psikiyatride antikonvülzanlar - Klinik Psikofarmakoloji Bülteni

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1:1 (1990)
PSİKİYATRİDE ANTİKONVÜLZANLAR
Dr.BAksın SÜRMELİ (*)
ÖZET
Birçok antikonvülzan psikiyatrik bozuklukların (özellik­
le affektif bozuklukların), tedavisinde umut verici görün­
mektedir. Bunlardan Karbamazepin, Valporik asit ve Klonezepam’ın psikiyatrik bozukluklardaki etkinlikleri tartışıl­
mıştır.
Anahtar Kelimeler : Antikonvulzanlar, Karbamazepin,
Valporik asid, Klonezepam
Kli.Psikofarmakol. 1:1 (32-40) 1990
GİRİŞ
Karbamazepinin psikotropik etkilerinin olduğunun göz­
lenmesi ve psikiyatrik bozukluklann tedavisinde ek veya al­
ternatif bir seçenek olarak kullanılmaya başlanması ile kar­
bamazepin ve diğer antikonvuİzanların psikiyatrik bozukluk­
larda etkinlikleri araştırılmaya başlanmıştır. Klonezepam
hakkında çok az sayıda çalışma olmasına karşın, akut manik tablolarda ve panik bozukluğun tedavisinde yararlı ola­
bileceği, Valporik Asit’in bipolar bozukluğun tedavisinde,
tek başına veya lityumla kombinasyonunun etkili olduğuna
ilişkin izlenimler vardır. Phenytoin ise mizaç stabilize edici
potense sahip görülmektedir. Bu nedenle bipolar bozukluk­
ta etkili görülmemiştir. Burada, bellibaşlı antikonvulzanlann, psikiyatrik bozukluklardaki etkinlikleri üzerinde yapı­
lan çalışmalar ve elde edilen sonuçlan üzerinde bilinenler­
den derlenen bilgiler sunulacaktır.
KARBAMAZEPİN
1953 yılında C .J.Morel isimli bir kimyacı, İsviçre’de iminodibenzilin karbamoil bileşiğini sentez ederek, bunun güç­
lü bir antikonvulzif etki gösterdiğini iddia etmiştir. Daha
sonra farmakolog Demonjoz başkanlığındaki bir ekip tara­
fından klinik deneylere tabi tutulmuştur. 1963 yılında The­
obald ve Kunz, karbamazepin (5-karbamoil-5H-Dibenz
(b,f) azepin)’i sentez etmeyi başararak, Tegretol adı altında
antikonvülzan bir ajan olarak piyasaya vermişlerdir. Başlan­
gıçta, her yeni ilaç gibi çekingenlikle ve tedaviye yardım a
olarak kullanılmıştır. Bir süre sonra ilaçla ilgili deneyimler
arttıkça, karbamazepinin etkinliği ile ilgili şu temel görüş­
ler belirlenmiştir;
1 . E n iyi sonucu psikomotor, grand mal ve elementer
semptomatoloji’li parsiyel nöbetlerde verdiği,
2 . Antikonvülzif etkisinden bağımsız bir psikotropik et­
(*) Psikiyatri Doçenti, Gülhane Askeri Tıp Akademisi
SUMMARY
Anticonvulsants in Psychiatry
Many anticonvulsant agents have been found to be
effective in the treatment of psychiatric disorders;
especially the affective disorders. Among these agents,
carbamazepine, valporic acid and clonazepam were
discussed for their effects in psychiatric disorders.
Key Words : Anticonvulsants, Carbamazepine,
Valporic acid, Clonezepam
Bull.CIin.Psychopharmacol 1:1 (32-40) 1990
kisinin olduğu,
3
. Arttırılan dozlarda verildiğinde, yan etkilerinin sey­
rek olarak ortaya çıktığı belirtilmiştir.
Karbamazepin, antinevraljik etkisinden dolayı, trigemi­
nal nevralji’de ve polinöropatilerde, nörohormonal etkisin­
den dolayı diabetes insipidusta, nörotropik ve psikotropik
etkilerinden dolayı alkolü terk sendromunda ve diğer psiki­
yatrik bozukluklarda kullanılabilecek nörofarmasötik bir
ajan olduğu anlaşılmıştır (1,2).
Karbamazepin yapısal olarak trisiklik bir antidepresan
olan imipramin’e benzerlik gösterir. Karbamazepin etkin
bir antikonvülzan olup, özellikle kompleks parsiyel epilepsi­
de, grand-mal epilepside, trigeminal nevralji ve nöropatik
ağrı sendromlanmn tedavisinde etkin bir ajandır (Tablo1). Nörolojik literatürde karbamazepinin epilepside kullanı­
mı sırasında gözlenen, affekt değişiklikleri ile ilgili bir çok
yayın bulunmasına karşın karbamazepinin bipolar bozukluk­
ta kullanımı ile ilgili ilk yayınlar Japon kaynaklıdır (Takezaki ve Hanaoka, 1971; Okuma ve ark., 1973). ABD’de bipo­
lar bozukluğun tedavisinde, karbamazepinin etkinliği üze­
rinde çift-kör çalışmalar Ballenger ve takipçileri tarafından
yapılmıştır. Bu çalışmalar sonucunda, karbamazepinin bipo­
lar bozukluğun tedavisinde etkin bir ajan olduğu, ayrıca
unipolar depresyonlu bazı olgularda da faydalı olabileceği
vurgulanmıştır. Takibeden son 5 yılda yapılan çalışmalarda
karbamazepinin, bipolar bozukluğun tedavi ve profilaksisinde etkinliği konusu işlenmiş, özellikle lityuma cevap verme­
yen olgularda, daha belirgin etkinlik içinde olduğu görüşü
savunulmuştur. Karbamazepine olumlu yamt veren olgula­
rın büyük kısmında nörolojik ve EEG anormalliği saptan­
m ıştır^, 3-7).
Farmakoloji
Karbamazepin bir iminodibenzilin bileşiği olup klorpro-
P s i k iy a t r id e A n t i k o n v ü l z a n l a r / S Ü R M L L İ
TABLO 1
Karbamazepinin Psikiyatrik Endikasyonları
Etkili
Etkili Olabilir
Etkin Değil
Skiz of re nin in e k z a s e r b a s y o n u n d a k i
A k u t m a n i, B ip ol ar bo zu k l u ğ u n
A k u t b ip o l a r depresyon,
pr ofilaksisi,
A k u t u n ip o l a r depresyon,
eksitasyonlar,
K o m p l e k s parsiyel nö b e t le re
Sk izoa ffektif bozukl uk
Ep i z o d ik im pu ls k o n t r o l b o z u k l u ğ u
eşlik e d e n affek tif bo zu k l u k la r
( affe kt if se m p to m la rı için)
TABU) 2
Karbamazepinin Nörolojik Endikasyonları
Etkili
Etkisiz
E p i le p s i
Y o k s u n l u k n ö b e t le r i
K o m p l e k s parsiyel n ö b e t le r
T o n i k k lo ni k n ö b e t le r
Karış ık n ö b e t pa t e r n lc r i ( K o m p le k s parsiyel,
to n i k - k lo n ik veya diğer parsiyel veya jen era lize n ö b e t l e r )
Ağrı sendromları
T r i g e m i n a l nevralji
F a n t o m D u d a k ağrısı
D i ğ e r A ğrılı N ö r o p a t i k l e r
ma zi n im i p r a m i n ve o p ip r a m o l gibi ps ik o ak ti f aja nl ar a b e n ­
düşer. K a r b a m a z e p i n i n m e ta b o l iz m a sı d iğ e r an t ik o n v ü lz an -
ze r trisiklik b ir yapıya sahiptir. Ayrıca fenitoin, k l o ne za pe m
larla (p h e n y t o ın , p h e n o b a r b i t a l ve p r i m i d o n e ) b irl ikt e a r t a ­
ve f e n o b a r b i t a l gibi a n t ik o n vü lz an la r a b e n z e r yapısal özel­
rak, s e r u m d ü ze y le r in de d ü ş m e l e r g ö r ü lü r .
likler g ös te ri r. Bu iki yönlü yapısal özellik, o n u n h e m antiko n v ü lz a n , h e m d e p s ik o tr o pi k et kilerini açıklayabilir.
K a r b a m a z e p i n , beyaz veya hafif grimsi kristal bir toz
o lu p h af if acı lezzettedir. K a r b a m a z e p i n i n 200 m g ’lık oral
alınımlı ta b l e t f o rm la rı vardır. S ud a yavaş çöz ün ü r, oral alınım ından sonra %
15-25'i feçesle d e ğ i ş m e d e n dışarı atılır.
Y e m e k l e a l ın d ığ ı n da absob sivo nu artabilir.
Etki Mekanizması
K a r b a m a z e p i n i n etki m e k a n iz m a s ı üç ayrı te o r i ile açıklan m ak t ad ır .
1 . N ö r o tr a n s m i s y o n ü ze ri n e d e p r e s e edici etkisi : K a r ­
b a m a z e p i n izole b ir ak s on p r e p a r a t m d a , y ü k s e k d o z l a r d a
m e m b r a n geçirgenliğini, özellikle N a
ve K
ge çi rg enl iğ i­
Bir d o z a l ım ı n d a n yaklaşık 6 ssat s o n r a s e r u m pik sevi­
ni a z al ta r ak n ö r o n a l stabilizasyon o lu ş tu ra b ili r. Bu etki lit­
yes ine ulaşır, bu 2 12 saatlik bir ranj an l a m ı n a gelir. K a n d a ­
y u m u n etkisiyle b en z er lik gö sterir. T r i g e m i n a l ve glossofa-
ki k a r b a m a z e p i n i n % 70-80'i p r o t e i n e bağlı d u r u m d a d ır . Se­
ringeal n ev ra lj il er de ve f a n t o m f e n o m e n i n d e k i etkileri m u h ­
ru m seviyeleri; G az-likid k ro m o to g ra fis i, Y ü k se k basınçlı li-
te m el en , sinir im pu lsl arı nın s ina pt ik geçişlerini
kid k r o m o t o g r a f i v e im m u n o as s ay le r ile ölçülebilir.
e d e re k or ta y a çı km akt adı r. A n ti k o n v ü l z if etkisi ise ep i le p t i­
K a r b a m a z e p i n i n epilepsi için tedavi edici k an düzeyleri
depresse
form d eş ar jl ar ın yayılımı ve je n e r a l i z a s y o n u n d a rol ovnava n
g / m l , b ip o l a r b o z u k l u ğ u n te da vi s in d e ise 8 -12
ta la m u s ’un n ü k le u s ven tr ali s a n t e r i o r ’u n d a k i aktiviteyi spe si­
g / m l o l a r a k k a b u l edilir. Bir çok h a s t a d a d o za bağlı yan
fik ola rak d e p r e s s e etmesiyle o lu ş m a k ta d ı r . A yr ıca reti ku lo-
6 - 10
g / m l in ü ze ri n d e o ld u ğ u d u r u m ­
ta lam ik ve ta la m o k o r ti k a l p r o je k si y o n la r d a k i deşarj lar ı, hi-
la r d a o r ta y a çıkar. O r al d o z ve s e r u m seviyeleri arasındaki
p o k a m p u s a g el en a f fe re n tle rd ek i ve ta l a m u s t a n çık an ef fe­
et k ile r s e r u m dü ze yinin 9
ilişki, h a s ta la r ın b i r ç o ğ u n d a farklılıklar gö sterir. Bu k o n u ­
rent ba ğ l an tı la r d ak i aktiviteyi ve am ig d a l ve h ip o k a m p u s -
da, h a s t a l a r ı n ağırlığı, yaşı, seksi veya k o n u lm u ş tanılarıyla
tan t a la m u s a yayılımı azalttığı d ü ş ü n ü l m e k t e d i r .
ilgili açık bi r ilişki g ös ter il em em işt ir.
2 . Li mb ik sis tem e olan spesifik etkisi : K a r b a m a z e p i ­
K a r b a m a z e p i n , k ar ac iğ er d e m e ta b o l iz e olur, k a r b a m a z e ­
nin nö ro f a r m a k o lo ji si n in en ilginç yö nü , limbik ya pı lar a
pinin 10, 11 e p o k s id me tabolili, episo dı k b o zu k l u k la r ve tri­
olan spesifik affinitesidir. A m i g d a l o i d fokal n ö b e t l e r i su pr e-
g em in al n ev r o lj id e etkin olup, an t im a n ik ajan o la rak aktivi-
se e t m e d e etkili olduğu, am ig d al ve h i p o k a m p u s t a n çıkan
tesi b i l i n m e m e k t e d i r . T e d av in in ba ş la n g ıc ın da k a r b a m a z e p i ­
elektriksel projek siy on lar ı etk in bir şekil re in h ıb e ettiği, d ü ­
nin yarı ö m r ü 30 - 40 saattir, an ca k z a m a n la o luş an hepatik
şü n ü lm e k te d i r . E l ek tr oş ok ve diğe r uy arıcılarla o lu ş tu r u l a n
m e t a b o l i z m a s ı n d a k i artışa bağlı ol ar ak varı ö m r ü 20 saate
ep il ep to je n ik fokü s çalış ma lar ınd a, el ek tri k a k n v ı te n i n yavıl33
Kl ini k Psikof arm ak oloj i Bülteni 1:1 (1990)
m a s ı n a ek o l a r a k fo k ü s ü d e s ü p r e s e ettiği bildirilmiştir.
haft a içinde ce vap alınır. E ğ e r t e r a p ö t i k seviyeye ula şıldık­
L i m b ik yapıl arı n, e m o sy o n e l v e ko gni ti f fonksiyonlarla
ta n 2-3 h aft a s on ra, h a s t a d a yet erl i c e v a p a lı na m ıy o r s a al­
birlikte, d av r an ış ın te me l m e k a n i z m a l a r ı n d a görev aldığı d ü ­
te r n a ti f te d av il er d ü ş ü n ül m e lid ir . M a n i k ep i s o d o r t a şi d d e t­
ş ü n ü l d ü ğ ü n d e , k a r b a m a ç e p i n i n b u bö lg e le r e olan spesifik
te ise, s a d ec e k a r b a m a z e p i n te dav isi u y gu n olabilir. Şiddetli
etkisi o n u n p si k o tr o p i k et kilerini a ç ık la m a d a a n a to m it k bir
m a n ik da v ra nı şla rın d a h a ç a b u k k o n t r o l a l tın a al ın m a sı sağ­
te m e l olu şt ur a bi li r.
lanm al ıdı r. E k l e n e c e k an ti p s ik o ti k d o z l a r için k l o r p r o m a z i-
3
. N ö r o k i m y a s a l ve n ö r o e n d o k r i n etkileri : K ar b am a ze - nin 4 0 0 ( + - ) 1 0 0 m g ’ına ( h a l o p e r i d o l ’u n 6-10 nıg) eş d a ğ e r
pin, i m i p r a m i n ’in % 25 ine e ş d e ğ e r n o r a d r e n a li n r e u p t a k e
d oz la r gen ellik le etkilidir. D a h a y ü k s e k d o z l a r ted av iy e y ö ­
b lo k e r id ir . G A B A o lu ş u m u n u az alttığı k a b u l edilir. Bu etk i­
nelik c e va ba birşey ka tm ak s ız ın , y a n e t k il e r in ş id de ti ni a r tt ı­
sinin a n t ik o n v u lz if ve da vr an ış al an ı ü ze ri ne etkilerini açık­
rıcı risk taşırlar.
layıcı niteliği ü z e ri n e di k k a tl e r ç e ki lm ek te d ir . Ayrıca gluta-
A n ti p s ik o t ik ilaç tedavisi, k a r b a m a z e p i n i n te r ap öt ik se v i-
m a t düz e y le rin i azalttığı, bir am in o as it tr a n sm it t er olan
y el ere u la ş m a s ın d a n ve h a s t a d a kli nik ge l iş m e g ö r ü l d ü k t e n
T a a u r i n ’in be y i n d ek i düzey ler ini yü kselttiği ve asetilkolinin
s o n r a kesilmelidir.
str ia tal s ev iy el erd e artışına n e d e n o ld u ğu dü şü n ü lm e kt ed ir .
A f f e k ti f b o z u k l u ğ u n u z u n sür eli b ir b o z u k l u k olması,
D i a b e t e s in s ip it u s ta v a z o p r e s i n ’e b e n z e r etk iler gösterdiği,
u z u n süreli m e d ik a s y o n g e r e k t ir m e s i , a n t ip s ik o ti k le r i n bili­
ti r o id ve ko r ti zo l se k r es y o n u n u etkilediği, bü y üm e, prolak-
n e n y an etkileri ve ta r d if disk inezi riski ta ş ı m a l a r ı gö z ö n ü ­
tin v e a n t e r i o r hipofiz h o r m o n l a r ı n a etkisinin olmadığı bil­
n e alınd ığın da, affe ktif b o z u k l u ğ u n te d av is in i n s ü r d ü r ü l m e ­
dirilmiştir. A yr ıca , yavaş da lg a u y k u s u n u arttırdığı ve epilep-
sind e k a r b a m a z e p i n le h in e b ir t e r c ih söz k o n u s u olabilir.
tik uyku p a t t e r n l e r i n i n or m a li z e ettiği bil dirilmektedir.
Bu g e n e l bilgilerin ışığında k o n u y a b aktığ ımızda, ka rb a-
2 - Tedaviye Dirençli Manik Durumlar
m a z e p i n b ir a n t ik o n v ü lz a n o la r a k limb ik si ste m de oldukç a
M a n i k h as ta la r ın k ü ç ü k bi r b ö l ü m ü ; Li ty u ma , k a r b a m a -
etk in di r. L i m b ik b ö lg e le r d e s p o n t a n n ö b e t deşarjlarını ve
ze p in e veya h er ikisinin k o m b i n a s y o n u n a ve h a t t a yeterli
eşik altı t e k r a r l a y ı n el ektri ksel s tim u la s yo n la r üzerine, sup-
d oz ant ip sik ot ik ilaç il ave le rin e o l u m l u yanıt v er m ez le r .
r es s e edici fo n ks iyo n g ö rü r. A f f e k ti f b o z uk lu k la r da ki etki
Böyle d u r u m l a r d a k i a l t e r n a t i f t e d a v il e r E K T , v a l p o r ik asit,
m e k a n i z m a s ı açık değildir. K a r b a m a z e p i n beyi nd e oldukç a
c lo n a z e p a m ve e l o n id in e ’dir. B u n l a r d a n b a ş k a b ir kalsiyum
g en iş b ir a l a n d a r es ep tö rl er i etk iliyor g ö r ü n m e k te d i r. Peri-
k an a l bl ok e ri ola n v e r a p a m il h a k k ı n d a d a ak ut m a n i k ta b lo ­
ferik b e n z o d i a z e p i n r e s e p t ö r l e r (isim ler i per if eri k benz odi -
l ar da etkili olduği k ad a r, etkisiz o l d u ğ u ş ek li n de d e yayın­
a z e p in r e s e p t ö rl e r i o lm as ın a k a r ş ın aynı z a m a n d a M.S.S.
lar vardı r. Bu al a n d a E K T dış ın d a d iğ e r te d a v il e r iyi çalışıl­
d e b u l u n a n r e s e p t ö r l e r d i r ) ü z e ri n e agonist etkiler gösterir.
mış değillerdir. A n c a k söz k o n u s u ilaçl arla ilgili ol ar ak , az
G e r ç e k t e , g e r e k e p il ep s id e g e r e k s e affek tif b oz ukl ukt aki e t­
s ayıda r a p o r ve ç a lış m a la ra gö re; b u aj a n la r ı n tek b a ş la r ın a
ki m e k a n i z m a s ı ta m o la r ak b il i n m e m e k t e d i r (1).
veya birl ikt e v er il m e le ri dire nçl i o l g u l a r d a iyi so n u ç la r v e r ­
miştir (2, 10).
Karbamazepinin Psikiyatrik Endikasvonları
1 - Akut Mani
3 - Bipolar Bozukluğun Profilaksisi
K a r b a m a z e p i n , ak ut m a n in in te da vi s in de tek baş ına ve­
Çift k ö r k o n tr o l lü ç a lı ş m a la r d a d ah i l o lm a k üz ere , bir
ya an t ip s ık o tı k le r l e k o m b i n e h a l d e etkili bir ajandır. Bu n la ­
çok ça lışma b ip o l a r b o z u k l u k ta k i r e k k ü r r e n s l e r ü z e ri n d e
ra ek o la r a k ba zı h a s ta la r d a lityum la birlikte kullanılabi-
k a r b a m a z e p i n i n etkili o l d u ğ u n u gö s te r m iş ti r . P os t v e ark.
(1983) Li ty u ma dirençli ç a b u k ( r ap i d cy cl i ng ) tekr arl ayı cı bi­
lir-(2)
Birç ok
çalışma, k a r b a m a z e p i n i n
m an ik has taların %
p o la r b o zu k l u ğ u olan 7 h a s ta ü z e r i n d e k a r b a m a z e p i n l e y a p ­
50-71) in d e bel irgin ola ra k e tk in o ld u ğ u n u göstermiştir. Bu
tıkları ça lış ma da; s e ru m düz ey ler i o r t a l a m a 11.3
etk inl ik özel li kle lityuma yanıt v e r m e y e n veya lityumun yan
m a k ü z e r e 1.5 s en e k a r b a m a z e p i n k u ll a n ım ı s o n u c u n d a , yıl­
g / m l ol­
e tkile rini t o l e r e ed e m iy e n o lg u l a r d a d ah a belirgindir. Yine
lık e p i s o d sayısında c '< 60 d a n fazla b i r a z a l m a y an ı n d a, o r ­
bu et kinlik ç a b u k te kr arl ıya n b i p o l a r olgul ard a ve disforik
taya çıkan e pi so dl ar ın ş id de t ve s ü r e s i n d e de b ir a z a lm a ol­
m a n ik e p i s o d g e ç ir e n le r d e bel irginlik gösterir. Bu nu nla b e ­
d u ğ u n u g özl em işl erd ir. B ip o l ar b o z u k l u ğ u ola n olg u la rd a,
r a b e r ne vazık ki bi p o l a r b o zu k l u ğ u olanların (rc 15-20 si
pr ofilaksi ile ilgili ça lış m a la r u z u n s ü r e l e r g e r e k t i r e n çalış­
hiç b ir ilaca iyi ce vap s e r m e z l e r . Bu g r u b u n küçük bir kıs­
m a la rd ır. Ya kın z a m a n l a r d a ge r ç e k le ş ti r il e n ça lış m a la r so ­
mı k a r b a m a z e p i n ve lityum k o m b i n e s y o n u n a ( H e r ikisinin-
n u c u n d a ; k a r b a m a z e p i n i n p la s e b o y a g ö r e c,c 60-70 o r a d a
d e t e r o p ö t i k s evi ye ler de ku ll an ıl m as ı h al ind e) cevap ver ir ­
p rofilak si sağladığı g ö r ü lm ü ş t ü r . Y i n e d e ç a lı ş m a la r d a g öz ­
le n en diğ er ö n em li bir b u lg u d a , k a r b a m a z e p i n i n m a n ik rek-
l e r ^ . 8, 9).
E m n i v e t ve etkinlik aç ıs ın d an bakı ldığın da, akut man i
te d a v is id e ve b i p o l a r b o z u k l u ğ u n pr of il aks isi nd e lityum h a ­
k ü r e n t le r e , d e p r e s s if r e k k ü r e n t l e r i n p r o f il a k s is in d e n d a h a
fazla etkili o ld u ğ u d u r (11-13).
la en iyi ilaç k o n u m u n d a d ı r . K a r b a m a z e p i n i n bu aland aki
eks ikl ikl er ini n b a ş ın d a yeterli u z u n l u k t a klinik de ne yim e sa­
4 - Akut Depresyon
hip o l a m a m a s ı ve öl d ü r ü c ü o la b il e n hem et o lo jik yan etkiler
K o nt ro ll ü ça lış ma lar ve klinik g ö z l e m l e r k a r b a m a z e p i ­
g ö s te r e b il m e s id ir . Bu d u r u m k a r b a m a z e p i n i ikinci tercih
nin ak u t d ep re ss o n l u ( b i p o l a r veya u n i p o l a r o ls u n) h a s ta la ­
ed il en ilaç k o n u m u n d a t u t m a k t a d ı r . B u nl a r a rağm en k a r b a ­
rın k ü ç ü k bir k ıs m ı n d a etkili o ld u ğ u n u g ö s te r m iş tir .
Post ve ark (1986) t a r a f ı n d a n g er ç e k le ş ti r il e n b ir çalış­
m a z e p i n li tv u ma ilave veya a l t e r n a t i f bir ilaçtır.
A k u t m a n i d e etkinliğini t e r a p ö t i k seviyelere (en azın­
m a d a a k u t de p r es v o n l u 35 h as ta (11 u n ip o l a r , 24 b ip o la r )
Bir çok
nın c,c 26 s m d a m ü k e m m e l cevap, (:A 34 ü n d e ön e m li dü ze y­
m a n ik o!eu ted av isi nd e , t e r a p ö t i k seviyeye çıkıldıktan bir
d e iyilik d u r u m u s a p ta n m ış tı r . Bu d ü z e y l e r d e ce v a p la r 1-2
dan 8
g / m l ) u la ştı kta n s o n r a g ö s te r m e y e başlar
34
Psikiyatride A n t i k o n v ü lz a n l a r /S Ü R M E L İ
ha ft a iç in de ge rçe kleşmiştir ve bu d u r u m s p o n ta n iyileşme
1989 yılında gerçe kleştirdiğimiz b ir ça lış m a d a; G A T A
f a k t ö r ü n ü el em i ne ed en ön em ii bir özelliktir. Bu çalışmada
Psikiyatri A n a Bilim D alı n da m u a y e n e ve m u ş a h a d e edilen,
k a r b a m a z e p i n i n günl ük o r ta la m a do zu 1000 mg olarak b e ­
D S M - I I I tanı k rit erl eri ne g ör e s k izo fr eni k b o z u k l u k tanısı
lirtilmiştir. K a r b a m a z e p i n klinik p r a t i k t e d ep r es y o n tedavi­
k o n m u ş 24 er k e k hasta üz e rin d e ya pı lan b ir ça lış m a d a, ha s ­
sinde b il in e n etkili teda vil erl e ( A n t i d e p r e s s a n l a r ve E K T gi­
ta la ra te d a v id e n ön ce ve K a r b a m a z e p i n ile te d a v i d e n so n ra
bi) b aş arı sız o l d u ğ u n d a tek b aş ın a ku ll anı la bil ir (13).
B P R S uygulandı.
D e p r e s y o n d a kullan ıldığın da te r a p ö t i k seviyede (8-12
B P R S globa l pu anl arı a r as ı nd ak i farklılığın istatiksel
g / m l ) e n az 2-3 hafta ku ll anılmalıdır. Ç ü n k ü d e p re s y o n d a ­
ola ra k anl am lı düze yde oldu ğu o ld u ğu g ö r ü ld ü . Bu bulgu,
ki etkisi m a n i d e o ld u ğ u n d a n d a h a ge ç or ta y a çıkar.
k a r b a m a z e p i n ’in ps iko tro pi k et kisinin o ld u ğ u n u n istatiksel
5 - Epileptik Bozukluklara Eşlik Eden Psikiyatrik
Semptomlar :
h a s ta la r ın göster di kle ri psişik b o z u k l u k la r ı n d ü z e lti lm es i ile
Parsiy el k o m p l e k s n ö b et le r i ola n bir çok ha s ta d a affektiv it e d e oyna kl ık ve d ep r es yo n ta blo ya eşlik edebilir. K a r b a ­
m a z e p i n b u g r u p h as ta la r d a 6-10
ola ra k k anı tı o la r ak kabu l edi lebilir (1). Ö n c e l ik le epi lep ti k
ilgili a l a n d a k a r b a m a z e p i n ’in etkinliği k o n u s u n d a
birçok
a r a ş t ır m a yapılmıştır.
g / m l lik s er um düzeyle­
B u n l a r d a n Singh ve a r k a d a şl a r ın ı n g e rç e k le ş ti rd ik le ri
ri n d e n ö b e t l e r i n k o n tr o l ü n ü sağ la rk en, aynı z a m a n d a ikin­
ça lış m a d a da vr an ış bozu kl uk lar ı g ö s t e r e n 20 ep i le p t ik h a s ta ­
cil af f ek ti f s e m p t o m l a r ü ze ri n d e d e etkili olur. A n ca k bazı
ya g ü n d e 600-1000 mg. ar as ın da k a r b a m a z e p i n ve te d av i so­
o lg u la r d a, n ö b e t le r i n iyi b ir şe kilde k o n t r o l u n a karşın, d e p ­
n u n d a B P R S ile yapılan d e ğ e r l e n d i r m e d e h a s t a l a r ı n psişik
resyon ısrarlı bir şekilde sürebilir. Böyle d u r u m l a r d a karşıla­
b o z u k l u k la r ı n d a anlamlı d ü z e lm e n i n o l d u ğ u belirti lmi şt ir
şılan zo rl uk , bi r y an d a n an t id e p r e s s a n la r ın epilepsi eşiğini
(1). D i ğ e r ça lış ma lar dan elde ed i le n s o n u ç l a r g en e l ola rak
d ü ş ü r m e s i, diğe r y an d a n an ti ko n v u lz a n la r ı n siklik yapıdaki
aynı d o ğr u lt u d ad ır . Yine li ta r a tü r d e, psikiy at rik b o z u k l u k ­
an ti d e p r e s s a n la r ın , m e ta b o l iz m a la r ı n ı ar t tı r a r a k etkinlikleri­
larda, k a r b a m a z e p in in etkinliği ile ilgili o la r a k g erç ek leş ti ril ­
ni az alt m as ıd ır. B un la r a r ağ m en , e ğ e r d e p re s y o n şiddetli ve
miş bir çok ar aş tı r m a vardır. Bu ç a lış m a la r af f ek ti f b o z u k ­
ted avi g er ek t ir ec ek d üz e yd e ise an t id e p r e s s a n la r dikkatli
lukl arda , b o r d e r l in e kişilik b o z u k l u k la r ı n d a ve p os ttr a vm a-
bir şe k il de kullanılabilir. B u r a d a u n u tu l m a m a s ı gereken,
tik stres b o z u k l u ğ u n d a k a r b a m a z e p i n ’in te d av i etkinliği il '
M a p r o t i l i n ’in n ö b et ortay a çıkarıcı özelliğinin fazla ve kaçı­
ilgili o lu p ko n uy la ilgili bu lg u la r şö yledir :
nılması g e r e k e n p r e p a r a t o l d u ğ u d u r . D iğ e r siklik an t id e p ­
A k i r o K ish im ot o ve ark. (1983) af f ek ti f b o z u k l u ğ u ola n
re s s an la r klinisyenin g ö ze tim in d e, h a s ta n ın nörolojik d u r u ­
32 ha s ta da k a r b a m a z e p i n ’in p r of il ak ti k et ki le rin i ar aş t ır ­
mu ve antiko nvü l/ .an ın s e r u m seviyesinin m o n it er iz e ed il me ­
mışlar, S o n u ç ta 4 hasta t a m a m e n iyileşirken 20 h a s t a d a epi-
si koş u lu y la dikkatli bir şe kilde kullanılabilir. A slında diğer
sodla rı n sıklığında azalma, s e m p t o m l a r d a ha f i f le m e g ö r ü l­
s a k ın c al ar ın a karşın, böyle d u r u m l a r d a terc ih edilecek en
müşt ür . J a m e s C. Ba ll en ge r ve ark. (198 0) 9 m a n ik ve 13
uyg un g ru p , n ö be t eşiğine etkileri o lm ay an M A O I 'l er id ir .
d e p r e s s if h as ta ya al ter na ti f ted avi o la r a k k a r b a m a z e p i n uy­
6 - Epilepsiye Eşlik Eden Psikopatik Semptomlar :
g ula mışla rdır. Çif tk ö r p la se b o k o n tr o l lü b i r ça lış ma s o n u ­
Kom pleks
psikopatik
cun da , 9 m a ni k hasta nın 7’si nde kısmi d ü z e l m e d e n b el ir g ir
se m p t o m l a r ; ya iktal s e m p t o m l a r ola rak , ya da kr onik gidi­
iyileşmeye k a d a r etki sa ğla mışlardır. P l a s e b o v e r i le n l e r d e
şin ge ç son uçla rı ola rak or ta ya çıkarlar. K a r b a m a z e p i n ve
rel aps g ö r ü lm ü ş ancak te k r a r k a r b a m a z e p i n ve ri ld iğ i n d e ivi-
diğer an ti k o n v ü lz a n la r gen ellik le iktal ps ikotik s e m p t o m la ­
le şme ol m u şt u r. 13 d ep res if h as ta nı n 5 ta n es i bel irg in d e r e ­
rın ( n ö b e t aktivitesiyle b ast ır ıla n)
ce de iyileşmiş, pla se bo verilen 3 h a s t a d a ise s e m p t o m l a '
parsiyel
epilep siye
eşlik
eden
teda visind e, komp lek s
parsiyel epi lepsinin n e d e n ol duğ u kr o ni k gidişe bağlı psiko­
t e k r a r l a m ı ş t ı ^ 1 - 4, İS).
patik s e n d r o m u n g id er ilm esi ne o ra n l a d a h a etkilidirler. Bu
S te v e n L i p p e r ve ark. mn (1986) yap ti kla rı bir ç a l ı ş m a ­
son s e n d r o m u n n ed e ni b il in m e m e k t e d ir . A n tik o nv ü lz an la ra
da da D S M - I I I tanı k r it er le r in e g ö r e p o s t t r a v m a t i k str es
cevap v e r m e y e n ikincil ps ikotik s e m p t o m la r ın giderilmesi
b o zu kl u ğ u olan 10 hasta k a r b a m a z e p i n ile 5 haft a sü reyle
için, te dav iye bir ant ipsik otik ajan e kl en m es i en uygun y ön ­
tedavi edilmiş ve tedavi s o n u n d a tü m ha s ta la rı n s e m p t o m k ı-
te m d ir . Y ü k se k potensli bir an ti ps iko ti kin ( halo per idol gi­
rında belirgin şekilde az al m a s ap ta nd ığ ı bil dirilmiştir. B e n ­
bi) n ö b e t eşiği üze rin e etkisi çok azdır. D ü ş ü k potensli an-
z er bir ça lışma David L. G a r d n e r ve ark. (1 98 6 ) ta r a f ın d a n
tip sik o tik le r ( k lo r p r o m a z in , ti or ida zi n gibi) ku lla nm a k ta n
gerçekleştirilmiştir. L i te r a t ü r d e s kiz of ren ik b o z u k l u ğ u olan
kaç ınılmalıdır. K a r b a m a z e p i n . an ti ps iko ti k aja nla rı n kan d ü ­
ha s ta la rla yapı lan çalışmalar da vardı r. J .M
zeylerini düş üreb ilir, bu d u r u m h al o p er id o l için gösterilmiş­
ark. (1987) k r on ik skizofreni tanısı almı ş te da vi ye dirençli o
tir. B u n d a n dolayı yü ks ek doz a n ti p s ik o tı k le r gerekebilir
hasta ya k a r b a m a z e p in uyg ula mışla rdır. S o n u ç ta , güçlü nö ro -
( h a l o p e r i d o l ’un 20 mg do zu gibi), an c ak bir çok olguda
le pt ik le re ilave edilen k a r b a m a z e p i n ’in b e l im i n d ü z e l m e o r ­
6-10 m g / g i i n do zl ar yeterli b u lu n m u ş t u r . K o m p le ks parsiyel
taya çıkardığını belirtmişlerdir. T. W e t t e r l i n g (1 98 7) yaptığı
epilepsili olguların te dav isi ne k a r b a m a z e p i n l e başlanması
bir çalış ma da, D S M - I I I tanı k r i t e r le r i n e g ö r e k r o n ik skizof­
H e r r e r a ve
k o n u s u , geç ortay a çıkan ps ikotik s e m p t o m l a r ı n önle nme si
renik b o z u k l u k tanısı almış 14 k a d ı n h as ta ya üç ay süreyle
aç ıs ınd an, sp ek ül a tif ta rt ış m a la ra n e d e n olan bir ko nud ur .
600 m g / g ü n k a r b a m a z e p in ve rm iş ve B P R S ile d u r u m l a r ı
İkincil ps ikotik s e m p t o m la r ı ola n epi lep ti k hastaların çok
d e ğ e rl en di r il di ği n de h as ta la r d a belirli bir iyileş me nin o l d u ­
azın da, n ö b et le ri n k o nt r o l ü s ağ la ndı ğın da , psikoz pat ernin-
ğ unu sa p ta m ış tı r (1)
d e b ir k ö tü l e ş m e gelişir. E ğ e r bu s e m p t o m l a r kötüleşirse
G ö r ü l m e k t e d i r ki. değişik psikiy atrik b o z u k l u ğ u o la n la ­
ve ant ip sik ot ik tedaviye d ir e nç gelişirse, n öb et ler in seyrek
ra ek veya al te rn at if ola rak v eri len k a r b a m a z e p i n olumlu
ge l m e s in e izin v er en bir t u t u m ge re k e b il i r (n ö b et le r in E K T
bir etki g ö s te r m e k te d i r
gibi iyileştirici özellıği)( 15).
bağı msı z sonu çla rla da d e s t e k l e n m e k t e ve ilgili li te r a tü r d e
Skizo fren id e K u lla n ım ı :
para lellik g ö s te r m e k te d i r
Bu ilacın an t ik o n v ü lz ıf et k is in d e r
Ya ni k a r b a m a / e p i n ' i n ps ikotrn -
35
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1:1 (1990)
pik etkisi önemli ve yararlanılması gereken bir özelliktir.
Karbamazepin’in BPRS’nin subgrublarına olan etkisinin
(manyerizm ve postür, hallüsinatuvar davranış ve yönelim
bozukluğu semptom gruplan hariç), istatiksel olarak anlam­
lı olduğu tesbit edilmiştir (19).
Ehud Klein ve ark. (1983) yaptıkları bir çalışmada, eksite psikoz tanısı almış 23 hastayı karbamazepin ve haloperidol ile tedavi etmişler ve 20 hastaya ise kontrol amacı ile
plasebo ve haloperidol uygulamışlardır. Tedavi sonunda kli­
nik iyileşme BPRS ile değerlendirilmiş ve sonuçta karbama­
zepin ve haloperidol alan hastalardaki iyileşmeler kontrol
grubuna göre istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Ayrıca
BPRS subgruplarından 15 tanesinde belirgin bir düzelme­
nin olduğu saptanmıştır. Çalışma sonucundan da anlaşılaca­
ğı gibi karbamazepin sadece global psikotropik etkili bir
ilaç olmayıp ayrı ayn semptom gruplan üzerine de belirgin
iyileştirici etki gösteren bir ilaçtır (20, 21).
Çalışmalarımızdan elde edilen bulgular aynı doğrultuda
olup BPRS’nin subgruplanndan özellikle şüphecilik, duygu­
lanımda küntlük, depressif mizaç, emosyonel çekilme, anksiyete, gerginlik, suçluluk duygulan ve motor retardasyon gi­
bi semptom gruplan üzerine daha belirgin olmak üzere di­
ğer subgruplar üzerine de etkili olduğu tesbit edilmiştir.
Çalışma süresince hastalarda ortaya çıkan sübjektif yan
etkilerin tedavinin birinci haftasından sonra kaybolduğu gö­
rüldü. Ayrıca, hastalara tedavi öncesi ve tedavi sonrası uy­
gulanan EKG, rutin kan ve idrar tetkikleri bakımından gü­
venilir bir ajan olduğu izlenimini elde ettik. Bu izlenimi­
miz, özellikle ilacın psikotropik özellikleri açısından, yapı­
lan birçok çalışma sonuçlarıyla da aynı paralelliktedir (1).
8 - Skizofreninin Akut Dönemleri :
Akut ajite skizofrenik tablorda, karbamazepinin antipsikotik ajanlarla birlikte kullanımının yararlı olduğuna ilişkin
raporlar vardır. Bu çalışmalarda karbamazepinin özellikle
ajitasyon ve agresif davranışlar üzerinde yumuşatıcı etkisi
olduğuna ilişkin görüşler olmakla beraber, konuyla ilgili ve­
riler yetersizdir. Klinik uygulamada, tedaviye dirençli du­
rumlarda karbamazepin, antipsikotik ajanlarla kombine edi­
lebilir. Ancak hastadaki ajitasyonun, nöroleptiklere bağlı
akatizi olmadığından emin olunmalıdır. Buna karşın kısa et­
kili benzodiazepinler (ör; Loregepam 1-2 mg/2 saat) karba­
mazepin kullanılmasından çok daha konservatif bir yakla­
şımdır ve öncelikle denenmelidir. Eğer karbamazepin kulla­
nılacaksa, 8-12 g/m l kan düzeylerinde kullanılmalıdır. Kar­
bamazepinin skizofrenik bozukluğun uzun süreli tedavisin­
deki durumu çok iyi bilinmemektedir (1-4, 18).
9 - SkizoafYektif Bozukluk :
DSM-III ve DSM-III-R’da tanımlandığı üzere, bir tek
klinik antite olmaktan çok heterojen bir grup hastaları içe­
rir. Bu tanı, genellikle major periyotlar gösteren (manik ve­
ya depresif semptomlu), bu periyotlar dışındaki dönemler­
de, ısrarlı psikotik semptomlar sergileyen hastalar için uy­
gundur. Sınırlı sayıda yapılmış bir grup çalışmada karbama­
zepinin, bu grup hastaların tedavisinde yararlı olduğu belir­
tilmiştir. Lityuma benzer olarak, karbamazepin de kronik
psikotik semptomlar üzerine çok az etkili olarak, antipsiko­
tik ilaçlarla tedaviyede direnç oluşturabilirler.
10 - Skizofreniform Bozukluk :
Bu bozukluk, skizofrenik semptomlar gösteren, ancak 6
aydan kısa süren, sıklıkla premorbid fonksiyon seviyesine
dönüşün olduğu bir bozukluktur. Semptomlar genellikle
hızlı başlangıç ve yoğunlaşma gösterirler, bu tarzda semp­
tom bombardımanı altında kalan hasta konfüze ve şaşkınlık
içindedir. Prognozu tartışmalı olan bu bozukluğun tedavi­
sinde, karbamazepin kullanıldığına ilişkin yayın yoktur, an­
cak karbamazepin kullanılabilecek bir alan olarak kabul
edilir (1).
11 - Episodik Kontrol Bozukluğu :
Psikotik olmayan hastalann agressif ve impulsif davra­
nışlarının kontrol altma alınabilmesinde, karbamazepinin et­
kinliği ile ilgili az sayıda çalışma sonuçlan vardır. Söz konu­
su veriler genel bir yargıya yetecek düzeyde değildir. Ancak
kontrol bozukluğu olan hastalann kompleks parsiyel epilep­
sileri de varsa karbamazepin öncelikle seçilecek ajan duru­
mundadır.
Kontrol bozukluğunda seçilebilecek diğer ilaçlar, lityum
ve propranoldur. Epileptik olmayan kontrol bozukluğu ol­
gularında, klinisyen için tedavi ajanı seçmek kolay değildir.
Bazı çalışmalarda özellikle, organik beyin sendromlu olgu­
larda, propranolun etkili olduğu belirtilmiştir. Gene bu endikasyon için antipsikotikler kullanılabilir, ancak eğer hasta
psikotik değilse beklenen etki görülmeyebilir ve tardif diskinezi riski göz ardı edilmemelidir. Lityum nonpsikotik, episo­
dik şiddet gösteren olgulann tedavisinde daha umut verici­
dir (1,28).
12 - Nörolojide Kullanımı:
Karbamazepinin nörolojide kullanımı, Tablo 5-2 de gös­
terilmiştir. Antikonvülzan olarak veya psikayatride kullanı­
mında yan etkiler ve kan düzeyleri (6-10 g/m l) aynıdır.
Nöropatilere bağlı ağrıların, özellikle trigeminal nevraljinin
tedavisinde düşük dozlar ( ör; 200 mg) genellikle etkilidir­
ler. Eğer 2 hafta içinde, bu düşük dozla belirgin düzelme
sağlanamamışsa, antikonvülzan etki seviyelerine çıkılıp de­
nenmelidir. Gene sonuç alınamıyorsa, trisiklik bir antidrepressan denenebilir (1,27)
Karbamazepinin Uygulanımı:
Ön hazırlkta dikkat edilecek noktalar; Karbamazapin te­
davisi düşünülen hastaların, tıbbi öyküleri, özellikle kan ve
karaciğer hastalığı üzerinde yoğunlaştırılarak alınmalı, dik­
katli bir fiziki muayene yapılmalıdır. Tam kan sayımı, kara­
ciğer ve böbrek fonksiyonlarını içeren, laboratuvar testleri
yapılmalıdır. Hemolitik anormalliklerleri olan hastaların,
karbamazepinle tedavisi zorunluysa ciddi risk altında ola­
cakları kabul edilerek yakın tıbbi takip altında tutulmalıdır­
lar. Gene belirgin karaciğer bozukluğu olanlar, daha uygun
alternatif tedavilere alınmalıdırlar. Eğer karbamazepin teda­
visi zorunluysa, normal dozun 1/3 veya 1/2 si 5-7 günlük
bir süre içine yayılarak başlanmalı, daha sonra gerekli doza
ullaşılmalıdır (1).
Karbamazepine başlama: 12 yaşın üzerindeki hastalar­
da, karbamazepine ortalama 200 mg ile başlanmalıdır. Gün­
lük doz ortalama 200 mg dan fazla olmamak kaydıyla, terapötik seviyeye çıkıncaya kadar artınlır. Klinik duruma göre
dozajın yükseltilmesi sağlanır. Hastaneye alman akut manik
olgularda, doz günde 200 mg olarak artırılarak 800-1000
mg’a kadar çıkılır. Dikkat edilecek nokta, dozajdaki süratli
artırmalarda hastalarda ortaya çıkabilecek, bulantı ve kus­
ma, ataksi, uyuklama, baş dönmesi, beceri yitimi ve çift gör­
me gibi yan etkilerdir. Bunlar görüldüğünde, dozaj azaltılır
ve belirtiler kaybolduktan sonra, daha yavaş bir şekilde tek­
36
Psikiyatride Antikonvülzanlar/SÜRMELİ
rar yükseltilebilir. Genellikle, karbamazepinin eliminasyonu
nedeniyle belirtiler 5 gün sonra kaybolur ( 1).
Bipolar bozukluk için karbamazepinin tedavi aralığı
8-12 g/ml, epilepsi için 6-10 g/m l dir. İdame dozu olarak
ranj büyüktür (200-1600 m g/ gün ). Üretici firm dozajın
1600 mg/gün den büyük olmaması gerektiğini belirtmesine
karşın, bazı çalışmalarda 2200 mg/gün dozda uygun kan dü­
zeyleri rapor edilmiştir (21-25).
Karbamazepinin Lityumla Birlikte Kullanımı :
Bu kombinasyon, sık olarak lityuma dirençli bipolar bo­
zuklukta kullanılır. Bu kombinasyonda karşılaşılabilen
önemli bir nokta lityumla birlikte bir antipsikotik, belki bir
antiparkinsoniyen veya benzodiazepin grubu bir ajanın da
bulunmasıdır, böyle durumlarda, akut konfüzyonel bir tab­
lo gelişebilir. Ancak, Semptomların bastırılması da klasik
yaklaşımların yetersiz kaldığı durumlarda, tedaviye karbamazepin eklenebilir. Tedaviye yanıt alındığında, stabilize
edilmiş hastanın lityumunu azaltmak gerekir. Kötüleşen ol­
gularda ise lityumu tedaviden çekmek gerekir. Kural olarak
böylesi polifarmasi uygulanan olgularda, antikpsikotik doz­
ları minimanize etmek, klorpromazinin 300-400 mg/gün do­
zu veya eşdeğeri antipsikotik (ör; haloperidolun 608 mg/gün) dozuna inmek, uygundur. Gereksiz antikolinerjik ve
sedatifler azaltılmalı veya kesilmelidirler. Uygulayıcı için en
uygunu, hastasının mental durumunu takip ederek, ilaç toksisitesini destekler nitelikteki değişikliklerde söz konusu
müdahaleleri yapmasıdır. Doktor lityum yerine karbamazepinni daha az şiddetli semptomlar sergileyen manik tablo­
larda düşünmelidir. Yaşlılarda bu tür kombinasyonlardan,
ciddi nörolojik toksisite riski nedeniyle kaçınılmalıdır (26).
Hamilelerde Kullanım:
Karbamazepin ve diğer antikonvüİzanlar plasentaya ge­
çerler. Karbamazepinin teratonijitesi bilinmemektedir. Zor­
layıcı endikasyonlar dışında hamilelerde kullanılmamalıdır.
Karbamazepin tedavisi içindeyken, hamile kalanlarda, diğer
antikonvülzanlarda olduğu gibi, daha çabuk kesilerek bıra­
kılmalıdır. Karbamazepinin anne sütüyle salgılandığı bilinir.
Uygun ve yeterli bilgilerle konu aydınlatılıncaya kadar, psi­
kiyatrik semptomları için karbamazepinin hamile ve süt ve­
ren annelerde kullanılmaması önerilmektedir.
Yan Etkiler ve Toksisite:
Karbamazepinin ciddi bir çok yan etkileri olmasına kar­
şın (ör; hepatit, kan tablosunda bozukluklar ve döküntülü
dermatitler) bunlar çok seyrek görülürler ( Tablo 3).
TABLO 3 Karbamazepinin Yan Etkileri
Normal D ozda Görülen
Normal Dozun Altında
İdiyosenkrotik
Yan Etkiler
Yan Etkiler
Toksisiteler
Baş Dönm esi
Trem or
Kızanklık( döküntülü)
Ataksi
Bellek bozukluğu,
Lentiküler donukluk
Beceri kaybı
Konfiizyon (sıklıkla yaş­ Hepatit
Sedasyon
lılarda ve lityum veya
Disartri
nöroleptik kom binas­
ukluk
Çift görme
yonlarda).
Aplastik anemi
Bulantı
Kardiak iletim bozu k ­
Lökopeni
Gastroentestinal bozukluk
lukları ( iletim gecik­
Trombostopeni
Reversibl, orta şiddette
m esi)
lökopeni
Kan tablosunda b oz­
Gerçekten, bir çok nörolog karbamazepinin yan etkileri­
ni, phenytoinden çok daha fazla kabul edilebilir olarak gö­
rürler. Genellikle, bu yan etkilerin büyük kısmı, dozajda sü­
ratli bir yükselme veya aşın yüksek ilaç düzeylerinden kay­
naklanan nörolojik ve gastrointestinal semptomlardı(l).
Akut Konfüzyonel Durumlar :
Özellikle yaşlılarda, karbamazepin nöroleptiklerle ve/veya lityumla birlikte kullanıldığında, çok seyrek olarak da
yalnız başına, akut konfüzyonel durum ( toksik ensefalopati) yaratabilir. Lityum ve/veya nöroleptiklerle kombinasyo­
nunda, ağız kuruluğu, konfüzyon, ataksi, klonüs ve tremor
rapor edilmiştir ( Aynı hastalarda monoterapi sırasnda söz
konusu yan etkiler görülmemiş). Kombine tedavi başlanan
hastalarda mental durumun çok yakından takibi, ortaya çı­
kan belirtilerin ilaçlara bağlı olabileceği akla gelmelidir.
Toksik ensefalopati için bilinen risk faktörleri; organik be­
yin hastalığı ve yaşlılıktır. Zorlayıcı endikasyonlarda, söz ko­
nusu riskler, karbamazepin, lityum ve nöroleptiklerin en az
etkin dozlarda kullanımı ile enaza indirilebilir (20).
Hematolojik Toksisite:
Karbamazepin hem zayıf,hem de ciddi hematolojik toksisiteye sahiptir. Sıklıkla, kan sayımlarında önemsiz düşük­
lüklere ( ilaç seviyelerinden bağımsız) ve seyrek olarak da
ciddi veya irreversibl nitelikte, eritrosit, lökosit ve plateletlerden veya hepsinde birden depresyona neden olur. Litera­
türde, ciddi kan toksisitesi oranı, tedavi edilen 20000 hasta­
da bir ollarak gösterilmektedir. 1982 de aplastik anemi
(bunların 6’sı tedavinin birinci ayında) ve 17 agranülositoz
olgusu bildirilmiştir. Karbamazeipin tedavisinde söz konusu
yan etkiler nedeniyle yakın tıbbi takip ve gerektiğinde ila­
cın kesilmesi çok önemlidir. İlacın hematolojik yan etkileri­
nin izlenmesine ait prospektif bir kurallar dizgisi bulunma­
masına karşın; Tablo 4 ’de, Hart ve Easton (1982) tarafın­
dan literatür taraması ve klinik deneyimlere ait bilgilerden
esinlenerek tavsiye niteliğindeki derleme verilmiştir. Üretici
firma serum demiri ve retikülosit sayımlarının izlenmesini
önermektedir. Hastalarda ateş yükselmesi, boğaz ağrısı, sol­
gunluk, alışkın olmadıkları halsizlik, peteşiler, kolayca olu­
şan morarmalar veya kanamalar konusunda gecikmeden
doktorunu haberdar etmeleri gerektiği belirtilmelidir(16).
TABLO: 4
Karbamazepin Tedavisindeki Hastaların Hematolojik
Yönden İzlenmesi İçin Öneriler
★Tedavinin başlangıcında, kan sayımı yapılması
★Yüksek risk taşıyan hastaların, tedavinin başından iti­
baren yakın takibe alınması,
★İlk iki aylık dönemde 2 haftada bir kan sayımının tek­
rarlanması, bu süre içinde herhangi bir anormallik; olmama­
sı halinde, 3 ayda bir kan sayımı yapılması,
★Eğer nötrofiller 1500/mm3’ ün altına veYa lökositler
3000/mm^’ün altına inerse ilaç tedavisinin kesilmesi öneril­
mektedir.
Diğer Yan etkiler ve İlaç Etkileşimleri:
Karbamazepin, kalb içi iletimi yavaşlatır, bu nedenle
37
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1:1 (1990)
kalb iletim bozukluğu olanlarda tehlikeli olabilir. Bu özelli­
ği bilinen trisiklik antidepsessanlardan daha az tehlikelidir.
Ancak bir kural olarak ileri derecede kalb bloku olanlarda
kullanılmamalıdır. Karbamazepinin antidiüretik etkisi var­
dır, bu etkisi serum sodyumunda azalma yapabilir. Bu özel­
lik genellikle klinik kullanımda önemsizdir, ancak çok na­
dir durumlarda, ciddi hiponatremi görülebilir. Karbamazepin tedavisi sırasında, yeni mental semptomların ortaya çık­
ması durumunda, serum elektrolitlerinin kontrolü uygun­
dur. Uzun süreli karbamazepin tedavisindeki hastalarda ser­
best T3 ve T4 düzeylerinde azalma gösterilmiş olmasına
karşın, klinik olarak hipotiroidizm görülmez veya çok sey­
rektir. Karbamazepin, diğer antikonvülzanlara benzer ola­
rak, hepatik mikrozomal enzimler üzerinde aktive edici rol
oynar, bu nedenle diğer ilaçların yan ömürleri ve farmakokinetik özelliklerinde değişikliklere neden olabilir. Önemli
ilaç etkileşimleri Tablo 5’ de verilmiştir (20-25).
manik durumlarda ve bipolar bozukluğun profilaksisinde
yararlı olduğu belirtilmektedir. Çift kör ve plasebo kontrol­
lü bir çalışmada, günlük 1800-3000 mg valporik asit verilen
5 manik hastanın, 4’ünde belirgin düzelme görülmüştür. Lit­
yuma dirençli manik hastalarda, valporik asit kullanımının
sonuçlan çelişkilidir, ancak bazı araştırmacılar başanlı so­
nuçlar aldıklarını açıklamışlardır. Mevcut bilgilerimiz ışığın­
da, bilinen klasik tedavilere cevap alınamayan olgularda val­
porik asit tedavisi denenebilir.
Emrich ve ark. (28, 29) aynı şekilde valporik asitin, bi­
polar veya skizoaffektif olgulann profilaksisinde de yararlı
olduğunu 7 olgula bir çlışmada göstermişlerdir. Bu hastalar
tek başına lityum profilaksisine dirençli olgular olup, bunla­
ra uygulanan valproatın 800-1800 m g/gün dozlarıyla 48-102
g/m l kan düzeyleri elde edilmiş, 7 olgunun 6’sında kan
düzeyleri 0,5-0,8 m Eq/L olacak şekilde lityum karbonat te­
daviye eklenmiştir. (30).
Skizofreni:
TABLO: 5
Karbamazepinle Diğer İlaç Etkileşimleri
E tkilerini A zalttığı İlaçlar
M arfarin(Coumadin)
Ethosaxim ide(Zaronlin)
V alporic Asit(Depakene, Valontin)
C lonezepam (K lonopin)
Tetracycline
H aloperidol( kesin değil)
Beklenm eyen Etkilerin gör.İlaçlar
Siklik Antidepresanlar(kesin değil)
Phenytoin(Dilantin)
E tkilerini art t ırab ildiği ilaçlar
Digitaller
K arbam azepin düzeyini azaltan ilaçlar Phenobarbital
Prim idone(m ysoline)
Phenytoin(Dilantin)
K arbam azepin düzeyini arttıran ilaçlarEıythrom ycin
Isoniazid
Propoxyphene (Darvon)
Cim etidine(Tagam et)
Aşırı Doz Durumları :
Tek başına, aşırı doz karbamazepinin, neden olduğu
ölüm olgusu bildirilmemiştir. Buna karşın aşırı dozlarında,
bir çok nörolojik belirtiler ortaya çıkabilir. Trisiklik yapısı­
na karşın, karbamazepin trisiklik antidepressanlara oranla
çok az kardiak toksisite gösterir. Aşırı dozlannda ortaya çı­
kan belirtiler : Nistagmus, tremor, denge kusurları, midriasis, oftalmopleji, orofasiyal diskinezi, miyoklonus, derin ten­
don reflekslerinde artma veya azlma, rijidite epileptik nö­
betler, orta düzeyde solunum depresyonu, koma, sinüzal taşikardi ve atrioventriküler iletim gecikmeleri olarak bildiril­
miştir (26, 28).
VALPORİK ASİT
Valporik asit, miyoklonik ve jeneralize tonik-klonik nö­
betlere özellikle petit-mal nöbetler de eklenmişse etkilidir.
Ancak bu nöbetlerin kontrolunda ilk seçilecek ajan da de­
ğildir. Petit-mal nöbetlerinin tedavisinde ethosuximide’den
sonra tercih edilmelidir. Yakın zamanlarda, bipolar bozuk­
luğun tedavisinde, tek başına veya lityumla kombinasyonu­
nun etkili olduğuna ilişkin izlenimler edinilmiştir.
Psikiyatrik Endikasyonları :
1 - Bipolar Bozukluk :
Sınırlı sayıda çalışmalar olmasına karşın, valporik asitin
Skizofrenide, valporik asitin etkinliği ile ilgili çelişkili ra­
porlar vardır. Bir grup araştırmacıya göre (31), 900 mg/gün dozlarla yaklaşık olarak olguların yarısında (14/30) ya­
rar sağlandığı belirtilirken, diğer bir grup araştırmacı ise,
günde 750-3000 mg’lık dozlarla tedaviye alınan skizofrenik
olgularda kötüleşme olduğunu belirtmişlerdir. Bu ajanın,
çelişkilerin sürdüğü şimdiki durumda, skizofrenik bozuklu­
ğun tedavisinde kullanılması uygundur (31).
Farmakoloji :
Valporik asit, oral alınımdan sonra süratle emilir, eğer
boş mideye alınmışsa 1-2 saat, yiyecekle birlikte alınmışsa
4-5 sat sonra kandaki en yüksek seviyesine çıkar. % 80-95
’i proteine bağlanır. Karaciğer tarafından süratle metaboli­
ze edilir. Aktif metabolitleri bilinmemektedir. Yarı ömrü
yaklaşık 8 saattir. Kan düzeyi immunoassay veye gaz kromotografisi ile ölçülür. Bipolar bozuklukta ve epilepside nasıl
etkili olduğu bilinmemektedir. Ancak valporik asitin GABA seviyesini arttırdığı bilinmektedir. GABA’nın da beyin­
de inhibitor özellikli bir nörotransmitter olduğu bilinmekte­
dir. Deneysel olarak, ''picrotoxin" ve "biculculine" gibi GABA antagonistlerinin, konvülzif etkilerini valporik asitin blo­
ke ettiği gösterilmiştir (1).
Valporik Asitin Tedavide Kullanımı :
Valporik asitle tedaviye, yan etkileri minimalize edecek
bir tutumla başlanmalıdır. Başlangıçta 250 mg’lık tek bir do­
zun yemekle verilmesi en uygunudur. Dozaj, bulantı, kus­
ma ve sedasyonun durumuna göre 2-3 günde bir 250 mg
olarak arttırılır. Amaçlanan doz artınmı semptomlann kon­
trolünü sağlamakla birlikte en çok 1800 m g/gün’dür. Epi­
leptik bozukluklarda istenen kan düzeyleri 40-150 ug/m l’dir. Bipolar bozukluklarda ise, optimal kan düzeyleri kesin
olarak bilinmemekle birlikte, epilepsi için belirlenmiş ranjların uygun olduğu kabul edilmektedir. Valporik asit, kara­
ciğer bozukluğu olan hastalara verilmemelidir (29, 32).
Hamilelerde Kullanımı :
Hayvan deneylerinde, valporik asitin teratojenik etkisi
olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, hamilelerde kullanımı
kontrendikedir. Anne sütüne de geçtiği bilinen bu ajanın
emzirme süresince de kullanılmaması uygundur (29).
Yan Etkileri ve Toksisitesi :
Tedavinin başlangıcında ortaya çıkan bazı önemsiz yan
etkiler genellikle geçicidirler. En sık görüleni bulantıdır.
38
Psikiyatride Antikonvülzanlar/SÜRMELİ
Bulantı için, ilacın yemekle alınması veya uygun bazı mide
ilaçlarının kullanılması yeterlidir. Başlangıçta ortaya çıkan
sedasyon, tedavinin ilerlemesi ile birlikte azalma gösterir.
Ancak sedasyon, valporik asitin diğer antikonvülzanlarla
birlikte kullanılması durumlarında (özellikle phenobarbital
ile) ciddi bir problem olarak karşımıza çıkabilir (29).
Hematotoksisitesi ; Valporik asit hastalann % 15-30
’unda geçici ve dozaja bağlı transaminaz (SGOT, SGPT)
yüksekliğine neden olur. Bu yükselmeler tedavinin ilk üç
ayında maksimal düzeye çıkar. Bunlar ilaç dozunun azaltıl­
ması ile düzelir. Seyrek olarak, valporik asit hepatit gelişti­
rebilir. Bu bir ıdiyosenkrotik reaksiyondur ve insidansı
1/20.000 olarak belirtilmiştir. 1981 yılında 43 ölüm olgusu
rapor edilmiştir. Olguların tamamı, ilk altı aylık tedavi için­
deydiler. En riskli dönem ilk üç ay olarak kabul edilir. En
yüksek risk grubu, şiddetli epileptik nöbetler geçiren ve bu­
nun yanında mental retardasyonu veya diğer organik beyin
bozukluğu olan çocuklardır. 43 ölüm olgusunun sadece 6’sı
yalnız valporik asit kullanıyorlardı (29).
Nörotoksisite : Sedasyon, en sık görülen erken nörolo­
jik yan etkidir. Uzun süreli tedavide ise, en sık rastlanan
nörolojik yan etki tremordur. Bu yan etkiler problem olur­
sa, ilacın dozu azaltılabilir. Yüksek dozlarda ataksi görülebi­
lir. Seyrek olarak stupor, koma ve otomatik davranış bozuk­
lukları rapor edilmiştir (29).
Hematolojik Toksisite : Valporik asit kanama kompli­
kasyonu ile trombositopeni veya platelet fonksiyon bozuklu­
ğuna neden olabilir. Ancak bu durum, sadece yüksek doz
kullanan hastalarda görülmüştür. Valporik asit tedavisinde­
ki hastaların, her türlü cerrahi girişimlerinden önce, plate­
let sayımı ve kanama zamanlarının kontrolü gerekir (29).
Diğer Toksisiteleri : Seyrek olarak pankreatitis görüle­
bilir, yine seyrek olarak alopesi görüldüğü, alopesinin orta
derecede ve geçici nitelikli olduğu rapor edilmiştir (29).
İlaç Etkileşimleri :
Valporik asit hepatik enzimleri provake eder, böylece
karaciğerde metabolize olan ilaçların metabolizmalarını art­
tırarak, etkilerini azaltır (29).
KLONAZEPAM
Bir çok çalışma sonucuna göre, klonazepam (Rivotril),
akut manik tablolarda etkin bir ajandır. Bu etkinliğini 2-16
m g/gün dozlarda sağladığı belirtilmiştir. Ancak, klonazepamın manik tabloyu gerçekten düzeltip düzeltmediği, görü­
len iyileşmenin spontan olup olmadığı kuşkularının giderile­
bilmesi için, yeni çalışmalara gereksinim vardır. Gene de,
klonazepamın akut manik tabloların tedavisinde kullanılma­
sı konusuda, bilinen tedavilere cevap alınamadığı koşüllarda bir alternatif olabileceği bilinmelidir.
Diğer taraftan, sınırlı sayıdaki bazı çalışmalar, klonazepamın panik atakların önlenmesinde etkili olduğu şeklinde
izlenim vermişlerdir. Bu gerçekten böyle ise, bir benzodiazepin olan alprozolam’a iyi bir alternatif olacaktır. Çünkü
alprozolamdan daha uzun süreli etkisi vardır ve en önemli­
si alprozolamdan çok daha az bağımlılık riski taşır. Panik
ataklarda klonazepamın 1.5-5 mg/gün dozları kullanılır. Nö­
rolojide, değişik epileptik durumlarda kullanılır. Atipik dal­
gınlık (petit mal) nöbetlerinde, infantil spazmlarda, miyoklonik nöbetlerde ve bazı çocukluk epilepsilerinde kullanılır.
Petit mal epilepsilerde ethosuximide, parsiyel kompleks epi­
lepsilerde karbamazepin, phenytoin ve phenobarbital tercih
edilmelidir. Klonazepamın yan etkisi olan sedasyon, bu ila­
cın kullanımını sınırlayan bir özelliğidir (33-35).
KAYNAKLAR
1 . Özdemir, C., Sürmeli, B .A ., Söhm en, T., ve ark., : Skizofrenik
Bozuklukta Karbamazepinin Psikotropik Etkileri : G A T A Bülteni 31 :
493-502, 1989.
2
Ballenger, J.C., and Post, R.M .: Carbam azepine in
M anic-Depressive Illness: A Vew Treatment. Am. J. Psychiatry 137:782,
1980.
3 . Herrera, J.M ., Sramek, J.J., Costa J.F.: Efficacy o f Adjunctive
Carbamazepine in the Treatment o f Chronic Schizophrenia, Drugintell
Clin. Pharm. 31:355-358, 1987.
4 . Hakola, H .P .A ., and Lauluma, V.A.O .: Carbam azepine in
Treatment o f Violent Schizophrenics. Lancet 1:1358, 1982.
5 . Klein, E., Bental, E., Lerer, B., et al.: Carbam azepine and
H aloperidol in Excited Psychoses. Arch. Gen. Psychiatry 41:165,1984.
6 . Lıpınskı, J.F ., and Pope, H .G ., Jr.Possible Snergistic A ction
Between Carbam azepine and Lithium Carbonate in the Treatment o f
Three Acutely Manic Patients. Am . J. Psychiatry 139:948, 1982.
7 . Okuma, T ., Inanaga, K., Otsuki, S., et al.: A Preliminary
Doublebling Study on the Efficacy o f Carbamazepine in Prophylaxis of
manic depressive Illn ess. Psycopharmakology 73:95, 1981.
8 . Post, R.M ., Uhde, T .W ., Ballenger, J.C., et al.: Prophylactic
Efficacy o f Carbam azepine in Manik-Depressiv Illness. Am .J. Psychiatry
140:1602, 1982.
9 . Roy-Bym e, P.P., Joffe, R.T ., Uhde, T.W ., et al.: A pproaches to
the Evaluation and Treatment o f Rapid Cycling Affective Illn ess. Br.
J. Psychiatry 145:543, 1984.
10 . Schaffer, C .B ., Mungas, D., and Rockwell, E.: Successful
Treatment o f Psychotic Depression with Carbamazepine. J.Clin.
Psychopharmacol. 5: 233, 1985.
11 . Mattson, R .H ., Cramer, J., Collins, J.F., et al.: Com parison of
Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin, and Primadone in Partial and
Secondarily G eneralized Tonuc-Clonic Seizures. N.Engl. J. Med.
313:145,1985.
12 . Knesevich, J.W ., Zalcmann, S: J., and Clayton, P.J. Six-year
Followup o f patients with Carefully Diagnosses good-and poor-prognosis
Schizophrenia. Am. J. Psychiatry 140:1507, 1983.
13 . Post, R .M ., Ballenger, J.C., Uhde, T.W ., et al.: Efficacy of
Carbamazepine in M anic-Depressive Illness: Implications for Underlying
Mechanism. In R.M . Post and J.C. Ballenger, Neurobiology o f M ood
Disorders. Baltimore: Williams and Wilkins, 1984.
14
.
Evans,
R.W .,
G uatıen,
C.T.,:
Carbamazepine;
A
Neuropsychological and Psychiatric Profile. Clinical Neuropharm acology.
8:221-242, 1985.
15 . Julıen, R.M .: Carbamazepine: Mechanisms o f A ction, (eds)
Woodbury, D .M ., Penry, J.k., Pippenger, C.E ., Antiepileptic Drugs.
Second Edition, N ew York, Raven Press, 543-546, 1982.
16 . Hart, R .G ., and Easton, J.D .,: Carbam azepine and
H em atological M onitoring. Ann. Neurol. 11:309, 1982.
17 . Joffe. R .T ., Post, R.M ., Roy-Bym e, P.P., et al.: H em atological
Effects o f Carbam azepine in Patients with Affective Illness. Am . J.
Psychiatry 142:1196, 1985.
18 . Luchms, D .J.,: Fatal Agranulocytosis in a Chronic Schizophrenic
Patient Treated with Carbamazepine. Am. J. Psychiatry 141:687, 1984.
19 . Toy-Bym e, P.P., Joffe, R.T., Uhde, T .W ., et al : Carbam azepine
and Thyroid Function in Affectively III Patients. Arch. Gen. Psychiatry
41:1150, 1984.
20 . T nm ble, M R., and
THO M PSO N.
P.J.:
Anticonvulsant
Drugs, Cognitive Function, and Behavior. Epilepsia 24 (S u p p l.l):s:5 5 ,
1983.
21 . U H D E , T .W ., and POST, R.M .: Effects o f Carbam azepine on
Serum Electrolytes: Clinical and Theoretical Implications. J.Clin. Psychop­
harmacol 3:103, 1983.
22 . ZU C K E R , P., DA U M , F„ and CO H EN , M.: Fatal Carbam azepi­
ne Hepatitis J.Pediatr. 91:667, 1977.
23 . LEVY, R .H ., PITLICK, W .H.: Carbamazepine; Interactions
with other Drugs. (E ds) W oodbury,D.M ., Penry. J .K ., Pippenger. C .E . A n ­
tiepileptic Drugs. Second Edition, New York Raven Press. 497-505, 1982.
24 . A R A N A , G .W .. GOFF, D.. FRIEDM AN, H .. et al.: D oes Carbaniazepine Induced Lowering o f Haloperidol Levels Worsen Psychotic
Symptoms ? Am .J. Psychiatry 143:650, 1986.
39
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1:1 (1990)
25 . Kanter, G .L., Yerevanian, B .L ., and Cıccone, J.R.: Case Report
30 . H em dge, P.L., and Pope, H .G ., Jr. Treatment of. Bulim ia and.
o f a Possible Interaction Between Neuroleptics and Carbamazepine. Am.
J. Psychiatry 141:1101, 1984.
26 . Shukla, S., G odwin, C .D ., Long, L .E .B ., et al. Lithium.
Carbam azepin. Neurotoxicity and Risk Factors. Am . J. Psychiatry
141:1604, 1984.
Rapid. Bipolar. Disorder with. Sodium. Valproate: A. Case. R eport. J.
Clin. Psychopharmacol. 5: 229, 1985.
31 . Lautın, A ., Angnst, B., Glashon, S., et al.: Sodium. Valproatein.
Schizophrenia: Some. Biochemical. Correlates. Br. J.
Psychiatry
137:240-244, 1980.
27 . Philbert, A ., and Dam, M.: The Epileptic mother and. Her.
Child. Epilepsia 23:1247, 1982.
28 . E m nch, H .M ., Altmann, H ., Dose, M., et al.Therapeutic. Effects
32 . Lınnonlıa, M., Vıukan, M ., and. Hietala, O.: Effect of. Sodium.
Valproate on Tardive. Dyskinesia. Br. J. Psychialiy 129:114, 1976.
33 . Chouınard, G ., Young, S.N ., and. Annable, L.: Antim antic
Effects of. Clonazepam. Biol. Pschol. 18:451, 1983.
34 . Fretnhar, J.P., and. Alvarez, W .H .: U se of. C lonazepam in.
o f Gaba-Elrgic. Drugs in. Affective Disorders. A. Preliminary. Report.
Pharmacol. B iochem . Behav. 19:369, 1983.
29 . E m nch, H .M ., Zerssen, D .V ., Kisslmg, W., et al. Therapeutic.
Effect of. Valproate in. Mania.(Letter). Am. J. Psychiatry 138:256, 1981.
Two. Cases of. Acute. Mania. J. Clin. Psychiatry 46:29, 1985.
35 . Victor, B .S., Link, N .A ., Bİınder, R.L ., et al. U se o f
Clonazepam in. Mania and Schizoaffective Disorders. Am . J. Psychiatry
141:1111, 1984.
40