir ilişki olduğunu göstermiştir (Tablo 8).
Tekrarlayan erken gebelik kayıpları ve trombofilik faktörler arasındaki ilişki genellikle
Faktör V Leiden gen mutasyonunun varlığı, homozigosite veya heterozigositesinin
araştırılması
ile gösterilmeye çalışılmıştır. TGK olgularında Faktör V Leiden gen
mutasyonları çeşitli yayınlarda %1,7 ile 49 arasında değişen oranlarda bildirilmiştir (60,
77, 106, 107, 109 , 114, 118, 119, 125-127). Kontrol grubu olarak alınan normal
65
populasyonda ise Faktor V Leiden gen mutasyon insidansı % 2,7 ile % 25 arasında
değişmektedir (7, 86, 110, 119, 123, 125). Brenner ve ark. çalışmalarında TGK
olgularında, kontrol grubuna oranla istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı fark tespit
etmişlerdir (% 49 vs % 22) (60,109). Reznikoff ve ark 10 hafta ve altında TGK olan 260
olgu ve 240 kontrol grubu ile yaptıkları çalışmada Faktör V Leiden gen mutasyonlarını
kontrol grubuna oranla anlamlı derecede yüksek oranda saptamışlardır. (OR 2,4 ( %95 CI
1-5)) (86). Sarig ve ark . çalışmalarında Faktör V Leiden gen mutasyon oranını çalışma
grubunda % 25, kontrol grubunda % 7,6 olarak bildirmişlerdir. Ridker ve ark TGK
olgularında FVL prevalansını (% 8), kontrol grubuna oranla (% 3,7) yüksek bulmuşlardır
(110). Younis ve ark APCR ve FVL mutasyonlarını TGK olgularında araştırmış, kontrol
grubuna kıyasla her ikisinin de prevalansını anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır (111).
Foka ve ark; 80 TGK ‘lı olgunun 15‘inde (%19), 100 kişilik kontrol grubunun 4‘ünde (%4)
FVL gen mutasyonuna rastlamışlardır ( p= 0,003, OR:5,5 , CI:1.7-17). Finan ve ark . 110
habituel abortusu içeren çalışmalarında FVL gen mutasyonunu % 40,91 (45 vaka) olarak
saptamışlardır. Bunlardan 7‘si homozigot (%6), 38’i heterozigot (% 34) olarak tespit
edilmiştir. Kontrol grubunda ise FVL heterozigot gen mutasyonunu % 16,42 bulmuşlardır
(118). Wramsby ve ark . 3 ve daha fazla erken gebelik kaybı olan 84 vakada FVL
mutasyonunu çalışma grubunda % 27,8 oranında bulmuştur, kontrol grubuna kıyasla
anlamlı olarak yüksektir (77). Dana Cohen ve ark . değişik toplumlarda Factor V leiden
gen mutasyonu görülme sıklığını; % 5-9, erken gebelik kayıplarında
saptamışlardır (145). Bu çalışmaların sonucuna göre FVL
ise % 19
gen mutasyonu TGK
olgularında major kalıtsal risk faktörü olarak düşünülebilir. Bizim çalışmamızda Faktör V
Leiden gen mutasyonu çalışma grubunda %24,5 (%22,5 heterozigot, %2 homozigot),
kontrol grubunda %8,5‘luk (tümü heterozigot) oranlar ile istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunmuş olup (p=0,009), genel literatür ile paralellik göstererek, Faktör V Leiden gen
mutasyonu ile tekrarlayan gebelik kayıpları arasında pozitif bir ilişki olduğunu
desteklemektedir. Ortalamadan çok düşük veya çok yüksek derecede mutasyon oranının
varlığı o popülasyonun etnik kökenine , akraba evlilği sıklığına bağlanabilir .
Bizim çalışmamızda olduğu gibi, literatür genelinde de TGK ile Faktör V leiden gen
mutasyonu arasında olumlu ilişkiden
bahseden çalışmalar çoğunluktadır ancak FVL
mutasyonu ile TGK arasında anlamlı bir
ilişki olmadığını iddia eden yayınlar da
mevcuttur (60 ,64, 65, 69, 89, 91, 108, 112, 113, 123, 124). Rai ve ark . yaptıkları
çalışmada FVL mutasyon oranını çalışma ve kontrol gruplarında benzer oranda (% 3,3)
bulmuşlardır (60). Grandone ve ark. birinci trimester kayıpları ile kontrol grubu arasında
66
Faktör V leiden gen mutasyonu sıklığı açısından istatistiksel olark anlamlı bir fark tespit
etmemişlerdir (65, 89, 91) . Carp ve ark . 3 veya daha fazla erken gebelik kaybı olan 108
hastadan oluşan çalışma grubu ile normal doğum yapan 82 kontrol grubu olgularında, FVL
prevalansı çalışma grubunda % 3,7, kontrol grubunda % 6,1 bulunmuştur. Çalışma
grubunda mutasyon prevalansları kontrol grubuna göre düşük bulunmuş olup, istatistiksel
olarak anlamlı değildir (123). Pauer ve ark . 2 veya daha fazla abortusu olan 101 hastadan
oluşan çalışma grubu ile 122 vakadan oluşan kontrol grubunu kalıtsal trombofili açısından
araştırmışlardır. Gen mutasyon oranlarını FVL için; çalışma grubunda % 10 (11/101),
kontrol grubunda % 7 (9/122), tespit etmişlerdir. Gruplar arasında gen mutasyonu oranları
karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır ( 124 ). Dilley ve ark .
çalışmalarında 3 ve daha fazla erken gebelik kaybı olan 60 vaka içeren çalışma grubu ile
sağlıklı olarak gebeliği sonlanan 92 vakadan oluşan kontrol grubunu karşılaştırmışlardır.
FVL gen mutasyonu olan kadınlarda, kontrol grubuna kıyasla TGK için istatistiksel olarak
anlamlı bir risk tespit etmemişlerdir. FVL gen mutasyonu çalışma grubunda % 1,7, kontrol
grubunda % 14 (OR 0.10, 95% CI 0.01-0.81) olup TGK ile ilişkisi bulunamamıştır. Genel
populasyonda FVL taşıyıcılığı % 5 iken , bu çalışmada % 14 gibi yüksek bir değer
bulunmuştur. FVL taşıyıcılığının erken gebelikte kanamayı önleyici bir etken olabileceği
düşünülmüştür ( 125 ). Bu çalışmalarda FVL gen mutasyonu ile TGK arasında anlamlı bir
ilişkinin ortaya koyulamamış olması, çalışmalardaki vaka sayılarının azlığına, çalışmanın
yapıldığı popülasyonun etnik özelliğine, akraba evliliklerinin sık olmaması dolayısıyla
genetik mutasyonların daha az olmasına bağlanabilir .
Çalışmamızda protrombin gen mutasyonu; fark istatistiksel olarak anlamlı olmasa da
(p=0,184) çalışma grubunda kontrol grubuna oranla daha yüksek bulunmuştur. Literatür
genelinde çalışmamızda olduğu gibi istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı olmasa
dahi
protrombin gen mutasyonunun kontrol gruplarına oranla daha sık rastlandığı,
mutasyon aranının TGK ile arttığını gösteren , TGK ‘da protrombin gen mutasyonunun
araştırılmasının yararlı olacağını bildiren yayınlar mevcuttur (7, 69, 86, 107, 118, 119,
126, 127, 131-136, 138-142 ). Reznikoff ve ark 10 hafta ve altında TGK olan 260 olgu ve
240 kontrol grubu ile
yaptıkları çalışmada FII G 20210A
mutasyonlarını kontrol
grubuna oranla anlamlı derecede yüksek oranda saptamışlardır. (2,7 (% 95 CI 1-7)) (86).
Santoro ve ark . habituel abortus ile protrombin ( F II G20210A) gen mutasyonu ilişkisini
ortaya koydukları çalışmalarında; 99 TGK ‘lı olguda Protrombin geni için % 8,1, kontrol
grubunda ise % 2,6‘lık mutasyon oranlarını bulunmuşlardır (FII G20210A için p=0,13)
67
(119). Foka ve ark . yaptıkları çalışmada Protrombin G20210A polimorfizmi çalışma
grubunda % 9, kontrol grubunda % 2 bulumuşlardır.(p=0.038, OR 4.6, CI:0.9-23.2) (7).
Pihusch ve ark çalışmalarında Protrombin gen mutasyonlarının kontrol grubuna göre
TGK’lı olgularda daha sık (% 6,7 vs. % 0,8 p= 0,027, OR 8,5) görüldüğünü bildirmişlerdir
(69). Dana Cohen ve ark . değişik toplumlarda
Protrombin gen mutasyonu görülme
sıklığını; % 2-4, TGK olgularında ise % 7,8 saptamışlardır(145).
Bizim çalışmamızda protrombin gen mutasyonu tümü heterozigot mutasyon olmak
üzere; çalışma grubunda %5,9 (6 olgu) iken kontrol grubunda %2,1 (2 olgu) bulunmuştur
(OR 2,87 (0,56-14,61)). Fark istatistiksel olarak anlamlı olmasa da çalışma grubunda
protrombin gen mutasyonunun arttığı gösterilmiştir. Her iki grupta da protrombin geninin
homozigot
mutasyonuna
rastlanmamıştır.
TGK
etyolojisinde
Protrombin
gen
mutasyonunun, Faktör V Leiden gen mutasyonu ile birlikte major risk faktörü olarak
gösteren çalışmalar çoğunlukta olsa da ( 118, 139-142, 145), literatürde TGK ile
protrombin gen mutasyonu arasında anlamlı bir ilişki olmadığını belirten yayınlar da
mevcuttur (64 , 77, 108, 112, 123-125, 144). Carp ve ark . 3 veya daha fazla erken gebelik
kaybı olan 108 hastadan oluşan çalışma grubu ile normal doğum yapan 82 kontrol grubu
olgularında FII G20210A gen mutasyonlarını çalışma grubunda % 4,6, kontrol grubunda
% 6,1 bulunmuştur. Çalışma grubunda mutasyon prevalansları kontrol grubuna göre düşük
bulunmuş olup, istatistiksel olarak anlamlı değildir (123). Pauer ve ark . 2 veya daha fazla
abortusu olan 101 hastadan oluşan çalışma grubu ile 122 vakadan oluşan kontrol grubunu
kalıtsal trombofili açısından araştırmışlar sonucunda Protrombin gen mutasyonunu;
çalışma grubunda % 1 (2/101), kontrol grubunda %2 (3/122) tespit etmişlerdir (124).
Çalışmamız protrombin gen mutasyonu açısından değerlendirildiğinde hem çalışma grubu,
hem de kontrol gruplarının mutasyon oranları, TGK ile protrombin gen mutasyonunun
olumlu ilişkisi yönünden genel literatür ile uyumlu bulunmuştur(118, 139-142, 145).
Protrombin gen mutasyonunun çalışma ve kontrol gruplarındaki oranlarının, TGK ile
ilişkilerinin çalışmalarda gösterdiği farklılıklar; çalışmaların yapıldığı populasyonların
etnik özelliklerine, toplumda akraba evliliği sıklığına, çalışmalara alınan vaka sayılarının
az olmasına göre değişmektedir.
MTHFR gen mutasyonu, diğer gen mutasyonlarına oranla toplumda daha sık
görülmektedir. Literatürü gözden geçirerek değerlendirme yapacak olursak; MTHFR gen
mutasyonunun genellikle TGK insidansını etkilemediğini (7, 64, 69, 77, 106, 108, 112,
123-125 ,127) ancak bazı yayınlarda istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmese de
68
kontrol gruplarına oranla TGK‘da MTHFR mutasyonuna daha sık rastlandığını
söyleyebiliriz (107, 122, 131, 132-136, 138). Bizim çalışmamızda da MTHFR gen
mutasyonu açısından çalışma ve kontrol grupları arasında anlamlı fark tespit edilememiş
(p=0,312), ise de MTHFR gen mutasyonu; hem heterozigot hem de homozigot mutasyon
açısından çalışma grubunda, kontrol grubuna oranla daha fazla bulunmuştur (OR 1,24, OR
3,18).
Foka ve ark . yaptıkları bir çalışmada MTHFR C677T homozigot mutasyon oranlarını
çalışma grubunda %8, kontrol grubunda %15 olarak tespit etmişler ve TGK’da MTHFR
mutasyonunun etken olamayacağını bildirmişlerdir (7). Carp ve arkadaşlarının 3 veya daha
fazla erken gebelik kaybı olan olguları değerlendirmeye aldıkları çalışmalarında MTHFR
C677T gen mutasyonu çalışma grubunda, kontrol grubuna oranla yüksek saptanmış ancak
istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır (123). Pauer ve ark . benzer bir çalışmada
MTHFR homozigot gen mutasyonunu çalışma grubunda %14, kontrol grubunda % 12
tespit etmişler, istatistiksel olarak anlamlı fark bulamamışlardır (124). Bizim çalışmamızda
çalışma grubunda heterozigot mutasyon oranı %46,1 (47 olgu) iken kontrol grubunda %
42,6 (40 olgu)
tespit edilmiştir(OR 1,24 (0,70-2,21)). Çalışma grubunda homozigot
mutasyon oranı %5,9 (6 olgu) iken kontrol grubunda %2,1 (2 olgu) bulunmuştur (OR 3,18
(0,61-16,53) ). Çalışmamızı MTHFR gen mutasyonları yönünden değerlendirecek olursak,
literatür ile uyumlu olarak, TGK insidansını genellikle etkilemediklerini,
istatistiksel
olarak anlamlı olmasa da kontrol gruplarına oranla daha sık gözlendiklerini söyleyebiliriz.
Literatür ile çalışmamızın MTHFR gen mutasyonu açısından yegane farkı, mutasyon
oranlarının hem çalışma hem de kontrol gruplarında diğer çalışmalara oranla daha yüksek
tespit edilmiş olmasıdır. Bu fark ülkemizde akraba evliliklerinin sık olması, etnik gruplar
arasındaki genetik farklılıklara bağlı olabilir.
Literatürde Protein C ve Protein S eksikliği ile ilgili çalışmalara diğer herediter
trombofili faktörlerinde olduğu
kadar sık rastlanmamaktadır . Mevcut yayınlarda
genellikle Protein C ve S eksikliği ile TGK arasında anlamlı bir ilişki tespit edilememiştir (
108, 112, 126, 127, 129) . Ancak Protein C ve S eksiklikleri ile TGK arasında zayıf da olsa
olumlu bir ilşiki olduğunu gösteren yayınlar da vardır (42, 107, 109, 128, 138). Herediter
trombofili etkenlerinin değerlendirildiği Önderoğlu ve ark . ‘larının yaptıkları çalışmada
protein C ve S eksikliği kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (107).
Coumans ve ark . Protein S eksikliği ile TGK arasında anlamlı bir ilişki tespit ederler iken
(42), Rey ve ark . Protein S eksikliği ile TGK arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ancak
Protein C eksikliği
ile TGK‘nın anlamlı bir ilişkisi olmadığı yönünde bir çalışma
69
yayınlamışlardır (126, 127). Brenner ve ark . yaptıkları bir meta-analizde, Protein S
eksikliği olan olgularda, kontrol grubuna oranla 15 kat artmış TGK riski olduğunu
saptamışlar; ancak Protein C
eksikliği ile fetal kayıp arasında anlamlı bir ilişkiye
rastlanmadığını belirtilmişlerdir (109). Sanson ve ark . protein C ve Protein S eksikliği
olan 129 vaka ile yaptıkları çalışmada abortus relatif riski kontrol grubuna göre 2.0 (95%
C.I. 1.2-3.3) kat daha yüksek olarak bulmuşlardır (%22,3, %11,4)(128). Suguria; 10 hafta
öncesi gebelik kayıpları ile Protein C eksikliği arasında anlamlı bir ilişki olmadığını
bildirmiştir (129).
Çalışmamızda Protein C eksikliğine abortus grubunda sadece 2 vakada
(%2) rastlanmış olup, kontrol grubunda hiç rastlanmamıştır ﴾p=0,172 OR:4,70 (0,2299,28) ﴿ . Protein S eksikliğine ise her iki grupta da rastlanmamıştır. Çalışmamız Protein C
ve S eksiklikleri ile TGK arasındaki ilişki bakımından bazı literatürler ile uyumlu
gözükmektedir(108, 112, 126, 127, 129). TGK ile Protein C ve S eksikliklerinin ilişkisi
zayıf bulunmuştur. Protein C ve S eksikliği olan olguların çok az olmasının nedeni, diğer
çalışma gruplarındaki olgular ile toplumumuzun etnik farklılığı, genetik yapısının farkı ve
olgu sayısına bağlı olabilir.
TGK ile multipl trombofilik gen mutasyonu ilişkisini ortaya koyan Coulam ve ark.‘nın
yaptığı çalışmada da; TGK‘larında multipl gen mutasyonlarının spesifik tek gen
mutasyonlarına oranla daha etkili olduğu bildirilmiştir (130). Sarig ve ark . yaptıkları
çalışmada; multipl trombofilik gen mutasyonu oranını ise TGK’da %21, kontrol grubunda
% 5,5 olarak bulmuşlardır (114) . Literatürle uyumlu olarak; çalışmamızda multipl
trombofilik gen mutasyonu oranı çalışma grubunda, kontrol grubuna oranla istatistiksel
olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur(%19,6 vs %2,1) (p=0.0001).
Çalışmamıza dahil ettiğimiz TGK olgularında abortus haftası incelendiğinde, ortalama
8,49 hafta tespit edilmiştir. Verilerimizi göz önüne alarak, ilk trimester TGK ile kalıtsal
trombofililer arasında olumlu bir ilişki olduğunu söyleyebiliriz. Ancak Zammiti ve ark
idiopatik tekrarlayan erken gebelik kayıpları için Faktor V Leiden mutasyonunun daha çok
10-12. gebelik haftalarında pik yaptığını, 8 . gebelik haftası öncesinde etkili olmadığını
yayınlamışlardır (137). Roque ve ark.10 hafta öncesi erken gebelik kayıpları ile kalıtsal
trombofililerin ilişkisi olmadığını bildirmişlerdir (144). Bu konuda literatür ile olan
çelişkiyi çalışmalara dahil edilen populasyonların etnik ve genetik özellikleri ayrıca
çalışma kapsamına alınan olgu sayılarının farklılıkları ile açıklayabiliriz.
70
Dana Cohen’ in hem normal populasyonun hem de TGK olan vakaların herediter
trombofili insidansını sunduğu çalışması, bizim aynı mantık ile yürüttüğümüz trombofili
ve tekrarlayan erken gebelik kayıpları çalışmamızla yüksek oranda benzerlik göstermekte,
sonuç olarak birbirini desteklemektedir (145). Literatür ile karşılaştırıldığında çalışmamız,
hem gen mutasyonlarının prevalansları, insidansları, hem de istatistiksel olarak anlamlılık
oranları açısından uyumlu bulunmuştur .
71
VIII - SONUÇ
Çalışmamızın sonucunda erken gebelik kaybı olan vakalarda (abortus sayısı artmakla
birlikte–habituel abortus), kontrol grubuna göre Faktor V leiden gen mutasyonu anlamlı
olarak yüksek bulunmuştur. Protrombin ve MTHFR gen mutasyonları Factor V Leiden gen
mutasyonu kadar anlamlı olmasa da kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur. Maternal
kromozom analizi sonucu gruplar arası anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Multipl
trombofilik gen mutasyonları, tek gen mutasyonlarına oranla tekrarlayan gebelik
kayıplarında daha etkili etyolojik faktör olarak dikkati çekmektedir.
Özgeçmiş veya soygeçmişinde tromboz öyküsü olan kadınların, gebelik öncesinde FVL
ve Protrombin gen mutasyonları açısından taranmaları gebelik komplikasyonlarının
önlenmesi açısından faydalı olacaktır (118).
Trombofililerin gebelikteki maternal venöz tromboembolilerin yarısından daha
fazlasından sorumlu olduğu düşünüldüğü için tromboembolik hastalığa dair kişisel ya da
ailesel öyküsü olanların test edilmesi gereklidir.
Erken başlangıçlı preeklampsi, şiddetli IUGR gibi obstetrik komplikasyonlar ya da aile
üyelerinden birinde trombofili saptanması gibi durumlarda testler hızlandırılabilir.
Kromozom anomalileri, enfeksiyonlar, anatomik bozukluklar, endokrin disfonksiyon ve
antifosfolipid antikor sendromu gibi TGK’nın diğer nedenleri ekarte edildikten sonra
Faktör V Leiden mutasyonunun araştırılması önerilmektedir. Çünkü TGK olan vakaların
anlamlı bir yüzdesinde bu mutasyonun taşıyıcılığı görülmektedir. Ancak elimizdeki
mevcut veriler TGK‘nın başlangıç değerlendirmesine kalıtsal trombofilileri dahil etmek
için yeterli değildir.
Erken gebelik kayıplarında (özellikle tekrarlayan gebelik kayıpları-habituel abortuslar)
trombofili etyolojide önemli bir yere sahiptir. Habituel abortusu olan , tekrarlayan erken
gebelik kayıpları olan, tromboz hikayesi olan vakalarda Faktor V Leiden ve MTHFR
genlerinin mutasyon açısından incelenmesi hem tanı hem de tedavi açısından faydalı
olacaktır.
72
IX - ÖZET
AMAÇ: Tekrarlayan erken gebelik kayıplarında trombofilik gen mutasyonlarının
etyolojideki önemini, önceliğini ve kalıtsal trombofililerin toplumdaki prevalansını ortaya
koymaya çalıştık.
MATERYAL - METOD: Çalışmamıza 2004-2007 yılları arasında kliniğimize başvuran
196 hasta dahil edilmiştir. Çalışma grubu olarak 12 . gebelik haftası öncesinde en az iki
abortusu olan 102 olgu ile, kontrol grubu olarak en az bir canlı doğumu olan, abortusu
veya gebelik komplikasyonu olmayan 94 lohusa dahil edilmiştir .
Hastaların yaşı, abortus sayıları, abortus haftaları, önceki gebelik kayıplarının özellikleri,
sistemik hastalık , ilaç kullanım, jinekolojik ve obstetrik enfeksiyonlar, eşler arasında
genetik ilişki, anemi, diabet, tiroid, kardiyak, renal hastalık öyküsü belirlendi. Periferik
kanda tam kan sayımı ,biokimya, ferritin ,folik asit , B12 vit, maternal karyotip, serolojik
testler (TORCH), tiroid fonksiyon testleri, Maternal Faktor V Leiden gen mutasyonu,
Protrombin gen mutasyonu, MTHFR gen mutasyonu, protein C ve S eksiklikleri incelendi.
BULGULAR: Çalışma grubu ile karşılaştırıldığında trombofilik gen mutasyonlarının her
üçünün de kontrol grubuna oranla daha sık rastlandığı tespit edildi. Ancak sadece Faktor V
Leiden gen mutasyonu için iki grup arasıda hasta grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı
fark tespit
edildi
(p= 0,009). Multipl gen mutasyonları açısından
iki grup
değerlendirildiğinde, hasta grubu lehine istatstiksel olarak anlamlı derecede fark tespit
edildi . (p= 0,0001)
SONUÇ: Erken gebelik kayıplarında (özellikle tekrarlayan gebelik kayıpları-habituel
abortuslar) trombofili
etyolojide önemli bir yere sahiptir. Habituel abortusu olan,
tekrarlayan erken gebelik kayıpları olan, tromboz hikayesi olan olgularda Faktor V Leiden
,Protrombin ve MTHFR genlerinin mutasyon açısından incelenmesi hem tanı hem de
tedavi açısından faydalı olacaktır.
Multipl gen mutasyonlarının tespit edildiği olgular, tekrarlayan gebelik kayıplarında
etyolojide spesifik tek gen mutasyonlarına oranla daha anlamlı ve değerlidir .
73
SUMMARY
OBJECTİVE : We evaluated the importance and priority
of
thrombophilic gene
mutations in the etiology of recurrent miscarriages and the prevelance of hereditary
trombophilies in our society.
MATERIALS AND METHODS: 196 woman who were admitted to our clinic between
2004-2007 were included in our study. The study group consisted 102 women who had at
least 2 abortions before the 12th week of pregnancy and the control group had 92 women
who had at least one live birth and had no abotions and birth complications. Age, number
of abortions,week of abortions, the characteristics of the past miscarriages, systemic
diseases, use of drugs, history of gynecological and obstetrical infections, genetic
relationship between partners, history of anemia,dibates thyroid and renal disease were
recorded. Blood count , biochemistry parameters,ferritin, folic asid , vit B12, maternal
karyotype, serological tests (TORCH), thyroid function tests, maternal factorV Leiden
gene mutation, prothrombine gene mutation, MTHFR gene mutation, protein S and C
deficiency were measured.
FINDINGS: Compared to the controls, all three of the gene mutations were more frequent
in the study group but the difference was significant statistically only for factor v Leiden
mutation between the two groups (p = 0.009). For the multiple gene mutations, they were
frequent in the study group and it was statistically significant (p = 0.0001).
RESULT: Thrombophilia has an important role in early miscarriages specially
in
recurrent miscarriages and habitual abortions. Investigating factorV Leiden, ,MTHFR and
prothrombine gene mutations in the cases of recurrent miscarriages , habitual abortions and
cases who has a history of thrombosis is useful both for diagnosis and treatment. Multiple
gene mutations are more important and worthy in the etiology of recurrent miscarriages
when compared to single gen mutations.
74
X - KAYNAKLAR
1) Beksaç S, Demir N, Koç A, Yüksel A: Erken gebelik problemleri ve düşükler.
Obstetrik, Maternal – Fetal Tıp ve Perinatoloji, 1. baskı, Medikal&Nobel, Ankara,
2001, 1076-1085.
2) Preston F, Rosendaal F et al: İncreased fetal loss in women with heritable
thrombophilia. The Lancet, 348(5): 913-916, 1996.
3) Aznar J, Villa P, Espana F, Estelles A, Grancha S, Falco C: Activated protein C
resistance phenotype in patients with antiphospholipid antibodies. J Lab Clin Med,
130(2):202-8, 1997.
4) Vincenso S, Vincenso A, Francesco M: The impact of the Factor V Leiden
mutation on pregnancy. Hum Reprod, 6(3):301-306, 2000.
5) Brenner B, Mandel H, Lanir N, Younis J, Rothbart H, Ohel G, Blumenfeld Z:
Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss. Br J
Haematol 97(3):551-554, 1997.
6) Donna S, Dizon-Townson, Sanja K, D Ware B, Kenneth W: The factor V Leiden
mutation is not a common cause of recurrent miscarriage. J. Reprod Immunol
,34:217-223, 1997.
7) Foka ZJ, Lambropoulos AF et al: Factor V leiden and prothrombin G20210A
mutations, but not methylenetetrahydrofolate reductase C677T, are associated with
recurrent miscarriages. Hum Reprod, 15(2):458-62, 2000.
8) Hashimoto K, Shizusawa Y, Shimoya K, Ohashi K, Shimizu T, Azuma C, Murata
Y: The factor V Leiden mutation in Japanese couples with recurrent spontaneous
abortion. Hum Reprod, 14 (7):1872-4, 1999.
9) Arias F, Romero R, Joist H and Kraus FT: Thrombophilia: a mechanism of disease
in women with adverse pregnancy outcome and thrombotic lesions in the placenta.
J Maternal Fetal Med, 7 :277-286, 1998.
10) Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, Pavone G, Paladini D, Martinelli P, Di
Minno G: Lower birth-weight in neonates of mothers carrying factor V G1691A
and factor II A(20210) mutations. Haematologica, 87(2):177-81, 2002.
75
11) RF Franco et al: The 20210G A mutation in the 3' untranslatedregion of the
prothrombin gene and the risk for arterial thrombotic disease. B J Haematol,
104:5054, 1999.
12) Atasü T, Şahmay Ş: Abortus. Jinekoloji, Nobel, 2. Baskı, İstanbul, 2001, (37) :
533-545
13) Kişnişçi, Gökşin, Durukan, Üstay, Ayhan, Gürgan, Önderoğlu: Rekürren abortus.
Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi, 1.Baskı, Güneş Kitabevi,
Ankara,1996,1312-1318
14) Bick RL: Recurrent miscarriage syndrome and infertility caused by blood
coagulation protein or platelet defects. Hematol Oncol Clin North Am,14(5):111731, 2000.
15) Jonathan SB, Eli YA, Paula AH: Reküran spontan erken gebelik kayıpları. Novak
Jinekoloji, 12. Baskı, İzmit, 1998, 965-979.
16) Aledort LA. Some aspects on the manegement of hemophilia: Thromb Haemost,
74:81-89, 1995.
17) Üstün M, Özbilim G, Üner M, Karaveli Ş: Multipl Konjenital Anomalileri Olan
Habitüel Abortus Olgusu. Perinatoloji Dergisi, 11(1-2): 41-45, 2003.
18) Sierra S, Stephenson M. Genetics of recurrent pregnancy loss: Semin Reprod Med,
24(1):17-24, 2006.
19) Yamada H, Sata F, Saijo Y, Kishi R, Minakami H. Genetic factors in fetal growth
restriction and miscarriage. Semin Thromb Hemost, 31(3):334-45, 2005.
20) el-Sayed Zaki M, Goda H: Relevance of parvovirus B19, herpes simplex virus 2,
and cytomegalovirus virologic markers in maternal serum for diagnosis of
unexplained recurrent abortions. Arch Pathol Lab Med, 131(6):956-60, 2007.
21) Devi Wold AS, Pham N, Arici A: Anatomic factors in recurrent pregnancy loss.
Semin Reprod Med, 24(1):25-32, 2006.
22) Demirhan O, Tastemir D: Partial trisomy 1p due to paternal t(1;9) translocation in a
family with recurrent miscarriages . Fertil Steril, 86(1):219.e15-9, 2006.
23) Propst AM, Hill JA: Anatomic factors associated with recurrent pregnancy loss.
Semin Reprod Med, 18(4):341-50, 2000.
24) Valli E, Zupi E, Marconi D, Vaquero E, Giovannini P, Lazzarin N, Romanini C:
Hysteroscopic findings in 344 women with recurrent spontaneous abortion .J Am
Assoc Gynecol Laparosc, 8(3):398-401, 2001
76
25) Ouzounian S, Bringer-Deutsch S, Jablonski C, Theron-Gerard L, Snaifer E, CedrinDurnerin I, Hugues JN: Hypothyroidism from the desire for pregnancy to delivery .
Gynecol Obstet Fertil, 35(3):240-8, 2007.
26) Sugino N: Luteal phase defect . Nippon Rinsho, 4: 440-6, 2006.
27) Arredondo F, Noble LS: Endocrinology of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod
Med, 24(1):33-9, 2006.
28) Glueck CJ, Streicher P, Wang P: Treatment of polycystic ovary syndrome with
insulin-lowering agents. Expert Opin Pharmacother, 3(8):1177-89, 2002.
29) Reznikoff Etievant MF, Cayol V, Zou GM, Abuaf N, Robert A, lohanet C, Milliez
L: Habitual abortions in 678 healthy patients investigation and prevention. Hum
Reprod, 14:2106-9,1999.
30) Takakuwa K, Arakawa M, Honda K, Imai T, Tamura M, Kurayashi T, Tanaka K:
Immunosuppressive therapy for recurrent aborters with positive antiphospholipid
antibodies and alteration of 6 keto PGF 1 alpha/TXB2 ratio. Perinat Med, 25 :50911, 1997.
31) Kwak JY, Beer AE, Kim SH, Mantouvalos HP: Immunopathology of the
implantation site utilizing monoclonal antibodies to natural killer cells in women
with recurrent pregnancy losses. Am J Reprod Immunol, 41: 91-8, 1999.
32) Wilson R, Mclnnes I, Leung B, McKillop JH, Walker N: Altered interleukin 12 and
Nitric Oxid levels in recurrent miscarriage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,
75:211-4, 1997.
33) RA Rainsbury, DA Viniker: Practical Guide to Reproductive Medicine 1998, 337.
34) Mohapeloa H, Christiansen OB, Grunnet N: HLA-DR typing of women with
recurrent Late spontaneous abortion and unsuccessful cervical cerclage. Hum
Reprod, 13:1079-82, 1998.
35) Festin MR, Limson GM, Maruo T. Autoimmune causes of recurrent pregnancy
loss. Kobe J Med Science, 43: 143-57, 1997.
36) Takakuwa K, Asano. K, Arakawa M, Yasuda M, Hasegawa L, Tanaka K:
Chromosome analysis of aborted conceptuses of recurrent aborters positive for
anticardiolipin antibody. Fertil Steril, 68:54-8, 1997.
37) Rand JH, Wu XX, Andree HA, Lockwood CJ, GuIler S, Scher J, Harpel Pc:
Pregnancy
loss
in
the
antiphospholipid-antibody;
syndrome
a
possible
thrombogenic mechanism. N Engl J Med, 337:154- 60, 1997.
77
38) Bahisch J, Reverter JC, Creus M, Tassies D, Fabregues F, Carrnona F, Font J,
Vanrel LA: Human reproduçtive failure is not a clinical feature associated with
beta(2) glycoprotein-I antibodies in anticardiolipin and lupus anticoagulant
seronegatiye patients (the antiphospholipidlcofactor syndrome). Hum Reprod,
14:8,1956-9, 1999.
39) Lockshin MD: Pregnancy loss and antiphospholipid antibodies. Lupus, 2:86-9,
1998.
40) Bick RL, Madden J, Heller KB, Toofanian A: Recurrent miscarriage: causes,
evaluation, and treatment. Medscape Womens Health, 3:3, 2, 1998.
41) Gerhard I, Waibel S, Daniel V, Runnebaum B: Impact of heavy metals on
hormonal and immunological factors in women with repeated miscarriages. Hum
Reprod, 4:301-9, 1998.
42) Coumans AB, Huijgens PC, Iakobs C, Schats R, de Vries I, van Pampus MG,
Dekker GA: Haemostatic and metabolic abnormalities in women with unexplained
recurrent abortion. Hum Reprod, 14:211-4, 1999.
43) Meinardi JR, Middeldorp S, de Kain PI, Koopman MM, van Pampus EC,
Hamulyak K, Prins MH, Büller HR, van der Meer I: Increased risk for fetal loss in
carriers of the factor V Leiden mutation. Am Intem Med, 130:736-9, 1999.
44) Clark DA, Ding JW, Chaouat G, CQulam CB, August C, Levy GA: The emerging
role of immunoregulation of fibrinogen-related procoagulant Fgl2 in the success or
spontaneous abortion of early pregnancy in mice and humans. Am J Reprod
Immunol, 42:37 43, 1999.
45) Ray JG, Laskin CA. Folic acid and homocysteine metabolic defects and the risk of
placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy loss. Placenta, 20:
519–29 , 1999.
46) Emine Seda Güvendağ Güven, Süleyman Güven, Göksel Arıkan İslamoğlu, Bülent
Demir, Serdar Günalp: Tekrarlayan gebelik kayıplarında güncel algoritma.
Hacettepe Tıp Dergisi, 37:117-123, 2006.
47) Yamaç G , Gürsoy R , Çakır N: Gebelik ve Hiperkoagülabilite. Gebelik ve Sistemik
Hastalıklar . Medikal&Nobel,1. Baskı, İstanbul, 2002 , ( 20 ) : 277-291.
48) Rai R, Shlebak A, Cohen H, Backos M, Holmes Z, Marriott K, Regan L: Factor V
Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with
recurrent miscarriage. Hum Reprod, 16(5):961-5), 2001.
78
49) Letsky EA, Swiet M: Maternal hemostasis coagulation problems of pregnancy in;
Thrombosis and Hemorrhagie Loscalzo J, Schafer AI, Blackwell Scientific
Publications, 965-998, 1994.
50) Hellgren M: Hemostasis during pregnancy and puerperium. Haemostasis 26
(Supplement 4):224-247, 1996.
51) Mc Coll, Walker G: The rol of inheriteed thrombophilia in venous thromboembolism associated with pregnancy. BJ Obstet Gynaecol, 106:756-766, 1999.
52) Matsuura T, Kobayashi T, Asahina T, Kanayama N, Terao T: Is factor XII
deficiency related to recurrent miscarriage? Semin Thromb Hemost , 27(2):115-20,
2001.
53) Yuanne S, Linda W, WRS N, MJ S; TW M: Haemostasis in Normal Pregnancy
52(2):176-182, 1984.
54) Greer IA: The challenge of thrombophilia in maternal fetal medicine. N Engl J
Med, 342:424-425, 2000.
55) Perry KG, Martin JN: Abnormal hemostasis and coagulopathy in preeclampsia and
eclampsia. Clin Obstet Gynecol, 35(2):338-350, 1992.
56) Francis J, Rai R, Sebire NJ, El-Gaddal S, Fernandes MS, Jindal P, Lokugamage A,
Regan L, Brosens JJ: Impaired expression of endometrial differentiation markers
and complement regulatory proteins in patients with recurrent pregnancy loss
associated with antiphospholipid syndrome. Mol Hum Reprod, 12(7):435-42, 2006.
57) Bertolaccini ML, Khamashta MA: Laboratory diagnosis and management
challenges in the antiphospholipid syndrome. Lupus, 15(3):172-8, 2006.
58) Carp HJ, Sapir T, Shoenfeld Y: Intravenous immunoglobulin and recurrent
pregnancy loss. Clin Rev Allergy Immunol, 29(3):327-32, 2005.
59) Rai R, Backos M, Elgaddal S, Shlebak A, Regan L: Factor V Leiden and recurrent
miscarriage-prospective outcome of untreated pregnancies. Hum Reprod,
17(2):442-5, 2002.
60) Rai R, Shlebak A, Cohen H, Backos M, Holmes Z, Marriott K, Regan L: Factor V
Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with
recurrent miscarriage. Hum Reprod, 16(5):961-5, 2001.
61) Clark DA: Are there immune abortions? Res Immunol, 141:202-207, 1990.
62) Zöller B, Svensson P, He X et al: Identification of the same factor V gene mutation
in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated
protein. Can J Clin Invest, 94:2521-2524, 1994.
79
63) Lockwood C: Inherited thrombophilias in pregnant patients. Prenat Neonat Med,
6:3-14, 2001.
64) Kutteh W. Park V, Deitcher S: Hypercoagulable state mutation analysis in white
pateints with early first trimester recurrent pregnancy loss. Fertil Steril, 71:1 0481053, 1999.
65) Grandone E. Margaglione D, Colaizzo M et al: Factor V Leiden is associated with
repeated and recurrent unexplained fetal losses. Thromb Haemost , 77:822-824,
1997.
66) Souza S. Ferriani R. Pontes A et al: Factor V Leiden and factor II G2021 OA
mutations in patients with recurrent abortion. Hum Reprod, 14:2448-2450, 1999.
67) Rai R. Regan L. Hadley E et al: Second-trimester pregnancy loss is associated with
activated protein C resistance. Br J Haematol, 92:489-490, 1996.
68) Gerhardt A. Scharf R. Beckmann M et al: Prothrombin and factor V mutations in
women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium. N Engl
J Med, 342:374-380, 2000.
69) Pihusch R, Buchholz T, Lohse P et al: Thrombophilic gene mutations and recurrent
spontaneous abortion. Prothrombin mutation increases the risk in the first trimester.
Am J Reprod Immunol, 46 (2):124-131, 2001.
70) Ueland P, Refsum H, Stabler S et al: Total homocysteine in plasma or serum:
Methods and clinical applications. Clin Chem, 39:1764-1779, 1993.
71) Jacques P, Bostom A, Williams R: Relation between folate status a common
mutation in methylenetetrahydrofolate reductase and plasma homocysteine
concentrations. Circulation, 93:7-9, 1996.
72) Welch G, Loscalzo J: Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med,
338:1042-1051, 1998.
73) Lockwood C: Inherited thrombophilias in pregnant patients: Detection and
treatment paradigm. Obstet Gynecol, 1999:333-341, 2002.
74) Kang S-S, Wong P, Zhou J et al: Total homocysteine in plasma and amniotic fluid
of pregnant women. Metabolism, 35:889-891, 1986.
75) Lissak A, Sharon A, Fruchter O et al: Polymorphism for mutation of cytosine to
thymine at location 677 in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is
associated with recurrent early fetal loss. Am J Obstet Gynecol, 181 :126-130,
1999.
80
76) Raziel A, Kornberg Y, Friedler S et al: Hypercoagulable thrombophilic defects and
hyperhomocystelnemia . In patlents with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod
Immunol 45:6571, 2001.
77) Wramsly M, Sten-Linder M, Bremme K. Primary habitual abortions are associated
with high frequency of Factor V Leiden mutation. Fertil Steril, 74:987-991, 2000.
78) Nelen W, Blom H, Steegers E et al: Hyperhomocysteinemia and recurrent early
pregnancy loss: A meta-analysls. Fertil Steril, 74:1196-1199, 2000.
79) Finazzi G, Caccia R, Barbui T: Different prevalence of thromboembolism in the
subtypes of congenital antithrombin III deficiency: A review of 404 cases. Thromb
Haemost, 58: 1094, 1997.
80) Tait R, Walker I , Perry D et al:Prevalence of antithrobin deficiency In the healthy
population. Br J Haemotol, 7: 106-112, 1994.
81) Koster T, Rosendaal F, Briat E et al: Protein C deficiency in a controlled series of
unselected outpatients: An infrequent but clear risk factor for venous thrombosis.
Blood, 85:2756 – 2761, 1995.
82) Heijboer H, Brandjes D, Buller H et al: Deficiencies of coagulation-inhibiting and
fibrinolytic proteins In out-patlents with deep-venous thrombosis. N Engl J Med,
323:1512-1516, 1990.
83) Kalafatis M, Rand M, Mann K: The mechanism of inactivation of human factor V
and human factor Va by activated protein. Can J Biol Chem, 269:1869-1880, 1994.
84) Dahlback B: The protein C anticoagulant system. inherited defects as abasis for
venous thrombosis. Thomb Res, 77:1-43, 1995.
85) Koster T, Rosendaal F, de Ronde H et al: Venous thrombosis due to poor
anticoagulant response to activated protein. Leiden Thrombophilia Study. Lancet
,342:1503-1506, 1993.
86) Reznikoff-Etievan MF, Cayol V, Carbonne B, Robert A, Coulet F, Milliez J: Factor
V Leiden and G20210A prothrombin mutations are risk factors for very early
recurrent miscarriage. BJOG, 108(12):1251-1254 , 2001.
87) Pauer HU, Neesen J, Schloesser M, Hinney B, Rauskolb R: Homozygous factor V
Leiden mutation in a woman with multiple adverse pregnancy outcomes. Arch
Gynecol Obstet ,264(3):164-5, 2000.
88) Bloomenthal D, Delisle MF, Tessier F, Tsang P: Obstetric implications of the
factor V leiden mutation . Am J Perinatol,19(1):37-47, 2002.
89) Sanson B, Lensing A, Prins M et al: Safety of low-molecularweight heparin in
81
pregnancy. Thromb Haemost, 81 :668-672, 1999.
90) Gris J, Neveu S, Tailland M et al: Use of low-molecular weight heparin
(Enoxaparin) or of a phenformin-like substance (Moroxydine Chloride) in primary
early recurrent aborters with an impaired fibrinolyitic capacity. Thromb
Haemost,73: 362-367, 1995.
91) Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z et al: Gestational outcom e in throbophilic
women with recurrent pregnancy loss treated
by enoxaparin.
Thromb
Haemost,83:693-697, 2000.
92) Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky L: Low molecular weight heparin (PK
10169) does not cross the placenta during the second trimester of pregnancy: study
by direct fetal blood sampling under ultrasound. Thromb Res,34:557-560, 1984.
93) Scott J, Branch D, Kochenour N et al: Intravenous immunoglobulin treatment of
pregnant patients with recurrent pregnancy 1055 caused by antiphospholipid
antibodies and Rh immunlzation. Am J Obstet GynecoI,159:1055-1056,1988.
94) Mudd S, Levy L, Skovby G: Disorders of transsulfuration. The Metabolic Basis of
Inherited Disease. New York: McGraw-Hill, 693-734, 1989.
95) Quim L, Mercier E, Bellet H et al: Vitamin supplementation and pregnancy
outcome in women with recurrent early pregnancy loss and hyperhomocysteinemia.
Fertil Steril ,75:823- 825, 2001.
96) Franssen MT, Korevaar JC, Leschot NJ,Bossuyt PM, Knegt AC: Risk factors for
structural chromosomal abnormality in > or = 2 miscarriages, as an instrument for
selective karyotyping . Ned Tijdschr Geneeskd, 14;151(15):848-9 ,2007.
97) Laurino MY, Bennett RL, Saraiya DS, Baumeister L, Doyle DL, Leppig K,
Pettersen B, Resta R, Shields L, Uhrich S, Varga EA, Raskind WH: Genetic
evaluation and counseling of couples with recurrent miscarriage: recommendations
of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns,14(3):165-81, 2005.
98) Franssen MT, Korevaar JC, Leschot NJ, Bossuyt PM, Knegt AC, Gerssen-Schoorl
KB, Wouters CH, Hansson KB, Hochstenbach R, Madan K, van der Veen F,
Goddijn M: Selective chromosome analysis in couples with two or more
miscarriages: case-control study. BMJ. 16;331(7509):137-41, 2005.
99) Goddijn M, Joosten JH, Knegt AC, van derVeen F, Franssen MT, Bonsel GJ,
Leschot NJ Clinical relevance of diagnosing structural chromosome abnormalities
in couples with repeated miscarriage. Hum Reprod. 19(4):1013-7, 2004.
82
100) Findikli N, Kahraman S, Saglam Y, Beyazyurek C, Sertyel S, Karlikaya G,
Karagozoglu H, Aygun B: Embryo aneuploidy screening for repeated implantation
failure and unexplained recurrent miscarriage. Reprod Biomed ,13(1):38-46, 2006.
101) Mantzouratou A, Mania A, Fragouli E, Xanthopoulou L, Tashkandi S, Fordham
K, Ranieri DM, Doshi A, Nuttall S, Harper JC, Serhal P, Delhanty JD. Variable
aneuploidy mechanisms in embryos from couples with poor reproductive histories
undergoing preimplantation genetic screening. Hum Reprod. 22(7):1844-53, 2007.
102) Nelen WL, Braat DD: Selective karyotyping in repeated miscarriage . Ned
Tijdschr Geneeskd ,151(15):863-7 , 2007.
103) Sasiadek M, Haus O, Lukasik-Majchrowska M, Slezak R, Paprocka-Borowicz M,
Busza H, Plewa R, Bułło A, Jagielski J: Cytogenetic analysis in couples with
spontaneous abortions . Ginekol Pol,. 68(5A):248-52, 1997.
104) Hogge WA, Prosen TL, Lanasa MC, Huber HA, Reeves MF: Recurrent
spontaneous abortion and skewed X-inactivation: is there an association? Am J
Obstet Gynecol,196(4):384.e1-6, 2007.
105) Slavin TP, Kousseff BG:. Triploidy and trisomies in the offspring of a mother
with a balanced translocation. Prenat Diagn,25(7):623-4, 2005.
106) Tal J, Schliamser LM, Leibovitz Z, Ohel G, Attias D: A possible role for
activated protein C resistance in patients with first and second trimester pregnancy
failure. Hum Reprod, 14: 1624-1627, 1999.
107) Onderoglu L, Baykal C, Al RA, Demirtas E, Deren O, Gurgey A: High frequency
of thrombophilic disorders in women with recurrent fetal miscarriage. Clin Exp
Obstet Gynecol. 33(1):50-4, 2006.
108) Sotiriadis A, Vartholomatos G, Pavlou M, Kolaitis N, Dova L, Stefos T,
Paraskevaidis E, Kalantaridou SN: Combined thrombophilic mutations in women
with unexplained recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol. 57(2):133-41,
2007.
109) Brenner B, Sarig G, Weiner Z, Younis J, Blumenfeld Z, Lanir N: Thrombophilic
polymorphisms are common in women with fetalloss without apparent cause.
Thromb Hoemost, 82:6-9, 1999.
110) Ridker PM, Miletich JP, Buring jE, Ariyo AA, Priee DT, Manson JE, Hill JA:
Factor V Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy. Am Intem Med,
128: 1000-1003, 1998.
111) Younis JS, Brenner B, Ohel G, Tai J, Lanir N, Ben-Ami M: Activated protein C
83
resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as
second-trimester recurrent pregnancy . Am J Reprod Immunol, 43:31-35, 2000.
112) Alonso A, Soto I, Urgelles MF, Corte JR, Rodriguez MJ, Pinto CR: Acquired and
inherited thrombophilia in women with unexplained fetallosses. Am J Obstet
Gyneeol, 187: 1337-1342, 2002.
113) Dizon-Townson DS, Kinney S, Braneh DW, Ward K: The factor V Leiden
mutation is not a common cause of recurrent miscarriage. Reprod Immunol,
34:217-223, 1997.
114) Sarig G, Younis JS, Hoffman R, Lanir N, Blumenfeld Z, Brenner B.
Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss and is
associated with late pregnancy wastage , Fertil Steril. 77(2):342-7, 2002.
115) Souza SS, Ferriani RA, Pontes AG, Zago MA, Franco RF: Factor V Leiden and
factor ii G20210A mutations in patients with recurrent abortion. Hum Reprod,
14:2448-2450, 1999.
116) Pickering W, Marriott K, Regan L: G20210A prothrombin gene mutation:
prevalence in arecurrent miscarriage population. Clin Appl Thromb Hemost, 7:2528, 2001.
117) Deiteher SR, Park VM, Kutteh WH: Prothrombin 20210 G A mutation analysis in
Caucasian women with early first trimester recurrent pregnancy. Blood , 92:11 8b,
1998.
118) Finan RR, Tamim H, Ameen G, Sharida HE, Rashid M, Almawi WY: Prevalence
of factor V G 1691A (factor V-Leiden) and prothrombin G20210A gene mutations
in arecurrent miscarriage population. AmJ Hemotol, 71 :300-305, 2002.
119) Santoro R, Iannaccaro P, Sottilotta G. Prothrombotic gene mutations in women
with recurrent abortions and intrauterine fetal death. Minerva Ginecol. 57(4):44750, 2005.
120) Kornberg A, Raziel A, Rahimini-Levene N, Yona R, Sela BA, Ron-EI R:
Hypercoagulability and recurrent abortions. Blood, 92:12Ib, 1998.
121) Nelen WL, Blom HJ, Thomas CM, Steegers EA, Boers CH, Eskes TK:
Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism affects the change in
homocysteine and folate concentrations resulting from low dose folic acid
supplementation in women with unexplained recurrent miscarriages.
Nutr,
128:1336-1341, 1998.
122) Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Eskes TK: Hyper84
homocysteinemia and recurrent early pregnancy 1055: a
meta-analysis.
Fertil
Steril, 74:1196-1199, 2000.
123) Carp H, Salomon O, Seidman D, Dardik R, Rosenberg N, Inbal A: Prevalence of
genetic markers for thrombophilia in recurrent pregnancy loss. Hum Reprod.
17(6):1633-7, 2002.
124) Pauer HU, Voigt-Tschirschwitz T, Hinney B, Burfeind P, Wolf C, Emons G,
Neesen J: Analyzes of three common thrombophilic gene mutations in German
women with recurrent abortions. Acta Obstet Gynecol Scand. 82(10):942-7, 2003.
125) Dilley A, Benito C, Hooper WC, Austin H, Miller C, El-Jamil M, Cottrell S,
Benson J, Evatt BL, Patterson-Bamett A, Eller D, Philipp C: Mutations in the factor
V, prothrombin and MTHFR genes are not risk factors for recurrent fetal loss. J
Matern Fetal Neonatal Med. 11(3):176-82, 2002.
126) Rey E, Kahn SR, David M and Shrier I: Thrombophilic disorders and fetal loss: a
meta-analysis. Lancet 361,901–908, 2003.
127) Kwang-Hyun Baek: Molecular Human Reproduction, Aberrant gene expression
associated with recurrent pregnancy loss , Vol. 10, No. 5, 291-297, 2004
128) Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, Zanardi S, Hilsman MV, Girolami A, Cate
JW, Prins MH: The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and
protein S-deficient women. Thromb Haemost. 75(3):387-8 , 1996.
129) Sugiura M. Pregnancy and delivery in protein C-deficiency. Curr Drug Targets.
Aug;6(5):577-83, 2005.
130) Coulam CB, Jeyendran RS, Fishel LA, Roussev R: Multiple thrombophilic gene
mutations rather than specific gene mutations are risk factors for recurrent
miscarriage . Am J Reprod Immunol. 55(5):360-8, 2006.
131) Middeldorp S: Pregnancy failure and heritable thrombophilia. Semin Hematol.
44(2):93-7, 2007.
132) Coppens M, Kaandorp SP, Middeldorp S: Inherited thrombophilias. Obstet
Gynecol Clin North Am. 33(3):357-74, 2006.
133) Greer IA: Thrombophilia implications for pregnancy outcome. Thromb Res.
25;109(2-3):73-81, 2003.
134) Goodman CS, Coulam CB, Jeyendran RS, Acosta VA, Roussev R: Which
thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? Am J
Reprod Immunol. 56(4):230-6, 2006.
85
135) Kutteh WH, Triplett DA: Thrombophilias and recurrent pregnancy loss. Semin
Reprod Med. 24(1):54-66, 2006.
136) Regan L, Rai R: Thrombophilia and pregnancy loss. J Reprod Immunol. 55(12):163-80, 2002.
137) Zammiti W, Mtiraoui N, Mercier E, Abboud N, Saidi S, Mahjoub T, Almawi
WY, Gris JC: Association of factor V gene polymorphisms (Leiden; Cambridge;
Hong Kong and HR2 haplotype) with recurrent idiopathic pregnancy loss in
Tunisia. Thromb Haemost. 95(4):612-7, 2006.
138) Kempf Haber M, Klimek M: Thrombophilia in pregnancy and its influence on
venous thromboembolism and recurrent miscarriages. Przegl Lek. 62(3):164-8,
2005.
139) Paidas MJ, Ku DH, Langhoff-Roos J, Arkel YS. Inherited thrombophilias and
adverse pregnancy outcome: screening and management. Semin Perinatol.
29(3):150-63, 2005.
140) Adelberg AM, Kuller JA. Thrombophilias and recurrent miscarriage. Obstet
Gynecol, 57(10):703-9, 2002.
141) De Stefano V, Rossi E, Paciaroni K, Leone G. Screening for inherited
thrombophilia:
indications
and
therapeutic
implications.
Haematologica,
87(10):1095-108, 2002.
142) Sottilotta G, Oriana V, Latella C, Luise F, Piromalli A, Ramirez F, Mammi C,
Santoro R, Iannaccaro P, Muleo G, Lombardo VT: Genetic prothrombotic risk
factors in women with unexplained pregnancy loss. Thromb Res, 117(6):681-4,
2006.
143) Mtiraoui N, Borgi L, Hizem S, Nsiri B, Finan RR, Gris JC, Almawi WY,
Mahjoub T: Prevalence of antiphospholipid antibodies, factor V G1691A (Leiden)
and prothrombin G20210A mutations in early and late recurrent pregnancy loss.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,119(2):164-70, 2005.
144) Roque H, Paidas MJ, Funai EF, Kuczynski E, Lockwood CJ: Maternal
thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost,
91(2):290-5, 2004.
145) Application Note Inherited thrombophilia and pregnancy: Complications,
diagnosis, and treatment. APRIL2002 (Memory of Prof. Amiram Eldor, april 2002)
146) Dönmez M, Şişli T, Atış A, Aydın Y, Spotan abortus ve tiroit fonksiyonları,
Perinatoloji dergisi , 13(2):110-113, 2005.
86
XI - EKLER
EK-1 : ÇALIŞMA FORMU
Erken gebelik kayıplarında etyoloji ve markerlar
Ad soyad
Sigara
Yaş
Alkol
G
P
E
A
D&C
Akrabalık
Alerji
Abortus incompletus :
Missed Abortus :
Önceki abortusların hikayesi :
Anemi
DM
Guatr
Hiperprolaktinemi
Sistemik hastalık
İlaç kullanımı
Kan grubu
Hb.
Koagülasyon faktörleri
Tiroid horm : fT3:
fT4:
TSH :
PRL :
CRP :
C-peptid :
Ferritin :
Folik asit :
Faktör V leiden mutasyonu .
MTHFR gen mutasyonu
Protein C
Protein S
Maternal Kromozom :
Plasenta patolojisi :
87
EK – 2 : KISALTMALAR
FVL : Faktor V Leiden
MTHFR : Metilen tetrahidrofolat redüktaz
WHO : Dünya Sağlık Örgütü
TGK : Tekrarlayan gebelik kaybı
hCG : Human koryonik gonadotropin
TORCHES : Toksoplazma , Rubella , Citomegalovirüs, Sifiliz
Ig: İmmünglobülin
SLE: Sistemik Lupus Eritematozus
DNA : Deoksiribonükleik asit
USG : Ultrasonografi
cm : santimetre
mm :milimetre
µ : mikro
ng : nanogram
TSH : Tiroid stimülan hormon
HSG : Histerosalpingografi
DES : Dietilstilbestrol
Ü : Ünite
Hb : Hemoglobin
FDP : Fibrin yıkım ürünleri
CMV : sitomegalovirüs
HSV : Herpes simpleks
HIV : Humman immun deficiency virüs
HLA : Human lökosit antijen
TFPI : Doku faktör plazminojen inhibitörü
AT : Antitrombin
PAİ : Plasminojen aktivatör inhibitörü
tPA : Doku plasminojen aktivatörü
Rh : Rhesus
İUGR : İntrauterin gelişme geriliği
İV : İntravenöz
88
APA : Antifosfolipid antikor
APC : Aktive protein C
APTT : Aktive parsiyel tromboplastin zamanı
APS : Antifosfolipid sendrom
LA : Lupus antikoagülanı
aCL : Antikardiyolipin antikor
NO : Nitrik oksit
İL : İnterlökin
İVİG : İntravenöz immunglobulin
LMWH : Düşük molekül ağırlıklı heparin
VTE : Venöz tromboemboli
EDTA : Etilendiamintetraasetikasit
FİSH : Floresan insitu hibridizasyon
CI : confidence indeks ( güvenlik aralığı )
OR : odd ratio ( göreceli orantı )
PCR : Polimeraz zincir reaksiyonu
RFLP : Restricted fragment length polimorfism
CVS : koryon villus örneklemesi
KCL : potasyum klorür
Rpm : round per minute
Dk : dakika
V : Volt
C : Celcius ( derece santigrad )
t test : Student test
p: olasılık
χ²: Ki kare testi
CRP : C reaktif protein
inv: İnversiyon
t: Translokasyon
DM : Diabetes mellitus
PRL : Prolaktin
ABD: Amerika Birleşik Devletleri
89
EK – 3 : TABLOLAR
Tablo 1 : Tekrarlayan gebelik kayıplarında önerilen testler
Tablo 2 : Genetik etkenler
Tablo 3 .Çalışma ve kontrol gruplarının yaş , gravida , parite , abortus yönünden
karşılaştırılması
Tablo 4 : Haftasına göre abortus görülme sıklığının değerlendirilmesi
Tablo :5 Çalışma ve kontrol gruplarının Hb , Ferritin , Folik asit , vit B 12 yönünden
karşılaştırılması
Tablo
6 : Çalışma ve kontrol gruplarının Koagülasyon , Trombosit sayısı , CRP
karşılaştırılması
Tablo 7 : Çalışma ve kontrol gruplarının Sigara , Tirodi fonksiyon bozukluğu , Rh faktörü
, akraba evliliği karşılaştırılması
Tablo 8 : Çalışma ve kontrol gruplarının Faktör V Leiden , Protrombin , MTHFR gen
mutasyonları , protein C eksikliği ve kromozom analizi karşılaştırılmaları
Tablo 9 : Çalışma ve kontrol gruplarının Faktor V Leiden ve MTHFR gen mutasyonları
yönünden karşılatırılması
Tablo 10 : Çalışma ve kontrol gruplarının Missed ve İncomplet abortuslarda trombofili
görülme oranları
Tablo 11 : Çalışma ve kontrol gruplarının Multipl gen mutasyonlarının dağılımı
90
EK - 4 : ŞEKİLLER
Şekil 1 : Koagülasyonun Ekstrensek Yolu
Şekil 2 : Koagülasyonun İntrensek Yolu
Şekil 3 : Normal koagülasyon mekanizması ve doku faktörü
Şekil 4 : Aktive Protein C’nin normal koagülasyon sistemideki yeri
Şekil 5 : Metionin – Homosistein metabolizması
Şekil 6 : Protein C ve Protein S eksikliğinin normal koagülasyon sistemine etkisi
Şekil 7 : İncelenen mutasyon bölgelerine özgü PCR ürünleri ve enzimle kesim profilleri.
Şekil 8 : FVL, Protrombin ve MTHFR mutasyon analizini gösteren %3’ lük agaroz jel
elektroforezi.
91
EK - 5 : GRAFİKLER
Grafik : 1 .
Çalışma ve kontrol gruplarının Hb , Ferritin , Folik asit
yönünden
karşılaştırılması
Grafik : 2 . Çalışma ve kontrol gruplarının Sigara kullanımı , Tiroid fonksiyon bozukluğu ,
Rh faktör , Akraba evliliği yönünden karşılaştırılması
Grafik : 3 Çalışma ve kontrol gruplarının Faktör V Leiden , Protrombin , MTHFR gen
mutasyonları yönünden karşılaştırılması
Grafik : 4 Çalışma ve kontrol gruplarının Faktor V Leiden gen mutasonu , heterozigot ,
homozigot mutasyon oranlarının karşılaştırılması
Grafik : 5 . Çalışma ve kontrol gruplarının Protrombin gen mutasyonu dağılımı
Grafik 6 : Çalışma ve kontrol gruplarının MTHFR C677 gen mutasyonu heterozigot
,homozigot mutasyon oranlarının dağılımı
Grafik : 7 . Çalışma ve kontrol gruplarının Faktor V Leiden ve MTHFR gen
mutasyonlarının karşılatırılması
Grafik : 8 Çalışma ve kontrol gruplarının Protein C ve kromozom analizi
Grafik : 9 . Çalışma ve kontrol gruplarının Multipl gen mutasyonlarının dağılımı
92
EK – 6 : VAKA DÖKÜMÜ
ÇALIŞMA GRUBU :
Ad Soyad
Protokol
Ad Soyad
Protokol
1
S.Y
2007116494
52
F.A
1190754
2
G.T
2007110248
53
H.Y
1183020
3
S.K
2007116200
54
S.H
16009/1612
4
B.K
4459/541
55
B.D
16010/1611
5
Y.Ç
2007105277
56
S.G
1154020
6
A.Ş
2005164375
57
Ş.E
675548
7
S.A
2007081733
58
N.E
1160236
8
N.Ö
2007082830
59
H.T
784076
9
Z.K
2007081955
60
S.T
1169967
10
G.Ö
2007081516
61
N.G
1172686
11
S.C
2007081138
62
Ü.A
698047
12
E.K
2007141791
63
H.K
717374
13
F.A
2004613221
64
D.K
1169293
14
B.B
2007061641
65
N.Y
1120326
15
N.A
2007051906
66
Ö.K
576526
16
A.C
2007003814
67
P.D
1142117
17
F.O
2007038088
68
H.B
906865
18
S.S
2004031725
69
H.K
717374
19
H.T
2007020637
70
A.Y
1124497
20
A.C
2007003814
71
E.S
1123794
21
G.K
2004891399
72
L.O
1127381
22
H.T
2005075678
73
A.B
1129302
23
M.I
2004516465
74
F.G
1055564
24
Y.G
2007019023
75
H.U
894116
25
H.T
2004438206
76
S.A
1141782
26
İ.Ç
2007014939
77
A.K
805735
27
A.K
2007014760
78
N.A
1117945
93
28
İ.C
2007012680
79
B.Y
1146836
29
S.C
2004827812
80
A.B
596283
30
M.S
2006048900
81
D.K
1193405
31
F.S
2006042850
82
M.E
1192562
32
K.K
2006012600
83
F.A
1190754
33
S.S
2006036882
84
H.Y
1183020
34
A.K
2005192985
85
M.Ö
414460
35
M.G
2006033773
86
N.Ç
514657
36
A.Ö
2006020315
87
A.G
1124814
37
N.S
2005078318
88
Y.Y
730720
38
M.A
2004290881
89
A.G
731706
39
Y.C
2004113691
90
G.Y
1191381
40
A.G
2006017549
91
N.E
2006001147
41
M.Ç
2006011518
92
N.S
1100552
42
Ş.A
2006011145
93
R.B
475469
43
S.A
2004281500
94
D.A
225362
44
N.E
2006001147
95
M.G
210341
45
G.B
2006006282
96
B.R
964547
46
R.T
2006001044
97
S.N
1102541
47
H.Z
16567/1659
98
E.N
2006021242
48
G.Y
165611/658
99
Y.G
1201482
49
M.E
1192562
100
G.A
1134919
50
D.K
1193405
101
Ç.N
415756
51
T.R
2004136547
102
F.B
190706
94
KONTROL GRUBU :
Ad Soyad
Porotokol
Ad Soyad
Porotokol
1
O.G
2004358253
48
S.Y
2007061655
2
H.Y
2004943235
49
Z.B
2007050163
3
K.E
2007115083
50
S.A
2006037700
4
A.Ö
2005045200
51
Y.K
2007056879
5
M.A
2007014152
52
O.G
2004358253
6
H.M
2007109435
53
H.K
2004635467
7
S.A
2007109606
54
Z.K
2005128845
8
G.Y
2004571250
55
İ.E
2007047080
9
H.Ö
2007103738
56
F.A
1129543
10
D.T
2004045645
57
Ç.D
1122128
11
A.B
2007105578
58
G.A
1095909
12
S.E
2007108472
59
V.A
989143
13
S.A
2007100871
60
D.K
304357
14
G.B
2004802304
61
S.B
1126031
15
E.K
2004764136
62
T.K
1116747
16
N.B
2007101797
63
S.B
1122454
17
E.A
2007098332
64
H.S
1069896
18
H.T
2004201117
65
S.I
940752
19
S.Y
2005148206
66
S.Ç
1132871
20
A.Ş
2004952405
67
Ş.Ç
1110461
21
Ş.K
2005101569
68
İ.D
1103197
22
E.B
2005171109
69
G.K
1134507
23
G.G
2004650618
70
E.A
632350
24
M.S
2007093512
71
E.D
518703
25
F.S
2006104215
72
F.T
1134364
26
H.B
2005176676
73
S.A
11865438
27
G.B
2007095133
74
G.Y
1134103
28
İ.K
2005164759
75
A.K
482678
29
S.Y
2007092618
76
F.B
1036973
95
30
E.Ö
2005179433
77
S.A
1146734
31
G.T
2007093315
78
H.K
1104053
32
N.K
2007089274
79
S.A
1146702
33
MŞ
2007086748
80
D.B
1146844
34
T.M
2007080240
81
G.K
570657
35
L.K
2007088735
82
F.K
1146101
36
S.A
2007087009
83
H.T
528385
37
N.D
2007081514
84
F.D
1018150
38
Y.G
2005142807
85
M.Ç
810191
39
D.C
2007081578
86
F.Ö
619550
40
G.S
2007081527
87
S.Y
1152152
41
F.K
2004388596
88
S.Ö
94267
42
N.D
2007078931
89
A.K
1144060
43
A.G
2007071150
90
E.A
1167553
44
Y.B
2006003392
91
B.Y
998972
45
A.Y
2005090002
92
G.B
768395
46
M.S
2005178017
93
T.Ş
1042359
47
S.Ç
200713166,00
94
Ö.O
1167153
96