Konuşmacı olarak: 2008: Yok 2009: Yok 2010: Yok Araştırmacı

Konuşmacı olarak: 2008: Yok 2009: Yok 2010: Yok Araştırmacı olarak: 2008: Yok 2009: Yok 2010: Yok Danışman olarak: 2008: Yok 2009: Yok 2010: Yok • Son 3 yıl içinde ilaç veya medikal endüstrisi ile konuşmacı, araştırmacı, danışman veya diğer bir şekilde gerçekleşmiş herhangi bir finansal ilişkim olmadığını beyan ederim. olmadığını beyan ederim.
Fenotipik ve Genetik
Kompleksite
Gen- Çevre İlişkisi
Dr Serap Oflaz
İstanbul Tıp F. Psikiyatri ABD
14. Bahar Sempozyumu
13--17 Nisan 2010
Genom
Genom
Lokus: Kromozomda genlerin yerleşmiş olduğu odak, bölgedir
Allel: Bir genin eş kromozomlar üzerinde bulunan alternatif
formlarından herbiri
Genom
İnsan genomunun %50’sinden fazlası tekrarlayan dizilerden oluşur
İnsan genomunun %99.9’u özdeş, %0.1’i farklı
Fenotip Fenotip
Canlının gözlemlenebilen; biyokimyasal fizyolojik morfolojik davranışsal tüm özellikleri Genetik Hastalık Modelleri Mendelyen Hastalık Heter ojen Hastalık Kompleks Hastalık Birey A Birey B Birey C Toplum K. Askland ,J Affective Disorders 2006
Psikiyatride Fenotip Belirleme ile İlgili Sorunlar (Fenotipik Kompleksite) • Belirti ve bulguların bir kısmının ilgili hastalığa özgü olmaması • Tanı koymada kullanılan standart ölçütlerin zaman içinde değişebilmesi • Ölçütlerin geçerliliklerini ölçecek araçların bulunmaması • Hastalıkların başlangıç yaşının değişken olması ve ileri Hastalıkların başlangıç yaşının değişken olması ve ileri
yaşlarda başlayabilmesi Genetik ile İlgili Sorunlar (Genetik Kompleksite) • Farklı genlerdeki varyasyonların aynı fenotipe neden olabilmesi (genokopi veya lokus heterojenesi) • Aynı gendeki farklı varyasyonların aynı fenotipe neden olabilmesi (allelik heterojenite) • Genetik yapıdan bağımsız olarak çevresel faktörlerin benzer fenotipler ortaya çıkabilmesi (fenokopi) • Aynı gendeki bir varyasyonun farklı fenotiplere neden olabilmesi (pleotropik ekpresyon) • Farklı genlerin bir arada bulunması durumunda ruhsal hastalığa yatkınlığın ve/veya hastalık tipinin değişik olabilmesi • Yaşanan çevre ile genetik yapının etkileşmesi
Yaşanan çevre ile genetik yapının etkileşmesi Genetik Çalışmalar • Aile çalışmaları • İkiz çalışmaları Epidemiyolojik • Evlat edinme çalışmaları • Bağlantı (Linkage) çalışmaları ) çalışmaları • İlişki (Association) çalışmaları Moleküler ) çalışmaları Moleküler • Gen‐ çevre etkileşimi çalışmaları
çevre etkileşimi çalışmaları Epidemiyolojik Risk Oranları Schizophrenia Schizoaffective Bipolar disorder Genel popülasyon 0.8­1% 0.3% 1­2% Kardeşler/ 1 der yakınlar 8­12% 2­3% 5­10% Monozigot ikiz konkordans 35­70% 40­60% 40­80% Dizigot ikiz konkordans 5­20% 5% 15­30%
İkiz Konkordans Konkordans Oranları
Plomin et al. 1994, Science 264 BP Hastalarda Aile Çalışması Hastalarda Aile Çalışması Danimarka populasyonu kohort (2.1 milyon) koh BP hastaların çocuklarında; BP 14.2 Sa 4.7 Sz 4.8 anne ve babalarında; BP 12.2 14.9 anne ve babalarında; BP 12.2‐
Sa 9.4 ‐ 13.9 Sch 5.8 ‐ 3.7 Individual and Familial Risk Factors for Bipolar Affective Disorders in Denmark Individual and Familial Risk Factors for Bipolar Affective Disorders in Denmark
Mortensen et al, Arch Gen Psych 2003 Genetikde Moleküler Çalışmalar Genetikde Moleküler Çalışmalar
Bağlantı ve İlişki Analizler i Bağlantı Analizi (Linkage) İlişki Analizi (Association ) Belir li genetik var yasyonların (mar ker ) akr abalar ar asında hastalık ile bir likteliği. Belir li genetik var yasyonların (polimor fizm) hastalar ile kontroller ar asında sıklık far klılığı. En sık kullanılan iki tipi: 1­ Aile bireyler i 2­ Kar deş çiftler i En sık kullanılan iki tipi: 1­ Toplum­temelli (Olgu­kontrol) 2­ Aile­temelli (Tr io) Hastalık ile bağlantılı genom lokusunu saptar. Hastalık ile ilişkili gen allelini saptar. Genom rezolüsyonu yüksektir, ama tüm genomu tar amak zor dur ve ön hipotez ger ekir. Tüm genomu tar amak olasıdır ve ön hipotez ger ekmez, ama genom rezolüsyonu düşüktür. Bağlantı Analizler i Şizofreni l Bipolar l Or tak l
l 1q l 2q l 3p l
l 4p l5p l 5q l 6p l 6q l 8p l
l 6q l
l 8q l 9p l 10p P q l
l
l
l 10q l 11p l 11q l 13q l 14p l 12q l 13q l
l 14q l 17p l 17q l 18p,q l 20q l 22q l 17q l 18p,q l 20q l 21q l 22q l Xq l
ll
l
l
l l
l
P q İlişki Analizleri Şizofreni l Bipolar l Or tak l * del(22q11) **t(1;11)(q42;q14) Gen Kromozom Ür ün l 5HTR2A 13q14­q21 l 5HTT l ARNTL l BDNF l COMT l DISC1 l DAOA (G72) l DRD3 l DRD4 l DTNBP1 l MAOA l NRG1 l PER3 l PRODH 17q11­q12 11p15 11p13 22q11 * 1q42 ** **
13q34 3q13 11p15 6p22 Xp11 8p21­p22 1p36 22q11 * 5­hydroxytryptamine receptor 2A 5­hydroxytryptamine transporter l RGS4 l TPH2 1q23 12q21 l ZDHHC8 22q11 * Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator­like Brain­derived neurotrophic factor Catechol­O­methyltransferase Disrupted­in­schizophrenia 1 D­amino acid oxidase activator Dopamine receptor D3 Dopamine receptor D4 Dysbindin / Dystrobrevin­binding protein 1 Monoamine oxidase A Neuregulin 1 Period homolog 3 Proline dehydrogenase Regulator of G­protein signalling 4 Tryptophan hydroxylase 2 Zinc finger, DHHC­type containing protein 8
. Örtüşmeler (Şimdilik !!!) Örtüşmeler (Şimdilik !!!)
COMT DTNBP1 Prototipik Şizofreni DAOA (G72) DISC1 NRG1 Belir gin Psikotik ve Affektif Özellikler DSM­IV SCH DSM­IV DSM SCH SCH­A Owen et al 2007 & Ivleva et al 2008, değiştirilerek BDNF CLOCK g Prototipik Bipolar DSM­IV BP Genome-Wide
Wide Association Studies
(GWAS) (GWAS)
• Belirli genetik varyasyonların (polimorfizm) hastalar ile kontroller arasında sıklık farklılığı • Tüm genomu taramak olasıdır ve ön hipotez gerekmez, genom rezolüsyonu yüksektir • Hastalık ile ilişkili gen allelini saptar. • Yaklaşık 1 milyon SNP tarar, daha az emek, daha az zaman Genome-Wide
Wide Association Studies (GWAS)(GWAS) BP
Craddock et all.Trends in Genetics 2009 Gen­Çevre (Genom­Envirom) İlişkisi Envirom) İlişkisi
Ž ! Dış (External) Çevre (Envirom) ►Or ganizma ►Proteom ►Tr anskr iptom ►Epigenom ►Genom Metabolizma Sinyal Motilite Mitoz Adezyon Stres Yanıtı İç (Internal) Çevre (Metabolom ve İnter aktom) Q
►Biyolojik Ağ (İnter aktom) • ! Fizyoloji Davr anış P
►Hücr e Fonksiyonu (Metabolom) Anatomi Q
►Or ganizmal Fenotip Gen vs Genom Œ ! Gen­Çevre (Genom Çevre (Genom­Envirom) İlişkisi E [Çevre/Envirom] G × E [Gen­Çevre İnter aksiyonu] ● Mutagenezis ● Epigenezis G [Gen/Genom] r GE [Gen­Çevre Korelasyonu] ● Pasif ● Reaktif (Evokatif) ● Aktif
Gen­Çevre (Genom Çevre (Genom­Envirom) İlişkisi G × E [Gen­Çevre İnter aksiyonu] Kompleks özellikler in veya hastalıklar ın bazı çevresel çevresel ve genetik faktör ler in additif (G+E) veya siner jistik (G~ ~E) etkisi ile or taya çıkması E [Çevre/Envirom] (Kimyasallar, İlaçlar, Hormonlar, Toksinler, Ağır metaller, UV, Radyasyon, Beslenme, vb.) ● Mutagenezis Genom, kromozom veya gen düzeyinde genetik mutasyon oluşması : Kromozomal ve Tek Gen ! ● Epigenezis Gen ekspresyonunun epigenetik mekanizmalar ile değiştirilmesi (DNA ve Histon) : Kompleks ! ! Doğrudan veya dolaylı etkiyebilirlik ! Kalıcılık ve Kalıtlanabilirlik ! “Erişkin Hastalığının Fetal Kökeni” G [Gen/Genom] r GE [Gen­Çevre Korelasyonu] Kişinin bazı özel çevresel faktör ler e mar uz kalmasının bazı kalıtsal (genetik) davr anış ve kişilik özellikler i ile belir lenmesi ● Pasif ● Reaktif (Evokatif) ● Aktif
Gen­Çevre (Genom­Envirom) İlişkisi
Envirom) İlişkisi
S.R. Jaffee and T.S. Price
Molecular Psychiatry 2007; 12: 432-442
Fen./Dav.
G-E Gen
rGE
rGE
Çev.
Fen./H as.
Gen­Çevre (Genom­Envirom) İlişkisi
Envirom) İlişkisi
S.R. Jaffee and T.S. Price
Molecular Psychiatry 2007; 12: 432-442
Fen./Dav.
G-E Gen
GxE
rGE
Çev.
Fen./H as.
Gen­Çevre (Genom­Envirom) İlişkisi
Envirom) İlişkisi
S.R. Jaffee and T.S. Price
Molecular Psychiatry 2007; 12: 432-442
Fen./Dav.
G-E Gen
GxE
rGE
Çev.
Fen./H as.
Gen­çevre İlişki Çalışmaları çevre İlişki Çalışmaları • Depresyon 5­HTTLPR kısa allel BDNF gen varyans • Şizofreni COMT val/val stresör erken kanabis kullanımı kullanımı
• Antisosyal Davranış MAOA (monoamine oxidase A) gen varyans Depresyon Şizofreni kötü yaşam olayları Antisosyal Davranış Sonuç • Ruhsal hastalıklar kompleks hastalıklardır • Ruhsal hastalıkların fenotiplerini belirlemede zorluklar vardır (fenotipik kompleksite) • Fenotipler için geniş tanı kümeleri yerine, daha dar semptom kümelerini kullanmak faydalı olabilir • Ruhsal hastalıkların genetik yapısının belirlenmesinde genetik karmaşıklık vardır (genotipik kompleksite) (genotipik kompleksite)
Sonuç • Gen‐çevre ilişkisi karmaşık ve iki yönlüdür çevre ilişkisi karmaşık ve iki yönlüdür • Çevre genetik yapıyı etkiliyebilirken, genetik yapı da çevreyi belirleyebilir. • Genetik ve çevresel faktörleri araştıran çalışmalar, gen‐çevre ilişkisindeki karmaşıklığı çevre ilişkisindeki karmaşıklığı dikkate alarak yorumlamalıdır dikkate alarak yorumlamalıdır
Vincent Van Gogh 1853‐1890 Vincent Van Gogh 1853 750 paintings; 1600 drawings; 700 letters Life history: born and raised in the Netherlands Paris 1886‐88 88 Arles 1888 (1st episode; cut off his own ear) hospitalized 1888‐ ‐1890 Auvers‐sur‐Oise 3 months. Shot himself 7/27/1890 Oise 3 months. Shot himself 7/27/1890
1886 1887 1887‐88 29