talasemi majörde klinik

TALASEMİ VE HEMOGLOBİNOPATİLER
TALASEMİ MAJÖRDE KLİNİK
Uz. Dr.Dilek Yazman
Lefkoşa Devlet Hastanesi, KKTC - Hematoloji Uzmanı
drdilekyaz@hotmail.com
Talasemi majör, homozigot veya çifte heterozigot beta talasemi hastaları için kullanılan bir
terminolojidir. Klinik olarak talasemi majörlü bir hasta olmak demek ise kan
transfüzyonuna bağımlı olmak anlamına gelir. Otozomal resesif geçen bu hastalık
sonucunda, beta globin zincirlerinin eksik üretilmesi, hiç üretilmemesi ve nonalfa/alfa
globin zincir sentez oranının; transfüzyon almamış, yenidoğanda ve fetusta (korion villus
sentezi veya amniosentez ile bulunan) 0.02’den küçük olması demektir. Bu oran 2
hastalıklı beta globin allelinin varlığında beta globin zincirinin yeterince üretilemeyip alfa
zincirlerinin oransal olarak baskın hale geçmesini yansıtır. Globin zincir sentezindeki bu
dengesizlik, beta genindeki mutasyon ile ilgili olarak değişiklik gösterir. β0 etkilenen allelde
hiç β zinciri üretilmediğini, β+ %10 civarında β zinciri üretimi olduğunu, β++ ise β globin
zinciri üretimindeki azalmanın çok sınırlı olduğunu gösterir. Serbest alfa globin zinciri
üretimindeki görece fazlalık klinik değişikliklerin temelini oluşturur (Tablo 1) (1).
Bu yolak içinde hastada ilk oluşan patolojilerden, temelde α zincirinin hücrelerde birikme
etkisi ve eritrositlerdeki hemoglobin eksikliğinin yol açtığı kronik hemolitik anemi
sorumludur. Ancak bu patolojilere sonradan, hastaların ikinci dekaddaki sorunlarının
başlıcalarından sorumlu olan demir birikimi eklenir. Demir, kan transfüzyonları ile,
gastrointestinal sistemden emilim, hemoliz ve inefektif eritropoezis ile demirin açığa
çıkması ile vücutta birikir. Bu son komplikasyonlar, birçok organda biriken demirin yol
açtığı organ hasarlanması ve işlev kayıpları ile ilgilidir. 1980’lerden sonra giderek
yaygınlaşan demir şelasyon tedavisi ve düzenli kan transfüzyon tedavileri ile hastaların
yaşam sürelerinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. 1960’larda doğan hastaların sadece
%40’ı 25 yaşına kadar yaşarken, standard tedavilerin ve daha iyi monitorizasyonun etkisi
ile 1970’li yllarda doğan hastalarda bu oran %96’ya ulaşmıştır(2). Bu belirgin ilerlemeye
rağmen, kalpte demir birikimi halen ölümlerin %70’inden sorumludur (3).
95
Uz. Dr. Dilek YAZMAN
Tablo 1: Alfa globin zincir fazlalığının etkileri
Aşırı serbest globin zinciri
Eritrosit içi birikim
Eritrosit membran hasarı
Eritrositlerde
Hemoliz
Kemik iliğinde
inefektif eritropoez
ANEMİ
Eritropoetin
üretimi artması
Demir emilimi
artması
Kemik iliği
genişlemesi
Kan
transfüzyonu
Demir
yüklenmesi
İskelet
değişiklikleri ve
Hipermetabolik
durum
Kardiyak ölüm
96
TALASEMİ MAJÖRDE KLİNİK
Demir birikimi, yer aldığı dokularla ilgili akut ve kronik patolojik süreçlere yol açar.
Talasemide bu süreçler:
1. Demirin kendisinin yarattığı etki: Retküloendotelyal sistemde depolanma sınırını
aştıktan sonra parankimal hücrelerde depolanmaya başlaması ile olur (4). Bu
parankimal depolanmanın ilk olarak vücudun en büyük demir deposu olan
karaciğerde başlayıp, belli bir yüklenme sonrasında diğer endokrin parankimal
organlar ve myokard hücrelerinde devam ettiği varsayılırdı. Ancak dokulardaki
birikimin belli bir sırayı izlemediği ve homojen bir tutulum da göstermediği bugünkü
bilgilerimiz arasındadır. Magnetik rezonans (MR) görüntüleme yöntemi ile yapılan
çalışmalar miyokard ve karaciğer demir birikimi arasında T2* yöntemi ile bir ilişki
kuramamıştır (5).
2. Demirin serbest radikal oluşumuna yol açan tepkimelerde yer alması: Demirin
+2 ve +3 değerleri arasında yükseltgenip indirgenme özelliği onu pekçok
biyokimyasal reaksiyonda elektron transferi yapan ideal atom olma özelliğini sağlar.
Bu özelliği sayesinde oksijen taşıma dışında enzim sistemlerinin çalışmasında
vazgeçilmez olmasına yol açar (6). Bu tepkimelerde ortaya çıkan serbest
radikallerin sonucunda endotel disfonksiyonu, akut organ disfonksiyonu ortaya
çıkar. Bunun en gürültülü şekilde gözlendiği organ kalptir.
Tedavi edilmemiş talasemide klinik değişiklikler:
Talasemi majörlü bebekler yaşamlarının ilk aylarında asemptomaktiktirler ve bu, doğumda
ana hemoglobinin HbF olmasından kaynaklanmaktadır. 4-6 ay civarında ise fizyolojik
HbFHbA dönüşümü gerçekleşir, HbA baskın duruma geçer. Bu nedenle bu dönemden
sonra semptomlar başlar. Klinik olarak yetersiz beslenme, solukluk, büyüme gecikmesi,
sık enfeksiyon geçirme baş gösterir. Etkin kan transfüzyonu tedavisi başlanmadığı
durumda hemoglobin 2 gr/dl’e dek düşebilir (7), progresif anemi ve metabolik stres kalp
yetmezliği ve ölüme götürür. İnefektif eritropoez, anemiyi kompanze etme çabası gösteren
kemik iliğini sürekli genişletir ve bunun sonucu kemik ekspansiyonu-incelmesi ve
deformitelerinin oluşmasıdır. Belirgin talasemik (mongoloid) yüz görünümü, ve diğer kemik
değişiklikleri oluşur. Osteoporoza yol açan diğer faktörler düşük hemoglobin düzeyleri,
hipogonadizm, folat eksikliği, hipoparatiroidi, hipotiroidi, demir yükü, desferoksamin ile
terapötik indeksi aşan yoğun tedavilerdir (8). Ayrıca ekstramedüller hematopoez aneminin
kompanzasyon mekanizması olarak çeşitli organomegalilere yol açar. Hepatomegali,
splenomegali oluşur. Masif splenomegali inguinale dek iner, hem abdominal rahatsızlık ve
bombe karın görüntüsüne hem de işlevsel olarak hipersplenizme yol açar. Hipersplenizm
daha derin anemi, pansitopeni, ve enfeksiyonlara yatkınlığı artırır. Tedavisiz çocuklar 5
yaşından önce kalp yetmezliği ve enfeksiyonlardan kaybedilirler.
Günümüzde standart tedavi; yaşam boyu 3-4 haftada bir verilen kan transfüzyonları ile
pretransfüzyonel hemoglobinin 9.5-10 gr/dl dolayında tutulması (9), bununla paralel
olacak şekilde serum ferritininin 1000 ng/mL’i geçmesi ile düzenli demir şelasyon
97
Uz. Dr. Dilek YAZMAN
tedavilerinin uygulanmasıdır. Ayrıca kan transfüzyonu ile bulaş olabilen hepatitis B
virusuna karşı etkin bağışıklama, enfeksiyonlara yatkınlık olması veya bazı hastaların
splenektomili olması nedeniyle koruma sağlamak için pnömokok, influenza ve grip
aşılarının düzenli uygulanmasıdır. Bu tedavilerle, anemi düzeltilir, normal büyüme, gelişme
ve aktivite sağlanır, intramedüller ekspansiyonun önlenmesi ile kemik deformiteleri
engellenir, ekstramedüller hematopoezise gerek kalmaması nedeni ile hepatomegali,
splenomegali ve böylelikle hipersplenizm ve sık geçirilen enfeksiyonlar engellenir.
Standart tedavi gören hastalarda beklenen klinik durumlar:
Düzenli kan transfüzyonunun sağladığı yaşamsal yarar yanında uzun dönemde ortaya
çıkacak olan en önemli yan etkisi, kanın içeriğindeki demirin organlarda birikimi ile
oluşacak klinik patolojilerdir. Düzenli transfüzyon talasemik hasta için günde 0.3-0.6
mg/kg/gün demir birikimi demektir. Demir birikiminin toksik etkisi kendini en çok kalp,
karaciğer ve endokrin organlarda (hipofiz, tiroid, pankreas, gonadlar) gösterir. Etkin
şelasyon tedavisi düzenlenemediği durumda hasta 20’li yaşlarda kalp yetmezliği ve
aritmiler yüzünden kaybedilir. Endokrin organlarla ilgili kısa boy (hipofizden büyüme
hormonu salınımına bağlı), diabetes mellitus (pankreasa bağlı), hipogonadotropik
hipogonadism (primer/sekonder amenore, prepubertal vücut yapısı), hipotiroidi,
hipoparatiroidi, ve multifaktöryel olarak osteoporoz (10) gibi komplikasyonlar oluşur.
Karaciğerde demir birikimi ve buna eklenen hepatitis B, C siroza dek ilerleyebilir. Tüm bu
komplikasyonlar, transfüzyon ve şelasyon tedavisini etkin bir şekilde uygulayabilen
talasemi hastalarında görülmemektedir. Tedaviye uyum sorunu olan veya tedaviye
ulaşamayacak durumda olan hastalarda bu komplikasyonları görmekteyiz. Kan
transfüzyonunun demir birikimi dışında enfeksiyon ajanlarını bulaştırma, immunolojik ve
nonimmunolojik transfüzyon reaksiyonlarına yol açması başka bölümlerde ele
alınacağından burada üzerinde durulmayacaktır. Kronik hemoliz ve hiperürisemi safra
taşları, trombotik süreçler ve sekonder gut hastalığına zemin hazırlar.
Talasemi majör hastasının en önemli klinik durumlarından biri de psikolojik olarak yaşadığı
sorunlardır. Bu sorunlarla uzman düzeyinde başa çıkılmaya çalışılmalıdır. Bu sorunlar,
yaşam boyu kan transfüzyonu, şelasyon tedavilerini uygulamak zorunda olan kronik
hastalığın psikolojisidir ve başa çıkılması güçtür. Bu hastaların sosyal ve çalışma hayatına
uyumları için çocuk yaştan başlayarak çaba gösterilmesi ve doğru yolun izlenmesi için
uzman psikolog desteği hem aile hem de hasta için gereklidir (1).
Sonuç olarak talasemi majörde bugün iyi standartlara ulaşan klasik tedavi yöntemleri, şu
andan itibaren talasemi hastalarını normal yaşam sürebilecek kronik hastalık sınıfına
sokmaktadır. Klinisyenler için hedef, kök hücre naklinin uygulanamayacağı hastalarda bu
standartların uygulanması için uğraşmanın yanında demir şelasyon yöntemlerinin
geliştirilmesi için çaba harcamak olmalıdır.
98
TALASEMİ MAJÖRDE KLİNİK
Kaynaklar:
1.
Guidelines for the clinical management of thalassaemia. Thalassaemia international federation. April
2000.
2.
Borgna-Pignatti et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with
transfusion and deferoxamine. Haematologica 2004;89(10):1187-1193.
3.
Borgna-Pignatti et al. Survival and disease complications in thalassemia major. Ann N Y Acad Sci
1998;850:227-231.
4.
Andrews NC. Disorders of iron metabolism. NEJM 1999;341:1986-1995
5.
Anderson LJ et al. Cardiovascular T2–star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of the
myocardial iron overload. Eur Heart J 2001;22(23): 2171-2179.
6.
Aydınok Y. Talasemide demir yükü. 1.Uluslararası Talasemi Yaz Okulu. 22-26 Nisan 2000.
7.
Yazman D: Medikal tedavi, cilt 1,bölüm 96, s 875-879, Antıp Yayınevi, 2003
8.
Vergin Canan. Talasemili hastalara multidisipliner yaklaşım. 3.Uluslararası Talasemi Yaz Okulu ve Avrupa
Transfüzyon Tıbbı Okulu. 20-25 Nisan 2004.
9.
Cazzola M et al. A moderate transfusion regimen may reduce iron loading in beta-thalassaemia major
without producing excessive expansion of erythropoiesis. Transfusion 1997;37(2):135-40.
10. Canatan D. Talasemide iskelet sorunları. 1.Uluslararası Talasemi Yaz Okulu. 22-26 Nisan 2000.
99