301-315 Oguzhan Okutan.indd

doi • 10.5578/tt.8314
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
Geliş Tarihi/Received: 15.09.2014 • Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 16.09.2014
DERLEME
REVIEW
Venöz tromboembolizm
ve kanser
Oğuzhan OKUTAN1
Ömer AYTEN1
1
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul, Türkiye
1
Clinic of Chest Diseases, GATA Haydarpasa Training Hospital, Istanbul, Turkey
ÖZET
Venöz tromboembolizm ve kanser
Venöz tromboemboli (VTE) kanser hastalarında mortalite ve morbidite üzerinde önemli etkileri olan komplikasyonlardan birisidir. VTE
gelişen kanser hastalarında erken mortalite gelişme oranı daha yüksektir. Bu komplikasyon kanserin hücre tipi ve evresi, tedavi esnasında uygulanan kanser cerrahisi, kateter uygulaması, kemoterapötik ajanlarla ilişkilidir. Kanser hastalarının tedavi ve takiplerinde VTE
profilaksisi ve/veya tedavisi mortalite ve morbidite oranlarında azalmayı sağlayacaktır. VTE profilaksisi ve tedavisi, hastaların gerek
kanser tipi, gerekse uygulanacak tedavi yaklaşımlarına göre farklılıklar arz etmektedir. Bu derlemede uluslararası uzlaşı raporları dikkate alınarak patogenez, risk faktörleri ve tedavi yaklaşımlarının anlatılması hedeflenmiştir.
Anahtar kelimeler: Venöz tromboembolizm, kanser
SUMMARY
Venous thromboembolism and cancer
Venous thromboembolism (VTE) is one of the complications which have significant influence on mortality in patient with cancer.
Early mortality rate is high in cancer patients who have VTE. This complication is related with cell type and stage of the cancer,
surgery applied during cancer treatment, applying catheter and the chemotherapeutic agents. VTE prophylaxis and/or treatment in
treatment and follow-up of cancer patients will provide a reduction in mortality and morbidity rates. VTE prophylaxis and treatment
poses differences according to both treatment approaches which will be applied and the type of cancer. It has been aimed to
describe pathogenesis, risk factors and treatment approaches taking into account international consensus reports in this review.
Key words: Venous thromboembolism, cancer
Yazışma Adresi (Address for Correspondence)
Dr. Oğuzhan OKUTAN
GATA Çamlıca Göğüs Hastalıkları Hastanesi,
Acıbadem, İSTANBUL - TURKEY
e-mail: oguzhanokutan@gmail.com
301
Venöz tromboembolizm ve kanser
GİRİŞ
Venöz tromboembolizm (VTE), kanser hastalarında
mortalite ve morbidite üzerine önemli etkileri olan
komplikasyonlardan birisidir. VTE, kanser hastalarında
ölümlerin en sık ikinci sebebi olmakla beraber, VTE
tanısıyla yatırılan hastalarda eşlik eden kanser varlığında hastaların %94’ü ilk altı ayda kaybedilmektedir (1).
Bu sık karşılaşılan komplikasyon ilk olarak 1865 yılında Trouseau tarafından gösterilmiştir. Trouseau, gastrik
karsinomlu hastada açıklanamayan derin ven trombozunu saptayarak bu hastalarda koagülasyonda artış
olduğunu savunmuştur. Daha sonra Trouseau sendromu olarak da bilinen gezici, açıklanamayan trombofilebit varlığının tespit edilemeyen bir visseral kanserin
bulgusu olabileceğini göstermiştir (2). Bu tarihten
sonra yapılan birçok çalışmada da kanser hastalarında
VTE'nin tedavi yönetiminde zorluklara yol açtığı ve
yaşam süreleri üzerine olumsuz etkileri gösterilmiştir.
Kanser hastalarında VTE riskinin 4 ila 7 kat arttığı
bilinmektedir (3). Kanser hastalarında VTE insidansı
net olarak bilinmemekle birlikte genel anlamda kanserli hastalarda VTE sıklığı %4-20 oranında değişmektedir (3). Shinagare ve arkadaşları yaklaşık 14.000
kanserli hastanın altı yıllık takipleri sırasında VTE
insidansını %2.87 olarak bulmuşlardır (4). Jonnson ve
arkadaşları kanserli hastaların %15’inde klinik olarak
saptanabilen VTE varlığını göstermişler, subklinik
VTE oranlarıyla birlikte bu oranın daha da artabileceğini vurgulamışlardır (5).
RİSK FAKTÖRLERİ
Kanser Tipi ve Evresi
Kanser tipine göre VTE oranları değişebilmekle birlikte yapılan çalışmalarda VTE saptanan kanser türlerinin sıklığı arasında bir tutarlılık yoktur. Ancak metastatik kanser varlığı VTE için en önemli prediktör
odlarak gösterilmiştir. Chew ve arkadaşları kanser
hastalarında ilk yıl VTE riskinin daha yüksek olduğunu ve VTE saptadıkları kanser hastalarını sıklık sırasına göre, metastatik akciğer kanseri, uterus, mesane,
pankreas, mide ve böbrek kanserleri olarak saptamışlardır (6). Bu kanserlerin metastaz yapmış olanlarında, lokalize olanlarına göre VTE sıklığının 4 ile 13 kat
arttığını tespit etmişlerdir. Jones ve arkadaşları da
benzer şekilde metastatik kanserlerde VTE riskini
daha yüksek olarak saptamışlar, VTE riskinin sırasıyla
hematolojik kanserler, akciğer, gastrointestinal sistem, beyin ve böbrek kanserlerinde daha yüksek
olduğunu belirlemişlerdir (7). "Multiple Environmental
and Genetic Assessment (MEGA)" çalışmasında da
tanıdan sonra birkaç ay içinde VTE riskinin daha fazla
302
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
olduğu belirtilmiş ve sırasıyla hematolojik, akciğer ve
gastrointestinal kanserlerinde VTE sıklığı daha yüksek
oranda saptanmıştır (8). Shinagare ve arkadaşları altı
yıllık takiplerinde sırasıyla santral sinir sistemi, pankreas, üst gastrointestinal sistem ve akciğer kanserlerinde VTE oranlarını diğer kanserlere nazaran daha
yüksek oranda saptamışlardır (4). Khorana ve arkadaşları ise geliştirdikleri klinik skorlamada mide ve
pankreas kanserlerinde VTE riskinin en yüksek olduğunu ve akciğer, lenfoma, jinekolojik, mesane ve
testis kanserlerinin de VTE için yüksek risk taşıdıklarını saptamışlardır (9). Yüksek grade gliomaların da
VTE için yüksek risk taşıdıkları gösterilmiştir. Bir
prospektif randomize plasebo kontrollü çalışmada
tromboprofilaksi uygulanmayan yüksek grade gliomalarda tanı konulduktan altı ay sonra toplam VTE
gelişme olasılığı %17 olarak saptanmıştır (10). Yüksek
VTE riski saptanan diğer bir kanser türü de multipl
miyelomadır. Multipl miyelomalı hastaların VTE
görülme sıklığı uygulanan tedavi modalitelerine göre
değişkenlik göstermekle beraber bu oran %10’u bulmaktadır (11).
Kemoterapi
Çoğu sistemik kanser tedavilerinin VTE riskini artırdığı bilinmektedir. Otten ve arkadaşları kemoterapi
sonrası ilk üç ay içerisinde VTE oranını %7.3 ve yıllık
insidansı da tahmini %10.9 olarak saptamışlar, fluorourasil ve lökovorin kalsiyumla tedavi edilen kolorektal kanserler de VTE riskini daha yüksek bulmuşlardır (12). Bir çalışmada karmustin, diazikuon (damar
içi) ve sisplatin kemoterapisi uygulanan high grade
gliomlarda VTE riski %19 bulunmuştur (13).
Kemoterapiyle ilişkili VTE olguları öncelikle meme
kanseri tedavilerinde dikkati çekmiştir. Perioperatif
kemoterapi uygulanan erken evre meme kanserlerinin
%1’inde tromboembolik komplikasyonlar saptanmıştır (14). Evre II meme kanserlerinde bu oran %2-10
arasında değişmekle beraber, Evre 4 meme kanserlerinde bu oran daha da yüksek saptanmıştır (%15) (15).
Meme kanserlerinde uygulanan farklı kemoterapi
rejimlerinin tromboembolik komlikasyonlara etkisi
tartışmalı bir durumdur. Siklofosfamid-metotreksatfluorourasil (SMF) kullanan hastalarda protein C ve S
seviyelerinin azaldığı gösterilse de bu durumun klinik
olarak tromboza eğilimi gösterilememiştir (16,17).
Levine ve arkadaşları 205 Evre 2 meme kanserli hastada 12 haftalık siklofosfamid-metotreksat-fluorourasil-vinkristin-prednizon-doksorubisin-tamoksifen ve
36 haftalık siklofosfamid-metotreksat-florourasil-vinkristin-prednizon tedavisi karşılaştırıldığında ilk 12
haftalık dönemde ilk grupta beş hastada, ikinci grupta
dört hastada tromboz saptamışlardır (18).
Okutan O, Ayten Ö.
SMF yerine kullanılan yeni antrasiklin bazlı kemoterapötiklerin trombosiz üzerine etkilerini gösteren
çalışmalar sınırlıdır. Bu kemoterapötiklerin fibrinolitik sistem belirteçleri olan plazminojen aktivatör
inhibitörü 1 (PAI-1) ve thrombin activitable fibrinolysis inhibitör (TAFI) seviyelerinde bir değişiklik yapmadığı gösterilmiştir (19).
Meme kanserli hastalarda kemoterapiyle eş zamanlı
tamoksifen kullanımı tromboembolik komplikasyon
sıklığını artırmaktadır. Fischer ve arkadaşları "Study of
the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP-B20)" çalışmasında yalnız tamoksifen
alan meme kanserli hastalarda tromboembolik komplikasyon görülme oranını %1.9, metotreksat-florourasil (MF) veya siklofosfamid-metotreksat-fluorourasil ile
birlikte tamoksifen (SMF-T) kullanımında ise sırasıyla
%6.5 ve %7 olarak bulmuşlardır (20). Kanada Ulusal
Kanser Enstitüsü de benzer şekilde SMF-T kullanan
grupta tek başına tamoksifen kullanan gruba göre
tromboembolik komplikasyonların belirgin artmış
olduğunu saptamışlardır (sırasıyla %13.6, %2.6) (21).
Talidomid ve talidomid analoğu olan lenalidomid
özellikle multipl miyeloma tedavisinde kullanılan
immünmodülatör ajanlardır. Tek ajan talidomid kullanan multipl miyeloma hastalarında VTE riskinin
arttığı gösterilse de (%1-4), klinik anlamı tartışmalıdır
ve antikoagülan profilaksisi önerilmemektedir. Ancak
özellikle yeni tanı konulan multipl miyeloma hastalarında talidomidin, deksometazon veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon rejimlerinde VTE riski
çok yüksek olarak saptanmıştır (sırasıyla %14-26,
%16-34) (22-24). Lenalidomidin talidomide nazaran
multipl miyeloma tedavisinde daha etkili ve daha az
yan etkilere sahip olduğu gösterilse de lenalidomid
kombine rejimlerinin de yüksek VTE riski dikkat çekmektedir (%9-15) (25). Alexander ve arkadaşları
tromboprofilaksi uygulanan talidomid ve lenalidomide bazlı rejimlerde de VTE riskini yüksek olarak saptamışlardır (sırasıyla %9.3, %9.1) (26).
Platin bazlı kemoterapötiklerin VTE riskini artırdığı
gösterilmiştir. Sisplatin bazlı rejim uygulanan hastalarda, tedavi esnasında ve son doz yapıldıktan sonra
bir ay içerisinde gelişen tromboembolik komplikasyonların retrospektif incelendiği bir çalışmada, olguların yaklaşık 1/5 (%18)'inde bir tromboembolik
komplikasyon geliştiğini bildirilmiştir (27). Randomize
kontrollü çalışmaların alındığı 8200 hastayı içeren bir
meta-analizde, sisplatin bazlı rejimlerde VTE sıklığının (%1.92) sisplatin içermeyen rejimlere (%0.79)
göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptanmıştır (28).
Bevacizumab tümör anjiyogenezinde önemli bir role
sahip olan vasküler endotelyal büyüme faktörü
(VEGF) hedef alan monoklonal bir antikordur.
Bevacizumab kullanımının arteryel ve venöz tromboemboli riskini artırdığı bilinmektedir. Son yıllarda
yayınlanan iki meta-analizde bevacizumab kullanan
hastaların %11.9’unda VTE ve %3.3’ünde arteryel
tromboemboli (ATE) saptanmıştır (29,30).
Kanserli hastalarda eritropoietin ve darbepoietin gibi
eritropoezi stimüle edici ajanların anemi ve transfüzyon ihtiyacını azaltması gibi olumlu etkilerine rağmen artan ölüm ve VTE riskleri nedeniyle rutin kullanımları önerilmemektedir (31,32).
Akut lösemili hastalarda L-Asparaginase kullanımının
antitrombin 3, fibrinojen ve diğer hemostatik proteinleri azaltarak trombotik komplikasyonları artırdığı bilinmektedir. L-aspariginase kullanan akut lösemili hastaların yaklaşık %5-15’inde trombotik komplikasyonlar
izlenmekle beraber bu komplikasyonların çoğunluğu
indüksiyon tedavisi esnasında görülmektedir (33-35).
Cerrahi Operasyon
Cerrahi operasyonların VTE riskini artırdığı bilinen bir
gerçektir. Ancak kanser cerrahisi uygulanan hastalarda veya kanserli hastaların diğer cerrahi operasyonlarında bu risk daha da artmaktadır. Benzer cerrahi
operasyon uygulanan kanser hastalarında postoperatif VTE riski, kanser olmayan hastalara göre üç kat,
kanser cerrahisi uygulanan hastalarda postoperatif
fatal emboli riski kanser dışı cerrahilere göre dört kat
artmıştır (3). Majör kanser cerrahisi uygulanan yaklaşık 45.000 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada
postoperatif 30 gün içerisindeki VTE gelişme riski
%3.5 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada VTE için
en yüksek riske sahip operasyonlar sırasıyla özefagus
rezeksiyonları (%13.2), radikal sistektomi, pankreatektomi ve panreatik duedonektomi olarak saptanmıştır. Prostetektomi ise en düşük VTE riskine sahip
kanser cerrahisi olarak bulunmuştur (36). RİSTOS
çalışmasında da kanser cerrahisi sonrası VTE insidansı %2.1 olarak bulunmuştur. VTE insidansı genel
cerrahi operasyonlarında %2.8, jinekoloji operasyonlarında %2 ve üroloji operasyonlarında %0.87 saptanmıştır (37).
Cerrahi uygulanan akciğer kanserli hastaların ortalama 16 aylık takiplerinde tahmin edilen postoperatif
VTE riski %2 olarak bulunmuştur (%0.2-%19) (38).
Benzer şekilde baş-boyun kanserlerinde cerrahi
uygulanan hastaların %2’sinde VTE saptanmıştır (39).
Kateterizasyon
Santral veya periferik venöz kateterizasyon, kanser
hastalarında kemoterapi ajanlarının, kan ve beslenme
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
303
Venöz tromboembolizm ve kanser
ürünlerinin etkin bir şekilde uygulanması için sıklıkla
kullanılmaktadır. Kateterizasyon uygulanan hastalarda lokal (kateter etrafında ve kateter lümeni içinde
fibrin birikimi, trombofilebit vb.) veya sistemik (VTE)
kateterle ilişkili birçok trombotik komplikasyonlar
izlenebilmektedir. Kanser hastalarında semptomatik
kateterle ilişkili tromboz sıklığı yaklaşık olarak %4,
asemptomatik kateterle ilişkili tromboz sıklığı enoksaparin profilaksisisi uygulananlarda %14 profilaksi
uygulanmayanlarda %18 olarak bulunmuştur (40,41).
Santral venöz kateter (SVK) uygulanan kanser hastalarının %0.3-28.3’ünde semptomatik DVT saptanmış
bu hastaların yaklaşık %15-25’inde pulmoner emboli
tespit edilmiştir. Venografi yapılan hastalarda bu oran
daha da yüksek bulunmuştur (%27-66) (42).
Kateterle ilişkili tromboz sıklığı uygulanan kateterin
türüne, kateterin yerleştirildiği damara, kanser türüne
ve uygulanan kanser tedavisine göre değişkenlik gösterir (43). Rehberler kateter seçiminde hasta özelliklerinin, uygulanacak kemoterapi türünün ve süresinin öncelikle göz önünde bulundurulmasını önermektedir. Ancak periferik yolla takılmış santral venöz
kateterlerle tünelli santral venöz kateterlerin
(Hickman), port kateterlere göre, sırasıyla femoral,
subklavyen venlere takılan kateterlerin jugüler vene
takılanlara göre kateterle ilişkili tromboz riski daha
yüksek bulunmuştur. Yine çok lümenli kateterlerin
daha az lümenli kateterle göre, vena kava süperiyordan daha yüksek seviyede takılanların, daha aşağı
seviyede takılanlara göre ve sol subklavyen vene
takılanların sağ subklavyen vene takılanlara göre,
kateterle ilişkili tromboz gelişme riski daha yüksek
bulunmuştur (44,45).
Klinik Risk Faktörleri
Kansere özgü risk faktörlerinin dışında, kanser hastalarında VTE riskinin belirleyen bazı klinik risk faktörleri de bulunmaktadır. Bunlar arasında hospitalizasyon, eşlik eden komorbid hastalıklar (infeksiyon,
renal hastalıklar, konjestif kalp yetmezliği vb.), ailesel veya edinsel hiperkoagülabilite, ileri yaş, kadın
cinsiyet, siyahi ırk, immobilite ve beden kitle endeksi
(BKİ) > 35 kg/m2 üzerinde olması gibi faktörle sayılabilir (9,46,47).
Uluslararası miyeloma çalışma grubu, kanserle ilişkili
risk faktörleri dışında (cerrahi, kateter, kemoterapi vb.)
dışında, obezite (BKİ ≥ 30 kg/m2), hiperviskozite, daha
önce VTE öyküsü, eşlik eden komorbid hastalıklar
(kronik renal hastalıklar, kalp hastalıkları, diyabet vb.)
pıhtılaşma bozuklukları, olan hastaları VTE gelişimi
için risk faktörleri olarak belirlemiştir (48). Kanserli
hastalarda VTE risk faktörleri Tablo 1’de özetlenmiştir.
Tablo 1. Kanserli hastalarda VTE risk faktörleri
Kanserle ilişkili risk faktörleri
Kişiye özgü risk faktörleri
Laboratuvar ri̇sk faktörleri
1. Kanser tipi
1. İleri yaş
1. Trombosit ≥ 350 x 109/L
2. Kadın cinsiyet
2. Lökosit > 11 x 109/L
- Pankreas
3. İmmobilite
3. Hemoglobin < 10 g/dL
- GİS
4. BKİ ≥ 35 kg/m2
4. D-dimer ≥ 1.44 μg/mL
- Akciğer
5. Komorbid hastalıklar
(infeksiyon, konjestif kalp yetmezliği vs.)
5. sP selektin > 53.1 mg/mL
- Hematolojik kanserler
- Mesane
2. İleri evre ve metastatik kanser varlığı
6. Ailesel veya edinsel hiperkoagülabilite
3. Kemoterapi/Medikal tedaviler
7. Geçirilmiş VTE öyküsü
- Talidomid/Lenalidomid bazlı rejimler
8. Hospitalizasyon
- Platin bazlı rejimler
- Bevacizumab
- Östrojen bileşikleri (tamoksifen)
- L-aspariginaz
- Eritropoezis stimüle edici ajanlar
4. Cerrahi operasyon
5. Kateterizasyon
- Periferik yolla takılmış santral venöz
kateterler > Hickman > port kateter
- Femoral > subklavyen > juguler
- Çift lümen > tek lümen
GİS: Gastrointestinal sistem, BKİ: Beden kitle indeksi, VTE: Venöz tromboembolizm.
304
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
Okutan O, Ayten Ö.
Bazı laboratuvar parametrelerinin de kanser hastalarında artmış VTE riskiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir
(9). Bu hastalarda özellikle trombositoz varlığında
VTE riski belirgin olarak artmaktadır. Simanek ve
arkadaşları "Vienna Cancer and Thrombosis Study
(CATS)" çalışmasında trombosit sayısı 443 x 109/L
nin üzerinde olan kanserli hastalarda bir yılın sonunda toplam VTE gelişme olasılığını %34.3 olarak bulmuşlardır (49). Bunun yanında anemi ve lökositoz
varlığında da VTE gelişimi üzerine etkileri gösterilmiştir. Khorana ve arkadaşları hemoglobin seviyesi <
10 g/dL ve kemoterapi öncesi lökosit sayısı 11 x
109/L olan hastalarda VTE gelişme riskinin daha yüksek olduğu saptanmıştır (9).
Kanserli hastalarda VTE için risk faktörlerinin belirlenmesi profilaksi kararı için büyük önem arz etmektedir. Bu hastalarda VTE riskinin belirlenmesi ve
profilaksi kararının verilmesinde kullanılacak ortak
skorlama yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu
konuda tüm kanser hastalarını kapsayan bir skorlama
sistemi bulunmamakla beraber yakın zamanda
Khorana ve arkadaşları ayaktan takip edilen kanser
hastaları için VTE riskini belirlemede basit bir skorlama sistemi geliştirmişlerdir (Tablo 2) (9). Bu skorlama
sistemi beş parametreden oluşmakta ve ≥ 3 üzeri risk
puanı olan hastalar VTE için yüksek riskli kabul edilmektedir. Daha sonra Cihan Ayve arkadaşları bu
skorlamaya D-dimer ve soluble P-selektini
(sP-selectin) de ekleyerek modifiye etmişlerdir (50).
D-dimer ≥ 1.44 μg/mL, sP-selectin ≥ 53.1 mg/mL,
olan hastalar VTE için riskli olduklarını ve yüksek
grade gliomalarda yüksek riskli kanser türleri arasında değerlendirilmesi gerektiğini belirtmişlerdir.
Tablo 2. Khorana VTE risk skorlaması (9)
Puan
Kanser tipi
Çok yüksek riskli
Mide ve pankreas
2
Yüksek riskli
Akciğer, lenfoma,
jinekolojik,
mesane, testis
1
≥ 350 x 109/L
1
< 10 g/dL
1
> 11 x 109/L
1
Trombosit sayısı
Hemoglobin ve/veya
eritropoez stimüle edici
ajanların kullanımı
Lökosit sayısı
Beden kitle indeksi (BKİ)
VTE: Venöz tromboembolizm.
≥ 35
kg/m2
1
PATOGENEZ
Kanserli hastalarda tromboz patogenezi halen net
olarak açıklanabilmiş değildir. Bu hastalarda tromboz üzerine etkili birçok faktörün bulunması patogenezin tam olarak anlaşılmasını zorlaştırmaktadır.
Ancak patogenezde Wirchov’un tanımladığı trombozun üç temel faktörü (hiperkoagülabilite, staz, endotel hasarı) üzerinden bakıldığında kanser hastalarında bu üç temel faktörde de patolojik değişiklikler
görülmektedir.
Kanserli hastalarda tümör hücrelerinden veya normal
hücrelerden prokoagülan ve proagregan birçok faktör
salgılanmaktadır. Bu hastalarda gerek salgılanan bu
faktörler gerekse dolaşımdaki inflamatuvar sitokinler
aracılığıyla koagülasyon sistemi aktiflenmektedir (51).
Kanserde artmış prokoagülan faktörlerden en çok
bilineni doku faktörüdür. Doku faktörü akciğer, plasenta, beyin, monosit ve endotel hücrelerinde bulunan Faktör VII’nin aktive olarak Faktör X’u aktive
etmesini sağlayarak ekstrensek yolu başlatan bir
kofaktördür. Vasküler hasar oluştuğunda vasküler
fibroblastlardan salgılanarak koagülasyon kaskadının
aktiflenmesini sağlar. Doku faktörü meme, kolorektal, baş-boyun, pankreas gibi birçok tümör hücresi ve
tümör içerisindeki vasküler endotel hücrelerinden ve
tümörle etkileşmiş makrojajlardan salgılandığı gösterilmiştir. Salgılanan doku faktörünün tromboz yanında tümörün anjiogenezi, büyümesi ve metastazında
da önemli bir rol oynamaktadır (52,53).
Dolaşımdaki kan, endotel hücresi, trombosit gibi
değişik hücre orijinli birçok mikropartikül içermektedir. Bu mikropartiküller hücre yüzeyinden proteolitik
bir bölünme sonucu dolaşıma salınan membran vesikülleri olup prokoagülan aktivite gösterirler. Bu prokoagülan aktivite fosfotidilserin ve doku faktörü içeren mikropartiküller varlığında daha da artmaktadır.
Kanser hastalarında tümör hücrelerinin, dolaşıma
spontan olarak doku faktörü içeren birçok mikropartiküller salgıladığı gösterilmiştir (54). Bu mikropartiküller kanser hastalarında damar hasarı olmaksızın
venöz tromboz oluşumunu tetikleyebilmektedirler.
Kanser hastalarında doku faktörü içeren mikropartiküllerin VTE riskini artırdığı bilinmektedir. Zwicker
ve arkadaşları VTE’si olmayan kanser hastalarından
doku faktörü içeren mikropartikül bulunanlarda bir
yıllık toplam VTE insidansını %34.8, doku faktörü
içermeyen mikropartikül bulunanlarda VTE riskinin
olmadığını saptamışlardır (55). Daha sonra yayınladıkları Microtech çalışmasında da benzer şekilde de
dolaşımda yüksek oranda doku faktörü içeren mikropartikül bulunan ileri evre kanser hastalarında daha
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
305
Venöz tromboembolizm ve kanser
az doku faktörü içeren mikropartikül içeren hastalara
göre VTE riskinin belirgin yüksek olduğunu saptamışlardır (sırasıyla %27.2, %7.2). Bu mikropartiküllerin
prokoagülan aktivitelerinin yanında tümörün invazivliğini ve agresifliğini de artırdığı gösterilmiştir
(56,57).
Fosfatidilserin içeren mikropartiküller proteinazların
bağlanması için negatif yüzey oluşturarak prokoagülan aktiviteyi artırırlar ancak kanserli hastalarda yapılan çalışmaların çoğunda fosfatidilserin içeren mikropartiküllerle venöz tromboz arasında bir ilişki kurulamamıştır (58).
Bazı kanser türlerinde (akciğer, sindirim, meme,
genitoüriner akut promiyelositik lösemi gibi) kanser
prokoagülanı adı verilen kalsiyum bağımlı serin proteaz yapısında maddeler bulunmuştur. Bu maddelerin doku faktörü/Faktör VII kompleksinden bağımsız
olarak faktör X’u aktive ederek koagülasyon sistemini
ana yolaktan başlattığı gösterilmiştir (59,60).
Molnar ve arkadaşları kanser hastalarının %72’sinde
doku faktörü ve %88’inde kanser prokoagülan seviyelerinin normal popülasyona göre artmış olarak
bulmuşlardır (59). Doku faktörü ve kanser prokoagülanları koagülasyondaki artışa paralel olarak tümör
hücrelerinden fibrinolitik plazminojen aktivatör,
plazminojen aktivatör inhibitör 1 and 2 gibi fibrinolitik proteinlerin sekresyonunu sağlayarak fibrinolizde
de bozulmalara yol açmaktadırlar (61).
Kanser hastalarında doku faktörü dışında fibrinojen,
faktör V, faktör VIII, faktör IX ve faktör X gibi birçok
koagülasyon faktörlerinde ve trombin antitrombin,
protrombin fragmanları 1 + 2, fibrinopeptid ve
D-dimer gibi koagülasyon aktivasyon belirteçlerinde
de artış saptanmıştır (62,63).
Kanser hastalarında koagülasyon faktörleri dışında
trombosit sayılarında artış ve trombosit fonksiyonlarındaki değişiklikler de VTE riskini artırmaktadır.
Trombosit sayısı 443 x 109/L'nin üzerinde olan kanserli hastalarda bu değerin altında olanlara göre VTE
riskinin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir (sırasıyla
%34.3,%5.9) (49). Kanserde trombositozun patogenezi tam aydınlatılamasa da patogenezde tümör
hücrelerinden salgılanan IL-6, IL-1 gibi inflamatuvar
sitokinlerle birçok mediyatörün majör rol oynadığı
düşünülmektedir. IL-6'nın kemik iliğinden trombosit
üretimini artıran trombopoietinin (TPO) karaciğerdeki sentezini artırarak trombositoza yol açtığı düşünülmekle beraber, trombositozla TPO miktarının korele
olmadığını gösteren çalışmalar bu hipotezi tartışmalı
hale getirmektedir (47,64). Bazı kanser türlerinde
306
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
paraneoplastik olarak trombositoz görülebilmektedir.
Farelerde tümör hücrelerinden salgılanan IL-6 ya
bağlı artan TPO sentezinin paraneoplastik trombositoz oluşumunda ana mekanizma olduğu düşünülmektedir (64).
Tümör hücreleri trombosit aktivasyonuna yol açabildikleri gibi trombosit agregasyonunu da indükleyebilirler. Bu duruma tümör hücrelerinin indüklediği
platelet agregasyonu (THİPA) denir. Birçok tümör
hücresi farklı moleküller üzerinden bu agregasyona
yol açabilir. Bunlardan en bilineni P-selektindir (65).
P-selektinler trombositler (Weibel-palade cisimcikleri) ve endotel hücreleri (alfa granülleri) üzerinde
bulunan adhezyon molekülleridir. Kanser hastalarında P-selektinin lökosit ve trombositlerin kanser hücrelerine adezyonunda önemli rol oynadığı gösterilmiştir. P-selektinin dolaşımda bulunan çözünebilir
(soluable P-selektin, sPS) formunun kanserli hastalarda VTE gelişiminde önemli rolü bulunmaktadır. sPS
trombositlerin aktivasyonu sonucu Weibel-palade
cisimciklerinden salınan P-selektinin proteolize uğrayarak ayrışması ve dolaşıma salınmasıyla ortaya çıkar
(65,66). Bu formlar kanserli hastalarda platelet aktivasyonunun göstergesi olarak kullanılmakla beraber
artmış sPS seviyelerinin VTE riskini belirgin artırdığı
gösterilmiştir. 685 kanser hastasının prospektif olarak
incelendiği CATS çalışmasında yüksek sPS seviyeleri
olan kanser hastalarında VTE riskinin normal sPS
seviyeli kanser hastalarına göre 2.6 kat artırdığı
bulunmuş ve kanserli hastalarda VTE riskini öngörmede yüksek sPS seviyelerinin bağımsız bir prediktör
olduğunu savunmuşladır (64). sPS’lerin kanserli hastalarda trombozun yanında tümör anjiyogenezi ve
metastazı üzerine de etkileri bulunmaktadır (66).
Kanser hastalarında uygulanan kemoterapötik ilaçların da VTE patogenezinde direkt etkileri bulunmaktadır. Kemoteropatikler başlıca; direkt vasküler endotel
hasarı, platelet aktivasyonu, monosit, makrofaj ve
endotel hücrelerinden doku faktörü ekspresyonu,
fibrinolitik (Antitrombin III, Protein C, S'de azalma)
ve koagülasyon moleküllerinde değişiklikler (PAI-1
artış) yaparak protrombotik etki gösterirler (67).
Kanser hastalarında santral veya periferik kateter yerleştirilmesi, damar lümeninin daralmasına ve bu
alanda staz oluşumuna yol açarak tromboz riskini
artırabilir. Ayrıca, kateterin yerleştirilmesi sırasında
meydana gelen damar endotel hasarının bir sonucu
olarak prokoagülan ürünlerin salınımı da tromboz
üzerine etki gösterebilir.
Tümörün vasküler basısı veya invazyonuna bağlı
olarak damar içi kan akımının staza uğraması da VTE
Okutan O, Ayten Ö.
gelişimine zemin hazırlamaktadır. Özelikle hematolojik malignitelerde artan hipervizkozite de VTE
patogenezinde diğer önemli bir basamaktır.
PROFİLAKSİ ve TEDAVİ
Kanser hastalarında VTE’nin mortalite üzerine olumsuz etkilerinin gösterilmesi bu hastalarda VTE profilaksisi ve tedavisinin önemini artırmıştır. Bu hastalarda VTE tedavisinde son yıllarda yayınlanan kılavuzlarla belirli bir standart oluşturulsa da, antikoagülan
tedavinin yaşam kalitesi üzerine olumsuz etkileri ve
kanama riskini artırması nedeniyle halen tedavi
rejimleri, süreleri, tedavi komplikasyonlarının yönetimiyle ilgili yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Profilaksi konusunda ise VTE için riskli hastaların
belirlenmesi, profilaksi uygulanacak hasta gruplarının seçimi, uygulanacak profilaksi rejimi ve süresi
konusunda sınırlı sayıda veri bulunmakta, randomize
prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
PROFİLAKSİ
Kanserli hastalarda VTE profilaksisini başlıca üç grup
altında değerlendirmek gerekir;
a. Cerrahi uygulanan hastalar
b. Medikal tedavi uygulanan hastalar
- Yatarak takip edilen hastalar
- Ayaktan takip edilen hastalar
c. Kateter uygulanan hastalar
Cerrahi Uygulanan Hastalar
Kanser cerrahisi uygulanan hastalar, kanser dışı cerrahi uygulanan hastalara nazaran postoperatif VTE
gelişimi açısından daha yüksek riske sahip olmaları
yanında, bu hastalarda gelişen postoperatif VTE’ler
daha mortal seyretmektedirler. Kanser cerrahisi uygulanan hastalarda postoperatif gelişen VTE’lerin büyük
kısmı ilk iki hafta içerisinde gelişmekte ve postoperatif bir ay içerisindeki ölümlerin yarısından VTE
sorumlu tutulmaktadır (3).
Kanser hastalarında cerrahi VTE profilaksilerinde sıklıkla düşük molekül ağırlıklı heparin [DMAH (günlük
tek doz)] ve unfraksiyone heparin [UFH (günde üç
kez)] kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda bu
rejimlerin güvenilirlik ve etkinlikleri açısından birbirine belirgin bir üstünlük sağlamadıkları gösterilmiştir
(68). UFH ve DMAH dışında nadiren de olsa fondaparinuks profilakside kullanılmaktadır. Cerrahi VTE
profilaksilerinin çoğunluğu 7-10 günlük bir süre
uygulanmakla beraber riskli hasta gruplarında bu
süreler uzayabilmektedir.
"National Comprehensive Cancer Network (NCCN)"
risk faktörü olmayan cerrahi uygulanacak hastalarda
belli bir süre belirtmemekle beraber bu hastaların
antikoagülasyon için kontraendikasyonları) yoksa
yattığı süre içerisinde Tablo 3’te verilen profilaktik
rejimlerinden birini kullanılmasını önermektedir.
VTE için risk faktörleri bulunan hastalarda ise postoperatif profilaktik tedavinin taburcu edildikten sonra
dört haftaya kadar uzatılmasını önermektedir (47).
"International Society on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH)" kılavuzunda cerrahi profilakside günde tek
doz yüksek doz DMAH’ın preoperatif 2-12 saat önce
başlanmasını ve postoperatif 7-10 gün sürdürülmesini
önerilmektedir. Yüksek VTE riski ve düşük kanama
riski olan, majör laparatomi cerrahisi uygulanan hastalarda profilaktik tedavinin dört haftaya uzatılabileceği zayıf kanıt düzeyiyle önerilmektedir (69).
"American Society of Clinical Oncology (ASCO)"
kılavuzunda 30 dakikadan uzun süren ve antikoagülasyon için kontraendikasyonu bulunmayan tüm
major cerrahilerde profilaksinin preoperatif (süre
belirtilmeden) başlanmasını ve en az 7-10 gün sürdürülmesini, majör abdomino-pelvik cerrahi uygulananlarda, mobilitesi sınırlanmışlarda, obezlerde,
daha önce VTE öyküsü olanlarda veya daha eşlik
eden risk faktörlerinin bulunması durumunda (risk
faktörleri) bu sürenin dört haftaya uzatılabileceğini
önermektedir (70).
"European Society for Medical Oncology (ESMO)"
kılavuzunda 30 dakikadan uzun süren laparotomi,
laporoskopi, torakoskopi ve torokotomi operasyonlarında profilaksinin en az 10 gün sürdürülmesini,
major abdominopelvik cerrahi uygulanan hastalarda
DMAH ile bu sürenin bir aya kadar uzatılmasını
önermektedir (71).
Tüm kılavuzlarda mekanik yöntemlerin sadece farmakolojik tedavilerin kontraendike olduğu hastalarda monoterapi olarak kullanılabileceği belirtilmiştir.
Medikal Tedavi Uygulanan Hastalar
Yatarak takip edilen hastalar: Herhangi bir nedenle
yatarak takip edilen aktif kanserli hastalarda VTE
profilaksisinin risklerini ve yararlarını değerlendirmemizi sağlayacak yeterli veri yoktur. Bu konuda geniş
ölçekli randomize çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Ancak hospitalize edilen aktif kanser hastalarında VTE riskinin arttığı bilinmektedir (46). Güncel
kılavuzlar, genel olarak mobiliteyi kısıtlayan medikal
bir durum varlığında eğer antikoagülasyon için kontraendikasyon yoksa tromboprofilaksi önermektedir
(47,71,72). Yalnız NCCN aktif kanseri olan ve antiTuberk Toraks 2014;62(4):301-315
307
308
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
Cerrahi hastalar için;
• UFH 5000 U pre op 2-4 saat önce
sonra her 8 saatte bir tekrar veya
5000 U preop 10-12 saat önce
sonra günde tek doz
• Dalteparin 2500 U pre op 2-4 saat
önce sonra günde tek doz 5000 U
veya 5000 U preop 10-12 saat önce
sonra günde tek doz
• Enoxoparin 20 mg pre op 2-4 saat
önce sonra günde tek doz 40 mg
veya 40 mg preop 10-12 saat önce
sonra günde 40 mg tek doz
• Fondaparinikus 2.5 mg günde tek
doz post op 6-8 saat sonra
NCCN
Yatarak takip edilen cerrahi ve medikal
hastalar için;
• UFH 5000 U günde üç kez
• Dalteparin 5000 U günde tek doz
• Enoxoparin 40 mg dünde tek doz
Cerrahi hastalar için;
• Fondaparinikus 2.5 mg günde tek doz
• UFH 5000 U her 8 saate bir,
• Tinzaparin 4500 U günlük veya 75 U/kg
• Dalteparin 5000 U günde tek doz
SC günlük,
• Enoxoparin 4000 U günde tek
doz
Düşük riskli multipl miyelomalı hastalar için;
• Aspirin 81-325 mg/gün
Multipl miyelomalı hastalar için;
• DMAH ve varfarin (INR 1.5 olaYüksek riskli multipl miyelomalı hastalar için;
cak şekilde) kullanılabilir.
• Varfarin (INR 2-3 olacak şekilde)
• Enoxoparin 40 mg günde tek doz
ESMO
Yatarak takip edilen medikal hastalar
için;
• DMAH, UFH ve fondaparinikus
tercih edilmelidir.
ASCO
Yatarak takip edilen medikal hastalar
için;
• UFH 5000 U günde üç kez ,
• Dalteparin 5000 U günde tek doz,
• Enoxoparin 40 mg günde tek doz
• Fondaparinikus 2.5 mg günde tek
doz
ISTH
Günde tek doz
DMAH (en yüksek
profilaktik doz
kullanılmalı) ve
düşük doz UFH
günde üç kez tercih
edilmelidir.
ASCO: American Society of Clinical Oncology, ESMO: European Society for Medical Oncology, NCCN: National Comprehensive Cancer Network, ISTH: International Society on Thrombosis and
Haemostasis.
Profilakside kullanılan
antikoagülan ajanlar
Tablo 3. Profilakside kullanılan antikoagülan ajanlar
Venöz tromboembolizm ve kanser
Okutan O, Ayten Ö.
koagülasyon için kontraendikasyonu olmayan tüm
hastalarda hastanede yattığı süre boyunca tromboprofilaksi önermektedir (47).
boz olgularında rutin profilaksi önermemektedir.
ISTH kateterin sağ jugüler vene yerleştirilmesinin
daha uygun olacağını önermektedir (69,74).
Ayaktan takip edilen hastalar: Ayaktan takip edilen
kemoterapi hastalarında tromboprofilaksi kararı tartışmalı bir durumdur. Bu hastalarda tromboprofilaksinin VTE riskini azalttığını gösteren çalışmalaryanında
tromboprofilaksi alan hastalarıyla almayan hastalar
arasında VTE riski yönünden anlamlı farklılık saptamayan çalışmalarda bulunmaktadır. PROTECHT
çalışmasında nadroparinin ayaktan takip edilen
metastatik ve ileri evre kanser hastalarında tromboembolik olayları azalttığı gösterilmiştir (72). TOPIC
çalışmasında ise metastatik meme kanseri ve ileri
evre akciğer kanseri hastalarında profilaktik certoparin kullanımının VTE riskini azaltmada plaseboya
üstünlüğü gösterilememiştir (73).
Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE profilaksi önerileri Tablo 4'te özetlenmiştir.
ASCO, ESMO, ISTH ayaktan takip edilen sistemik
kemoterapi alan hastalarda rutin tromboprofilaksi
önermemektedir. Ancak ISTH ileri evre veya metastatik akciğer ve pankreas kanserlilerde düşük kanama
riski olanlarda profilaksi verilebileceğini vurgulamaktadır (69-71).
MM hastalar için ASCO talidomid ve lenulomide
bazlı rejimler kullanan hastalardan yüksek riskli olanlarda DMAH ve düşük riskli olanlarda aspirin profilaksisi almasını, ESMO ek olarak INR 1.5 olacak
şekilde warfarinin de kullanılabileceğini önermektedir. ISTH isetalidomid/lenulomidin steroid ve diğer
kemoterapötik ajanlarla kombine rejimlerinde profilaksi önermekte, bu hastalarda profilakside kullanılan
warfarin, DMAH ve aspirinin VTE önlemede benzer
etki gösterdiklerini düşünmektedir (69-71).
Uluslararası Miyeloma Çalışma Grubu ise bir veya
birden az kişisel risk faktörü içeren hastalarda aspirin
(günde tek doz 81-325 mg), iki veya daha fazla risk
faktörü içeren veya talidomid/lenulomidin yüksek
doz deksametazon ve doksorubisinle kombine rejimlerinden kullanan hastalarda DMAH ve warfarin (INR
2-3 olacak şekilde) profilaksisi önermektedir (48).
Kateter Uygulanan Hastalar
Kanser hastalarında vitamin K antagonistlerinin (1
mg/gün “INR takipsiz” veya INR 1.5 olacak şekilde)
kateterle ilişkili tromboza yönelik profilaksi amaçlı
kullanımlarında semptomatik tromboz gelişimi üzerine plaseboya bir üstünlüğü gösterilememiştir. Aynı
şekilde DMAH’ın da profilaktik kullanımının semptomatik trombozu önlemede yararı gösterilememiştir
(74). Bu nedenlerle kılavuzlar kateterle ilişkili trom-
TEDAVİ
Kanser hastalarında gelişen VTE’lilerde her ne kadar
tedavi modaliteleri değişmese de bu hastalarda, tedavi esnasında karşılaşılan komplikasyonların sıklığı ve
ciddiyeti VTE tedavi yönetimini zorlaştırmaktadır.
Özellikle kemoterapiye bağlı gelişen kusma, ishal
gibi dispeptik yakınmalar oral antikoagülanların kullanımını ve biyoyararlanımını kısıtlamakta, kemoterapinin karaciğer üzerine toksik etkileri de efektik
ilaç doz aralığının ayarlanmasını zorlaştırmaktadır.
DMAH ve UFH’lerin trombositopenik etkilerinin
yanında kemoterapinin de trombosit sayıları ve fonksiyonları üzerine negatif etkileri de bu hastalarda
kanama riskini artırmaktadır. Ayrıca, VTE tedavisinin
kanser hastalarında uygulanacak cerrahi üzerine de
olumsuz etkileri vardır. Uygun antikoagülan tedaviye
rağmen tekrarlayan embolilerin sıklığı bu hastalarda
tedaviyi zorlaştıran diğer bir etkendir.
Tedavide amaç trombosün büyümesini engellemek,
damar kan akımını ve rekanalizasyonunu sağlayarak
uzun dönem komplikasyonları azaltmak (örn; kronik
tromboembolik pulmoner hipertansiyon), ölümcül ve
tekrarlayan embolilerin oluşumunu önlemektir.
VTE tanısı konulan hastalarda antikoagülan tedaviye
başlamak gerekir. Başlangıç tedavisi ilk 10 günlük
tedavi anlamına gelir ve tedavide DMAH, UFH ve
fondaparinikus kullanılabilir. Ne yazık ki kanser hastalarında doğrudan bu ajanlar arasında yapılmış karşılaştırmalı çalışmalar sınırlıdır. Ellie ve arkadaşları
randomize kontrollü çalışmaları içeren meta-analizlerinde DMAH ve UFH arasında ve fondaparinikus
ve heparin arasında tekrarlayan emboliler açısından
fark bulamamışlardır (75). Ancak DMAH’lar, kullanımlarının ve doz ayarlamalarının kolay olması,
laboratuvar takiplerinin gerekmemesi ve trombositopenik etkilerinin UFH heparinlere göre daha az gözlenmesi nedeniyle başlangıç tedavisinde daha çok
tercih edilmektedirler. Güncel kılavuzlar her üç ajanın da başlangıç tedavisinde kullanılabileceğini
önerse de, ISTH ve ASCO başlangıç tedavisinde
öncelikli olarak DMAH’ların kullanılmasını önermektedir (69,70).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda DMAH’ların (özellikle enoksiparin) birikmiş etkilerine bağlı majör
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
309
310
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
• Kanaması veya antikoagülasyon
için kontraendikasyonu olmayan
akut hastalık nedeniyle yatırılan
veya hareketliliği kısıtlanmış, tüm
hastalarda profilaksi uygulanmalıdır.
• Rutin profilaksi uygulanmamalıdır.
• Talidomide bazlı rejimlerde
ve bunların steroid/kemoterapi
kombine rejimlerinde VTE risk
durumuna göre aspirin veya
DMAH kullanılmalıdır.
Yatarak
takip edilen
aktif kanserli
hastalar
Ayaktan
kemoterapi
alan hastalar
Rutin profilaksi uygulanmamalıdır.
• Rutin profilaksi uygulanmamalı,
• Talidomide bazlı rejimlerde ve
bunların steroid/kemoterapi kombine rejimlerinde aspirin, DMAH
ve varfarin (INR 1.5 olacak
şekilde ) kullanılabilir.
• Akut hastalık nedeniyle yatağa
bağımlı kalan tüm hastalarda
profilaksi uygulanmalıdır.
• Majör kanser cerrahisi uygulanacak tüm hastalara profilaksi
uygulanmalıdır.
• Profilaksi DMAH ile 30 dakikadan uzun süren cerrahi operasyonlarda (laparotomi laparoskopi
vb.) postoperatif en az 10 gün
devam edilmelidir.
• Majör abdominopelvik cerrahi
uygulananlarda DMAH ile profilaksi bir aya kadar uzatılmalıdır.
ESMO
Rutin profilaksi uygulanmamalıdır.
• VTE risk faktörlerine göre her
hasta için değerlendirme yapılmalı, talidomid bazlı rejimlerde
ve bunların steroid/kemoterapi
kombine rejimlerinde VTE risk
durumuna göre aspirin, varfarin
(INR 2-3) veya DMAH kullanılmalıdır.
• Antikoagülasyon için kontraendikasyonu olmayan tüm aktif
kanser hastalarına (klinik olarak
kanserden şüphe edilenler de
dahil) profilaksi uygulanmalıdır.
• Risk faktörü olan (anestezi süresi
> 2 saat, yatak istirahati süresi
> 4 gün, ileri evre hastalık, yaş
> 60 yıl ve VTE hikayesi) abdominopelvik cerrahi uygulanan
hastalara profilaksi en az dört
haftaya kadar uzatılmalıdır.
NCCN
Rutin profilaksi uygulanmamalıdır.
• Rutin profilaksi
uygulanmamalıdır.
• Talidomide bazlı rejimlerde
ve bunların steroid/kemoterapi
kombine rejimlerinde VTE risk
durumuna göre aspirin veya
DMAH kullanılmalıdır.
• L-aspariginaz ile tedavi edilen
ALL hastalarında ve ileri evre
akciğer kanseri hastalarında,
düşük kanama riski varlığında
profilaksi uygulanabilir.
• Hareketliliği kısıtlanmış
kanser hastalarında profilaksi
uygulanmalıdır.
• Preoperatif 2-12 saat önce başlanılmalı,
• Postoperatif en aza 7-10 gün
devam edilmeli,
• Yüksek VTE riski ve düşük kanama riski olan majör laparotomi
uygulanan hastalarda profilaksi
dört haftaya kadar uzatılabilir.
ISTH
ASCO: American Society of Clinical Oncology, ESMO: European Society for Medical Oncology, NCCN: National Comprehensive Cancer Network, ISTH: International Society on Thrombosis and
Haemostasis.
Kateter
uygulanan
hastalar
• Kanaması veya antikoagülasyon
için kontraendikasyonu olmayan
tüm hastalara, profilaksi uygulanmalıdır.
• Preoperatif 2-4 saat önce başlanılmalıdır.
• Postoperatif en az 7-10 gün
devam edilmelidir.
• Risk faktörü olan (obez, immobilite vb.) abdominopelvik cerrahi uygulanan hastalara profilaksi en az
dört haftaya kadar uzatılmalıdır.
ASCO
Cerrahi
uygulanacak
hastalar
Profilaksi
Tablo 4. Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE profilaksi önerileri
Venöz tromboembolizm ve kanser
Okutan O, Ayten Ö.
kanama riski artmaktadır. Bu nedenle kreatin klerensi < 30 mL/dk olanlarda anti-Xa düzeyinin monitörizasyonunun yapılması önerilmektedir (71).
VTE tedavisinin süresi en az 3-6 ay olmalıdır. NCCN,
PE varlığında bu sürenin 6-12 ay arasında olması
gerektiğini önermektedir (47). Ancak tedavinin altı
aydan daha uzun sürdürülmesi yönünde yeterli çalışma yoktur. Kanserli hastalarda uzun süreli (altı ay)
antikoagülan
tedavilerin
karşılaştırılmasında
DMAH’ların vitamin K antogonistleri (VKA)’ne göre
tekrarlayan VTE‘leri önlemede daha etkili olduğu ve
majör kanama riskinin her iki tedavide benzer olduğu gösterilmiştir (76).
Kılavuzlar uzun süreli antikoagülasyonda hem VTE
tekrarları önlemede etkinliği hem de VKA’ların etkin
doz (INR 2-3) ayarlamasında karşılaşılan zorluklar
nedeniyle DMAH tedavinin öncelikle tercih edilmesini önermektedir (47,69-71). DMAH’ların kullanımının uygun olmadığı durumlarda (kreatin klerensi <
30 mL/dk) VKA’lar uzun süreli antikoagülasyonda
kullanılabilir.
Antikoagülanların kontraendike olduğu durumlarda
veya antikoagülan tedaviye uyumda zorluk yaşanan
hastalarda, uygun antikoagülan tedaviye rağmen tekrarlayan embolileri olanlarda, birden fazla pulmoner
emboli geçiren ve kronik tromboembolik pulmoner
hipertansiyon gelişmiş olanlarda vena kava filtreleri
uygulanabilir (47).
Haftalık tek doz idraparinikusun (selektif faktör Xa
inhibitörü) UFH ve DMAH’a göre daha kolay kullanımı olsa da temininde yaşanılan zorluklar nedeniyle
antikoagülan tedavide önerilmemektedir. Yeni oral
antikoagülanlar da tedavi etkinliği üzerine yapılmış
çalışmaların yetersizliği nedeniyle henüz antikoagülan tedavide önerilmemektedir (69,70).
Antikoagülan tedavi esnasında tekrarlayan tromboemboli varlığında, hasta eğer VKA ile tedavi ediliyorsa yüksek doz DMAH tedavisine geçilmeli, eğer
DMAH ile tedavi ediliyorsa DMAH tedavisinin
%20-25 oranında artırılmalıdır. Bir hafta sonunda
kontrollerde semptomatik iyileşme varsa uygulanan
DMAH dozunda devam edilmeli, eğer semptomatik
iyileşme yoksa pik anti-Xa seviyelerine bakılarak doz
ayarlaması yapılmalıdır (77).
Kanser hastalarında rastlantısal olarak saptanan
PE’liler de tedavi edilmelidir. Bu hastalarda asemptomatik olsalar dahi antikoagülan tedavinin faydalı
olduğu gösterilmiştir. Sun ve arkadaşları akciğer kan-
serli hastalarda, rastlantısal saptanan PE olgularında
antikoagülan tedavi uygulananlarda (40 ay) uygulanmayanlara (altı ay) göre ortalama yaşam sürelerinin
daha uzun olduklarını saptamışlardır (78). O’Connell
ve arkadaşları rastlantısal saptanan PE olgularında
ortalama yaşam sürelerinin PE saptanmayanlara göre
daha kısa olduğunu saptamışlardır (79).
Kanser hastalarında kateter ilişkili tromboz tedavisinde en az üç ay antikoagülan tedavi önerilmektedir.
Tedavide DMAH ve VKA kullanılabilir. Tedavi esnasında kateterin çekilmesiyle ilgili standart bir yaklaşım yoktur. Kateter fonksiyonelse, uygun pozisyondaysa ve infekte değilse çekilmeyebilir (74).
Santral sinir sistemi kanserlerinde ve beyin metastazlarında yüksek kanama riski nedeniyle antikoagülan
tedavilerde dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda vena
kava filtresi uygulananlarda tekrarlayan emboliler ve
yaşam süreleri üzerine etkileri olmadığı ve intrakranial hemorajileri azaltmadığı gösterilmiştir. Aktif kanaması olmayan santral sinir sistemi kanserlerinde
antikoagülan kullanımı mutlak kontraendike değildir.
Aktif kanama ve trombositopeni (trombosit sayısı <
50.000) veya koagülopati varlığında, yakın zamanda
cerrahi uygulananlarda antikoagülasyondan kaçınılmalıdır (70,80).
Trombolitik tedavi endikasyonları kanser olmayan
hastalardakilerden farlı değildir. Hemodinamik olarak unstabil olanlarda, ağır sağ ventrikül disfonksiyonu olanlarda, ekstremite gangreni riski taşıyan massive iliofemoral trombüslerde kontraendikasyon yoksa
trrombolitik tedavi kullanılabilir (71). Trombolitik
tedavinin kontraendike olduğu durumlarda alternatif
olarak perkütan kateter embolektomi veya cerrahi
embolektomi uygulanabilir.
Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE tedavi
önerileri Tablo 5'te özetlenmiştir.
Sonuç olarak kanserli hastalarda VTE’nin mortalite ve
morbidite üzerine önemli etkileri bulunmaktadır. Bu
hastalarda VTE profilaksileri ve tedavi uygulamalarının yaşam süreleri üzerine önemli katkıları bulunmaktadır. Günümüzde profilaksi verilecek hastaların
seçimi, uygulanacak tedavi rejimlerinin ve tedavi
sürelerinin belirlenmesi için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
ÇIKAR ÇATIŞMASI
Bildirilmemiştir.
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
311
312
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
ASCO
Vena kava filtreleri sadece antikoagülasyonun kontraendike olduğu
durumlarda veya optimal tedaviye
rağmen progrese olan embolilerde
kullanılmalıdır.
Uzun dönem tedavi;
DMAH ile 6 ay tedavi öncelikli
tercih edilmeli, DMAH tedavisinin
uygun olmadığı durumlarda varfarin
kullanılabilir.
Yeni oral antikoagülan tedaviler
henüz önerilmemektedir.
• Dalteparin 200 U/kg SC günde
tek doz bir ay boyunca sonrasında 150 U/kg günde tek doz
- Enoksaparin 1 mg/kg SC günde
iki kez, veya 1.5 mg/ kg günde
tek doz
- Tinzaparin 175 U/kg SC günde
tek doz
• Varfarin INR 2-3 olacak şekilde
Başlangıç tedavisi;
DMAH başlangıç tedavisinde UFH‘ye
göre öncelikle tercih edilmeli,
(kreatin klerensi < 30 mL/min olanlar
dışında)
DMAH;
• Dalteparin 200 U/kg SC günde
tek doz veya 100 U/kg günde
iki kez
• Enoksaparin 1 mg/kg SC günde
iki kez, veya 1.5 mg/ kg günde
tek doz
• Tinzaparin 175 U/kg SC günde
tek doz
• Fondaparinikus 5 mg (< 50 kg),
7.5 mg (50-100 kg), 10 mg (>
100 kg) SC günde tek doz
• UFH 80 U/kg yükleme dozu
sonrasında, (APTT seviyelerine
göre) 18 U/kg/saat infüzyon
ESMO
Vena kava filtreleri sadece antikoagülasyonun kontraendike olduğu
durumlarda veya optimal tedaviye
rağmen tekrarlayan embolilerde
kullanılmalıdır.
Uygun INR aralığında ise DMAH ve
ya UFH geçilmeli veya INR hedefi
3.5 olarak belirlenmelidir.
Tekrarlayan emboli;
Varfarin kullanıyor ise INR optimize
edilmelidir.
Varfarin ilk 24 saat içinde heparin
ile beraber başlanılmalı ilk 5 gün heparinle beraber devam edilmeli INR
iki gün > 2 olduğunda monoterapi
olarak INR 2-3 olacak şekilde devam
edilmelidir.
Öncelikle 150 U/kg DMAH günde
tek doz öncelikle tercih edilmelidir.
Uzun dönem tedavi;
Optimal tedavi süresi halen tartışmalı
ancak 3-6 ay tedavi verilmelidir.
UFH 5000 U bolus sonrasında, yaklaşık olarak günde 30.000 U olacak
şekilde sürekli infüzyon şeklinde
(aPTT bazal değerin 1.5-2.5 katı
olacak şekilde).
Başlangıç (akut) tedavisi;
200 U/kg günde tek doz DMAH (örn;
dalteparin ve ya 100 U/ kg günde
iki kez DMAH (örn; enoksaparin)
kulanılabilir.
NCCN
DVT için minimum 3-6 ay, PE için
6-12 aylık tedavi kullanılmalıdır.
Varfarin ilk 5 gün heparinle beraber
devam edilmeli İNR 24 saat süresince
> 2 olduğunda monoterapi olarak
INR 2-3 olacak şekilde devam edilmelidir.
Uzun dönem tedavi;
DMAH ile altı ay tedavi öncelikli
tercih edilmelidir.
• UFH 80 U/kg yükleme dozu
sonrasında aPTT2-2.5 kat olacak
şekilde 18 U/kg /saat infüzyon
• Fondaparinikus 5 mg (< 50 kg),
7.5 mg (50-100 kg), 10 mg (>
100 kg) SC günde tek doz
Başlangış (akut) tedavisi;
DMAH;
• Dalteparin 200 U/kg SC günde
tek doz,
• Enoksaparin 1 mg/kg SC günde
iki kez,
• Tinzaparin 175 U/kg SC günde
tek doz
ISTH
Vena kava filtreleri sadece antikoagülasyonun kontra endike olduğu
durumlarda veya optimal tedaviye
rağmen tekrarlayan embolilerde
kullanılmalıdır.
DMAH kullanıyor ise dozu artırılmalı
ve vena kava filtresi kullanılmalıdır.
Tekrarlayan emboli;
Varfarin kullanıyor ise DMAH tedavisine geçilmelidir.
Tedavi süresi;
Minimum üç ay tedavi verilmeli.
Altı aylık tedavi de verilebilir. Altı
aydan uzun tedavi için aktif kanser
varlığı, tolerabilite, kar-zarar oranı
gibi durumlar göz önünde bulundurulmalıdır.
Erken dönem tedavi (10 gün-ay);
DMAH varfarine nazaran öncelikle
tercih edilmelidir.
Başlangıç tedavisi;
DMAH başlangıç tedavisinde öncelikle tercih edilmelidir.
Fondaparinikus ve UFH de kullanılabilir.
ASCO: American Society of Clinical Oncology, ESMO: European Society for Medical Oncology, NCCN: National Comprehensive Cancer Network, ISTH: International Society on Thrombosis and
Haemostasis.
Kanserli
hastalarda
VTE tedavisi
Tablo 5. Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE tedavi önerileri
Venöz tromboembolizm ve kanser
Okutan O, Ayten Ö.
KAYNAKLAR
1. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD,
Beyth R, et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those
without malignancy. Risk analysis using Medicare claims
data. Medicine (Baltimore) 1999;78(5):285-91.
14. Clahsen PC, van de Velde CJ, Julien JP, Floiras JL, Mignolet
FY. Thromboembolic complications after perioperative
chemotherapy in women with early breast cancer: a
European Organization for Research and Treatment of
Cancer Breast Cancer Cooperative Group study. J Clin
Oncol 1994;12(6):1266-71.
2. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clin Med Hotel-Dieu
Paris 1865;3:654-712.
15. Prandoni P, Piccioli A. Venous thromboembolism and cancer: A two-way clinical association Frontiers in Bioscience
1997;2:12-21.
3. Agnelli G, Verso M, Management of venous thromboembolism in patients with cancer. J Throm Haemost 2011;9(Suppl
1):316-24.
16. Rogers JS II, Murgo AJ, Fontana JA, Raich PC. Chemotherapy
for breast cancer decreases plasma protein C and protein
S. J Clin Oncol 1988;6:276-81.
4. Shinagare AB, Guo M, Hatabu H, Krajewski KM, Andriole
K, Van den Abbeele AD, et al. Incidence of pulmonary
embolism in oncologic outpatients at a tertiary cancer
center. Cancer 2011;117(16):3860-6.
17. Rella C, Coviello M, Giotta F, Maiello E, Colavito D,
Colangelo D, et al. A prothrombotic state in breast cancer
patients treated with adjuvant chemotherapy. Breast
Cancer Res Treat 1996;40(2):151-9.
5. Johnson MJ, Sproule MW, Paul J. The prevalence and associated variables of deep venous thrombosis in patients
with advanced cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol)
1999;11(2):105-10.
18. Levine MN, Gent M, Hirsh J, Arnoid A, Goodyear MD,
Hrynuik W, et al. The thrombogenic effect of anticancer
drug therapy in women with stage II breast cancer. N Engl
J Med 1988;318:404-7.
6. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH.
Incidence of venous thromboembolism and its effect on
survival among patients with common cancers. Arch Intern
Med 2006;166(4):458-64.
19. Demirkan B, Ozcan MA, Glu AA, Yüksel F, Undar B,
Alakavuklar M. The effect of anthracycline-based
(Epirubicin) adjuvant chemotherapy on plasma TAFI and
PAI-1 levels in operable breast cancer. Clin Appl Thromb.
Hemost 2006;12(1):9-14.
7. Jones A, Stockton DL, Simpson AJ, Murchison JT. Idiopathic
venous thromboembolic disease is associated with a poorer prognosis from subsequent malignancy. Br J Cancer
2009;101:840.
8. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies,
prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293(6):715-22.
9. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Lyman GH. Risk
factors for chemotherapy-associated venous thromboembolism in a prospective observational study. Cancer
2005;104(12):2822-9.
10. Perry JR, Julian JA, Laperriere NJ, Geerts W, Agnelli G,
Rogers LR, et al. PRODIGE: a randomized placebo-controlled trial of dalteparin low molecular weight heparin
(LMWH) thromboprophylaxis in patients with newly
diagnosed malignant glioma. J Thromb Haemost
2010;8(9):1959-65.
11. Srkalovic G, Cameron MG, Rybicki L, Deitcher SR, KAttkeMArchant K, Hussein MA. Monoclonal gammopathy of
undetermined significance and multiple myeloma are associated with an increased incidence of venothromboembolic disease. Cancer 2004;101(3):558-66.
12. Otten HM, Mathijssen J, ten Cate H, Soesan M, Inghels M,
Richel DJ, et al. Symptomatic venous thromboembolism in
cancer patients treated with chemotherapy, an underestimated phenomenon. Arch Intern Med 2004;164:190-4.
13. Cheruku R, Tapazoglou E, Ensley J, Kish JA, Cummings GD,
al-Sarraf M. The incidence and significance of thromboembolic complications in patients with high-grade gliomas.
Cancer 1991;68:2621-4.
20. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, DeCillis A, Emir B,
Wickerham DL, et al. Tamoxifen and chemotherapy for
lymph node-negative, estrogen receptor positive breast
cancer. J Natl. Cancer Inst 1997;89:1673-82.
21. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, Zee B, Pater J.
Increased thromboembolic complications with concurrent
tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National
Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast
Cancer Site Group. J Clin Oncol 1996;14(10):2731-7.
22. Kato A, Takano H, Ichikawa A, Koshino M, Igararshi A,
Hattori K, et al. Retrospective cohort study of venous
thromboembolism (VTE) in 1035 Japanese myeloma
patients treated with thalidomide; lower incidence without
statistically significant association between specific risk factors and development of VTE and effects of thromboprophylaxis with aspirin and warfarin. Thromb Res
2013;131(2):140-4.
23. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson
PG, San Miguel J, Barlogie B, et al. Prevention of thalidomide and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma.
Leukemia 2008;22:414-23.
24. El Accaoui RN, Shamseddeen WA, Taher AT. Thalidomide
and thrombosis - A meta-analysis. Thromb Haemost
2007;97(6):1031-6.
25. Wang M, Dimopoulos MA, Chen C, Cibeira MT, Attal M,
Spencer A, et al; Lenalidomide plus dexamethasone is
more effective than dexamethasone alone in patients with
relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior
thalidomide exposure. Blood 2008;112(12):4445-51.
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
313
Venöz tromboembolizm ve kanser
26. Alexander M, Teoh KC, Lingaratnam S, Kirsa S, Mellor JD.
Thromboprophylaxis prescribing and thrombotic event
rates in multiple myeloma patients treated with lenalidomide or thalidomide at a specialist cancer hospital. Asia
Pac J Clin Oncol 2013;9(2):169-75.
27. Moore RA, Adel N, Riedel E, Bhutani M, Feldman DR,
Tabbara NE, et al. High incidence of thromboembolic
events in patients treated with cisplatin-based chemotherapy: A large retrospective analysis. J Clin Oncol
2011;29(25):3466-73.
28. Seng S, Liu Z, Chiu SK, Proverbs-Singh T, Sonpavde G,
Choueiri TK, et al. Risk of venous thromboembolism in
patients with cancer treated with Cisplatin: a systematic
review and meta-analysis. J Clin Oncol 2012;30(35):4416-26.
29. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu S. Risk of
venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor
bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA.
2008;300(19):2277-85.
30. Ranpura V, Hapani S, Chuang J, Wu S. Risk of cardiac
ischemia and arterial thromboembolic events with the
angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Oncol
2010;49(3):287-9728.
31. Bennett CL, Spiegel DM, Macdougall IC, Norris L, Qureshi
ZP, Sartor O, et al. A review of safety, efficacy, and utilization of erythropoietin, darbepoetin, and peginesatide for
patients with cancer or chronic kidney disease: A report
from the southern network on adverse reactions (SONAR).
Semin Thromb Hemost 2012;38(8):783-96.
32. Tonia T, Mettler A, Robert N, Schwarzer G, Seidenfeld J,
Weingart O, et al. Erythropoietin or darbepoetin for
patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev
2012;12:CD003407
33. Truelove E, Fielding AK, Hunt BJ. The coagulopathy and
thrombotic risk associated with L-asparaginase treatment in
adults with acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia
2013;27(3):553-9.
34. Dubashi B, Jain A. L-Asparginase induced cortical venous
thrombosis in a patient with acute leukemia. J Pharmacol
Pharmacother 2012;3(2):194-5.
undergoing operations for lung cancer: a systematic
review. Ann Thorac Surg 2014;97:394-400.
39. Hennessey P, Semenov YR, Gourin CG. The effect of deep
venous thrombosis on short-term outcomes and cost of
care after head and neck cancer surgery. Laryngoscope
2012;122(10):2199-204.
40. Lee AY, Levine MN, Butler G, Webb C, Costantini L, Gu C,
et al. Incidence, risk factors, and outcomes of catheterrelated thrombosis in adult patients with cancer. J Clin
Oncol 2006;24:1404-8.
41. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, Di Somma FC, Paoletti F,
Ageno W, et al. Enoxaparin for the prevention of venous
thromboembolism associated with central vein catheter: a
doubleblind, placebo-controlled, randomized study in
cancer patients. J Clin Oncol 2005;23:4057-62.
42. Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated
with long-term use of central venous catheters in cancer
patients. J Clin Oncol 2003;21(19):3665-75.
43. Gaddh M, Antun A, Yamada K, Gupta P, Tran H, El Rassi
F, et al Venous access catheter-related thrombosis in
patients with cancer. Leuk Lymphoma 2014;55(3):501-8.
44. Saber W, Moua T, Williams EC, Verso M, Agnelli G,
Couban S, et al. Risk factors for catheter-related thrombosis
(CRT) in cancer patients: a patient-level data (IPD) metaanalysis of clinical trials and prospective studies. J Thromb
Haemost 2011;9:312-9.
45. Kuter DJ. Thrombotic complications of central venous
catheters in cancer patients. Oncologist 2004;9(2):207-16.
46. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman
GH. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer
2007;110(10):2339-46.
47. Streiff MB, Bockenstedt PL, Cataland SR, Chesney C, Eby
C, Fanikos J, et al Venous thromboembolic disease. J Natl
Compr Canc Netw 2011;9:714-77.
48. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson
PG, San Miguel J, Barlogie B, et al. Prevention of thalidomide-and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma.
Leukemia 2008;22:414-23.
35. Guzmán-Uribe P, Rosas-López A, Zepeda-León J, CrespoSolís E. Incidence of thrombosis in adults with acute leukemia: a single center experience in Mexico. Rev Invest Clin
2013;65(2):130-40.
49. Simanek R, Vormittag R, Ay G, Alguel G, Dunkler D,
Schwarzinger I, et al. High platelet count associated with
venous thromboembolism in cancer patients: results from
the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). J
Thromb Haemost 2010;8(1):114-20.
36. Hammond J, Kozma C, Hart JC, Nigam S, Daskiran M,
Paris A, et al. Rates of venous thromboembolism among
patients with major surgery for cancer. Ann Surg Oncol
2011;18:3240-7.
50. Ay C, Dunkler D, Marosi C, Chiriac AL, Vormittag R,
Simanek R, et al. Prediction of venous thromboembolism in
cancer patients. Blood 2010;116(24)5377-82.
37. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, Scarpa RM, Tonelli F,
Bonizzoni E, et al. A clinical outcome-based prospective
study on venous thromboembolism after cancer surgery
the @RISTOS project. Ann Surg 2006;243(1):89-95.
38. Christensen TD, Vad H, Pedersen S, Hvas AM, Wotton R,
Naidu B, et al. Venous thromboembolism in patients
314
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
51. Miller GJ, Bauer KA, Howarth DJ, Cooper JA, Humphries
SE, Rosenberg RD. Increased incidence of neoplasia of the
digestive tract in men with persistent activation of the
coagulant pathway. J Thromb Haemost 2004;2:2107-14.
52. Welsh J, Smith JD, Yates KR, Greenman J, Maravevas A,
Madden LA. Tissue factor expression determines tumour cell
coagulation kinetics. Int J Lab Hematol, 2012;34(4):396-402.
Okutan O, Ayten Ö.
53. Kasthuri RS, Taubman MB, Mackman N. Role of tissue factor in cancer. J Clin Oncol 2009;27(29):4834-8.
54. Davila M, Amirkhosravi A, Coll E, Desai H, Robles L, Colon
J, et al. Tissue factor-bearing microparticles derived from
tumor cells: impact on coagulation activation. J Thromb
Haemost 2008;6:1517-24.
55. Zwicker JI, Liebman HA, Neuberg D, Lacroix R, Bauer KA,
Furie BC, et al. Tumor-derived tissue factor-bearing microparticles are associated with venous thromboembolic
events in malignancy. Clin Cancer Res 2009;15:6830-40.
56. Zwicker JI, Liebman HA, Bauer KA, Caughey T, Campigotto
F, Rosovsky R, et al. Prediction and prevention of thromboembolic events with enoxaparin in cancer patients with
elevated tissue factor-bearing microparticles: a randomized-controlled phase II trial (the Microtec study). Br J
Haematol 2013;160(4):530-7.
57. Zhang X, Yu H, Lou JR, Zheng J, Zhu H, Popescu NI, et al.
MicroRNA-19 (miR-19) regulates tissue factor expression in
breast cancer cells. J Biol Chem 2011;286:1429-35.
58. Rautou PE, Mackman N. Microvesicles as risk markers for
venous thrombosis. Expert Rev Hematol 2013;6(1):91-101.
69. Farge D, Debourdeau P, Beckers M, Baglin C, Bauersachs
RM, Brenner B, et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost
2013;11(1):56-70.
70. Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, Lee AY, Arcelus JI,
Balaban EP, et al. Venous thromboembolism prophylaxis
and treatment in patients with cancer: American Society of
Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update. J Clin
Oncol 2013;31(17):2189-204.
71. Mandalà M, Falanga A, Roila F; ESMO Guidelines Working
Group. Management of venous thromboembolism (VTE) in
cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann
Oncol 2011;22(Suppl 6):vi85-92.
72. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, Verso M, Mandalà M,
Cavanna L, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or
locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a
randomised, placebo-controlled, double-blind study.
Lancet Oncol 2009;10(10):943-9.
59. Molnar S, Guglielmone H, Lavarda M, Rizzi ML, Jarchum
G. Procoagulant factors in patients with cancer. Hematology
2007;12(6):555-9.
73. Haas SK, Freund M, Heigener D, Heilmann L, KemkesMatthes B, von Tempelhoff GF, et al. Low-molecular-weight
heparin versus placebo for the prevention of venous thromboembolism in metastatic breast cancer or stage III/IV lung
cancer. Clin Appl Thromb Hemost 2012;18(2):159-65.
60. Falanga A, Lacoviello L, Evangelista V, Belotti D, Consonni
R, D’Orazio A, et al. Loss of blast cell procoagulant activity
and improvement of hemostatic variables in patients with
acute promyelocytic leukemia administered all-trans-retinoic acid. Blood 1995;86:1072-81.
74. Debourdeau P, Farge D, Beckers M, Baglin C, Bauersachs
RM, Brenner B, et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of thrombosis associated with central venous catheters in patients with cancer. J Thromb Haemost 2013;11:71-80.
61. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P,
Girolami B, et al; Recurrent venous thromboembolism and
bleeding complications during anticoagulant treatment in
patients with cancer and venous thrombosis. Blood
2002;100:3484-8.
75. Akl EA, Labedi N, Barba M, Terranato I, Sperati F, Muti P,
et al. Anticoagulation for the long-term treatment of venous
thromboembolism in patients with cancer. Cochrane
Database Syst Rev 2011;15(6):CD006650.
62. Zwicker JI, Furie BC, Furie B. Cancer-associated thrombosis. Crit Rev Oncol Hematol 2007;62:126-36.
63. Hoffman R, Haim N, Brenner B. Cancer and thrombosis
revisited. Blood Rev 2001;15:61-7.
64. Sood A, Stone RL, Afshar-Kharghan V. Causes and consequences of cancer-associated thrombocytosis. Blood
2013;122(21):SCI-33.
65. Riedl J, Pabinger I, Ay C. Platelets in cancer and thrombosis.Hamostaseologie 2014;34(1):54-62.
66. Chen M, Geng JG. P-selectin mediates adhesion of leukocytes, platelets, and cancer cells in inflammation, thrombosis, and cancer growth and metastasis. Arch Immunol Ther
Exp (Warsz) 2006;54:75-84.
67. Haddad TC, Greeno EW. Chemotherapy-induced thrombosis. Thromb Res 2006;118(5):555-68.
68. MismettiP, Laporte S, Darmon JY, Buchmüller A, Decousus
H. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the
prevention of venous thromboembolism in general surgery.
Br J Surg 2001;88(7):913-30.
76. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins
M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin
for the prevention of recurrent venous thromboembolism
in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-53.
77. Lee AA, Peterson EA. Treatment of cancer-associated
thrombosis Blood 2013;122(14):2310-7.
78. Sun JM, Kim TS, Lee J, Park YH, Ahn JS, Kim H, et al.
Unsuspected pulmonary emboli in lung cancer patients:
the impact on survival and the significance of anticoagulation therapy. Lung Cancer 2010;69:330-6.
79. O’Connell C, Razavi P, Ghalichi M, Boyle S, Vasan S, Mark
L, et al. Unsuspected pulmonary emboli adversely impact
survival in patients with cancer undergoing routine staging
multi-row dedector computed tomography scanning. J
Thromb Haemost 2011;9:305-11.
80. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, Clarke-Pearson D,
Flowers C, Jahanzeb M, et al. American society of clinical
oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with
cancer. J Clin Oncol 2007;25:5490-5.
Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315
315