PACLİTAXEL VE ANTRASİKLİNLERİN KALP KASI ÜZERİNE

-0-
PACLİTAXEL VE ANTRASİKLİNLERİN KALP KASI ÜZERİNE
ETKİSİNİN ULTRASTRÜKTÜREL İNCELENMESİ
Proje No: SBAG-AYD-203
Yard Doç Dr. Deniz Yamaç
Doç Dr. Candan Özoğul
Doç Dr. Ayşe Dursun
EYLÜL - 1999
ANKARA
-1-
ÖNSÖZ
Bu proje Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı, Farmakoloji ABD,
Histoloji-Embriyoloji ABD ve Patoloji ABD katılımı ve Türkiye Bilimsel ve Teknik
Araştırma Kurumu’nun desteği ile Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hayvan araştırma
laboratuvarında gerçekleştirilmiştir.
İÇİNDEKİLER
1
-2-
Sayfa No
Önsöz.......................................................................................................................... ...1
İçindekiler................................................................................................................... ...2
Şekil Listesi .................................................................................................................3
İngilizce ve Türkçe Abstract........................................................................................... 4
Giriş ve Genel Bilgiler.....................................................................................................5
Gereç ve Yöntem............................................................................................................6
Bulgular .........................................................................................................................7
Tartışma/Sonuç...............................................................................................................9
Referanslar.....................................................................................................................12
Resimler....................................................................................................... .................14
2
-3-
Şekil Listesi
Sayfa No
Resim-1 Kontrol, normal miyosit ultrastrüktürel yapısı ..................................
14
Resim-2 Cremophor EL, normal yapıya benzer bulgular
Resim-3 Cremophor EL, miyofibrillerde enine bantlaşmalar normal,
bazı sarkomer birimlerinde düzensizlikler ......................................................15
Resim-4 Doxorubicin, enine bantlaşmaların belirginliğini kaybetmesi,
kollajen artışı
Resim-5 Doxorubicin, mitokondriyalarda kristolizis,sarkoplazmik
retikulum sisternalarında dilatasyon, kollajen artışı.............. .........................16
Resim-6 Paclitaxel, miyofibril kaybı, mitokondriyonlarda
kristolizis, sarkoplazmik retikulum sisternaları dilate
Resim-7 Paclitaxel, miyofibril kaybı, mitokondriyonlarda kristolizis
sarkoplazmik retikulum sisternaları dilate, çekirdek periferinde açılma ......
17
Resim-8 Paclitaxel+Doxorubicin, M bandı seviyesinde düzensizlikler,
Mitokondriyonlar normal ve dens
Resim-9 Paclitaxel+Doxorubicin, M bandı seviyesinde düzensizlikler,
Mitokondriyonlar normal ve dens...................................................................18
Resim-10 Kontrol, Endotel, çekirdeklerin derin çentikleri, pinositoz
vezikülleri, apikal sitoplazmada Wiebel-palada granülleri, ince
subendotel katı, elastik lameller kat, kollajen
lifler...........................................19
Resim-11 Cremophor EL, kontrol grubuna benzer bulgular. Endotel,
elastik lameller kat, kollajen lifler.................................................................. 20
Resim-12 Doxorubicin, çekirdeklerin derin çentikleri, pinositoz
vezikülleri, apikal zar, subendotel katı, kollajen lifler, Vaküoler
yapı...............21
Resim-13 Paclitaxel, Elastik membran, çekirdeklerin derin çentikleri,
pinositoz vezikülleri, ince subendotel katı,Vaküoler
yapı.................................22
Resim-14 Paclitaxel+Doxorubicin, kollajen lifler
3
-4-
Abstract
In clinical trials it was observed that paclitaxel causes cardiac disturbances. Some
ultrastructural myocardial changes were noted in several fatal cases. The cardiac side effects
were attributed either to the preexisting cardiac diseases or to prior anthracycline
chemotherapy. This in vivo study was planned to compare the histologic findings after
administration of paclitaxel, its solvent cremophor EL and doxorubicin. Drugs were given
weekly (for 14 weeks) with intraperitoneal injections, to male Wistar rats and the left
ventricule muscle and aortas were examined. Light microscopic examination revealed
minimal changes. However electron microscopic examination showed marked degeneration
of myocytes in paclitaxel and doxorubicin groups while no changes were detected in
cremophor EL group. Endothelial degeneration of aort was also evident in doxorubicin group.
As a result this study showed that, not only doxorubicin but paclitaxel may cause cardiac
toxicity also.
Öz
Klinik araştırmalar sırasında paclitaxel’in bazı kardiyak yakınmalara neden olduğu
gözlenmiştir. Ölümcül seyreden birkaç olguda da kalp kasında bazı ultrastrüktürel
değişiklikler saptanmıştır. Kalpte ortaya çıkan bu yan etkiler hastalarda önceden varolan kalp
hastalıklarına veya daha önce aldıkları antrasiklin tedavisine bağlanmıştır. Bu in vivo çalışma
paclitaxel, eritkeni olan cremophor EL ve doxorubicin verildikten sonra histolojik bulguları
karşılaştırmak üzere planlanmıştır. İlaçlar periton yoluyla erkek Wistar sıçanlarına haftalık
olarak (14 hafta) uygulanmış ve sol kalp kası ve aort çıkarılarak incelenmiştir. Işık
mikroskopisi incelemesinde minimal değişiklikler saptanmıştır. Elektron mikrokopisi
4
-5-
incelemesi paclitaxel ve doxorubicin gruplarında kalp kası hücrelerinde belirgin dejenerasyon
gösterirken cremophor EL grubunda değişiklik gözlenmemiştir. Doxorubicin grubunda aynı
zamanda aort endoteli dejenerasyonu da belirgindir. Sonuç olarak bu çalışma yalnızca
doxorubicin’in değil paclitaxel’in de kalp kasına toksik etkileri olduğunu göstermiştir.
Anahtar Kelimeler
Paclitaxel, myocard, ultrastructure, cremophor EL, Doxorubicin, side effects
Giriş ve Genel Bilgiler
Paclitaxel son yıllarda antineoplastik tedavide sıklıkla kullanılan bir antimikrotübül
ajanıdır. Mikrotübülleri stabil duruma getirerek fonksiyonlarını bozar. Böylece hücre
bölünmesi için gereken normal hücre dinamiğini bozarak hücre ölümüne neden olur(17).
Over, meme, akciğer, baş-boyun kanserlerinde kullanılmaktadır. Faz I klinik çalışmalarda
paclitaxelin asemptomatik bradikardiden ventriküler taşikardiye kadar birçok kardiyak ritim
bozukluğuna neden olduğu yayınlanmıştır (17,20). Aynı zamanda birçok klinik çalışmada ya
da tek olgu olarak ölümle
sonuçlanan kardiyak iskemi ve kalp yetmezliği bildirilmiştir (6,9,16,19,20). Karşılaşılan yan
etkilerin kalp hastalığına predispozisyonu olan veya daha önce antrasiklin grubu ilaç
kullanması
sonucunda
kardiyomyopatiye
eğilimi
olan
hastalarda
ortaya
çıktığı
düşünülmektedir. Nitekim literatürde daha önce antrasiklin grubu ilaç almış hastalarda
paclitaxel kullanımı sonrası ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda %14-20 oranlarında düşüş
belirtilmektedir (4,11). Ayrıca postmortem yapılan elektron mikroskopik incelemelerde tek
başına paclitaxel alan hastalarda antrasiklinlerde rastlanan bazı ultrastrüktürel değişikliklerin
5
-6-
oluştuğu gösterilmiştir (22). Yapılan bazı gözlemler sonucunda paclitaxelin çözücü maddesi
cremophor EL de suçlanmaktadır(18).
Sonuç olarak klinikte paclitaxelin tek başına veya kombinasyonlarda kardiyotoksik etkileri
saptanmakla birlikte kalp kası üzerindeki toksik etkileri tam olarak gösterilmemiştir. Bu
projede, paclitaxeli tek başına ve doxorubicin ile in vivo şartlarda vererek kalp kasındaki
ultrastrüktürel değişiklikler incelenecektir. Amaç, bugün daha çok second-line tedavide
kullanılan ancak çok yakında birçok kanserin primer tedavisinde yaygın olarak kullanılacak
olan bu etkili ajanın kalp kası üzerindeki gerçek etkisini göstermektir.
Gereç ve Yöntem
Çalışma Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi araştırma laboratuvarında yetiştirilmiş Wistar
cinsi erkek sıçanlarda yapıldı. Hayvanlar Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi hayvan
laboratuvarında 200C’da, 12 saatlik aydınlık/karanlık siklusunda , serbest su ve gıda verilerek
ve ayrı kafeslerde tutularak bakıldı. Biri kontrol grubu olmak üzere herbiri 10 hayvan içeren 5
grup sıçana literatürdeki uygulamalara benzer doz ve sürede, intraperitoneal (İP) olarak
haftalık tek doz ilaç uygulaması yapıldı (8,14). Gruplar, uygulanan ilaçlar ve dozları
aşağıdaki şekildedir:
1. grup: Kontrol
2. grup: Cremophor EL,
150 mg/kg/hafta ( 2 mg paclitaxelin içinde bulunan
cremophor EL miktarı yaklaşık 150 mg’dır)
3. grup: Doxorubicin, 1 mg/kg/hafta (Adriblastina-Pharmacia 10 mg / 5ml),
4. grup: Paclitaxel, 2 mg/kg/hafta (Taxol-Bristol Mayers 30 mg / 5ml, 1 flakonun her
ml’sinde 6 mg semi-sentetik paclitaxel ve 527 mg cremophor EL bulunmaktadır),
5. grup: Doxorubicin, 1 mg/kg/hafta + Paclitaxel 2 mg/kg/hafta
6
-7-
Paclitaxel ve Cremophor EL uygulanan gruplara anaflaksiden korumak için ilaç
uygulamasından 15-20 dakika önce İP olarak premedikasyon yapıldı (17). Premedikasyon
kontrol grubuna da uygulandı. Bunun için H1 reseptor blokürü ( Antistin amp, 0.16 mg/kg ),
H2 reseptör blokürü ( Ranitidin amp, 2.5 mg /kg ) ve steroid ( Onadron amp, 0.015 mg/kg )
kullanıldı. Haftalık kilo takibi ile gerekli doz değişiklikleri yapıldı. Hayvanlar 14 haftalık ilaç
uygulamasını takiben 3 hafta gözlendi (14). İP Tiopental sodyum (30 mg/kg) anestezisi
altında, kontrol grubundan 2 diğer gruplardan 3’er hayvanın kalp ve aortları çıkarılarak
incelendi. Kalp kası hücresine ve aort endoteline ışık mikroskopisi (IM) ve elektron
mikroskopisi (EM) uygulandı. EM için sol ventrikül kalp kasından ve aorttan 1 mm3’lük
kesitler alınarak önce %2,5 ‘luk cacodylate-buffered gluteraldehid içinde, daha sonra %1
osmium tetroksit içinde fikse edilip alkolle dehidrate edilerek epoksi resin içine gömüldü
(22). Yarı ince kesitler toluidin mavisi ile boyanarak fotomikroskopla (BH2 Olympus)
incelendi. Uygun kesitler bulunduktan sonra çok ince kesitler alınarak uranil asetat ve kurşun
sitratla boyanarak elektron mikroskopik inceleme (EM 900 Carl Zeiss) yapıldı.
Bulgular
Myokard
Tüm grupların IM incelemeleri normal bulundu. Kontrol grubu EM incelemesinde bir
patoloji saptanmadı (Resim 1). Cremophor EL grubunda kontrol grubuna benzer görünümler
saptandı. Bazı sarkomer birimlerindeki düzensizliklerin dışında myofibriller enine
bantlaşmaları ve yoğun mitokondriler normal bulundu (Resim 2 ve 3). Doxorubicin grubunda
myofibril kaybı olmakla birlikte bu durum paclitaxel grubuna göre daha az gözlendi. Enine
bantlaşmalar belirginliğini kaybetmişti (Resim-4). Mitokondriyonların bir grubu normal
olmakla birlikte bir grubunda mitokondriyolizis görüldü. Ayrıca sarkoplazmik retikulum
7
-8-
sisternaları dilateydi (Resim-5). Bu grubun en önemli özelliği olarak kardiyomyositler
arasında kollajen miktarındaki belirgin artış dokunun fibrosise yönlendiğini düşündürdü.
Paclitaxel grubunda kristaları belirgin açık renkli mitokondriyonlar vardı. Mitokondriyonların
bir kısmında kristolizis görüldü. Kardiyomyositlerde myofibril kaybı son derece belirgin bir
bulguydu (Resim-6). Ayrıca enine bantlaşmalar bozulmuş belirginliğini yitirmişti.
Sarkoplazmik retikulum sisternaları dilate görünümdeydi. Çekirdek periferinde açılmalar
dikkati çekti (Resim 7). Paclitaxel + doxorubicin grubunda ise myofibriller kontrol grubuna
yakın görünümde ve enine bantlaşmaları genellikle normal bulundu. Ancak M bandı
seviyesinde yer yer düzensizlikler dikkat çekiyordu. Mitokondriyonlar normal ve dens olarak
gözlendi (Resim 8 ve 9).
Endotel
Hiçbir grupta IM de patoloji gözlenmedi. Kontrol grubundaki bulgular normaldi (Resim 10).
Cremophor EL’de endotelde belirgin bir değişme saptanmadı. Pinositotik veziküller de
kontrol grubuna benziyordu. Çekirdek derin çentikli ve kromatin yapısı normaldi. Düz kas
hücreleri arasında kollajen lifler dikkati çekiyordu (Resim 11). Doxorubicin grubunda endotel
hücrelerinde belirgin değişimler görüldü. Çekirdek daha derin çentikli ve heterokromatikti.
Sitoplazmada büyük vaküoler yapılar görülüyordu. Pinositoz vezikülleri son derece azdı.
Çekirdek zarında yer yer genişlemeler izleniyordu ancak mitokondriler normal yapıdaydı.
Endotel hücreleri subendotelden geniş bosluklar ve vakuollerle ayrılmıştı. Endotel
hücrelerinin apikal ve bazal sitoplazmasında vakuoller yaygındı. Apikal zar girintili
çıkıntılıydı. Bu gruptaki en çarpıcı özellik damar duvarının tüm katmanlarında
belirgin
kollajen doku gelişimiydi.(Resim-12) Paclitaxel grubunda endotel hücreleri derin çentikli,
çekirdek yapısı kontrol ile aynıydı. Endotel hücreleri apikal yüzünde hücre zarı ve altında çok
sayıda pinositoz vezikülleri görüldü. Bunlar bazı bölgelerde birleşerek 3’lü, 4’lü yapılar
8
-9-
oluşturmuşlardı. Aynı tip veziküllerin bazal hücre zarında da görülmesi ilginçti.
Mitokondriler normal yapıdaydı. Mikrotübüler yapıların çekirdeğe yakın bölgelerde
yerleştikleri görüldü.(Resim-13) Paclitaxel + doxorubicin grubunda bazı endotel hücrelerinde
çekirdek zarındaki değişiklikler doxorubicin grubuna benzemekle birlikte yapı oldukça
normal olarak korunmuştu. Mitokondriler doğaldı. Büyük büyütmede apikal ve bazal
sitoplazmada pinositoz vezikülleri yaygındı. Elastik lameller arasında yine kollajen lifler
ayırdediliyordu.(Resim-14)
Tartışma/Sonuç
Paclitaksel tedavisini izleyen kardiyak ölümler daha önce verilen kemoterapi ajanlarına (Ör
Antrasiklinler) bağlı gelişen kardiyak yetmezliklere veya kalp hastalıklarına predispozisyon
yaratan nedenlere bağlanmaktadır. Nitekim yayınlanan olgulardan bir kısmında hipertansiyon,
hiperkolesterolemi ve diyabet öyküsü bulunmaktadır (1,20). Literatürdeki
postmortem
ultrastrüktürel çalışmalarda kalp kasında antrasiklin grubu ilaçlara benzer değişiklikler
bildirilmektedir. Shek ve arkadaşları (22) daha önce antrasiklin verilmemiş bir meme kanseri
hastasında paclitaxel uygulamasından bir hafta sonra gelişen ani ölüm nedeniyle
ultrastrüktürel inceleme yapmışlar. Bu çalışmada hafif otolitik değişikliklerle birlikte
boşalmış matriksle karakterli mitokondriler saptanmış, endoplasmik retikulumun belirgin
dilatasyonu ile birlikte yer yer myofibril kaybı gözlenmiştir. Çalışmamızda da paclitaxel
uygulanan grupta benzer bulgular saptanmıştır. Antrasiklin grubunda da Mettler ve
arkadaşlarının (14) rat modelinde gösterdiği ultrastrüktürel değişiklikler (sarkoplazmik
retikulumda dilatasyon ve miyofibril kaybı) görülmüştür. Burada ilginç olan ise paclitaxel’in
kalp kası ultrastrüktürel yapısını doxorubicin kadar hatta ondan daha fazla bozmuş olmasıdır.
Ayrıca doxorubicin grubunda dejeneratif değişiklikler yanında kollajen miktarında artış, yani
9
- 10 -
fibrosis olması antrasiklinlerin farklı iki mekanizma ile kardiyomyopati yarattığını
düşündürmektedir.
Çalışmamızda Cremophor EL verilen grup ise bir başka konuya açıklık kazandırmıştır.
Literatürde bugüne kadar paclitaxel ve Cremophor EL’in karşılaştırmalı in vivo çalışmasına
rastlanmamasına karşın kardiyak komplikasyonlarda Cremophor EL suçlanmıştır (18).
Dorr’un yayınlanmamış in vitro gözlemleri (23) Cremophor EL’in neonatal rat kalp
myositlerine toksik olabileceği yönündedir. Çalışmamızda Cremophor EL verilen grupta bir
patoloji saptanmamış olması, paclitaxel grubundaki hücresel değişikliklerin esas madde
paclitaxel’e özgü olduğunu göstermektedir.
Doxorubicin+paclitaxel
grubunda
ultrastrüktürel
yapının
korunmuş
olması,
klinik
uygulamalarda karşımıza çıkan kardiyotoksisite tablosu ile çelişmektedir. Son birkaç yıldır
paclitaxel, özellikle adjuvan tedavide antrasiklin grubu ilaçlar verilmiş metastatik meme
kanseri hastalarında kullanılmaktadır. Bu hastalarda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyon
azalmasından konjestif kalp yetmezliği klinik tablosuna kadar uzanan komplikasyonlar
sıklıkla bildirilmektedir. Hatta bu nedenle doxorubicin ile paclitaxel’in birlikte kullanıldığı
protokollerde antrasiklin dozunun düşürülmesi önerilmektedir. Doxorubicin+paclitaxel
grubunda M bandı seviyesinde yer yer düzensizlikler gözlenmekle birlikte literatürde
belirtilen klinik bulguları destekleyen ultrastrüktürel bulguların olmaması ilaçlar arasında
etkileşimi düşündürmüştür. Paclitaxel büyük bir oranda karaciğer sitokrom P-450 enzim
sistemi ile metabolize olmaktadır. Doxorubicin’in bu enzimleri modüle ettiği bilinmektedir
(2,10). Deneyler sırasında doxorubicin ve paclitaxel uygulaması birbirine çok yakın (yaklaşık
15 dakika arayla) yapılmıştır. Doxorubicin’in enzim sistemini aktive ederek paclitaxel’in
karaciğerde metabolize olmasını hızlandırması söz konusu olabilir. Öte yandan paclitaxel’in
hücre koruyucu etkisi de gösterilmiştir. İnsan incebarsak hücre dizileriyle yapılan bir
10
- 11 -
çalışmada paclitaxel’in PGE2 gibi davranarak ve mikrotübül bütünlüğünü sağlayarak
sitoprotektif etki yaptığı görülmüştür (3). Paclitaxel’in bu etkisi ile antrasikline bağlı
beklediğimiz değişiklikler önlenmiş olabilir. Klinik uygulamalar da göstermiştir ki paclitaxel
ve doxorubicin kombinasyonunda paclitaxel’in uygulanış şekli ve her iki ajanın uygulama
aralıkları farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşime neden olmaktadır (2). Bu nedenle
paclitaxel+doxorubicin grrubunda bu çalışma çerçevesinde açıklayamadığımız bazı
etkileşimler söz konusudur. Nitekim aort endoteli çalışmasında da doxorubicin grubunda
gözlenen yoğun dejeneratif değişikliklere paclitaxel+doxorubicin grubunda rastlanmamıştır.
Aort endoteli hücrelerinin incelenmesinde doxorubicin grubunda belirgin değişiklikler
saptanmıştır. Pinositotik veziküller hemen tamamen yokolmuş, sitoplazmik iri vaküoller
dikkati çekmiştir. Dolayısıyla endotelyal transport bozulmuştur. Değişiklikler aynı zamanda
hücrenin dejenerasyona gittiğini göstermektedir. Yapısı bozulmuş olan endotel hücrelerinin
birçok fonksiyonu bozulmaktadır. Endotel hücreleri vasküler düz kas hücrelerini kasan ve
gevşeten vazoaktif maddeler salarak vasküler tonusun modülasyonunda önemli rol
oynamaktadır (7,24). Endotel hücrelerinin bütünlüğünün korunmasının kan akışkanlığını
sağlamada önemi olduğu gibi aynı zamanda antikoagülan ve procoagülan maddelerin salınımı
ile hemostazda da rolleri vardır (5). Endotel hücreleri hücre yüzey molekülleri ile dolaşımdaki
kan elemanlarının giriş-çıkışını idare eder. Örneğin inflamatuvar durumlarda lökosit
migrasyonu (15) ve subendotel içeriğinin dışarı çıktığı endotel hasarlı bölgelerde
trombositlerin adhezyonu (21). Morfolojik olarak anormal olan epitelin fonksiyonları
bozulacağı gibi ateroskleroz ve diğer vasküler hastalıklara neden olacağı bilinmektedir (12).
Sonuç olarak, paclitaxel tek başına kalp kasında belirgin patolojilere neden olduğu gibi
birlikte kullanıldığı antrasiklin grubu ilaçların da hem kalp kasında hem de vasküler endotelde
hasara neden olduğu gösterilmiştir. Klinik çalışmalarda etkinliği kanıtlanmış paclitaxel’in çok
11
- 12 -
yakın gelecekte klinikte çok daha yaygın olarak kullanılması söz konusudur. Bu nedenle
özellikle kalp hastalıklarına ve vasküler patolojilere predispozisyonu olan veya daha önce
antrasiklin kullanılmış hastalarda seçici davranılması ve
ilaç verilirken yakın izlemde
bulunulması uygundur.
12
- 13 -
Referanslar
1. Allagaratnam TT. Sudden death 7 days after paclitaxel infusion for breast cancer. Lancet,
1993, 342:1232-33.
2. Baker SD. Drug interactions with taxanes. Pharmacotherapy, 1997; 17:5 Pt2, 126S 132S.
3. Banan A, Smith GS, Rieckenberg CL, Kokoska ER, Miller TA. Protection against ethanol
injury by prostaglandin in a human intestinal cell line: role of microtubules. Am J Physiol,
1998, 274:1, G111-21.
4. Carmichael J, Jones A, Hutchinson T. A phase II trial of epirubicin plus paclitaxel in
metastatic breast cancer. United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research
Breast Cancer Sub-Committee. Semin Oncol, 1997 Oct, 24:5 Suppl 17, S17-44-S17-47 .
5. Cines DB, Pollak ES, Buck CA, Loscalzo J, Zimmerman GA, McEver RP, et al.
Endothelial cells in Physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood
1998; 91:3527-61
6. Conte PF, Gennari A, Salvadori B, Pazzagli C, Bengala C. Paclitaxel plus epirubicin in
advanced breast cancer. Oncology (Huntingt), 1998 Jan, 12:1 Suppl 1, 40-4.
7. Gryglewski RJ, Botting RM, Vane JR. Mediators produced by the endothelial cell.
Hypertansion Dallas 1988, 12:530-548.
8. Innocenti F, Danesi R, Di-Paulo A, et al. Plasma and tissue disposition of paclitaxel (taxol)
after intraperitoneal administration in mice. Drug-Metab-Dispos,1995 Jul; 23(7):713-7.
9. Jekunen A, Hikkila P, Maiche A, Pyrhönen S. Paclitaxel induced myocardial damage
detected by electron microscopy. Lancet 1994;343:727-28.
10. Kuhn JG. Pharmacology and pharmacokinetics of paclitaxel. Ann-Pharmacother 1994,
28(5 Suppl): S15-7
11. Martin M, Lluch A, Ojeda B, Barnabas A, Colomer R, Massuti B, Benito D. Paclitaxel
plus doxorubicin in metastatic breast cancer: preliminary analysis of cardiotoxicity.
Semin Oncol, 1997 Oct, 24:5 Suppl 17, S17-26-S17-30.
12. McGorisk GM, Treasure CB. Endothelial function in coronary heart disease . Curr Opin
Cardiol 1996; 11:341.
13. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshien NB. Taxol: a unique antineoplastic agent with
significant activity in advanced overian epithelial neoplasms. Ann Intern Med
1989;111:273-9.
14. Mettler FP, Young DM, Ward JM. Adriamycin-induced cardiotoxicity (cardiomyopathy
and congestive heart failure) in rats. Cancer Res 1977, 37:2705-13.
13
- 14 -
15. Middleton J, Neil S, Wintle J, et al. Transcytosis and surface presentation of IL-8 by
venbular endothelial cells. Cell 1997; 91: 385.
16. Roth BJ, Yeap BY, Wilding G, Kasimis B, McLeod D, Loehrer PJ. Taxol in advanced,
hormone-refractory carcinoma of the prostate. A phase II trial of the Eastern Cooperative
Oncology Group. Cancer, 1993 Oct, 72:8, 2457-60 .
17.
Rowinski EK, Donehower RC. Drug therapy: Paclitaxel (Taxol). N Eng J M 1995;
332:1004-14.
18. Rowinsky EK, Eisenhauer EA, Chaudhry V, Arbuck SG, Donehower RC. Clinical
toxicities encountered with paclitaxel (Taxol). Semin Oncol, 1993 Aug, 20:4 Suppl 3, 115.
19. Rowinski EK, Gilbert M, Mcguire WB. Sequences of taxol and cisplatin: a phase I and
pharmacologic study. J Clin Oncol 1991;9:1692-703.
20. Rowinski EK, Mcguire WB, Guarnieri T, Fisherman JS, Christian MC, Donehower RC.
Cardiac disturbances during the administration of taxol. J Clin Oncol 1991;9:1704-12.
21. Schafer AI. Vascular endothelium: In defence of blood fluidity. J Clin Invest 1997;
99:1143.
22. Shek TWH, Luk ISC, Ma L, Cheung KL. Paclitaxel induced cardiotoxicity. An
ultrastructural study. Arch Pathol Lab Med 1996;120:89-91.
23. Shipp NG, Dorr RT. In vitro models of the cardiotoxicity of anticancer agents. In:
Muggia FM, Green MD, Speyer JL (eds). Cancer treatment and the heart. The Johns
Hopkins Press Ltd., London. 1992: 59-88.
24. Yanagisawa M, Kurihara H,Kimura S, et al. A novel potent vazokonstrictor peptide
produced by vascular endothelial cells. Nature Lond 1988, 332:411-5.
14