(Microsoft PowerPoint - Fizyopatoloji 05 B\366brek\374st\374 Bezi

FİZYOPATOLOJİ
(KLİNİK BİYOKİMYA)
BÖBREKÜSTÜ BEZİ
FİZYOPATOLOJİSİ
Prof. Dr Arif ALTINTAŞ
Prof. Dr. Ulvi Reha FİDANCI
Ankara Üniversitesi
Veteriner Fakültesi
Biyokimya Anabilim Dalı
Yapı-Fonksiyon
• Böbreküstü bezi korteks (dış)
ve medulla (iç) olmak üzere iki
kısımdan oluşur.
• Korteks: glikokortikoid,
mineralokortikoid ve cinsiyet
hormonlarını salgılar
• Medulla: başlıcası adrenalin
olan katekolaminleri salgılar
• Korteks ve medulla arasında
bir işbirliği olsa da (örneğin
kortizol adrenalin sentezi için
gereklidir) işlevleri ve
patolojileri farklıdır.
Altıntaş-Fidancı
Adrenal Steroidler
• Memeliler 5 büyük tip steroid hormon üretirler
(kaynak sterol=kolesterol)
• Adrenal Korteks 5 İni De Üretebilir, Fakat En Çok:
• Glikokortikoidler (21-C; Kortizol)
• Mineralokortikoidler (21-C; Aldosteron)
• Diğer Üretilen Steroidler:
• Androgenler (19-C; Testosteron)
• Östrogenler (18-C; Östradiol)
• Progestagenler (21-C; Progesteron)
Altıntaş-Fidancı
Steroid biyosentezinde büyük
geçitler
Steroid
hormonlar
kolesterolden
sentezlenir
Altıntaş-Fidancı
Steroid Biyosentez Yolları
KOLESTEROL
StAR protein
P450 scc
pregnenolon
3β
β -HSD
P450 17α
α
17α
α -hidroksipregnenolon
P45017α
α
dehidroepiandrosteron
3β
β-HSD
P450 17α
progesteron
P450 21β
β
deoksikortikosteron
P450 aldo
kortikosteron
3 β-HSD
17α
α -hidroksiprogesteron
P45017α
α
androstendion
P450 21β
β
11-deoksikortizol
P45011β
β
KORTIZOL
(zona fasciculata/reticularis)
P450 aldo
cortisol
18OH-kortikosteron
11β
β -hydroxysteroid
dehydrogenase
P450 aldo
11-deoxycortisol
ALDOSTERON
(zona glomerulosa)
(aldosterone-responsive tissue)
Altıntaş-Fidancı
Adrenal Steroidler
• Adrenal androgenler erkek ve kız çocuklarında,
yetişkin erkek ve menopoz sonrası kadınlarda
östrogenlerin en büyük kaynağıdır.
• Bu durum, genel olarak hayvanlar için de
geçerlidir.
• Aşırı adrenal fonksiyonlu dişiler erkeksi
görünebilirler ve adrenal androgenler ile ilgili
olarak erkek gibi davranabilirler.
Altıntaş-Fidancı
Adrenokortikal Hormonların Salınımı
Hipotalamus
Adrenokortikal
Hormon azalışı
uyarı
inhibisyon
Adrenokortikal
Hormon artışı
Salgılatıcı faktörler
Ön hipofiz
ACTH
artışı
Altıntaş-Fidancı
Adrenal korteks
Adrenal Steroidler – Etki Mekanizması
CBG
HSP70
IP
IP
HSP70
HSP90
HSP90
transkripsiyon
GRE
GRE-GRE
ERG
hücre fonksiyonlarında
değişiklikler
Protein
Altıntaş-Fidancı
Adrenal Hormon Salınımının Kontrolu
• Adrenal steroidlerin sentezi ve salınımı ACTH ile
kontrol edilir
• Sentez = salgılama; depolanamaz formlar
• ACTH salınımı circadian ritm sergiler
• sabah erken en yüksek
• ritm düşüşü Cushing sendromunu açıklayabilir
• Renin-angiotensin sistem aracılı
mineralokortikoid salınımı
• ACTH etkisi çok zayıftır
Altıntaş-Fidancı
ACTH Kimyası ve Fizyolojisi
• 39 amino asitten oluşmuş tek zincir
• Biyolojik aktivite rezidüleri 1-24 N-uçta
1-24 peptid tüm türlerde aynı
25-33 kısmen tür farklılıkları gösterir
• N-terminal Serin kaybı = aktivite yok
• 1-13 amino asit dizisi = α-MSH
• ACTH yüksek dozları MSH aktivitesi gösterir.
Primer adrenal yetersizlikte gözlenen karakteristik
hiperpigmentasyon bununla ilgilidir.
Altıntaş-Fidancı
ACTH Sentezi ve Salınımı
Başlıca 3 faktör ile kontrol edilir:
1. Bazal steroidogenesis için diürnal ritm
CNS (CRH-releasing nöronlar)
2. Adrenal hormonlardan negatif feedback
Fizyolojik olarak başlıca kortisol
3. Stres, İnfeksiyon, yara, kanama, sancı, korku,
soğuk, hipoglisemi, operasyon sinerjik olarak ACTH
salınımını artırır
Altıntaş-Fidancı
Adrenal Bezden Negatif Feedback
3.
çıkış
(+)
(-)
CRH nöron
IL-1
IL-2
IL-6
TNF-α
(-)
(+)
immun
sistem
ACTH
(+)
(-)
Adrenal
bez
Kortizol
yönetilebilir glikokortikoid
Altıntaş-Fidancı
Adrenal Steroidlerin
Önemli Fizyolojik görevleri
• Stres sırasında beyine ve diğer temel organlara
(kalp, kan hücreleri) glikoz sağlamak
• Glikojenin, yağların ve proteinlerin glikoza çevrilmesini
uyarır (direkt etkiler)
• Stres; immun sistemi etkiler
Altıntaş-Fidancı
Adrenal Steroidlerin
Metabolik görevleri
• Glikokortikoidler (kortizol, hidrokortizon)
• Protein metabolizması (vücut proteinleri yıkımı = proteoliz)
• Yağ metabolizması (lipoliz)
• Karbonhidrat metabolizması (glikoneogenez)
• Na tutulması artar
• K atılması artar
• Yangının ve immun yanıtın baskılanması (kortikosteron)
• Mineralokortikoidler (aldosteron)
• Na tutulması artar
• K atılması artar
• Kan hacmi ve basıncının düzenlenmesi
• Cinsiyet hormonları
• İkincil karakterlerin gelişmesi
Altıntaş-Fidancı
Glikoz Metabolizması Üzerine
Fizyolojik Etkiler (Glikokortikoid)
Kortizol
Kas hücresi
Yag hücresi
glikoz alımı
glikoz alımı
protein parçalanması
Yap parçalanması
Gliserol
amino asitler
Serbest yağ asitleri
glikoneogenesis
Karaciğer
hücresi
glikoz
glikojen
Altıntaş-Fidancı
kan
Adrenal Hipofonksiyon
• Adrenal yetersizliğin 3 tipi söz konusu:
• Primer yetersizlik (Addison hastalığı)
• Adrenal yıkım yada metabolizmada hata
• Sekonder yetersizlik
• Hipopituitarizm
(=ACTH sentezinde ve salınımında düşüş)
• İatrojenik yetersizlik
• Şirurjikal adrenalektomi yada ilaç-etkili
• Glikokortikoidin ansızın geri çekilimi
Altıntaş-Fidancı
Adrenokortikal Yetmezlik (şüpheli)
Hızlı ACTH uyarım testi 1
Kortizol anormal
Kortizol normal2
Kabul edilmemiş primer
adrenokortikal yetersizlik
Adrenal yetersizlik
Plazma ACTH ölçülür
3 gün ACTH uyarım
testi uygulanır
Plazma ACTH artmış
Ekzojen ACTH
ya yanıt yok
Primer adrenokortikal
yetersizlik
Kabul edilmemiş
adrenal atrofi
kabul edilmemiş
düşük ACTH rezervi
Plazma ACTH normal Methyrapone blokaji3
Ekzojen ACTH ya
olağan cevap
11 deoksikortizol (anormal)
Altıntaş-Fidancı
Sekonder adrenokortikal
yetersizlik
CRH
cAMP
Kongenıtal
Adrenal Hiperplazi
(CAH)
Kortikotroplar
ACTH
cAMP
Adrenal hiperplazi
Adrenal
Kortikosteroidler
Altıntaş-Fidancı
Kongenıtal Adrenal Hiperplazi (CAH)/Adrenogenital Sendrom
Steroid Hormon Kan düzeyleri
Diğer
Mineralokortikoidler
Androgenler
↓
----------
↓
↓
↓
---------
↑DHEA
virilizasyon; tuz kayıp
↓
↓
---------
↑
11β-OHaz
virilizasyon;
hipertansiyon
↓
↓
↑DOCb
↑
18-OHaz
Tuz kayıpları
(başlangıçta)
⇔c
↓
↑DOCd
⇔
17α-OHaz
Hipogonadizm;
Hipertansiyon
↓
↓a
↑DOCb
↓
Protein/ Enzim
Defekti
Klinik belirtiler
StAR
Sexual infantilizmtuz kayıpları
↓
3βOH-SD
(∆5,4-izomeraz)
Hafif virilizasyon
Hafif hipogonadizm
Tuz kayıpları
21-OHaz
Kortizol
aAldosteron
Aldosteron
sentez kapasitesi normal.
kaynağı zona fasciculata.
cACTH artmamış, hiperplazi angiotensin II stimulation altında zona glomerulozaya sarılmış
dDOC kaynağı zona glomerulosa.
bDOC
Altıntaş-Fidancı
Reseptör Defekti İle İlgili Olarak Son Organ Direnci Sonucu CAH
Steroid Hormon Kan düzeyleri
Diğer
Mineralokortikoidler
Reseptör
yetersizliği
Klinik Belirtiler
GRa
Virilizasyon;
hipertansiyon
↑
↓
↑DOCb
↑
MRa
Tuz kayıpları
(hiponatremi)
⇔
↑
⇔
⇔
Kortisol
Aldosteron
aGR
= glikokortikoid reseptör;
MR = mineralokortikoid reseptör.
bDOC kaynağı zona fasciculatadır
Altıntaş-Fidancı
Androgenler
Aldosteron Dirençliliği (Reseptör Defekti)
Klinik karşılaştırma
Serum Düzeyleri
Hasta
Normal
Sodyum (mEq/L)
131
136 - 145
Potasyum (mEq/L)
7.2
3.5 - 5.0
Bikarbonat (mEq/L)
23
24 - 28
Glikoz (mg/dL)
77
65 - 110
Altıntaş-Fidancı
Adrenal Hiperfonksiyon
• Adrenal korteks hiperfonksiyonu;
• Mineralokortikoid fazlalığı=Conn Sendromu,
• Glikokortikoid fazlalığı=Adrenogenital sendrom ile
ilgilidir.
• “Cushing sendromu”=aşırı glikokortikoid aktivitesi
• Adrenokortikal hiperplazi ya da neoplazma
• Anormal ya da ektopik ACTH salınımı
• GC yada ACTH aşırı dozu (iatrojenik)
• Şirurjikal tedavi
• Steroid sentez inhibitörleri de kullanılabilir
Altıntaş-Fidancı
Glikokortikoid Antagonistler:
Etki yerleri
mitotane
KOLESTEROL
STAR protein
aminoglutethimide ve ketoconazole
P450 scc
trilostane
pregnenolon
3β
β -HSD
P450 17α
α
17α
α -hidroksipregnenolon
P45017α
α
dehidroepiandrosteron
3β
β-HSD
P450 17α
progesteron
P450 21β
β
deoksikortikosteron
P450 aldo
kortikosteron
3β
β-HSD
17α
α -hidroksiprogesteron
P45017α
α
androstenedion
P450 21β
β
11-deoksikortizol
P45011β
β
KORTIZOL
metyrapone
(zona fasciculata/reticularis)
P450 aldo
18OH-kortikosteron
P450 aldo
3β HSD=3 beta-Hidroksisteroid-Dehidrogenaz
ALDOSTERON
(zona glomerulosa)
Altıntaş-Fidancı
Metyrapone: Kortizol Sentezinin Antagonisti
• 11β-hidroksilazı (P450-11β) inhibe eder, ya da kortizol
sentezini bloke eder
• Ağız yolu ile verilir
• HPA eksenin fonksiyonunun tanısında kullanılır
• Cushing sendromu için kullanılabilir
• Baş dönmesi ve GI rahatsızlıklar akut karşı etkilerdir
• Kronik kullanımda mineralokortikoidler ve androgenler
yükselir
Altıntaş-Fidancı
Metyrapone Testi
• Metyrapone testi HPA eksenin bütünlüğünü izlemede en iyi
yoldur
• Şayet metyrapone plazmada 11-deoxy-cortisol ya da idrarda 17hydroxycortisol artışına neden olmuşsa bu durum ACTH’un fizyolojik
olarak salındığını gösterir.
Altıntaş-Fidancı
Cushing Sendromunun
Klinik belirtileri (insan)
•
•
•
•
•
•
•
•
Ay yüz
Kırmızı yanaklar
İnce deri
Ekimozlu çürükler
Kas gelişmesinde gerilik
Yaralarda geç iyileşme
Yağlı boyun
Sarkık karın
Altıntaş-Fidancı
Cushing Sendromu (Hayvan)
• Glikokortikoid fazlalığı ile ilgili
•
•
•
•
hiperadrenokortisizme (Cushing Sendromu)
köpeklerde sık, at ve kedide seyrek rastlanır
Hiperadrenokortikoidli köpeklerin % 15’inde
hastalık primer adrenokortikal tümör ile
ilgilidir
Olayların % 85’inde ise hastalık hipofizden
aşırı ACTH salınımı ile ilgilidir
Kedide hastalık hem primer adrenokortikal
hem de hipofiz ile ilgili olarak (sekonder)
görülebilir
En belirgin klinik bulgu karın şişliğidir. Aşırı su
içme (polidipsi), idrar yapmada artış (poliüri),
iştahsızlık, aşırı dışkılama, kıl dökülmesi
(alopesi), kas zayıflığı…
Altıntaş-Fidancı
Adrenal Virilizm
• “Virilizm” adrenal androgenlerin aşırı şekilde testosterona
çevrilmesi ile ilgilidir
• Adrenal korteksin hiperplazisi’nden kaynaklanabilir
• Tedavi şirurjikal ya da sentez inhibitörleri ile olabilir
• Konjenital hiperplazi
• Düşük kortizol ACTH artış nedeni
• İnaktif -11β, -21β hidroksilazlar, 3β-HSD
• Konjenital hiperplazili bireylerin günlük olarak glikokortikoid
ile tedavileri gerekir
• GC aktivite eksikliği tamamlanır
• Feedback ACTH baskılanması sağlanır
Altıntaş-Fidancı
Hipogonadizm
• Testosteron salınımının azalması ve
sperm üretiminin yetersizliği:
• Testiküler yetersizlik ile ilgili =primer
hipogonadizm
• Hipotalamo-Hipofizer bozukluk ile
ilgili =sekonder hipogonadizm
Altıntaş-Fidancı
Adrenokortikal Fonksiyon Bozukluğu
İçin Tanısal Testler
• Tanısal testlerde steroid sentezinin inhibitörleri sıkça
kullanılır,
• Uyarım, baskılama ve izleme testleri uygulanır
• Cosyntropin infüzyonu ile glikokortikoid rezervinin uyarımı testi
(ACTH1-24)
• 60 dakika izleme testi; 24 h infüzyon tanısal test
• ACTH-bağımlı hiperkortisizm’de koyun CRH (cortricorelin) (ACTH
nın ektopik kaynağı)
Altıntaş-Fidancı
Aşırı Salgılama İçin Deksametazon
Baskılama Testleri
• Gece yarısı deksametazon baskılama testi iyi bir izleme
yoludur.
• 24 saat kortizol verim testi; DEXA (0.5 mg 48 saat için)
uygulaması sırasında azalmamış ise idiopatik olmayan
Cushing Sendromu’nu gösterir.
• Kortizol ve/veya 17-hidroksikortizol (2 mg; 48 saat sonra) azalmasında
yetersizlik adrenal hiperplazi için tanısal önemdedir
• Sekonder olarak ACTH-salgılatıcı tümör ya da adrenal neoplazma olabilir.
Altıntaş-Fidancı
Köpekte Cushing Testleri
• ACTH temel düzeyi
• Bu test hipofiz-bağımlı hiperadrenokortisizmi
adrenokortikal tümörden ayırmada kullanılır
• Yüksek ACTH temel düzeyli köpekler adrenal tümörden
çok hipofiz bağımlı hastalıklara sahip olabilirler
• Adrenal tümörler genellikle hipofizin kontrolundan
bağımsızdır
Altıntaş-Fidancı
ACTH Tayini
•
•
•
•
•
•
ACTH tam kan örneklerinde çok değişkendir. Sıcaktan ve
eritrosit ayırımında geçen süreden çok etkilenir.
Bir adet EDTA’lı plazma örneği alınır (renkli tüpde) ve derhal
buz içine yerleştirilir
Santrifüj edilir ve plazma mümkün olduğu kadar çabuk ayrılır.
Plazma plastik bir tüpe ya da viale alınır ve hemen dondurulur
Örnek kuru buz içinde ya da buz paketleri içinde gönderilir
(dondurulmuş örnekler tercih edilir)
Örnekler laboratuara soğuk zincirde ulaştırılır
Altıntaş-Fidancı
ACTH Cevap Testi
•
•
•
•
Bu test Cushing Sendromu ve Addison Hastalığı
tanısında kullanılır
Test gece başlatılır. Çünkü, kortizol düzeyleri circadien
dalgalanmalar gösterir.
Kan örnekleri alınır
0.25 mg cortrosyn im ya da ACTH-Gel kas içi 2.2 IU/kg
olarak injeksiyonla verilir
(Dikkat: ACTH-Gel küçük hayvanlara verilmez)
•
•
•
Cortrosyn injeksiyonundan 1 saat sonra (ACTH-Gel
injeksiyonundan 2 saat sonra) 2. kan örneği alınır
Kan örnekleri soğutucuda 2-4 saat pıhtılaşmaya
bırakılır
Örnekler santrifüj edilir, kuru buz içinde tutulur.
(Not: Donmuş örnekler uygun değildir)
Altıntaş-Fidancı
Dekzametazon Baskılama Testi
(Düşük Doz)
• Bu test Cushing Sendromu tanısı için gereklidir
• Bu test de gece başlatılır (kortizol düzeyleri circadian dalgalanma
•
•
gösterdiği için)
Kan örneği alınır
Damar içi ya da kas içi 0.015 mg/kg hesabıyla deksametazon
injeksiyonu yapılır (Bu amaçla polietilen glikollu dekzametazon ya da
dekzametazon-Na-fosfat kullanılır)
• Enjeksiyondan 6-8 saat sonra 2. kan örnekleri alınır
• Kan örnekleri soğutucuda 2-4 saat pıhtılaşmaya bırakılır, santrifüj
•
edilir ve serum örnekleri buz içinde tutulur (Not: donmuş
örnekler uygun değildir)
Kortizol düzeyleri ölçülür (Dexa. öncesi ve sonrası)
Altıntaş-Fidancı
Dekzametazon Baskılama Testi
(Yüksek Doz)
• Bu test düşük doz dekzametazon baskılama testi veya ACTH
cevap testi sonuçlarıyla kombine halde hipofiz bağımlı
hiperadrenokortisizm ve adrenokortikal tümörleri ayırmada
kullanılır.
•
•
•
•
•
Test gece başlatılır
Kan örneği alınır
0.1 mg/kg dekzametazon im veya iv enjekte edilir
6-8 saat sonra tekrar kan örnekleri alınır
Kan örnekleri 2-4 saat soğutucuda bekletilir, santrifüj edilir,
serumlar buz içinde tutulur (NOT: donmuş örnekler uygun değildir)
• Kortizol düzeyleri ölçülür
Altıntaş-Fidancı
At Cushing Testleri
• Temel kortizol düzeyleri Cushing Sendromlu atlarda
genellikle normaldir
• Dekzametazon-baskılama testleri
• İnsulin temel düzeyi
• Ya da ACTH temel düzeyi
• Bir hipofiz tümörünün varlığı unutulmamalı
• Cushing sendromlu atlarda hiç olmazsa bu testlerden birinin sonucu
genellikle anormaldir
Altıntaş-Fidancı
ACTH Temel Düzeyi
•
•
•
•
•
•
•
Bu test atlarda cushing sendromu için primer tanısal
testlerden biridir
Heyecan ya da ekzersiz ACTH düzeylerini artırabilir
Klinik belirtilerin hafiflemesi ve ACTH ve/veya insulin
temel düzeyi/düzeyleri uygulama sonrası
değerlendirilir
EDTA’lı plazma örneği alınır dondurulur ya da buz
içinde tutulur
Santrifüj edilir, plazma hücrelerden ayrılır (en geç 4
saat içinde)
Plazma hemen dondurulur
Laboratuara buz içinde ulaştırılır
(donmuş plazma tercih edilir)
Altıntaş-Fidancı
Dekzametazon-Baskılama Testi
• Kan örneği alınır
• Kas içi 20 mg dekzametazon enjekte edilir (polietilen
glikollü deksametazon ya da dekzametazon-sodyum
fosfat kullanılır)
•
•
•
•
•
Yaklaşık 19 saat sonra ikinci kan örneği alınır
Kan örnekleri 2-4 saat soğutucuda tutulur (pıhtı oluşur)
Santrifüj edilir ve serum ayrılır
Örnekler kuru buz içinde tutulur
Kortizol düzeyleri ölçülür
Altıntaş-Fidancı