Böbreküstü Bezi Hormonları
advertisement
Ders slaytları, konuyu daha iyi anlamanıza yardımcı olması için hazırlanmıştır. Sınavlarda “Guyton, Tıbbi Fizyoloji” kitabındaki ilgili bölüm konuların tamamından sorumlu olduğunuzu unutmayınız. Başarı dileklerimle. Doç. Dr. Atilla Uslu Doç.Dr. Atilla Uslu • Her biri yaklaşık 4 gr ağırlığında olan “Böbreküstü (Adrenal) Bezler” her iki böbreğin üst kutbuna erleşmişlerdir. • Böbreküstü bezi, adrenal medulla ve adrenal cortex olmak üzere iki farklı bölümden oluşmuştur. Adrenal bezler, inferior, orta ve süperior suprarenal arterlerden kan alırken sadece suprarenal ven tarafından drene edilir. Korteksten medullaya zengin kan akışı, kapsüler arterler ve meduller arteriyoller ile sağlanır Böbreküstü Bezi Korteksi (adrenal cortex) üç farklı tabakadan oluşmuştur. 1). Zona glomeruloza (Mineralokortikoidler): • Korteksin %15’ini oluşturur. • Aldosteron salgılar, • Aldosteron sentetaz enzimi bulunur. • Salgısı anjiyotensin II ve K+ iyonu konsantrasyonu tarafından kontrol edilir. • Her iki durum aldosteron salgılanmasını uyarır. • Ekstrasellüler sıvı Na+ ve K+ düzeyini etkiler. Böbreküstü Bezi Korteksi (adrenal cortex) üç farklı tabakadan oluşmuştur. 2). Zona fasikülata (Glikokortikoidler): • Korteksin %75’ini oluşturur. • Glikokortikoidlerin (kortizol ve kortikosteron) yanı sıra az miktarda adrenal androjenler ve östrojenler salgılar, • Bu hücrelerin salgıları büyük ülçüde adrenokortikotropik hormon (ACTH) aracılığı ile hipotalamus-hipofiz aksı tarafından kontrol edilir. • Kan glikozunu artırması yanı sıra yağ ve protein metabolizması üzerine de etkileri vardır. Böbreküstü Bezi Korteksi (adrenal cortex) üç farklı tabakadan oluşmuştur. 3). Zona retikülaris (Androjenler): • Korteksin %10’nu oluşturur. • Adrenal androjenler dehidroepiandesteron (DHEA) ve androstenedion ile az miktarda östrojen ve bazı glikokortikoidler salgılanır. • Bu hücrelerin salgılarıda adrenokortikotropik hormon (ACTH) tarafından kontrol edilir. • Ancak, kontrolde hipofizden salgılanan kortikal androjen uyarıcı hormon - cortical androgen-stimulating hormone (CASH)’da rol oynar. Böbreküstü Bezi Medullası (adrenal medulla) bezin merkezinde bulunur. Adrenal medulla: • Böbreküstü bezin %20’sini oluşturur. • İşlevsel olarak sempatik sinir sistemi ile ilişkilidir. • Sempatik uyarıya yanıt olarak epinefrin (E) ve norepinefrin (NE) nörohormonlarını salgılar. • Vücutta sempatik sinirlerin doğrudan uyarılmasında ortaya çıkan etkilere neden olur. • Glikokortikoid hormonların yapımında kullanılan kolesterolün %80’i LDL aracılı olarak kandan sağlanır. • ACTH hem LDL reseptör yapımını arttırır hem de kolesterolü LDL’den ayıran enzimlerin aktivitesini arttırır. Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) DHT: dihydrotestosterone Mineralokortikoidler: • Aldosteron: Çok güçlü, mineralokortikoid aktivitenin % 90’ından sorumludur. • Dezoksikortikosteron: Aldosteronun 1/30 kadar etkilidir ancak çok az salgılanır. • Kortikosteron: Hafif mineralokortikoid aktiviteye sahip. • 9α - Florokortizol: Sentetik, aldosterondan hafif daha güçlü. • Kortizol: Mineralokortikoid aktivitesi çok az ancak fazla miktarda salgılanır. Glikokortikoidler: • Kortizol: Çok güçlü, glikokortikoid aktivitenin %95’inden sorumlu. • Kortikosteron: Toplam glikokortikoid aktivitenin %4’ünden sorumlu ancak kortizole göre daha az güçlü. • Kortizon: Sentetik, hemen hemen kortizol kadar güçlü. • Prednizon: Sentetik, kortizol den 4 kat güçlü. • Metilprednizon: Sentetik, kortizol den 5 kat güçlü • Deksametazon: Sentetik, kortizol den 30 kat güçlü Adrenokortikal Hormonlar Plazma Proteinlerine Bağlanırlar. Kortizol. • Plazmada Kortizol’ün yaklaşık % 90-95’i plazma proteinine bağlanır. • % 80 Kortizol Bağlayan Globülin : Transkortin • % 10 Albumin • % 5 Serbest şekildedir. • Plazma proteinlerine yüksek derecede bağlı olması nedeniyle yarı ömrü nispeten (60-90 dk) uzundur. Aldosteron. • Plazmada Aldosteron’un sadece % 60’ı plazma proteinine bağlanır. • % 40 Serbest şekildedir. • Plazma proteinlerine düşük derecede bağlı olması nedeniyle yarı ömrü oldukça (20 dk) kısadır. • Adrenal steroidler başlıca KC’de yıkılırlar ve özellikle glukuronik asit ve daha az ölçüde sülfatları oluşturmak üzere konjuge olurlar. • Bu maddeler inaktiftir ve mineralokortikoid veya glikokortikoid aktiviteleri yoktur. • Konjuge maddelerin %25’i safra ve dışkı yoluyla, %75’ise dolaşıma katılır. • Plazma proteinlerine bağlanmazlar, ileri derecede çözünür durumdadırlar ve böbreklerden kolayca filtre edilip idrara atılırlar. • KC hastalıklarında inaktivasyon hızı ve böbrek hastalıklarında ise inaktif konjugatların atılma miktarı azalır. • Aldosteron : plazma normal değeri 6 ng/dl, salgı hızı, 150 µg//gün’dür. • Kortizol : plazma normal değeri 12 µg/dl, salgı hızı, 15-20 mg//gün’dür. Mineralokortikoid Yetersizliği Böbreklerden Aşırı Miktarda NaCl Kaybına ve Hiperkalemiye Yol Açar. • Böbreküstü bezi korteks salgısının toplam kaybı durumunda eğer aşırı tuz tedavisi veya mineralokortikoid enjeksiyonu yapılmadığı durumlarda hasta genellikle 3 -15 gün içinde ölür. • Mineralokortikoidlerin yokluğunda, ekstrasellüler K+ artar, Na+ ve Cl- azalır. • Ekstrasellüler sıvı hacmi ve buna bağlı kalp debisi azalır, ölüm ile sonuçlanan şok benzeri bir tablo gelişir. • Tedavide aldosteron ve mineralokortikoid uygulamaları hayat kurtarıcıdır. • Glikokortkoidler fiziksel ve mental stresin zararlı etkilerine karşı koymada aynı ölçüde gereklidir. Aldosteron Adrenalden Salgılanan Başlıca Mineralokortikoid’dir. • Adrenokortikal salgılardaki mineralokortikoid aktivitenin hemen hemen %90’ı Aldosteron tarafından sağlanır. • Korteksten salgılanan başlıca glikokortikoid olan kortizol’de önemli miktarda mineralokortikoid aktiviteye sahiptir. • Aldosteron’un mineralokortikoid aktivitesi Kortizol’den 3000 kat fazladır. • Kortizol’ün plazma konsantrasyonu Aldosteron’dan 2000 kat fazladır. Aldosteron Böbreklerde Na+’ın Geriemilim ve K+’un Sekresyon Düzeyini Artırır. • Aldosteron özellikle toplayıcı kanal tübül hücrelerindeki esas hücrelerde ve daha az ölçüde distal tübül hücrelerinde Na+’ın geri emilimini ve K+’un sekresyonunu artırır. • Yüksek aldosteron düzeyi bu iki iyon üzerinde güçlü etkisi vardır. • Aldosteron yokluğunda ise idrarla günde 1020 gr Na+ kaybına neden olur, K+ ise hücredışı sıvıda korunur. Yüksek Miktarda Aldosteron Hücredışı Sıvı Hacmini ve Kan Basıncını Artırır, Ancak Plazma Na+ Konsantrasyonuna Çok Az Etki Gösterir. • Aldosteron böbreklerde Na+’un atılma hızını azaltmada güçlü bir etkiye sahip olmasına rağmen hücredışı sıvının Na+ düzeyinde çok az bir artışa neden olur. • Ancak bu küçük artış bile susamayı uyarır ve su alımını artırır. Şekil. Köpeklerde, aldosteronun 20 kat artıracak şekilde infüzyonunun 2. gününde arter basıncın artması ve idrarla sodyum atılmasının normale dönmesi ile birlikte sodyum retansiyonundan “kaçış”. (Normokalemi: 4.5 mEq/L): (Hipokalemi: 2 mEq/L): Yüksek miktarda aldosteron salgısı plazma K+ konsantrasyonunda çok ciddi bir azalmaya neden olur. • AP hiperpolarize, • Kas zayıflığı, • Kardiyak aritmiler • Glukoz intoleransı (Hiperkalemi: 5 mEq/L): İleri derecede aldosteron azalması ise plazma K+ konsantrasyonunda çok ciddi bir artışa neden olur. • AP daha az polarize, • Kas zayıflığı, • Kardiyak aritmiler • Kalp yetmezliği • Yüksek miktarda aldosteron salgısı toplayıcı tübülerin esas hücrelerinde Na+’un geri emilimi için K+ değişimini sağlar. • Ayrıca kortikal toplayıcı tübüllerin interkale hücrelerinde Na+ ile değişmeli olarak H+ iyonlarının salgılanmasına ve hafif derecede alkoloza neden olur. • Aldosteron böbrek tübülleri üzerinde gösterdiği etkileri ter ve tükrük bezlerinde de gösterir. • Ter bezlerinde : NaCl geri emilimini arttırır. • Tükrük bezlerinde : NaCl geri emilimi, K+ ve HCO3- atımını sağlar. • Barsaklarda : Na+ absorbsiyonunu belirgin bir şekilde arttırarak dışkı ile Na+ kaybını önler. • Aldosteron yokluğunda emilemeyen NaCl ve su, ishale (Diarrhea) neden olur. • Steroid bir hormon olan aldosteron, diğer steroid hormonların kullandığı hücre içi sinyal yolakları kullanır. • Yapılan proteinler, bir veya daha fazla enzimin ve hücre membranında Na+, K+ ve H+ transpotunda görevli taşıyıcı proteinlerin bir karışımıdır. • Özellikle Na+/K+ pompasının çalışmasını sağlayan Na+K+ ATPaz enzimi sentez edilir. • Aldosteron salgısının düzenlenmesi hücredışı sıvı/elektrolit konsantrasyonları, kan hacimi, arter basıncı ve böbrek işlevleri ile yakından ilgilidir. • Aldosteron salgısının düzenlenmesi, kortizol ve androjenlerden tamamen bağımsız bir şekilde kontrol edilir ve 4 önemli faktör rol oynar. 1) Hücredışı sıvıda K+ artışı, aldosteron salgısını önemli ölçüde artırır. 2) Hücredışı sıvıda Na+ artması aldosteron salgısını çok az azaltır. 3) Renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonu aldosteron salgısını önemli ölçüde artırır. 4) Ön hipofiz bezinden salgılanan ACTH, aldosteron salgısı için gereklidir ancak salgı hızını kontrol etme etkisi azdır. Hücredışı sıvıda K+ artışı ve Renin-anjiyotensin-aldesteron sisteminin (RAAS) aktivasyonu aldosteron salgısının düzenlenmesinde çok güçlüdür. Glikokrotikoid’ler, kan glikoz düzeyini önemli ölçüde artırdıklarından dolayı bu ad verilmiştir. • Adrenokortikal hormonların glikokortikoid aktivitesinin en az % 95’i hidrokortizon olarakta bilinen kortizol salgısından kaynaklanır. • Buna ek olarak, az salgılanmakla birlikte önemli miktarda glikokortikoid aktivite kortikosteron ile sağlanır. *Cortisol - Dehidroepiandrosteron (DHEA) Glikoneogenezin Uyarılması. Kortizol ve diğer glikokortikoidler bilinen en önemli etkisi, KC’de glikoneogenezi uyarma hızını 6-10 kat artırma yeteneğine sahip olmasıdır. Kortizol bunu 2 yolla başarır. 1) KC hücrelerinde amino asitleri glikoza çevirmek için gerekli tüm enzimleri artırır. 2) Başta kas olmak üzere KC dışı dokulardan amino asitlerin mobilizasyonuna neden olur. Hücreler Tarafından Glikoz Kullanımın Azaltılması. • Kortizol aynı zamanda, vücuttaki tüm hücrelerin glikoz kullanım hızını orta derecede azaltır. • Kortizolün, glikozun hücreye girişi ile yıkımı arasındaki bir noktada glikoz kullanımını yavaşlattığı sanılmaktadır. Kan Glikoz Konsantrasyonunun Artması ve “Adrenal Diyabet”. • Klasik olarak glikoneogenez hızının artması ve hücrelerde glikoz kullanımının hızında azalmaya, kan glikoz düzeyinde artışa neden olur. • Bu durum insülin salgısında artışa neden olur ancak, bu artış plazma glikozun kontrolünde normalde olduğu gibi etkili değildir. • Tam olarak anlaşılmayan nedenlerle, yüksek düzeyde glikokortikoid başta iskelet kası ve yağ dokusu olmak üzere bir çok dokunun, insülinin glikoz alımı ve tüketimini uyarıcı etkilerine karşı duyarlılıklarını azaltır. • Olası bir mekanizma, glikokortikoidlerin etkisi ile yağ dokusundan mobilize olan yağ asitlerinin, insülinin dokularda etkilerini bozmalarıdır. Kan Glikoz Konsantrasyonunun Artması ve “Adrenal Diyabet”. • Aşırı glikokortikoid salgısı, aşırı miktarda büyüme hormonu bulunan kişilerde görülene benzer şekilde karbonhidrat metabolizması bozulur. • Kan glikozunda artış bazan normalin %50 veya daha fazla olabilir ve bu duruma “adrenal diyabet” denir. • Adrenal diyabette insülin verilmesi kan glikoz düzeyini sadece orta derecede düşürür. • Pankreatik diyabette alınan yanıtı oluşturamaz, çünkü dokular insülinin etkilerine dirençlidirler. Hücresel Proteinlerde Azalma. • Kortizol KC hariç diğer tüm dokularda, protein katabolizması sonucunda protein depolarını azaltırken aynı zamanda amino asit transportunu da azaltır. • Kaslarda ileri derecede yıkım ve lenfoid dokularda bağışıklık işlevlerinde önemli ölçüde azalma görülür. Kortizol, KC ve Plazma Proteinlerini Artırır. • Vücutta proteinler azalırken, KC proteinleri artmaya başlar. • Kortizol, KC’de protein sentezi için enzimleri ve amino asit taşınmasını artırır. • KC’de sentezlenen proteinlerin mobilizasyonunu artırarak kan plazma protein düzeyini artırırlar. Yağ Asitlerinin Mobilizasyonu. • Kortizol kastan amino asit mobilizasyonunu artırdığı gibi, yağ dokusundan da yağ asitlerinin mobilizasyonunu artırır. • Plazma düzeyi yükselen serbest yağ asitleri, hücrelerin açlık ve stres durumlarında enerji kaynağı olarak kullanma önceliklerini glikozdan yağ asitlerine kaydırırlar. Yüksek Miktarda Kortizole Bağlı Şişmanlık. • Fazla miktarda kortizol salgılayan kişilerde “bizon gövde” ve “aydede yüz” olarak adlandırılan özel tip şişmanlık gelişir. Fiziksel ve nörojenik streslerin hertürü ön hipofizden hızla aşırı miktarda ACTH salınmasına neden olur ve bunu izleyen dakikalar içinde adrenal korteksten kortizol salgısı artar. Kortizol salgısını artıran farklı stres tiplerinin bazıları : • • • • • • • • Her tip travma Enfeksiyon Aşırı sıcak ve soğuk ortam Norepinefrin ve diğer sempatomimetik ilaçların enjeksiyonu Cerrahi girişimler. Deri altına nekroz yapıcı maddelerin enjeksiyonu Hareketlerin kısıtlanması Her türlü yıpratıcı hastalık Şekil. Tibiya ve fibula’nın kırılmasıyla oluşan strese sıçanın böbreküstü bezi korteksinin hızlı yanıtı • Travma, bakteri enfeksiyonu veya başka bir şekilde doku hasarı oluştuğunda daima inflamasyon başlar • Bazı koşullarda inflamasyon, travmaya veya romatoid artritteki gibi hastalığın kendisine göre daha fazla harabiyet yapar. • Yüksek miktarda kortizol verilmesi inflamasyonu ve etkilerini önemli ölçüde gerileyebilir. İnflamasyonun temel bulguları : rubor (kızarıklık), tümör (şişlik), calor (ısı artışı) ve dolor (ağrı) ve functio laesa (fonksiyon kaybı) 1). Hasarlı dokulardan inflamasyonu aktive eden histamin ve bradikinin, proteolitik enzimler, prostoglandinler ve lökotrienler salınır. 2). Salınan bu maddelerden bazıları kan akımını artırır ve buna eritrem denir. 3). Kapiller permablite artar, hasarlı dokuya plazma sızar ve ödem oluşur. 4). Bu alanlara lökositler infilitre olurlar. 5). Günler veya haftalar sonra doku iyileşmesi ve fibroz doku oluşur. • Kortizol, inflamasyona neden olan harap olmuş hücrelerin lizozomal zarlarını stablize ederek proteolitik enzimlerin salınımını azaltır. • Proteolitik enzimlerin azalması kapiler permabliteyi azaltarak dokulara plazma kaybını önler. • Lökositlerin inflamasyon alanına göçüp ve harap olmuş hücrelerin fagositozunu azaltır. • İmmün sistemi baskılar, özellikle T lenfosit yapımını belirgin olarak azaltır. • Hipotalamustaki ısı kontrol merkezinin temel uyarıcılarından biri olan interlökin-I (IL-I)’in lökositlerden serbestlenmesini azlatarak ateşi düşürür. • İnflamasyonun geliştiği durumda bile kortizol verilmesi inflamasyonu saat veya günler içinde geriletip hızla iyileşmesini sağlar. • Kortizol bu etkisini inflamasyona neden olan faktörlerin reaksiyonlarını bloke ederek göstermektedir. • Kortizolün anti-inflamatuar etkisi özellikle romatoid artrit, romatizmal ateş ve akut glomerülonefrit gibi hastalıkların tedavisinde önemli rol oynar. • Antijen ve antikor arasındaki temel allerjik reaksiyon, kortizolden etkilenmez. • Ancak, allerjik reaksiyonların ciddi ve bazan öldürücü olan çoğu etkilerinden inflamatuar yanıtlar sorumlu olduğundan, kortizol verilmesi inflamasyon ve ürünlerinin serbestlenmesini azaltmada hayat kurtarır. • Örneğin bir çok kişinin ölümüne neden olan anaflakside şok veya ölümü etkin bir biçimde önler. • Kortizol kanda eozinofil ve lenfositlerin sayısını azaltır ve eozinopeni ve lenfopeni aşırı kortizol yapımının spesifik bir bulgusudur. • Yüksek miktarda kortizol verilmesi lenfoid dokuda ciddi atrofiye neden olur, T lenfositlerin çıkışını, antikorların salımını ve immün yanıtı azaltır. • Kortizol ve ve diğer glikokortikoidlerlerin bağışıklığı baskılamadaki bu yetenekleri organ transplantasyonu sonrası organ reddini önlemek için kullanılmaktadır. • Kortizol bilinmeyen bir nedenle eritrosit yapımını artırarak polisitemiye neden olur. • Ancak bazen de önceden kontrol altına alınmış tüberkülozlu kişilerde süratle kötüleşen (fulminan) tip tüberkülozuna dönüşmesine neden olmaktadır. • Kortizol diğer steroid hormonlar gibi yağda çözünür olması nedeniyle hızla zardan geçerek hücreiçi reseptörüne bağlanır. • Kortizolün metabolik etkileri hızla ortaya çıkmaz, protein sentezi 45-60 dak, tüm etkileri birkaç saat veya gün sonra ortaya çıkar. HSP : Heat Shock Proteins • Aldesteron’dan farklı olarak, kortizol salgılayan adrenal hücrelerde hiçbir uyaran doğrudan kontrol etkisine sahip değildir. • Gerçekten kortizol salgısı tamamen ön hipofizden salgılanan ACTH ile kontrol edilir. • Kortikotropin veya adrenokortikotropin’de denilen bu hormon adrenal androjenlerin yapımını da artırır. • ACTH ön hipofizden saf şekilde izole edilmiş 39 amino asit zincirinden oluşmuş büyük bir polipeptiddir. • ACTH salgısı hipotalamustan salgılanan kortikotropin serbestleştrici hormon (CRH) ile kontrol edilir. • CRH 41 amino asitten oluşan bir polipeptittir. • CRH salgılayan nöronların gövdeleri, paraventriküler çekirdekte bulunur ve limbik sistem ve beyin sapının daha aşağısından bir çok sinirsel bağlantılar alır. • CRH salgısını, hipotalamusun medyan eminens bölgesinde hipofizin portal sistemin "primer kapiller pleksus" una salgılar. • Buradan ön hipofize taşınarak ACTH salgısına neden olur. • ACTH’da böbreküstü bezinden kortizol salınmasını uyarır. • ACTH’ın adrenokortikal hücre zarında adenil siklaz (AC)’ı aktive eder ve ardından sitoplazmada ikincil haberci olan cAMP oluşturur. • Adrenokortikal salgıyı kontrol etmede ACTH ile uyarılan bütün aşamalar arasında en önemlisi protein kinaz A (PKA) enziminin aktivasyonudur. • Bu enzim, ilk aşama olan kolesterol’ün pregnelon’a dönüşümüne neden olur. • Bu dönüşüm tüm adrenokortikal hormonlar için “hız sınırlayıcı” aşamadır. •CRF, ACTH ve kortizol (max) • Corticotropin-releasing factor (CRF), ACTH ve kortizol sekresyon hızı sabahın erken saatlerinde yüksek, akşamın geç saatlerinde ise düşüktür. • Plazma kortizol düzeyleri, sabah saat 7-8 arası 20 µg/dl gibi yüksek bir değer ile gece yarısı 5 µg/dl gibi düşük değerler arasındadır. • Bu etki kortizol salgısına neden olan hipotalamus sinyallerinin 24 saatlik döngüsel değişikliğinden kaynaklanır. • Kişi günlük uyku alışkanlığını değiştirdiği zaman döngü de ona uygun şekilde değişir. • Bu döngü, kan kortizol düzeylerinin ölçüm yapılan saatlere göre değerlendirilmesi gereğinden dolayı önemlidir. Abbreviations: ACTH : adrenocorticotropic hormone AVP : vasopressin AVP-R : vasopressin receptor CRH : corticotropin-releasing hormone CRH-R : corticotropin-releasing hormone receptor GR : glucocorticoid receptor MC2R : melanocortin receptor 2 MR : mineralocorticoid receptor PC 1: prohormone convertase 1 POMC : proopiomelanocortin PVN : paraventricular nucleus. Pro-opiomelanocortin (POMC) NH2-Terminal Peptide JP ACTH β-Lipotropin Corticotrope Melanotrope Arcuate neurons Melanocytes Keraniocytes γ-MSH α-MSH CLIP γ -Lipotropin β-MSH Melanine Synthesis Immune Response β-Endorphin β-Endorphin Food Intake (↓) JP : Joint Protein, MSH : Melanocyte-stimulating hormone, CLIP : Corticotropin-like intermediate protein, PC : Prohormon convertase -1, -2 • Ön hipofizden ACTH salgılanırken aynı anda benzer kimyasal yapılara sahip başka birçok hormon salgılanır. • Bunun nedeni ACTH oluşturan RNA molekülünün başlangıçta Pro-opiomelanocortin (POMC) adlı oldukça büyük bir preprohormon protein molekülünü oluşturmasıdır. • POMC’un alt birimlerinden birimlerinden biri ACTH’dır ve ayrıca Melanosit Uyarıcı Hormon (MSH), β-endorfin ve diğer bazı hormonların da öncüleridir. • Normal koşullarda, bu hormonlar insanda belirgin bir etki gösterbilecek düzeyde salgılanmazlar. • Ancak, Addison hastalığında olduğu gibi ACTH salgısının arttığı durumlarda diğer POMC kaynaklı hormonlar da artabilir. >> • POMC geni, ön hipofizin kortikotrop hücreleri, hipotalamusta arkuat çekirdekteki POMC nöronları, dermis hücreleri ve lenfoid doku gibi bazı dokularda aktif olarak eksprese edilir. • Hipofizin kortikotrop hücrelerinde sadece Prohormon konveraz -1 (PC-1) enzimi bulunur. • PC-1 enzimi, POMC’dan N-terminal peptit, Bağlantı proteini (JP), ACTH, β-endorfin ve β-lipotropini oluşturur. • Hipotalamusta ise sadece Prohormon konveraz -2 (PC-2) enzimi bulunur. • PC-2 enziminin bazı hedef dokularda eksprese edilmesi α, β ve γ-MSH oluşumuna yol açar. >> • Melanosit Uyarıcı Hormon (MSH), derinin dermis ve epidermis tabakaları arasında yerleşen melanositlerden koyu pigment olan melanin oluşmasına ve epidermiste yayılmasına neden olur. • Eğer bir kişiye, 8-10 gün süreyle MSH enjeksiyonu uygulanırsa, cilt renginde belirgin bir koyulaşma görülebilir. • Bu etki, genetik olarak koyu cilt rengine sahip kişilerde, beyazlara oranla daha belirgindir. Melanin • Aşağı sınıf bazı hayvanlarda ön ve arka hipofizin arasında bulunan ve büyük miktarda MSH salgılayan orta (pars intermedya) lobu oldukça gelişmiştir. • MSH salgısı hayvanın maruz kaldığı ışık miktarına ve çevresel faktörlere yanıt hipotalamus’tan bağımsız olarak kontrol edilir. • Bu yetenek ile hayvan mevsimlere göre postunun rengini değiştirebilir. • MSH’a benzerliği nedeniyle ACTH, MSH’ın melanosit uyarıcı etkisinin yaklaşık 1/30’una sahiptir. • İnsanlarda salgılanan saf MSH miktarı ileri derecede az, ACTH ise daha fazladır ve derideki melanin pigmentinin miktarını belirlemede MSH’tan çok ACTH rol almaktadır. SCN: suprachiasmatic nucleus • Böbreküstü korteksinden özellikle fötal yaşam sırasında adrenal androjenler denilen (en önemlisi dehidroepiandrosteron-DHEA) orta derecede aktif bir çok erkek seks hormonu sürekli olarak salgılanır. • Ayrıca dişi cinsiyet hormonları olan progesteron ve östrojen’de az miktarda salgılanır. Dihidrotestesteron (DHT) • Normal koşullarda insanda androjenlerin etkileri zayıftır. • Adrenal androjenler, erkeklerde puperta öncesi döneminde cinsel organların gelişimi kısmen, dişilerde ise sadece puperta öncesi değil yaşam boyunca etki gösterir. • Dişide koltukaltı ve genital kılların büyümesinden bu hormon sorumludur. • Adrenal androjenlerlerin bir kısmı erkeklerde adrenal dışı dokularda androjenik aktivitenin çoğundan sorumlu testesteron’a dönüşür Hipoadrenalizm – Addison Hastalığı • Addison hastalığı, adrenal kortekste ACTH hormon yapımının yetmezliğinden kaynaklanan bir hastalıktır. • Bunun nedeni genellikle adrenal korteksin “primer atrofisi”dir ve olguların yaklaşık %80’inde atrofinin nedeni kortekse karşı gelişen otoimmün yanıttır. • Böbreküstü bezi korteksinin işlevinin bozulmasının nedenleri arasında böbreküstü bezi tüberkülozü ve kanserleri de bulunmaktadır. böbreküstü bezi tüberkülozü böbreküstü bezi kanseri Hipoadrenalizm – Addison Hastalığı Mineralokortikoid Eksikliği. • Aldesteron salgısı eksikliğinde böbrek tübüllerinde Na+ reabsorpsiyonun fazlasıyla azaltır, idrarla büyük miktarda Na+ ve Cl- ile hücredışı sıvı kaybına neden olur. • Ayrıca, Na+ reabsorpsiyonu için değişmeli olarak K+ ve H+ iyonlarının sekresyonlarının yetersizliği hiponatremi, hiperkalemi ve hafif asidoza yol açar. • Hücredışı sıvı kaybından dolayı plazma hacmi azalır polisitemi görülür, kanın viskozitesi artar, kalp debisi azalır ve hasta şoktan ölür. • Mineralokortikoid salgısının sona ermesinden sonra tedavi edilmeyen hastalar genellikle 4 gün ile 2 hafta içinde ölüm gerçekleşir. Hipoadrenalizm – Addison Hastalığı Glikokortikoid Eksikliği. • Addison hastası bir kişide kortizol salgısının yokluğuna bağlı olarak, glikoneogenez bozulduğundan dolayı öğünler arası kan glikoz düzeyi ve normal düzeyde değildir. • Kortizol yokluğunun en önemli etkisi, dokulardan protein ve yağların enerji mobilizasyonu yavaşlar, glikoz ve diğer besinler bol olsa bile kaslar güçsüzleşir. • Glikokortikoid salgısının yetersiz olması Addison hastasının çeşitli tipteki stresin zararlı etkilerine karşı dayanıksız kılar ve hafif bir solunum yolu enfeksiyonu ölüme neden olabilir. Hipoadrenalizm – Addison Hastalığı Melanin Pigmentasyonu. • Addison hastaların büyük bir kısmında müköz zarlarda ve ciltte melanin pigmentasyonunda artış gözlenir. • Melanin pigmenti genellikle, dudakların müköz zarları ve meme başının ince derisi gibi kısımlarında lekeler şeklinde depolanmıştır. • Kortizol salgısı baskılandığı zaman, hipotalamus ve ön hipofize uygulanan normal negatif geri bildirim de baskılanır ve böylece eş zamanlı olarak ACTH ile MSH salgısıda artar. • Pigmentasyona muhtemelen anormal miktarda salgılanan ACTH neden olur, çünkü ACTH, MSH’a benzer şekilde melanositlerden melanin oluşumunu uyarabilir. Hipoadrenalizm – Addison Hastalığı Addison Hastalığının Tedavisi. • Adrenalleri tümüyle harap olmuş hastalar eğer tedavi edilmezlerse güçsüzlük ve genellikle dolaşım şoku nedeniyle birkaç gün veya birkaç hafta içinde ölür. • Ancak bu hastaya, günlük az miktarlarda glikokortikoid ve mineralokortikoid uygulanır ise yıllarca yaşayabilir. • Özellikle travma, hastalık, ameliyat gibi diğer streslerde ortaya çıkan “addison krizi” gibi, glikokortikoid ihtiyacının akut olarak fazla olduğu durumlarda ölümü önlemek için normal dozun 10 katı veya daha fazlası verilebilir. Hiperadrenalizm – Cushing Sendromu • Böbreküstü korteksinin aşırı salgısı sıklıkla Cushing sendromu denilen hormonal etkiler kompleksine neden olur. • Cushing Sendromundaki anormalliklerin çoğu anormal miktarda kortizol ve androjenlerin salgılanmasıdır. Hiperkortizolizm bir çok nedene bağlı olabilir. • Ön hipofiz adenomu ve aşırı ACTH salgılanması sonucu adrenal hiperplazi ve yüksek düzeyde kortizol salgısı. • Hipotalamustan yüksek düzeyde CRH salgılanmasına neden olan işlev bozuklukları aşırı düzeyde ACTH salgılanmasını uyarır. • Abdominal karsinoma gibi “ektopik ACTH” salgılayan tümör bulunması. • Adrenal korteksin adenomları. Hiperadrenalizm – Cushing Sendromu • Cushing sendromunda aşırı miktarda ACTH salgılanması sekonder olarak gelişmiş ise bu Cushing Hastalığı adı verilir. • Cushing hastalığının özgül niteliği, vücudun alt kısımlarında yağalar mobilize olurken göğüs ve karnın üst bölgesinde yağların depolanmasıdır. • Bu durum “bizon hörgücü” olarak adlandırılan görünüme neden olur. Hiperadrenalizm – Cushing Sendromu • Cushing sendromlu hastada stereoidlerin fazla salgılanmasından dolayı yüzün ödemli görünmesine neden olur ve hormonların androjenik etkinliği bazen akne ve yüz kıllarının aşırı büyümesine (hirsuitzm) neden olur. Hiperadrenalizm – Cushing Sendromu • Cushing sendromlu hastada yüzün genel görünümü sıklıkla “aydede yüz” olarak adlandırılır. • Bu hastaların yaklaşık %80’inde muhtemelen kortizolün hafif minerlokortikoid etkileri nedeniyle hipertansiyon vardır. Hiperadrenalizm – Cushing Sendromu Cushing sendromlu hastada ayrıca şu belirtiler görülür; • Ekstremite kaslarında zayıflık, kardiyak hipertrofi, cilt ülserleri, yaraların geç iyileşmesi, obezite ve buna bağlı abdominal ve meme derisinde çatlakların oluşumu, adet kanamasının görülmemesi (amenorrhea) ve osteporoz görülür. Hiperadrenalizm – Cushing Sendromu Cushing Sendromunun Tedavisi. • Cushing sendromunun tedavisinde mümkünse ACTH salgısı azaltılır veya böbreküstü bezi tümörü varsa cerrahi olarak çıkartılır. • Hipertrofiye olmuş hipofiz bezi veya ACTH’in aşırı salgısına neden olan küçük tümörler transsphenoidal mikrocerrahi yöntemi ile kısmen veya tamamen çıkartılabilir veya radyoterapi ile doku harap edilebilir. 1 pound (lbs) 0.45 kg Hiperadrenalizm – Cushing Sendromu Cushing Sendromunun Tedavisi. • Cushing sendromunun tedavisinde cerrahi tedavinin mümkün olmadığı durumlarda mertirapon, ketokonazol ve aminoglutetimid gibi steroidojenezi bloke eden ilaçlar kullanılabilir. • Ayrıca seretonin antagonistleri ve GABA-transaminaz inhibitörleri gibi ACTH salgısını baskılayan ilaçlar kullanılabilir. • ACTH salgısı tüm bunlara rağmen azaltılamıyorsa tek tedavi yöntemi olarak adrenal bezin bilateral veya tümüyle çıkartılması (adrenalektomi) uygun olur. • Daha sonra, yetersizlik gelişmemesi için adrenal steroidler verilir. Primer Aldesteronizm – Conn Sendromu • Böbreküstü korteksi zona glomeruloza hücrelerinde bulunan küçük bir tümörden büyük miktarda aldesteron salgılanmasına “Primer Aldesteronizm veya Conn Sendromu” adı verilir. • Bazı durumlarda hiperplastik böbreküstü korteksi kortizolden fazla aldesteron salgılar ve bunun sonucunda; • Hipokalemi, hücredışı ve kan hacminde artma, plazmada hipernatremi ve daima hipertansiyon görülür. • Primer aldesteronizmin tanı kriterlerinden biri de plazma renin salgısının azalmasıdır. • Primer aldesteronizmin tedavisi, genellikle tümörün veya hiperplaziye bağlı ise adrenal dokunun büyük bir kısmının cerrahi olarak çıkartılmasıdır. • Bazan adrenogenital tümörler fazla miktarda androjen salgılayarak vücutta yoğun maskülinizan (erkeksileşme) etkilere neden olur. • Eğer bu durum dişide olursa sakal oluşumu, sesin kalınlaşması, kellik, erkeksi pubis ve vücut kılları dağılımı, klitorisin penise benzer şekilde büyümesi ve kaslarda protein depolanması gibi viril karakterler gelişir. • Eğer bu durum puperta öncesi dönemde erkekte olursa, dişide görülen etkilerin yanı sıra cinsiyet organlarının erken gelişmesi ve seksüel arzuların ortaya çıkmasına neden olur.
