KC-YetmezliÄŸi-Renal..

Uzm. Dr. Nur Benzonana
 Kritik hastalarda infeksiyonun tedavisi için erken ve
etkili antibiyotik tedavisi esastır.
 Böbrek ve karaciğer antimikrobiyal ajanların ana
atılım ve metabolizma rotalarını oluşturur.
 Renal atılım çoğu antibiyotiğin en önemli eliminasyon
yoludur.
Eliminasyon
Hidrofilik Antibiyotikler
(Böbrek)
Lipofilik Antibiyotikler
(Karaciğer)
 Β laktamlar
 Florokinolonlar
 Aminoglikozidler
 Makrolidler
 Glikopeptidler
 Rifampisin
 Linezolid
İlaca bağlı hepatotoksisite
 Genel olarak nadir bir yan etki
 1.7/10 000 tedavi
 4.8/1 000 000
 Parasetamol dışındaki ilaçlar arasında antibiyotikler
birinci sırada
 Amoksisilin/klavulonik asit en sık etken
İlaca bağlı hepatotoksisite
 İdiosinkratik
 Önceden tahmin edilemez
 Dozdan bağımsız
 İmmünolojik reaksyon veya hepatotoksik metabolite
tepki
İlaca bağlı hepatotoksisite
 Yaşlılık risk faktörü
 Tanısı zor
 Akut hepatit
 Tedavi edilen infeksiyon hastalığının bir özelliği
zannedilebilir
 Sepsis
 Çoklu kan transfüzyonları
 Hemoliz
 Diğer hepatotoksisite sebepleri
 İlaç kesildikten sonra ortaya çıkabilir

Amoksisilin /klavulanat
Antimikrobiklerin hepatotoksik etkileri
 Kronik hepatit,kolestaz
 TMP-SMZ
 Amoksisilin/klavulanat
 Minosiklin
 Nitrofurantoin
 Hepatoselüler nekroz ve akut
hepatit





Isoniyazid
Ketakonazol
Nitrofurantoin
Nevirapin
Ritonavir
 Akut kolestaz
 Eritromisin
 TMP-SMZ
 Amoksisilin/klavulanat
 Allerjik otoimmün hepatit
 TMP-SMZ
 Minosiklin
 Steatoz ve steatohepatit
 IV tetrasiklin
 Granülom oluşumu
 TMP-SMZ
 Amoksisilin/klavulanat
 Akut karaciğer yetmezliği
 İsoniyazid
 Rifampin
 İtrakonazol
 Nitrofurantoin
 Siprofloksasin
 TMP-SMZ
 Amoksisilin/klavulanat
Hepatotoksisite nedeniyle FDA uyarısı olan ilaçlar
 Trovafloksasin
 Ketokonazol
 Isoniazid
 Rifampin
 Pirazinamid
 Terbinafin
 Telitromisin
Child-Pugh Skoru
Klinik Özellik
Puan:1
Ensefalo
pati
Yok
Albümin
Puan:2
Puan:3
Grade
1-2
Grade
3-4
>3.5gm/dl
2.8 - 3.5
gm/dl
<2.8gm/dl
Total Bilirubin
<2
mg/dl
2-3 mg/dl
>3
mg/dl
Asit
Yok
Hafif
Orta
Pt
Uzaması / INR
<4/<1.7
4-6/1.7-2.3
>2.3
Skor
Sınıf
5-6
A
7-9
B
>9
C
Ağır karaciğer hastalığında
Kaçınılmalı veya Düşük dozda kullanılmalı







Amoksisilin/klavulanat
Amfoterisin B
Azitromisin
Astreonam (Düşük doz)
Caspofungin (Düşük doz)
Sefotaksim
Seftriakson (Birlikte
böbrek yetmezliği varsa
düşük doz)
 Kloramfenikol (Düşük
doz)
 Klaritromisin
 Klavulanik asit
 Klindamisin
 Kotrimoksazol (Düşük







doz)
Dikloksasilin
Doksisiklin
Eritromisin
Flukloksasilin
Flukonazol
INH (Düşük doz)
Itrakonazol (Düşük doz)
Ağır karaciğer hastalığında
Kaçınılmalı veya Düşük dozda kullanılmalı









Ketokonazol
Linkomisin
Linezolid (Riskli olabilir)
Metronidazol (Antabus
sendromu)
Mezlosilin (Düşük doz)
Moksifloksasin
(Kontrendike)
Ofloksasin(Düşük doz)
Protionamid
Pirazinamid
 Quinupristin/dalfopristin






(Düşük doz)
Rifampisin, Rifabutin
Roksitromisin(Düşük doz)
Tetrasiklinler
Tigesiklin (Düşük doz)
Telitromisin (Böbrek
yetmezliği varlığında
düşük doz)
Vorikonazol (Düşük doz)
Böbrek ilaç etkileşimleri
 Nefrotoksisite
 Aminoglikozidler
 Vankomisin
 Amfoterisin B

Proksimal tübül hücrelerindeki ergosterole bağlanır
 Kolistin
 Fonksyonu azalan böbreğin antimikrobiyal ajanları
elimine edememesi
Nefrotoksisite riskini arttıran faktörler
 Böbrek hastalığı
 >60 yaş
 Başka nefrotoksik ilaç kullanımı
 Dehidratasyon
 Diabetes mellitus
 Kalp yetmezliği
 Sepsis
Ağır böbrek yetmezliği olan hastalara
tam doz verilebilen antimikrobiyaller












Anidulafungin
Atazanavir
Azitromisin
Kaspofungin
Seftriakson
Kloramfenikol
Klaritromisin
Klindamisin
Darunavir
Doksisiklin
Efavirenz
Eritromisin












Etambutol
Fosamprenavir
Indinavir
İtrakonazol
Ketokonazol
Linezolid
Lopinavir
Mebendazol
Meflokin
Metronidazol
Mezlosilin
Posakonazol
Ağır böbrek yetmezliği olan hastalara
tam doz verilebilen antimikrobiyaller










Praziquantel
Primakin
Pirazinamid
Kinin
Rifampisin
Ritonavir
Saquinavir
Sulfonamidler
Tigesiklin
Tinidazol
 Tipranavir
 Vorikonazol
 Zanamivir
 Hasta anefrik olmadığı sürece nefrotoksik ilaçlar
böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır
 İmipenem/silastatin, piperasilin /tazobaktam gibi
kombinasyon ilaçların kendilerine ait metabolizmaları
vardır
Nefrotoksisite
 Akut tübüler nekroz
 Aminoglikozit
 Amfoterisin B
 Akut allerjik interstisyel
nefrit







Β laktamlar
Florokinolonlar
Vankomisin
Sulfonamidler
Tetrasiklinler
Makrolidler
Rifampisin
 Akut glomerülonefrit
 Ampisilin
 Rifampin
 Tübüllerde ilaç
kristalizasyonu
 Sulfonamidler
 Asiklovir
Aminoglikozitler
 Kullanan hastaların %7-25’ini etkiler
 Nefrotoksisite
 Doza
 Tedavi süresine (7 gün<)
 Diğer nefrotoksinlere,
 Yüksek ilaç düzeylerine bağlı
 Tübüler epitel hücre hasarına bağlı akut tübüler
nekroz
Aminoglikozitler
 Genellikle oligüriye neden olmaz ve tamamen geri
dönüşümlüdür.
 Nadiren diyaliz gereksinimi, nadir hastada kronik
hemodiyaliz ihtiyacı
 Günde 1 kez kullanım
 Plazma seviyelerinin ölçülmesi
Vankomisin
 Glomerüler filtrasyonla %80-90’ı değişmeden ektrete
edilir
 Nefrotoksik etkisinin mekanizması tam
bilinmemektedir
 Risk faktörleri
 Yaş
 Diğer nefrotosik ajanlar
 Tedavi süresinin uzaması
 Erişilen plasma ilaç düzeyleri
Kolistin
 Nefrotoksisite en sık karşılaşılan yan etki
 %0-53.5
 Öncelikle böbrekler aracılığıyla elimine olur
 Kan düzeyi arttıkça böbrek fonksyonunu daha çok
bozabilir
 Memeli üroepitelyumuna doğrudan toksik
 Çoğunlukla hafif ve geri dönüşlü
 Kalıcı böbrek hasarı ve renal replasman tedavisi
ihtiyacı nadir
Kolistin
 Hastanın serum kreatinin düzeyleri yakın takip
edilmeli
 Gereğinde doz ayarlamaları yapılmalı
 Renal toksisiteye katkıda bulunan faktörler
 Başka nefrotoksik medikasyon
 Sepsis
 Şok
 Hipoalbüminemi
 Acute Dialysis Quality Initiative group (AKI) tanımına göre akut
böbrek hasarı
 Çözünmüş maddelerin klirensinde ve glomerüler filtrasyon hızında bir
azalma olması nedeniyle
 Sıvı, elektrolit ve asit-baz dengesinde bozulmaya yol açan ani böbrek
fonkyon azalması
 Spektrum daha geniş
 Minör böbrek fonksyon değişiklikleri olan hastalar da kapsama
alanında
Kreatinin klirensi
 Cockroft ve Gault:
 MDRD calculator
 (140-yaş )xVücut ağırlığı
 Hesaplamaya ırk,BUN ve
72 x Serum Kr
Kadınlar için sonuç 0.85le çarpılır
albumin değerleri de
dahil edilir.
 CrCl <50ml/dak olan
hastalarda
kullanılmalıdır
Kreatinin klirensi
 Hastanın
 Kritik
 Yaşlı
 Yetersiz beslenmiş
 Obes
 Nefrotoksik ajanların kullanıldığı koşullarda yukardaki
formüller yetersiz kalabilir. 24 saatlik idrar
toplanmalıdır
 Yükleme dozundan sonraki dozlar böbrek
fonksyonuna göre ayarlanmalı
 Akut böbrek hasarının en önde gelen sebeplerinden
biri sepsis
 Antibiyotiklerin uygun bir şekilde doze edilmesi şart
 Komplike
 Farmakokinetik parametreler sağlıklı bireylerden veya
stabil son dönem böbrek hastalarından farklı
 İlaçların renal eliminasyonu azalmakla birlikte, renal
replasman tedavileriyle birlikte residüel böbrek
fonksyonu bir araya geldiğinde ilaç eliminasyonunu
artar
Antibiyotik dozları
 Hastaya
 İlaca bağlı faktörlere
 Renal replasman tedavisine göre bireyselleştirilmeli
 Hastanın böbrek fonksyonları dinamik
 İlaç dozları sıklıkla gözden geçirilmeli
İnfeksiyon bölgesindeki aktif ilaç miktarını
belirleyen farmakokinetik parametreler
1.
2.
3.
4.
5.
Dozu
Emilimi
Proteine bağlanma oranı
Dağılım hacmi
Eliminasyon
Proteine bağlanma oranı
 Serum albümin düzeylerinin azalması
 Asidoz
 Üremik toksinlerin, bilirubin, serbest yağ asitlerinin
varlığı
Dağılım hacmi
 Kapiller sızıntının olması
 Doku geçişinin artması
 Sıvı retansiyonu
 Antibiyotikler subterapötik
düzeylere düşer
 Serum kreatinin değerleri düşük
ölçülür akut böbrek hasarı geç
farkedilir
İlaçların atılım mekanizmaları
 Glomerüler filtrasyon
 Tübüler sekresyon
 Reabsorbsyon
 Böbrek yetmezliğinde
 3 mekanizmadan herhangi biri veya hepsi etkilenebilir
 Böbrek dışı organ yetmezlikleri tabloya katkıda bulunabilir
 Antibiyotik tedavisi bireyselleştirilmelidir
 Böbrek fonksyonu olabildiğince doğru olarak hesaplanmalı
 Böbrek yetmezliği üremi ve oligüri noktasına ilerlediği
zaman renal replasman tedavisi endikasyonu
 Diyabetli hastalarda GFR 15ml/dak
 Diğer hastalarda GFR 10ml/dak
Renal replasman tedavileri
 Hemodiyaliz
 Hemofiltrasyon
 Hemodiafiltrasyon
 Periton diyalizi
Metabolik atıkları uzaklaştırma mekanizmaları ve ilaçları hangi oranda
uzaklaştırdıkları farklıdır.
Hemodiyaliz
 Son dönem böbrek hastalarının dayanak noktası
 Haftada 3 kez
 Düşük molekül ağırlıklı antibiyotiklerin temizlenmesi
 Kan akım hızı
 Diyalizat akım hızı
 Diyalizer yüzey alanı
 Yüksek molekül ağırlıklı antibiyotikler iyi elimine
edilemezler
 Antibiyotiklerin sub terapötik düzeylere düşmesinden
kaçınmak için
 Bazı antibiyotiklerin diyaliz sonrasında veya
 Diyaliz sırasında daha yüksek dozda kullanılması
önerilmektedir
Hemodiyaliz sırasında ilaç klirensini etkileyen faktörler
 İlaç özellikleri
 Moleküler ağırlık
 Dağılım hacmi
 Elektriksel yük
 Dokuya bağlanması
 Proteine bağlanması
 Membrana bağlanması
 Başka bir yolla eliminasyonu
 Sterik engellemenin diğer
biçimleri
 Diğer özellikler
 Ultrafiltrasyon sırasında
konvektif transport
 Hemodiyalizer özellikleri
 Kan akımı
 Yüzey alanı
 Membran permeabilitesi
 Gözenek çapı
 Membranın geometrik yapısı
 Diyalizat özellikleri
 Akım hızı
 Solüt konsantrasyonu
 pH
 Isı
Hemodiyalizle elimine edilemeyen
antimikrobiyaller










Amfoterisin B
Azitromisin
Seftriakson
Kloramfenikol
Klorokin
Siprofloksasin
Klindamisin
Kloksasilin
Dikloklasilin
Doksisiklin











Eritromisin
Fusidik asit
Meflokin
Minosiklin
Nafsilin
Kinin
Qinupristin/dalfopristin
Rifabutin
Rifampisin
Spektinomisin
Tetrasiklin
Periton diyalizi
 Son dönem böbrek hastalarının %15inden azında
sürekli periton diyalizi uygulanır.
 Verimi düşük bir yöntemdir
 Fibrin adherensi
 Periton diyalizi sırasında intraperitoneal antibiyotik
kullanımı plazma seviyelerine
 Yükleme yapmak
 İdameyi sürdürmek
 Dozu azaltmak için kullanılabilir.
Periton diyalizi
 Periton diyalizi kullanan hastalarda antibiyotiklerin
eliminasyonu ile ilgili bilgi sınırlıdır
 GFR<10ml/dak altında kabul edilmelidr
 İntraperitoneal antibiyotikler
 Günde 1 kez (İntermittan)
 Her değişimde (Sürekli) uygulanabilir
Periton diyalizi sırasında ilaç klirensini etkileyen faktörler
 İlaç özellikleri
 Moleküler ağırlık
 Elektriksel yük
 Dokuya bağlanması
 Proteine bağlanması
 Membrana bağlanması
 Başka bir yolla eliminasyonu
 Sterik engellemenin diğer
biçimleri
 Diğer özellikler
 Ultrafiltrasyon
 Klirensi arttıran katkı
maddeleri
 Hemodiyalizer özellikleri
 Yüzey kan akımı
 Yüzey alanı
 Lokasyon
 Skleroz
 Gözenek çapı
 Vasküler hastalık
 Sıvı zarları
 Diyalizat özellikleri
 Akım hızı
 Hacim
 Kimyasal içerik
 Dağılım
 Isı
 Katabolik durumda olan, sistemik inflamatuar cevap
sendromu ve organ yetmezliği olan kritik hastalarda
 Renal fonksyonu korumak adına
 Böbrekteki hasarın artmasını önlemek amacıyla
sürekli renal replasman tedavisi daha fazla kullanılmaya
başlanmıştır
Sürekli renal replasman tedavilerinin avantajları
 Sıvı uzaklaştırılmasında veya osmolalitede ani




değişiklikler olmaması
Solutlerin daha iyi uzaklaştırılması
Daha iyi hemodinamik tolerans
Ekstrakorporal dolaşım 24 saat veya günler sürebilir.
Plasma sıvısını ve atıkları daha yavaş çeker ama buna
rağmen sıvıyı ve atıkları etkili bir şekilde uzaklaştırır.
 Sıvının daha yavaş çekilmesi hemodinamik
komplikasyonları önler
Sürekli renal replasman tedavisi (CRRT)
 Sürekli arteriovenöz hemofiltrasyon (CAVH)
 Sürekli venovenöz hemofiltrasyon (CVVH)
 Sürekli arteriovenöz hemodiyaliz (CAVHD)
 Sürekli venovenöz hemodiyaliz (CVVHD)
Sürekli veno – venöz hemofiltrasyon
 Sürekli hemofiltrasyon yapılan kritik hastalardaki
antibiyotik farmakokinetiği sağlıklı ve uzun süreli
hemodiyaliz hastalarından farklıdır.
 Bu hastalarda ilaç eliminasyonunu 3 değişken belirler
 Hasta
 İlaç
 Hemofiltrasyonla ilişkili
 Yükleme dozlarında bir değişiklik yapılmasına gerek
yoktur.
İlaç ilişkili değişkenler
 İlacın moleküler ağırlığı
 Antibiyotiklerin çoğunun molekül ağırlığı 750Da altında
 Vankomisin 1448Da
 Proteine bağlanma oranları
 Yalnızca proteine bağlı olmayan serbest ilaç
hemofiltrasyonla uzaklaştırılabilir.
 Renal klirensi
Hemofiltrasyon
 Plazma sıvısını bir ultrafiltrat oluşturarak ve değişik
boyuttaki molekülleri de sıvıyla birlikte konveksyonla
sürükleyerek uzaklaştırır
 Moleküler temizlenme süreci
 Ulaştırılacak molekülün geçirgenlik katsayısı
 Ultrafiltrasyon hızı
 Dilüsyon öncesinde replase edilen sıvının oranı
 Membran özellikleri
Filtrasyon
 Plazmanın ilaçtan arındırılması filtrasyon hızı ile
doğru orantılı
 İlacın filtre membranından transferi ilacın
konsantrayonuna bağlı
 Ön dilüsyon
 Replasman sıvısının hemofiltrasyon sonrası infüzyonu
 Filtre
Hemofiltreler
 Materyel
 Yüzey alanı
 Gözenek büyüklüğü
 Modern filtrelerin membran gözenek büyüklükleri ≥20kDa
 Su geçirgenliği
 İlaç absorbsyonu
 Geniş yüzeyli membranların kullanılması ve filtrelerin daha
sık değiştirilmesi uzaklaştırılan ilaç miktarını arttır
 Düşük ve orta moleküler ağırlıklı solütlerin etkili bir
şekilde uzaklaştırılmasında farklılıklar gösterir
 Ayaktan takipli stabil hemodiyaliz hastalar için geçerli
olan antibiyotik doz şemaları CVVH alan septik
hastalar için uygun değildir
 Antibiyotik yükleme dozlarının azaltılmasına gerek
yoktur.
 Yüksek oranda proteine bağlanan ve böbrek dışı
yollarla atılan antimikrobiyallerin (oksasilin,
eritromisin) eliminasyonu çok sınırlıdır
 Aminoglikozit ve vankomisin gibi terapötik indeksi
(güven aralığı) dar olan antibiyotiklerde düzenli olarak
plasma düzeyleri ölçülmelidir
 Doz ayarlaması ilacın
farmakodinamik
özelliklerine göre doz
değişikliği veya doz
aralığının değişikliği
şeklinde yapılabilir.
Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda
 Toksik metaboliti olan bitkisel ilaç dahil ilaçlardan
kaçınılmalı
 En az nefrotoksik olan ajan seçilmeli
 İlaç etkileşimi olasılığı varsa alternatif ilaçlar
kullanılmalı
 İlaç dozları hastanın böbrek fonksyonlarına göre
hesaplanmalıdır
Doz ayarlamasının yapılmadığı durumlar
 PenisilinG, İmipenem/Cilastatin
Nöromüsküler hipereksitabilite, myoklonus
 Konvülzyon, koma
Semi sentetik penisilinler, Sefalosporinler
 Trombosit fonksyonuyla interferans nedeniyle hemostatic defektler
Tetrasiklinler (doksisiklin ve tigesiklin hariç kesinlikle kontrendike)
 Antianabolik etki ile üre artışı
Nitrofurantoin
 Periferk nörit
Aminoglikozidler
 8.ci sinir hasarı
 Kaçınılmalı
 İlk doz GFR hesabına göre yapılmalı
Polimiksinler ve aminoglikozidler
 Nörotoksik







Solunum arresti ve ölüm