001 hpb giri. 10.qxp
advertisement
Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr ©Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi “Türk HPB” Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý 2006 Cilt 3 Sayý 2 ISSN 1305 - 4708 www.hpb.org.tr “TÜRK HPB DERGÝSÝ”NÝN YAYIN HAKLARI TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ’NE AÝTTÝR. Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.'ye aittir. Yazýlý izin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýsmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz. 2005 Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. Ereðli Mah., Turgut Özal Cad., Börekçi Veli Sok., No. 4/A, 34104, Çapa - ÝSTANBUL • Tel: (0212) 584 20 58 (3 hat) • • Faks: (0212) 584 20 61 • www.istanbultip.com info@istanbultip.com Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Cumhur Yeðen Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) 584 20 60/18 - 0532 410 77 19 Kapak / Özlem Arabacý (0212) 584 20 60/13 Baský ve Cilt / Elma Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) 670 05 25 Türk HPB Dergisi’nin basýmýnda asitsiz kaðýt kullanýlmaktadýr Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI “Türk HPB Dergisi” Türk Hepato-PankreatoBilier Cerrahi Derneði yayýn organýdýr. Yazým dili Türkçe’dir. Derlemeler, özgün makaleler, klinik ve deneysel notlar, vaka sunumlarý, hýzlý yayýnlar ve editöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez (Ocak - Nisan - Temmuz - Ekim) yayýnlanýr. Daha önce herhangi bir dilde özet dýþýnda yayýnlanmadýklarý veya deðerlendirme aþamasýnda olmadýklarý bildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan ele alýnýr ve hakem deðerlendirmesine sunulur. Haberleþme Yazýnýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metni içeren CD ile beraber) aþaðýdaki adrese gönderilmelidir: Prof. Dr. Ali Emre Türk HPB Dergisi Editörü Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Karaciðer Safra Yollarý Cerrahisi Birimi, Monoblok, K:7 Çapa 34390 ÝSTANBUL. Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki telefon, faks, e-postalara baþvurulabilir: Telefon: 0212 6312113 / 0212 4142000/31259 Faks: 0212 6353082 hpbcer@superonline.com aemre@tnn.net ytekant@istanbul.edu.tr yegen@superonline.com rtosun@istanbul.edu.tr Yazým kurallarý Yazarlar "Biyomedikal Dergilere Gönderilen Yazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar”dan yararlanmalýdýrlar (Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA 1997;277:927-34). Bu belge www.icmje.org adresinde de bulunabilir. Yabancý kökenli sözcüklerin Türk Dil Kurumu tarafýndan önerilen karþýlýklarý esas alýnmalýdýr. www.tdk.org.tr Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn tümü tarafýndan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten bir mektup eklenmelidir. Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý (copyright) dergiye geçmiþ olur. Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerden yazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle bir olasýlýk varsa bu durum belirtilmelidir. Dergi bu bilgiyi yayýnlayýp yayýnlamama hakkýna sahiptir. Ýnsan denekleri üstündeki çalýþmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983’te düzenlenmiþ þekline uygun olmalý, her denekten bilgilendirilmiþ onam alýnmalýdýr. Metin kategorisi Derleme Yazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý ile tanýnmýþ olmalýdýr. Bir konu geniþ literatür taramasý ile birlikte detaylý bir biçimde ele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir. Özgün makaleler Metin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler þeklinde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngilizce, en fazla 200 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntemler-bulgular-sonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim alt yazýlarý bulunmalýdýr. Klinik veya deneysel notlar Özgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyasyonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratik çözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþmamalý, kýsa bir özet verilmelidir. Vaka sunumu 3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir. 4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým, masraf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý takdirde mümkündür. Baþlýk sayfasý 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Makalenin baþlýðý (Türkçe ve Ýngilizce) Yazarlarýn isim ve soyisimleri Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta) Mali destek kaynaklarý Metin kategorisi Anahtar sözcük (3-10 kelime) 500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir. Özet Hýzlý yayýnlar Her yazýda en fazla 200 sözcük içeren Türkçe ve Ýngilizce özet olmalýdýr. Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr: amaç, yöntem, bulgular ve sonuçlar. Araþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bulgularý 600-1200 kelimelik ön raporlar halinde bu bölümde deðerlendirebilirler. Kýsa bir özet verilmeli, bu kategorinin seçilme nedeni açýklanmalýdýr. Editöre mektuplar Yayýnlanan herhangi bir yazý hakkýnda görüþler bu bölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyutlarýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Bu yazýlar toplam 1200 kelime, 10 kaynak, 2 adet resim, þekil veya tabloyu aþmamalýdýr. Tablo, resim ve þekiller Kullanýlan gereç özgün olmalýdýr. Alýntý yapýldýðýnda ilgili yayýnevinin yazýlý izni gereklidir. Her tablo veya þekil ayrý sayfada verilmelidir. Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir: 1. Üst taraf okla gösterilmelidir. 2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr. Kaynaklar Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýlmalýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sistemine göre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tip kurallar"a uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðruluðu yazarýn sorumluluðundadýr. Örnek Makale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. How to improve the present TNM staging system. Cancer 1999;86:2189-91. Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Senn T, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflammatory mass in the head of the pancreas.: a special entity. Chronic pancreatitis (Beger HG, Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds). 2nd-ed. Springer-Verlag, Heidelberg 1990:41-7. Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Editör Ali Emre, Ýstanbul Yardýmcý editörler Yaman Tekant, Ýstanbul Cumhur Yeðen, Ýstanbul Bilimsel danýþma kurulu Osman Abbasoðlu, Ankara Koray Acarlý, Ýstanbul Bülent Acunaþ, Ýstanbul Ulus Akarca, Ýzmir Alper Akýnoðlu, Adana Hikmet Akkýz, Adana Þükrü Aktan, Antalya Nusret Akyürek, Ankara Ethem Alhan, Trabzon Aydýn Alper, Ýstanbul Nusret Aras, Ankara Orhan Arýoðul, Ýstanbul Hüseyin Astarcýoðlu, Ýzmir Ýbrahim Astarcýoðlu, Ýzmir Orhan Bilge, Ýstanbul Hakan Bozkaya, Ankara Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul Ahmet Çoker, Ýzmir Fügen Çullu, Ýstanbul Aydýn Dalgýç, Ankara Alper Demirbaþ, Antalya Haluk Demiryürek, Adana Abdülkadir Dökmeci, Ankara Þükrü Emre, New York Sadýk Ersöz, Ankara Ertuðrul Göksoy, Ýstanbul Haldun Gündoðdu, Ankara Selim Gürel, Bursa Cem Kalaycý, Ýstanbul Sedat Karademir, Ýzmir Kaan Karayalçýn, Ankara Selim Karayalçýn, Ankara Zeki Karasu, Ýzmir Murat Kýlýç, Ýzmir Sadýk Kýlýçturgay, Bursa Nezihi Oygür, Antalya Atilla Ökten, Ýstanbul Durkaya Ören, Erzurum Ýlgin Özden, Ýstanbul Yýlmaz Özen, Bursa Ömer Özütemiz, Ýzmir Yalçýn Polat, Erzurum Ýzzet Rozanes, Ýstanbul Ýskender Sayek, Ankara Erdoðan Sözüer, Kayseri Özlem Süoðlu, Ýstanbul Hakan Þentürk, Ýstanbul Ýlkay Þimþek, Ýzmir Ethem Tankut, Ýzmir Ertan Tatlýcýoðlu, Ankara Yaman Tokat, Ýstanbul Nurdan Tözün, Ýstanbul Özgür Yaðmur, Adana Rýfat Yalýn, Ýstanbul Hasan Yersiz, Los Angeles Sezai Yýlmaz, Malatya Zeki Yýlmaz, Kayseri Cihan Yurdaydýn, Ankara Yýldýray Yüzer, Ýstanbul Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Sayýn Okurlar, Türkiye’de tam olarak belirlememiz mümkün olmasa da her yýl yaklaþýk 35.000 yeni kolorektal kanser olgusu saptanmaktadýr. Kolorektal kanserli hastalarýn yaklaþýk %30’unda karaciðer metastazý ortaya çýkmaktadýr. Bunlarýn %25’inde senkron karaciðer metastazý vardýr. Geri kalan %75 olgunun %60’ýnda ilk iki yýlda metakron karaciðer metastazý geliþecektir. Kaba hesapla her sene oluþan yeni 35.000 yeni kolorektal kanser olgusunda takip eden 2 yýl içerinde 10.500’ünde karaciðer metastazý geliþecektir. Klasik bilgilerimize göre bunlarýn %5-10’u (525-1050 olgu) ilk tanýda rezektabýldýr. Ancak kemoterapi, kronokemoterapi, portal embolizasyon ile tümörlü lobun atrofiye, karþýt lobun hipertrofiye edilmesi, iki zamanlý hepatektomi, çoðul hepatektomiler, hepatektomi ve RF ablasyon kombinasyonu ile rezektabilite oraný %25-30’lara kadar týrmanabilmektedir. Bu da yýllýk kolorektal kanser karaciðer metastazý nedeniyle yapýlabilecek potansiyel hepatektomi miktarýný 2625-3150’lere çekebilecektir. Modern metastaz cerrahisinde inoperabl ekstrahepatik hastalýklarýn ancak formel kontrendikasyon teþkil ettiðini düþünürsek sadece kolorektal kanser karaciðer metastazý için 5000-6000 civarýnda hepatektomi yapma zorunluluðu ve sorumluluðunda olduðumuz aþikardýr. Bunun hayata geçirilebilmesi için hepatobiliyer cerrahlarýn kolorektal cerrahlarla ve medikal onkologlarla çok yakýndan iliþki içinde olmalarý gerektiði ve kolorektal kanserli hastalarý CEA düzeyleri ve görüntüleme yöntemleri ile çok yakýndan takip etmeleri gerekmektedir. Diðer yandan kolorektal kanser karaciðer metastazlarý, karaciðerin tüm metastatik tümörlerinin dörtte üçünü oluþturduðundan metastaz nedeniyle yapýlacak yýllýk potansiyel hepatektominin 6000-7000 civarýnda olduðu görülmektedir. Doðal olarak bu hastalarýn yüzde ne kadarýnýn tanýlarý konarak hepatektomi yapabilecek yetkin hepatobiliyer cerrahlara ulaþtýrýlabileceði Türkiye koþullarýnda belirsizdir. Keza bu sayýda potansiyel hepatektomiyi gerçekleþtirebilecek hepatobiliyer cerrah ordusunun ne kadar zamanda ve kimler tarafýndan yetiþtirileceði de ayrýca belirsizdir. Sekizinci ulusal kongresini gerçekleþtirmiþ ve ancak 300 üyesi olan Türk HPB Cerrahi Derneði’ne çok iþ düþeceði uzun yýllar boyunca býkmadan ve usanmadan çok çaba göstermesi gerekeceðini söylemek istiyorum. Saygýlarýmla Prof.Dr. Ýbrahim ASTARCIOÐLU DEÜTF Genel Cerrahi Anabilim Dalý Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Ýçindekiler 53 Karaciðer Metastazlarýnda Radyolojik Görüntüleme Funda Obuz 59 Kolorektal Kanserlerin Karaciðer Metastazlarýnda Cerrahi Tedavi Ýbrahim Astarcýoðlu, Tarkan Ünek 68 Non-Kolorektal Karaciðer Metastazlarý Sedat Karademir 75 Kolorektal ve Non-Kolorektal Kanserlere Baðlý Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi Ýlhan Öztop 86 Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnýnda Tedavi Yaklaþýmý Hüseyin Astarcýoðlu 92 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar Yiðit Göktay Türk HPB 2007 Cilt 3 Sayý 2 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar Türk HPB A. Yiðit Göktay Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalý, ÝZMÝR Özet Kemoembolizasyon, perkütan etanol enjeksiyonu ve radyofrekans (RF) ablasyon gibi giriþimsel radyolojik iþlemler ve portal ven embolizasyonu (PVE) gibi ameliyat öncesi uygulamalar metastatik karaciðer tümörlerinin tedavisinde giderek geliþen yararlý yöntemlerdir. Bu giriþimler yapýlabilecek cerrahi iþleme olanak saðlamakta ya da cerrahinin olasý baþarýsýný arttýrmaktadýr. Bu çalýþmada güncel klinik yaklaþýmda metastatik karaciðer tümörlerinde PVE, kemoembolizasyon ve RF ablasyon uygulamalarý üzerinde durulacaktýr. Klinik endikasyonlar, uygulama tekniði ve farklý tedavi uygulamalarýnda komplikasyon ve sýnýrlýlýklar deðerlendirilecektir. Anahtar kelimeler: karaciðer metastazlarý, radyofrekans ablasyon, kemoembolizasyon, portal ven embolizasyonu Interventional Procedures for the Treatment of Metastatic Liver Tumors Summary Interventional radiology and image-guided procedures such as chemoembolization, percutaneous ethanol injection and radiofrequency (RF) ablation, as well as preoperative embolization procedures such as portal vein embolization (PVE) are becoming useful options for the treatment of metastatic liver tumors with constant evolution and allow the performance of, or improve the outcome of, subsequent surgical interventions. In this review, we focus initially on current clinical practice on PVE, chemoembolization and RF ablation for metastatic liver tumors. The indications, technique, and results of various treatment approaches with complications and current limitations of therapy will be reviewed. Key words: liver metastases, radiofrequency ablation, chemoembolization, portal vein embolization rezeksiyon için uygun adaylar haline gelebilmektedir1-6. Ayrýca giriþimsel radyolojik yöntemler kullanýlarak uygun metastatik karaciðer tümörü hastalarýnda direkt olarak primer saðaltým ya da palyatif tedavi saðlanabilmektedir1,5,6. Portal ven embolizasyonu temel olarak karaciðer tümörü olan hastalarda majör hepatik rezeksiyon için güvenliði arttýrmak amacýyla kullanýlmaktadýr. PVE sayesinde rezeksiyon planlanan karaciðer kesiminde atrofi geliþirken, kontrlateral kesimde kompansatuar hipertrofi oluþur ve postoperatif karaciðer yetmezliði riski azalýr. Transarteryal kemoembolizasyon ise karaciðerdeki tümör dokusunu azaltmak amacýyla geliþtirilmiþtir. TAKE'de selektif olarak tümör dokusunu besleyen hepatik arter dallarýna Giriþ Karaciðerin metastatik tümörleri klinik saðaltýmýnda büyük güçlükler taþýyan onkolojik sorunlar olarak karþýmýza gelmektedir. Son yýllarda hepatobilier cerrahi tekniklerdeki geliþmelere baðlý olarak karaciðer tümörlerinde rezeksiyon sonrasý baþarýlý sonuçlar artmaktadýr1-3. Bunu destekleyici þekilde, giriþimsel radyoloji alanýndaki ilerlemeler sayesinde metastatik karaciðer tümörü olan hastalarýn yeni teknikler ile tedavi edilme þansý doðmuþtur. Hepatobilier cerrahi açýsýndan uygun nitelikte olmayan bir grup metastatik karaciðer tümörü hastasý portal ven embolizasyonu (PVE), transarteryal kemoembolizasyon (TAKE), radyofrekans (RF) ablasyon ve bu tedavilerin kombinasyonu sonrasýnda cerrahi A. Yiðit GÖKTAY, Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalý Ýnciraltý, 35340 ÝZMÝR yigit.goktay@deu.edu.tr 92 A Y Göktay kemoterapötik ilaç ile birlikte embolizan madde uygulanýr ve sonrasýnda da besleyici hepatik arterler embolize edilir. Hepatik arter týkanmasý ile birlikte, arteryal beslenen tümör dokusunda selektif iskemi oluþurken kemoterapötik ilacýn sitotoksik etkinliði de yüksek seviyede korunur. Özellikle primer karaciðer tümörlerinde siroz zeminindeki arterioportal þantlara karþý TAKE uygulamasý PVE öncesinde yapýlabilir ve ayrýca rezeksiyona dek geçen sürede oluþabilecek tümör progresyonu açýsýndan PVE öncesi TAKE uygulanabilir. Radyofrekans ablasyon tedavisinde ise uygun boyutlardaki karaciðer tümörlerine yönelik olarak görüntüleme kýlavuzluðunda bir elektrot aracýlýðýyla enerji aktarýlýr ve yüksek ýsýda tümör dokusunda nekroz oluþturulur. RF ablasyon cerrahi seçeneði olmayan olgularda küratif ya da palyatif olarak uygulanabileceði gibi, rezeksiyon planlanan olgularda preoperatif ya da intraoperatif olarak remnant karaciðer dokusundaki küçük tümör odaklarýnýn ortadan kaldýrýlmasý amacýyla da kullanýlabilir. Bu çalýþmada PVE, TAKE ve RF ablasyonun metastatik karaciðer tümörlerinin saðaltýmýndaki yeri endikasyonlar, uygulama yöntemleri ve sonuçlar eþliðinde gözden geçirilecektir. siyonlarda postoperatif yetmezlik açýsýndan yüksek risk olduðu bilinmektedir. Bu tip hastalarda eðer geride kalacak remnant karaciðer dokusu %40'ýn altýnda ise genellikle PVE endikasyonu mevcuttur3,7. PVE, orta ya da ileri derecede karaciðer fonksiyon bozukluðu olan hastalarda iþleme baðlý yetmezlik riski yaratacaðý ve istenilen hipertrofi gecikeceðinden uygulanmaz. Bu nedenlerle ve iþlem sonrasý komplikasyonlardan kaçýnmak için iþlem öncesi hastanýn tedaviye uygunluðunu deðerlendirilmesi amacýyla tam kan sayýmý, protrombin zamaný, karaciðer ve böbrek fonksiyonlarýnýn tam deðerlendirilmesi gereklidir. Perkütan PVE giriþiminde lokal anestezi ile sol portal venin transvers parçasýna ultrasonografi eþliðinde ulaþýlýr ve daha sonra selektif kateterizasyona olanak verecek bir kýlýf yerleþtirilir1,7. Kateter-kýlýf portal vene yerleþtirildikten sonra intrahepatik portal daðýlýmý deðerlendirmek amacýyla önce venöz portografi çekilir ve ardýndan selektif olarak týkanacak portal dallar kateterize edilerek, gelfoam, metalik sarmallar, N-butilsiyanoakrilat ya da absolü alkol ile embolizasyon iþlemi yapýlýr (Resim 1)1,7,9-13. PVE yapýlan lobdaki atrofi ve PVE uygulanmayan lobdaki hipertrofinin mekanizmasý Portal Ven Embolizasyonu (PVE) Bildirilen çeþitli çalýþma sonuçlarýna göre, tüm karaciðer dokusuna oranlandýðýnda gelecekteki remnant karaciðer dokusunda %19-36 ölçülen hacim, PVE sonrasý %31-59 seviyesine ulaþýr7,14,15. Embolize olan lobda hepatositler nekrozdan çok apopitoz ile sonuçlanan bir sürece girer. Embolize olmayan lobda ise PVE sonrasýndaki 2 hafta içerisinde yüksek derecede aktif proliferasyon fazý ile hepatositlerde ve lobar düzeyde hiperplazi oluþur16. Birçok deneysel çalýþmalarda PVE deðerlendirilmiþ ve karaciðer rejenerasyonunda fonksiyon gösteren çeþitli sitokinlerin PVE sonrasýndaki rolleri gösterilmiþtir17-19. DNA sentezi portal veni týkalý olmayan karaciðer dokusunda ileri derecede artar. "Hepatosit growth factor-mRNA" embolize lobda çok az yükselirken, týkalý olmayan karaciðer dokusunda belirgin olarak artmaktadýr. Ayrýca hepatosit proliferasyonunun negatif düzenleyicileri olan "transforming growth factor-beta-1" ve "interlökin-1beta" týkanan ve küçülen lobda artmaktadýr18. PVE'nun geliþimi Portal ven embolizasyonu, majör hepatektomi sonrasý güvenliði arttýrmak ve hepatik rezeksiyon cerrahisi sýnýrlarýný geliþtirmek amacýyla geliþtirilmiþtir1,7. PVE rezeksiyon planlanan karaciðer parçasýnýn atrofisini ve kontrlateral saðlam karaciðer dokusunun kompansatuar hipertrofisini saðlamak amacýyla yapýlýr. Ýlk uygulamalar kolanjiokarsinom ve primer karaciðer tümörlerinde yapýlmýþtýr7,8. PVE, zemindeki saðlam karaciðer dokusunun rezeksiyon sýnýrlarýný daha da geniþlettiði metastatik hastalarda da yaygýn kullaným alaný bulmuþtur ve günümüzde majör hepatik rezeksiyonlar öncesi yararlý bir uygulama olarak kabul görmektedir3,7,9. Endikasyonlar ve teknik Karaciðer fonksiyonlarý normal olan hastalarda karaciðerin %75-80 hacminin üzerindeki rezek- 93 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar Resim 1. Meme kanseri nedeniyle ameliyat edilmiþ 55 yaþýnda kadýn hastada takipte ultrasonografi ile karaciðer metastazý belirlenmiþ: a) Abdomen MRG incelemesinde karaciðer sað lobda multipl metastatik lezyonlar görülüyor (ok), ayný aþamada rezeksiyon açýsýndan karaciðer sað ve sol lob hacimleri hesaplanýyor. b) Karaciðer sol lob hacminin olasý rezeksiyon açýsýndan risk yaratacak küçüklükte olmasý nedeniyle portal ven embolizasyonu planlanýyor ve portografide dominant sað lob portal dolumu izleniyor. c) Siyanoakrilat-lipiodol kombinasyonu ile yapýlan sað portal embolizasyon sonrasý portografide saðda portal dolum izlenmezken sol lob dolumu belirginlik kazanýyor. d) Portal embolizasyon sonrasý 1. ay kontrol BT incelemesinde, sað portal dallarda embolizasyon materyaline ait yüksek dansiteler izleniyor (ok), ölçümlerde ise yeterli hacim artýþýnýn saðlandýðý saptanýyor. e) Yapýlan rezeksiyon ameliyatý sonrasýnda ek sorunu olmayan hastanýn 18. ay kontrol BT incelemesinde belirgin hipertrofik karaciðer sol lobunda yeni lezyon izlenmiyor. endikasyon sýnýrlarýný geliþtirmektedir ancak bu tip hastalarda PVE sonrasý bekleme sürecinde tümör boyutlarýnda da büyüme olabileceði göz önünde bulundurulmalýdýr1,14. Karaciðer Metastazlarýnda Preoperatif Portal Ven Embolizasyonu PVE'nun hiler kolanjiokarsinomlarda ve hepatosellüler tümörlerdeki etkin kullanýmýnýn yanýnda karaciðerin metastatik tümörlerinde özellikle kolorektal karsinomlarda cerrahi rezeksiyon sýnýrlarýný geliþtiren yararlý bir giriþim olduðu ortaya konulmuþtur14,20-23. Eðer tümör yayýlýmý sað hemihepatektomi ile beraber sol lobun da parsiyel rezeksiyonunu gerektiriyorsa ya da olasý remnant karaciðer dokusu preoperatif hacme göre %40'ýn altýnda ise PVE endikasyonu mevcuttur. PVE'nun metastatik karaciðer tümörlü hastalarda sað kalýma olumlu etkisi çeþitli çalýþmalarda gösterilmiþtir3,14,22,23. PVE hepatektomi Transarteryal Kemoembolizasyon (TAKE) TAKE'nin geliþimi TAKE, tümörü besleyen hepatik arter dallarýndan selektif olarak kemoembolizan ilaç (genellikle doksorubisin, mitomisin C ya da sisplatin) ve embolizan ajan (lipiodol) uygulamasý ve ana arterlerin (gelfoam ya da polivinilalkol ile) embolizasyonu temeline dayanýr. Karaciðer tümörlerinin kanlanmalarý genellikle hepatik arteryal olduðu 94 Göktay A Y Resim 2. a-b) Pankreas nöroendokrin tümörü nedeniyle ameliyat edilmiþ 35 yaþýnda kadýn hastada abdominal MRG incelemelerinde karaciðer sað ve sol loblarda çok sayýda, farklý boyutlarda ve medikal tedaviye raðmen ilerleme gösteren metastazlar (ok) saptanýyor. c) Karaciðerde kemoembolizasyon iþlemi kararý ardýndan kateter hilus seviyesinde iken çekilen selektif sað hepatik anjiografide geç fazda karaciðer periferinde heterojen metastatik kontrast tutulumlarý izleniyor. d) Kemoembolizasyon sýrasýnda koaksiyal teknikle ilerletilmiþ mikro-kateterden süperselektif olarak lipiodol-kemoterapötik enjeksiyonu yapýlýyor, iþlem sýrasýnda giriþim yapýlmýþ dallar içerisinde embolizan ajana ait dansiteler izlenebiliyor (ok). e-g) Kemoembolizasyon iþleminde etkin tedavi uygulanamamýþ segment 4 yerleþimli 26 mm boyutundaki metastaza erken evrede radyofrekans ablasyon yapýlýyor; ilk anda sadece RF probunun iðne ucu (ok) görünen lezyon içinde (e); iþlem sýrasýnda yoðun ekojenik bir görünüm oluþuyor (f); ve iþlem sonunda hipoekoik heterojen bir alan oluþuyor (g). h) Kontrol 1. ay BT incelemesinde TAKE'ye baðlý periferik yüksek dansiteli tutulumlar (siyah ok) ve RF uygulanmýþ lezyona ait kontrast tutmayan geniþ alan izleniyor (beyaz ok). i) Daha sonra sol loba yönelik rezeksiyon yapýlan ve medikal tedaviye devam edilen hastanýn kontrol 2. yýl MRG incelemesinde RF sonrasý ablasyon alanýnýn belirgin küçüldüðü izleniyor (ok), bu kesitte baþka lezyon saptanmýyor, ancak segment 7-8 düzeyinde milimetrik ek lezyonlar mevcut. 95 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar halsizlik, kusma gibi komplikasyonlarý mevcuttur31. Arteryal týkanma ardýndan ateþ ortaya çýkabilir ve buna abdominal aðrý, segmenter ileus tablosu eþlik edebilir. Tanýmlanan bu postembolizasyon sendromu belirtileri genellikle sýnýrlýdýr ve hastalarýn büyük çoðunluðu günler içerisinde normal durumlarýna dönerler32. TAKE giriþiminin kendisine baðlý olarak özellikle karaciðer rezervi sýnýrlý hastalarda karaciðer yetmezliði ortaya çýkabilir, ancak bu durum genellikle normal karaciðer dokusunun da hasarlý olduðu hepatosellüler kanserli hastalar için bir risk olasýlýðýdýr. Karaciðer abse oluþumu tam nekroza baðlý nadiren ortaya çýkan bir komplikasyondur. Akut kolesistit, bilier nekroz, akut pankreatit ve gastroduodenal ülser oluþumu gibi komplikasyonlar ise çok nadirdir ve çoðunlukla tam selektif yapýlamayan TAKE uygulamalarýndan sonra görülür30-32. Portal ven trombozu, ileri derecede karaciðer yetmezliði ve hepatorenal sendrom ise TAKE'nin en sýk kontrendikasyonlarýdýr. için bu þekilde týkanmasý selektif tümör iskemisine ve kemoterapötik ilacýn sitotoksik etkinliðinin artmasýna neden olur. Normal karaciðer dokusunda ikili kanlanma içinde portal venöz akýmýn katkýsý %60-70 seviyesinde olduðundan TAKE sonrasý normal dokunun etkilenmesi çok azdýr. TAKE, Yamada ve ark. tarafýndan cerrahi þansý olmayan hepatosellüler kanser hastalarý için geliþtirilmiþtir24-25. Ancak günümüzde tümör boyutlarýný küçültme ve transplantasyon öncesi tümör kontrolü saðlamak için rezeksiyon ve karaciðer nakil adayý hastalarda da tümör progresyonunu engellemek ve zaman kazanmak için tedavinin bir parçasý olarak kullanýlmaktadýr25-27. Teknik Ýþlem öncesi hastanýn tedaviye uygunluðunu deðerlendirilmesi için tam kan sayýmý, protrombin zamaný, karaciðer ve böbrek fonksiyonlarýnýn deðerlendirilmesi gereklidir. Karaciðerin %50'den fazlasýnýn tutulmuþ olmasý, 2 mg/dl'yi aþan bilirubin deðeri, 425 mg/dl üzerinde laktat dehidrogenaz (LDH) ve 100 IU/L'yi aþan aspartat aminotransferaz (AST) deðerlerinin iþlem sonrasý yüksek mortalite riski yarattýðý bildirilmiþtir28,29. Transfemoral yaklaþýmla selektif olarak hepatik arterler kateterize edilir ve daha sonra süperselektif yaklaþýmla koaksiayal teknik kullanýlarak mikro kateterler ile tümör besleyici arteryal yapýlara ulaþýlýr. Daha sonra kemoterapötik ilaç ve yað bazlý kontrast ajan kombinasyonu uygulanmaya baþlanýlýr (Resim 2). Lipiodol® yað bazlý bir kontrast ajandýr ve arteryal vaskülarizasyonu yüksek tümörlerde selektif olarak birikerek haftalar hatta aylar boyunca kalabilmektedir, lipiodol ve kemoterapötik ilaç (doksorubisin, epirubisin, mitomisin C ya da sisplatin) karýþýmý ile yapýlan kemoembolizasyon iþleminde kanser hücreleri ile kemoterapötik ilacýn temas süresi artmaktadýr30. Son aþamada embolizan maddeler (spongostan-gelfoam, polivinilalkol partikülleri (PVA) ya da microsphere) kullanýlarak hepatik arter dallarýna yönelik gerçekleþtirilen embolizasyonla ise tümör iskemisi arttýrýlýr ve kemoterapötik ilacýn tümör ortamýndan uzaklaþmasý engellenir. Tüm bu uygulamalarýn selektif yapýlmasý sayesinde normal karaciðer dokusunun aþýrý hasar görmesi engellenir. TAKE uygulamasýnýn da kendine özgü ateþ, Karaciðer Metastazlarýnda Transarteryal Kemoembolizasyon Cerrahi rezeksiyon þansý olmayan hepatosellüler kanserlerdeki TAKE uygulamalarý konusunda uzun ve kapsamlý çalýþmalar yapýlmýþtýr33-35. Cerrahi olasýlýðý bulunan hepatosellüler kanser hastalarýnda operasyona hazýrlýk olarak TAKE kullanýmý ise uygun hasta seçimine göre baþarýlý olabilecek bir yöntemdir ve cerrahi sýnýr açýsýndan tümör kitlesinin küçültülmesinde kullanýlabilir36. Ayrýca cerrahi sonrasý tekrarlayan hepatosellüler kanser hastalarýnda da TAKE saðkalým oranlarýný yükselttiði gösterilmiþ bir yöntem olarak karþýmýza çýkmaktadýr37-39. Hepatik metastazlarda TAKE uygulamalarý konusundaki deneyim henüz sýnýrlýdýr. Karaciðerin kolorektal kanser metastazlarýnda, nöroendokrin tümör ve sarkom metastazlarýnda TAKE'den yarar görüldüðü bildirilmektedir40-48. TAKE nöroendokrin tümör metastazlý hastalarda etkinliði kanýtlanmýþ bir palyasyon tedavisi olarak kabul edilmektedir. Çeþitli çalýþmalarda karaciðerin nöroendokrin metastazlarýnda TAKE sonrasý baþarýlý sonuçlar elde etmiþlerdir41,42,46. Bu çalýþmalarda 2 yýl düzeyinde semptomatik tam yanýt süreleri ve ortalama 31 aya ulaþan saðkalým 96 Göktay A Y süreleri bildirilmiþtir41,46. Buna karþýn kolorektal kanser metastazlarýndaki TAKE uygulamalarýnda yanýtlar beklenilen düzeyde olmamýþtýr43-45. Kolorektal metastazý olan hastalarýn önemli bir grubuna sistemik kemoterapi uygulanmaktadýr. Ancak verilen farklý kombinasyonlar ve yeni ilaçlara karþýn hastalýðýn progresyonu engellenememektedir. Bu noktada TAKE gibi palyatif tedaviler denenmiþtir. Metastatik kolorektal tümörlere yönelik TAKE uygulamalarýný deðerlendiren faz II çalýþmalarda genellikle daha önceden agresif sistemik tedavilere yanýt alýnamamýþ hasta gruplarý incelenmiþtir44,45,49. Ekstrahepatik metastazýn eþlik etmemesi ve hastanýn iyi fiziksel performans düzeyinde olmasý TAKE sonrasý saðkalým açýsýndan olumlu prognostik faktörler olarak belirlenmiþ ve bu tip hastalarda ortalama 15 aya ulaþan saðkalým süreleri bildirilmiþtir50. Termal ablasyon ve TAKE'nin ortak kullanýmýnda ise umut verici sonuçlar alýnmýþ ve 26.2 ay ortalama saðkalým süresi bildirilmiþtir51. Sýnýrlý olgu gruplarýnda da olsa, TAKE'nin karaciðerdeki sarkom metastazlarýnda baþarýlý sonuçlar verdiði ve bazý olgularda TAKE sonrasý tümör nekrozu ile beraber cerrahi þansýnýn doðduðu bildirilmektedir47,48. Karaciðere metastaz yapan melonoma, akciðer, meme, pankreas, mide, incebarsak, böbrek, mesane, over ve tiroid kanserleri gibi diðer tümörlerde bildirilmiþ TAKE uygulamalarý mevcuttur49. Ancak bu tip çalýþmalara farklý tümör tipleri içeren birçok olgu dahil edildiði için saðlýklý deðerlendirmeler yapmak mümkün olmamaktadýr. Bu tip metastazlarda TAKE yanýtý %60-70 düzeyindedir ve ortalama saðkalým süreleri 8-11 ay civarýnda bildirilmiþtir52-54. bozu ile tümör besleyicileri ortadan kalkar. Bu þekilde 3-5 cm çapa kadar olan küçük lezyonlarýn tedavisinde etkili olunabilir. Bu konudaki deneyim kolorektal kanser metastazlarýnýn yaklaþýk yarýsýnda etkin bir nekroz saðlandýðýný göstermiþtir56. Yüksek derecede vasküler nitelikteki nöroendokrin tümör metastazlarýnda ise daha baþarýlý sonuçlar bildirilmiþtir57. Perkütan alkol enjeksiyonu, uygulama sýrasýnda çok sayýda tekrarlanan giriþimler, iþlem sonrasýnda saptanan yüksek nüks oranlarý ve büyük lezyonlardaki etkinliðin zayýf olmasý nedeniyle genellikle 2 cm'nin altýndaki tümörler için uygun bir yöntem olmuþtur4,58. Perkütan alkol enjeksiyonu ile elde edilen kontrolsüz daðýlým, buna baðlý olarak da yanýtýn deðiþkenliði ve birden fazla lezyonu olan hastalarda çok sayýda giriþim gerektirmesi, RF ablasyon ya da kryoterapi gibi tek seanslý ve daha güvenilir ablasyon tekniklerinin geliþmesine yol açmýþtýr. Radyofrekans Ablasyon Teknik ve uygulama Radyofrekans termal ablasyon RF dalgalarýnýn ýsý enerjisine dönüþmesi ile çalýþýr. Genellikle 460 KHz (100-500 KHz arasý) düzeyindeki yüksek frekanslý deðiþken akým, izolasyon yapýlmamýþ elektrot ucundan çevre dokuya geçer ve iyon vibrasyonu-ajitasyonu ile ýsý oluþur60,61. Ýyon vibrasyonu ile oluþan ýsý enerjisi elektrot çevresindeki dokuda 60°C üzerinde sýcaklýklara neden olur ve koagülasyon nekrozu ile hücre ölümü ortaya çýkar61. Primer ve metastatik karaciðer tümörlerinin tedavisinde RF ablasyon tek baþýna ya da cerrahinin tamamlayýcýsý olarak kabul görmüþ etkin bir yöntemdir. Bu tip tedavi genellikle lokalize ve iyi sýnýrlanmýþ lezyonlarýn küratif tedavisinde kullanýlmaktadýr. Özellikle kolorektal kanserlerin karaciðer metastazlarýna yönelik uygulamalarda RF ablasyon tedavinin önemli bir parçasý haline gelmiþtir62. Tedavide direkt olarak RF ablasyon uygulamasý veya cerrahi ile kombinasyon kullanýmý olasýdýr (Resim 2). Genellikle tümör sayýsý 4 ve altýnda, boyutlarý da 3 cm'yi aþmayan metastazlarda daha baþarýlý sonuçlar elde edilmiþtir ve tüm bu bilgilere göre genel klinik deðerlendirme yapýlarak hasta onayýnýn alýnmasý Karaciðer Metastazlarýnda Perkütan Alkol Enjeksiyonu ve Radyofrekans Ablasyon Perkütan alkol enjeksiyonu Ultrasonografi eþliðinde ince iðne ile perkütan alkol enjeksiyonu ve tümör dokusunun buna baðlý yýkýmý, hepatosellüler kanserler ve karaciðerin metastatik tümörlerinde geçmiþte sýk kullanýlan bir uygulama olmuþtur55,56. Alkol dokuda koagülasyon nekrozu yapar, ardýndan fibrotik ve granülomatöz reaksiyonlar oluþur, ayrýca küçük damarlarýn trom97 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar ablasyon uygulanabilir. Tümör dokusunun hacminin direkt semptomlar ile baðlantýsý olan bu tip hastalarda RF ablasyon ile semptomatik kontrol saðlanabilir5,57,65. RF ablasyon, cerrahi, kemoembolizasyon ya da geçmiþte RF ablasyon tedavisi uygulanmýþ hastalarda da metastatik hastalýðýn tekrarlamasý halinde kullanýlabilir. Özellikle karaciðer cerrahisi geçirmiþ hastalarda metastatik hastalýk nedeniyle yeniden cerrahi yapýlmasý birçok güçlük taþýmaktadýr, bu nedenle eðer tümör görüntüleme yöntemleri ile ulaþýlabilecek bir yerde ise RF ablasyon ile tedavi gerçekleþtirilebilir5,62-65. RF ablasyon, tekrarlanmasýnda zorluk taþýmayan bir yöntem olarak bu tip hastalar için uygun bir seçenektir. gereklidir63. Ýþlem öncesi hastanýn tedaviye uygunluðunu deðerlendirilmesi aþamasýnda tam kan sayýmý, protrombin zamaný, parsiyel tromboplastin zamaný ve karaciðer fonksiyonlarýnýn deðerlendirilmesi gereklidir. RF ablasyon için uygun hasta deðerlendirmesinde ideal lezyonlar karaciðer parankim dokusu ile çevrelenmiþ olmalý ve büyük damarlardan en az 1 cm uzakta yer almalýdýr. Lezyon sayýsýnýn 4 ve altýnda olmasý, boyutlarýnýn ise 3 cm'nin altýnda olmasý belirtildiði gibi baþarýyý arttýrmaktadýr. Bu veriler çoðunlukla kolorektal kanser metastazlarýndan elde edilen deðerlendirmelere dayanmaktadýr ve %30'lara ulaþan 5-yýllýk saðkalým oranlarý ile cerrahi ile karþýlaþtýrýlabilir sonuçlar elde edilmiþtir. Özellikle 5 cm'yi aþan tümör boyutu mortalite açýsýndan önemli bir risk faktörü olarak belirlenmiþtir62,63. RF ablasyon nöroendokrin tümör metastazlarýnda da son dönemde etkin kullaným alaný bulmuþtur ve tedavide daha küratif yaklaþýmlara olanak saðlamýþtýr (Resim 2)5,64-65. Kaynaklar 1. 2. 3. Karaciðer metastazlarýnda radyofrekans ablasyonun klinik endikasyonlarý 4. Cerrahi rezeksiyon sýrasýnda tamamlayýcý olarak RF ablasyon kullanýlabilir. Bu ya cerrahi rezeksiyon sýnýrlarý haricindeki derin ya da komþuluklarý nedeniyle riskli ek lezyonlara önceden yapýlmýþ görüntülemelerle planlanarak gerçekleþtirilebilir, ya da intraoperatif ultrasonografi incelemesinde önceden saptanmamýþ ek lezyon görülmesi halinde cerrahi sýrasýnda karar verilerek uygulanýr. Ablasyon sayesinde küçük metastazlarda komþu karaciðer parankimine en az hasar verilerek tedavi gerçekleþtirilebilir. Cerrahi þansý olmayan, uygun boyut, sayý ve lokalizasyonda karaciðer metastazlarý bulunan hastalarda küratif tedavi amacýyla RF ablasyon kullanýlabilir. Geliþen cerrahi tekniklere ve birçok tedavi unsurunun bir arada kullanýlmasýna karþýn birçok metastatik karaciðer tümörü hastasý aþýrý tutulum ya dayandaþ faktörler nedeniyle cerrahi için uygun adaylar deðildir. Bu tip hastalarda RF ablasyon tümör kitlesini azaltmak ve saðkalýmý uzatmak için kullanýlabilir4,65. Özellikle nöroendokrin tümörlü hastalarda tümöre baðlý semptomlarýn kontrolü amacýyla RF 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 98 Kokudo N, Makuuchi M. Current role of portal vein embolization/hepatic artery chemoembolization. Surg Clin N Am 2004;84:643-57. Khatri VP, McGahan J. Non-resection approaches for colorectal liver metastases. Surg Clin N Am 2004;84:587-606. Adam R, Lucidi V, Bismuth H. Hepatic colorectal metastases: methods of improving resectability. Surg Clin N Am 2004;84:659-71. Gannon CJ, Curley SA. The role of focal liver ablation in the treatment of unresectable primary and secondary malignant liver tumors. Semin Radiat Oncol 2005;15:265-72. Weeks SM, Burke C. Local Therapeutic Treatments for Focal Liver Disease. Radiol Clin N Am 2005;43:899-914. Madoff DC, Gupta S, Ahrar K, Murthy R, Yao JC. Update on the management of neuroendocrine hepatic metastases. J Vasc Interv Radiol 2006;17:1235-50. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery 1990;107:521-27. Kinoshita H, Sakai K, Hirohashi K, et al. Preoperative portal vein embolization for hepatocellular carcinoma. World J Surg 1986;10:803-8. Kawasaki S, Makuuchi M, Kakazu T, et al. Resection for multiple metastatic liver tumors after portal embolization. Surgery 1994;115:674-7. Nagino M, Nimura Y, Kamiya J, et al. Selective percutaneous transhepatic embolization of the portal vein in preparation for extensive liver resection: the ipsilateral approach. Radiology 1996;200:559-63. Azoulay D, Raccuia JS, Castaing D, et al. Right portal vein embolization in preparation for major hepatic resection. J Am Coll Surg 1995;181:266-9. Yamakado K, Takeda K, Matsumura K, et al. Regeneration of the un-embolized liver parenchyma following portal vein embolization. J Hepatol 1997;27:871-80. Shimamura T, Nakajima Y, Une Y, et al. Efficacy and safety of preoperative percutaneous transhepatic portal embolization with absolute ethanol: a clinical study. Surgery 1997;121:135-41. Kokudo N, Tada K, Seki M, et al. Proliferative activity of intrahepatic colorectal metastases after preoperative hemihepatic portal embolization. Hepatology 2001;34:267-72. Göktay A Y 15. Abdalla EK, Hicks ME, Vauthey JN. Portal vein embolization: rationale, technique and future prospects. Br J Surg 2001;88:165-75. 16. Harada H, Imamura H, Miyagawa S, et al. Fate of the human liver after hemihepatic portal vein embolization: cell kinetic and morphometric study. Hepatology 1997;26:1162-70. 17. Shimizu Y, Suzuki H, Nimura Y, et al. Elevated mitochondrial gene expression during rat liver regeneration after portal vein ligation. Hepatology 1995;22:1222-9. 18. Uemura T, Miyazaki M, Hirai R, et al. Different expression of positive and negative regulators of hepatocyte growth in growing and shrinking hepatic lobes after portal vein branch ligation in rats. Int J Mol Med 2000;5:173-9. 19. Ueno S, Aikou T, Tanabe G, et al. Exogenous hepatocyte growth factor markedly stimulates liver regeneration following portal branch ligation in dogs. Cancer Chemother Pharmacol 1996;38:233-7. 20. Seyama Y, Kubota K, Sano K, et al. Long-term outcome of extended hemihepatectomy for hilar bile duct cancer with no mortality and high survival rate. Ann Surg 2003;238:73-83. 21. Tanaka H, Hirohashi K, Kubo S, et al. Preoperative portal vein embolization improves prognosis after right hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with impaired hepatic function. Br J Surg 2000;87:879-82. 22. Azoulay D, Castaing D, Krissat J, et al. Percutaneous portal vein embolization increases the feasibility and safety of major liver resection for hepatocellular carcinoma in injured liver. Ann Surg 2000;232:665-72. 23. Elias D, Debaere T, Roche A, et al. Preoperative selective portal vein embolizations are an effective means of extending the indications of major hepatectomy in the normal and injured liver. Hepatogastroenterology 1998;45:170-7. 24. Yamada R, Nakatsuka H, Nakamura K, et al. Hepatic artery embolization in 32 patients with unresectable hepatoma. Osaka City Med J 1980;26:81-96. 25. Yamada K, Sato M, Kawabata M, et al. Hepatic artery embolization in 120 patients with unresectable hepatoma. Radiology 1983;148:397-401. 26. Harada T, Matsuo K, Inoue T. Is preoperative hepatic arterial chemoembolization safe and effective for hepatocellular carcinoma? Ann Surg 1996;224:4-9. 27. Majno PE, Adam R, Bismuth H, et al. Influence of preoperative transarterial Lipiodol chemoembolization in resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Surg 1997;226:688-703. 28. Brown DB, Cardella JF, Sacks D, et al. Quality ýmprovement guidelines for transhepatic arterial chemoembolization, embolization, and chemotherapeutic ýnfusion for hepatic malignancy. J Vasc Interv Radiol 2006;17:225-32. 29. Berger DH, Carrasco CH, Hohn DC, et al. Hepatic artery chemoembolization or embolization for primary and metastatic liver tumors: post-treatment management and complications. J Surg Oncol 1995;60:116-21. 30. Trinchet J-C, Beaugrand M. Treatment of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. J Hepatol 1997;27:756-65. 31. Chan AO, Yuen M-F, Hui C-K, et al. A prospective study regarding the complications of transcatheter intraarterial Lipiodol chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 2002;94:1747-52. 32. Bruix J. Treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997;25:259-262. 33. Bruix J, Llovet JM, Castells A, et al. Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma; results of a randomized, controlled trial in a single institution. Hepatology 1998;27:1578-83. 34. Pelletier G, Roche A, Ink O, et al. A randomized trial of hepatic 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 99 arterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1990;11:181-4. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire. Comparison of Lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1995;332:1256-61. Zhang Z, Liu Q, He J, et al. The effect of preoperative transcatheter hepatic arterial chemoembolization on disease-free survival after hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Cancer 2000;89:2606-12. Llovet JM, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolization or chemoembolization versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1734-9. Lo C-M, Ngan H, Tso W-K, et al. Randomized controlled trial of transarterial Lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:1164-1171. Geshwind J-FH. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma: where does the truth lie? J Vasc Interv Radiol 2002;13:991-4. Leichman CG, Jacobson JR, Modiano M, et al. Hepatic chemoembolization combined with systemic infusion of 5-fluorouracil and bolus leucovorin for patients with metastatic colorectal carcinoma. A Southwest Oncology Group pilot trial. Cancer 1999;86:775-81. Therasse E, Breittmayer F, Roche A, et al. Transcatheter chemoembolization of progressive carcinoid liver metastasis. Radiology 1993;189:541-7. Mavligit GM, Pollock RE, Evans HL, et al. Durable hepatic tumor regression after arterial chemoembolization-infusion in patients with islet cell carcinoma of the pancreas metastatic to the liver. Cancer 1993;72:375-80. Lang EK, Brown CL. Colorectal metastases to the liver: selective chemoembolization. Radiology 1993;189:417-22. Sanz-Altamira PM, Spence LD, Huberman MS, et al. Selective chemoembolization in the management of hepatic metastases in refractory colorectal carcinoma: a phase II trial. Dis Colon Rectum 1997;40:770-75. Tellez C, Benson AB, Lyster MT, et al. Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature. Cancer 1998;82:1250-9. Gupta S, Yao JC, Ahrar K, et al. Hepatic artery embolization and chemoembolization for treatment of patients with metastatic carcinoid tumors: the M.D. Anderson experience. Cancer J 2003;9:261-7. Mavligit GM, Zukwiski AA, Ellis LM, et al. Gastrointestinal leiomyosarcoma metastatic to the liver. Durable tumor regression by hepatic chemoembolization infusion with cisplatin and vinblastine. Cancer 1995;75:2083-8. Rajan DK, Soulen MC, Clark TWI, et al. Sarcomas metastatic to the liver: response and survival after cisplatin, doxorubicin, mitomycin-c, Ethiodol, and polyvinyl alcohol chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 2001;12:187-93. Brown DB, Geschwind JFH, Soulen MC, et al. Society of ýnterventional radiology position statement on chemoembolization of hepatic malignancies. J Vasc Interv Radiol 2006;17:217-23. Salman HS, Cynamon J, Jagust M, et al. Randomized phase II trial of embolization therapy versus chemoembolization therapy in previously treated patients with colorectal carcinoma metastatic to the liver. Clin Colorectal Cancer 2002;2:173-9. Vogl TJ, Mack MG, Balzer JO, et al. Liver metastases: neoadjuvant downsizing with transarterial chemoembolization before laser-induced thermotherapy. Radiology 2003;229:457-64. Giroux MF, Baum RA, Soulen MC. Chemoembolization of liver metastasis from breast carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2004;15:289-91. Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar Cancer 1999;86:1682-90. 59. Liu LX, Jiang HC, Piao DX. Radiofrequency ablation in liver cancer. World J Gastroenterol 2002;8:393-9. 60. Wood BJ, Ramkaransingh JR, Fojo T, Walther MM, Libutti SK. Percutaneous tumor ablation with radiofrequency. Cancer 2002;94:443-51. 61. Liu LX, Zhang WH & Jiang HC. Current treatment for liver metastases from colorectal cancer. World J Gastroenterol 2003;9:193-200. 62. Gillams AR, Lees WR. Radio-frequency ablation of colorectal liver metastases in 167 patients. Eur Radiol 2004;14:2261-7. 63. Berber E, Pelley R, Siperstein AE. Predictors of survival after radiofrequency thermal ablation of colorectal cancer metastases to the liver: a prospective study. J Clin Oncol 2005;31:1358-64. 64. Atwell TD, Charboneau JW, Que FG, et al. Treatment of neuroendocrine cancer metastatic to the liver: the role of ablative techniques. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28:409-21. 65. Hellman P, Ladjevardi S, Skogseid B et al. Radiofrequency tissue ablation using cooled tip for liver metastases of endocrine tumors. World J Surg 2002; 26:1052-6. 53. Mavligit GM, Estrov Z, Ayala A. Carcinoma of the stomach metastatic to the liver that progressed after hepatic arterial infusion of cisplatin plus 5-floxuridine, and then dramatically regressed after chemoembolization based on positive chromogranin staining. Am J Clin Oncol 1999;22:320-2. 54. Andras C, Szucs Farkas Z, Csiki Z, et al. Clinical evaluation of local lipiodol chemoembolization therapy in primary and secondary hepatic tumors. Orv Hetil 2000;141:1773-7. 55. Livraghi T, Benedini V, Lazzaroni S, et al: Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma. Cancer 1999;83:48-57. 56. Giovannini M, Seitz JF. Ultrasound-guided percutaneous alcohol injection of small liver metastases. Results in 40 patients. Cancer 1994;73:294-7. 57. O'Toole D, Ruszniewski R. Chemoembolization and other ablative therapies for liver metastases of gastrointestinal endocrine tumours. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2005;19:585-94. 58. Hasegawa S, Yamasaki N, Hiwaki T, et al. Factors that predict intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma in 81 patients initially treated by percutaneous ethanol injection. 100 Türk HPB 2007 Cilt 3 Sayý 2 Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnda Tedavi Yaklaþýmý Türk HPB Hüseyin Astarcýoðlu Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Hepato-pankreato-biliyer Cerrahi ve Karaciðer Transplantasyonu Birimi, ÝZMÝR Özet Nöroendokrin tümörlerin karaciðer metastazlarýnda optimal tedavi stratejisinin belirlenmesi için öncelikle hastalarýn BT/MFG ve SRS ile deðerlendirilerek evrelenmesi gereklidir. Ýzole ve çýkarýlabilir karaciðer metastazlarýnda radikal onkolojik cerrahi giriþimler esastýr. Baþlangýçta çýkarýlabilir olmayan olgularda kemoembolizasyon ile rezeksiyon koþullarý oluþturulabilir. Semptomatik ve rezeksiyona uygun olmayan karaciðere lokalize metastazlarda sistemik hormonal tedaviler (somatostatin ve MIBG vs) uygun tedavi seçenekleridir. Karaciðer nakli ise optimal medikal tedavi ile iyileþme saðlanamayan, biyolojik davranýþý selim, karaciðerde lokalize çýkarýlamaz karsinoid olgularýnda endikasyon bulabilir. Sistemik yayýlýmý olan olgular ilerleyici ve kötü prognozludur. Anahtar kelimeler: nöroendokrin tümör, karaciðer metastazý Treatment of Neuroendocrine Tumors Liver Metastases Summary Treatment strategy of the neuroendocrine tumors livers metastasis usually depends upon a careful grading by computer tomography and somatostatine sintigraphy. Isolated and resectable liver disease should be treated by hepatectomy. Unresectable disease can become resectable by neoadjuvant chemoembolisation. Hormonal therapy should be administered in symptomatic, unresectable and systemic disease. Liver transplantation is indicated only if the unresectable, symptomatic but localized disease. Systematic metastasis is associated with poor prognosis. Key words: neuroendocrine tumor, liver metastasis (sýcak basmasý, diyare, karýn aðrýsý, solunum zorluðu vs) ve tümör büyümesine baðlý basý bulgularý oluþturmasý sað kalým sürecinin hasta yaþam kalitesini olumsuz etkilemektedir3. Kemoterapi, radyoterapi, cerrahi (hepatektomi, transplantasyon), hormonoterapi veya bu yaklaþýmlarýn çeþitli kombinasyonlarý ile sað kalým avantajlarý saðlanabilse de son yýllarda tümör biyolojisinin daha iyi anlaþýlmasý ve tedavi seçeneklerinin artmasý ile tedavi algoritminin tekrar tartýþýlmasý ve en uygun yaklaþýmýn ortaya konmasý ihtiyacý doðmuþtur. Giriþ Nöroendokrin tümörler, (NET) karaciðer metastatik lezyonlarýnýn yaklaþýk %10 kadarýný oluþturmaktadýr1. Metastatik lezyonlar %70-90 oranýnda çoðul ve bilateral olduðu için tedavide klasik parsiyel hepatektomi uygulamasý her zaman mümkün olamamaktadýr2. Hastalýðýn nispeten selim tavrý nedeniyle tedavi uygulanamayan karaciðer metastazlý hastalarda 5 yýl sað kalým oranlarýnýn %30'lar civarýnda olduðu bildirilse de hastalýðýn hormon sekresyonuna geliþen klinik sendromlar Hüseyin ASTARCIOÐLU, Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Ýnciraltý ÝZMÝR huseyin.astarcioglu@deu.edu.tr 86 Astarcýoðlu H NET görülme sýklýðý yýlda 1-2/100.000 kiþi olarak bildirilmektedir1. Çoðunlukla sporadik olgular olarak karþýmýza çýkar ancak nadiren kalýtýmsal multipl endokrin neoplazi sendromu tip 1'in (MEN-1) bir klinik alt grubu olarak da klinik bulgu verebilir. MEN-1 olgularýnýn yaklaþýk üçte birinde NET ile karþýlaþýlmaktadýr4. NET genellikle asemptomatik olsalar da, bazýlarý hormon aktif olup (gastrin, insulin, vazoaktif intestinal peptidVÝP, 5 hidroksi triptamin vs) semptom verebilirler. Öte yandan, bu tümörlerin onkogenezi araþtýrýldýðýnda MEN-1 gen defekti ürünü olan meninin patogenezde herhangi bir iliþkisi olduðu kanýtlanamamýþtýr. Retinoblastoma ve p53 gibi tümor süpressor gen mutasyonlarý üzerinde durulmuþ ancak sadece ras onkogeni ekspresyonunun insandaki NET'lerde belirgin olarak arttýðý gösterilmiþtir5. taný yöntemlerinin hiçbirinin duyarlýlýðý %40 geçmemektedir. Bununla beraber, fonksiyonel tümörlerde portal ven örneklemesi ile %65'e varan tanýsal duyarlýlýk oranlarý bildirilse de (arteriel kalsiyum stimülasyonu ile pankreatik insülinomada bu oran %92'dir), günümüzde, SRS ve endoskopik US kombinasyonu ile primer tümörlerin lokalizasyonu %80'e varan oranlarda saptanabilmekte, endoskopik US ile 5 mm'lik primer pankreatik lezyonlar dahi görüntülenebilmektedir1,2,4. SRS ve BT/MR kombinasyonu karaciðer metastazlarýnýn tanýsýnda %96'lýk bir duyarlýlýða sahiptir. Günümüzde, tüm NET karaciðer metastazý olan tüm hastalara BT/MR ve SRS tetkikleri (düzlemsel ve tek-foton emisyon BT imajlarýyla) yapýlmalýdýr. SRS, ayný zamanda tüm vücut taramasý yaparak özellikle akciðer ve kemik lezyonlarýný saptar ve ekstrahepatik yayýlýmýn olup olmadýðýný ortaya koymakta oldukça yararlýdýr. Bununla beraber, somatostatin reseptör subtip 2'nin düþük eksprese edildiði insülinomalý hastalarda endoskopik US'nin tanýsal duyarlýlýðý SRS'den fazladýr8,9. NET'lerin preoperatif tanýsýnda ince iðne aspirasyon biyopsisinin (ÝÝAB) tanýsal deðeri oldukça sýnýrlýdýr. Bir çalýþmada, NET'ler ile adenokarsinomlarýn sitolojik özelliklerin oldukça benzeþmesi nedeniyle tanýsal doðruluðun ancak 1/3 olguda elde edilebildiði bildirilmektedir10. Operasyon kararý hastalýðýn paterni ve rezekabiliteye baðlý olduðu için ÝÝAB, sadece küratif rezeksiyonun mümkün olmadýðý ve diðer tedavi modalitelerinin hangisinin en uygun yaklaþým olabileceðini belirlemek için histolojik tanýya gereksinimin duyulduðu durumlarda endikedir. ÝÝAB'si hangi olgularýn karaciðer nakli (KN) için iyi bir aday olabileceði konusunda yol gösterebilir. Çalýþmalardan, iyi histolojik karaktere sahip çýkarýlamayan NET'lere uygulanan KN'den en iyi sonuçlarýn elde edilebildiði sonucu ortaya çýkmaktadýr. KN sonrasý erken nükslerin olasýlýkla immunsüpresyon yaný sýra, anöploid hücre dizgisine sahip, kötü diferansiye primer tümörlerin varlýðýnda geliþtiðine iþaret edilmektedir. Çoðu karsinoid tümör diploid DNA profiline sahiptir. Bu, KN sonrasý nonkarsinoid tümörlere oranla sað kalým avantajý saðlayan bir durumdur. Biyopsi ile elde edilen materyalde DNA'nýn "flow" sitometrik incelemesi yapýlarak KN için hastanýn iyi bir aday olup olmadýðý kanýsýna önceden varýlabilir11,12. Taný NET tanýsýnda sitoplazma içerisinde ajirofilik granüllerin bulunmasý karakteristiktir. Tümörler insuler, glandüler, trabeküler, mikst ve andiferansiye olarak yapýsal dizilim gösterebilirler. Hormon aktif tümörlerde serum (gastrin, insulin, VÝP vs) ve idrar (5-hidroksiindol asetik asit) ölçümleriyle tanýya daha kolayca gidilebilir6. Bazen provokasyon testlerine de tanýda gereksinim duyulabilir (gastrinomalarda sekretin stimülasyon testi ve insulinomalý olgularda 72 saat açlýk sonrasý semptomlar sýrasýnda serum insülin ve glikoz ölçümleri gibi). Ayný zamanda, nöroendokrin hücrelerde bulunan bir matriks proteini olan kromogranin A hormon aktif olan ve olmayan NET hücrelerinden salgýlanmakta ve bu proteinin ölçümleri de tanýsal ve prognostik anlam taþýmaktadýr7. NET karaciðer metastazlarý senkron veya metakron olabildiði gibi primer tümörün saptanamadýðý metastatik olgularda mevcuttur. Klasik ultrasonografi (US), endokopik US, bilgisayarlý tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MR), somatostatin reseptör sintigrafisi (SRS), portal ven örneklemesi ve anjiografi gibi yöntemler kullanýlarak bu tümörlerin tanýsý konabilir, lokalizasyonlarý saptanarak cerrahi rezeksiyon imkaný veya diðer tedavi yaklaþýmlarýn hangisinin en uygun olabileceði araþtýrýlýr2. Primer tümörlerin saptanmasýnda yukarýdaki 87 Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnda Tedavi Yaklaþýmý idlerde nonkarsinoidlere göre daha iyi prognoz) ve histolojik evre (iyi ve kötü diferansiye tümörlerde 5 yýl sað kalým sýrasýyla %70 ve 17), ki 67 ekspresyonu, tümörün evresi ve rezeksiyon sýnýrýnýn pozitifliði anlam taþýmaktadýr13-15. Evreleme ve Prognoz Boyut büyüklüðü, anjio ve perinöral invazyon varlýðý, azalmýþ nükleo-sitoplazmik oranla birlikte olan hücresel atipi, nekroz, artmýþ mitoz, artmýþ nükleer ki-67 ve p53 akümülasyonu ve hücresel dediferansiasyon (kromogranin A kaybý) malignite kriterlerini tanýmlayan patolojik bulgulardýr1,3. Ancak, bu olgularda çeþitli hücre tipleri bir arada bulunduðu için hastalýðý prognozu histolojik parametrelerden ziyade, mevcut klinik sendrom ile daha yakýn korelasyon gösterir. Bu nedenle klinikle uyumlu bir evreleme sistemi oluþturmak için, bu tümörler hem histopatolojik özelliklerine hem de hiperfonksiyone sendromlarýna göre deðerlendirilmelidir. Þu ana kadar bilinen ve kullanýlan evreleme sistemi NET'leri anatomik lokalizasyonlarýna, hormon aktivitelerine ve histolojik özelliklerine göre sýnýflayan sistemdir. Buna göre; Nöroendokrin Tümörlerde Evreleme Tedavi NET'li ve karaciðer metastazý olan hastalar klinikte çeþitli evrelerde karþýmýza gelebilirler. Bunlar: 1- Primer tümörü saptanmýþ veya saptanmamýþ, çýkarýlabilir karaciðer hastalýðý olan ekstrahepatik yayýlýmý olmayan hastalar; 2- Primer tümörü dýþýnda ekstrahepatik hastalýðý olmayan, çýkarýlamayan karaciðer metastazlý veya rezeksiyon sonrasý karaciðerinde nüks geliþmiþ hastalar; 3- Senkron sistemik ve çýkarýlamaz karaciðer hastalýðý olan olgulardýr1. Doðru tedavi algoritminin geliþtirilmesi, bu hastalarýn doðru kategorize edilerek uygun yaklaþým prensiplerinin hayata geçirilmesini içerir. (Tablo 1) Çýkarýlabilir karaciðer hastalýðý olan olgularda cerrahi için yandaþ bir hastalýða baðlý medikal bir kontrendikasyon olmamasý ve yapýlan radyolojik incelemeler sonucunda ekstrahepatik hastalýðýn tespit edilememesi koþullarýnda karaciðer rezeksiyonu en uygun tedavi yaklaþýmý olacaktýr. Bilateral hastalýðýn olduðu durumlarda bile karaciðer rezervinin iyi korunmuþ olmasý koþulu ile geniþletilmiþ rezeksiyonlar, uzmanlaþmýþ merkezlerde kabul edilebilir mortalite oranlarýyla uygulanabilmektedir. Radikal onkolojik cerrahi sonrasýnda %90 oranýnda semptomatik iyileþme elde edilebilmektedir. Cerrahi uygulanan ve uygulanmayan olgulardaki 5 yýllýk sað kalým oranlarý ise sýrasýyla %50-79'a %1829'dur16,17. Hormon aktif tümörlerde primer tümör lokalize edilebiliyorsa veya daha önce rezeke edilmediyse mutlaka metastazektomi iþlemi sýrasýnda çýkarýlmalýdýr. Bunun için bazý olgularda preoperatif bir ay süresinde farmakolojik hazýrlýk tedavisi gerekebilmektedir. Büyük tümörü olan olgularda tümör çapýný daraltmak, çýkarýlabilirliði arttýrmak, parenkim koruyabilmek ve salim rezeksiyon sýnýrý elde edebilmek için preoperatif hepatik arteryel embolizasyon uygulamasý akýlcý bir yardýmcý tedavi yöntemi olabilir. Burada amaç hepatik arterden beslenen kitle lezyonlarýnýn iskemik býrakýlarak küçülmesinin temin edilmesidir. EVRE I: Organ ve mukozada sýnýrlý iyi diferan siye NET. Benign davranýþ* (hormon aktif veya deðil) EVRE II: Organ ve mukozada sýnýrlý iyi diferan siye NET Belirsiz davranýþ• (hormon aktif veya deðil) EVRE III: Ýyi diferansiye endokrin karsinoma Beraberinde lokal invazyonu olan düþük dereceli malignite +/- metastaz (hormon aktif veya deðil) EVRE IV: Kötü diferansiye endokrin karsinoma. Yüksek derecede malign potansiyel • Benign davranýþ*: <1cm (mide veya ince barsak) veya <2 cm (pankreas, apendiks, kolon, rektum) • Belirsiz davranýþ•: >1 cm (mide veya ince barsak) veya >2 cm (pankreas, apendiks, kolon, rektum) Bu tümörlerin selim tavrýna raðmen taný sonrasý hastalarýn önemli bir kýsmý 5 yýl içerisinde kaybedilmekte ve %75 olgu metastatik halde iken taný almaktadýr. Prognostik faktörlere bakýldýðýnda anatomik lokalizasyon (5 yýl sað kalým X apendiks %86, akciðer/bronþ %76, rektum %72, ince barsak %56, kolon %42, pankreas %34), histolojik tip (karsino88 Astarcýoðlu H Tablo 1: Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnda Tedavi Algoritmi NET Karaciðer Metastazý BT/MRG + SRS Ekstrahepatik hastalýk (Ø) Rezekabl karaciðer hastalýðý Ekstrahepatik hastalýk (+) Non-rezekabl karaciðer hastalýðý Karsinoid tümör Tümör kütlesi sýnýrlý Biyolojik parametreler iyi Karaciðer rezeksiyonu Tümör büyükse preoperatif KE Nonkarsinoid tümör Büyük tümör Biyolojik parametreler kötü Karaciðer nakli Büyük tümörlerde KE 3 cm > lezyonlara RF Somatostati analoglarýyla sistemik tedavi +/- MIBG KE: kemoembolizasyon, RF: radyofrekans ablasyonu, MIBG: Metaiyodobenzil guanidin Metaiyodobenzidil guanidine (MIBG) ile alýnan erken dönem sonuçlar oldukça cesaret vericidir. Ne yazýk ki olgularýn sadece yarýsýnda MIBG reseptörleri pozitif olsa da, uygun hastalarda %85'e varan 5 yýllýk sað kalým ve oldukça iyi semptomatik düzelme elde edilebilmektedir. Bununla beraber tam yanýt elde etmek oldukça zor olup, MIBG'nin uzun dönem yan etkileri henüz bilinmemektedir. Tek baþýna veya kombine olarak sistematik uygulanan streptozosin gibi ajanlarýn yararlýlýklarý ve yanýt oranlarý %35-65 arasýnda deðiþmekte olup, yanýt süresinin kýsa olmasý, sistemik yan etkileri ve kemoembolizasyon, immunoterapi ve RF ablasyonunun tedaviye katýlýmý bu ajanlarýn kullanýmýný sýnýrlamaktadýr1,14,15. Kemoembolizasyon (KE) uygulamasýnda kemoterapi bir hepatik arter kanülü aracýlýðý ile karaciðere direk olarak verilir. Amaç, daha fazla dozu sistemik toksisiteden kaçýnarak hastaya verebilmektir. Oluþan iskemik hasar tümör hücrelerini kemoterapotik ajanlara daha hassas kýlar ve Çýkarýlamaz izole karaciðer metastazlarýnda veya izole karaciðer metastatik nükslerde kemoterapi birincil tedavi yaklaþýmý olarak gözükse de radyofrekans ablasyon immunoterapi gibi çeþitli alternatif stratejiler günümüzde tartýþýlmaktadýr. Karaciðer nakli ise optimal medikal tedaviye raðmen semptomatik kalan çýkarýlamaz olgular için endikasyon alaný bulabilir. Gastrinomalý olgularda, uzun dönem H-2 reseptör blokörleri veya proton pompa inhibitörleri ile karsinoid sendromlu olgularda ise somatostatin analoglarý ile %70'lere varan semptomatik iyileþme ve %60 biyokimyasal düzelme elde edilebilir. Uzun etkili somatostatin analoglarý kullaným kolaylýðý (her 2-4 haftada bir IM enjeksiyon) ve hasta uyumu açýsýndan avantajlýdýr. Bunun yaný sýra günümüzde çok yüksek dozajlarýn (subkutan 5 mg/gün lanreotide vs 1.5 mg/gün octreotide) uygulamaya geçmesi ile daha yüksek oranlarda semptomatik ve biyokimyasal iyileþmelerin elde edilmesine çalýþýlmaktadýr15,18. 89 Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnda Tedavi Yaklaþýmý Kriterlerine uygun hasta seçimi ile 5 yýllýk hasta sað kalýmý ve hastalýksýz sað kalým oranlarý sýrasýyla %70 ve %53 olarak bildirilmektedir1-3. Buna göre metastatik NET'ler için karaciðer naklinde Milan kriterleri: 1- Karsinoid tümörlü olgular 2- Primer tümörün portal sistem tarafýndan drene edilmesi 3- Tümör metastazlarýnýn karaciðer hacminin %50'sinden azýný kapsamasý 4- Pretransplant dönemde stabil ve iyi yanýtlý hastalýk 5- Ekstrahepatik hastalýðýn olmamasý þeklindedir. Fransa kaynaklý bir çalýþmada, erken yapýlan nakiller sonrasý karsinoid tümörlü olgularýn nonkar-sinoidlere oranla %69'a %8'lik bir 5 yýllýk sað kalým avantajý olduðu bildirilmektedir. Transplantasyon sonrasý dönemde hastalýk nüksü genellikle kemik ve karaciðerde olmakla beraber lenf nodlarý, akciðer ve periton sýklýkla nüks gösteren bölgelerdir. Rekürrens patterni özellikle sistemik olgularda pretransplant dönemde mikroskobik sistemik hastalýðýn varlýðýný telkin etmektedir. Bu nedenle karaciðer nakli sonrasý adjuvan sistemik tedavi (somatostatin reseptör analoglarý ile) önerenlerin sayýsý az deðildir. Karaciðer nakli sonuçlarýný diðer adjuvan tedavilerle karþýlaþtýrmak pek akýlcý olmayacaktýr. Çünkü karaciðer nakli genellikle diðer yöntemlerin iþe yaramadýðý durumlarda uygulanmaktadýr ve zaten yalnýz baþýna mortalite %11-28 civarýndadýr. Teorik olarak karaciðer nakli sonuçla-rýnýn iyileþmesi ancak daha uygun hasta seçimi ile doðru orantýlýdýr. Tümörün preoperatif histopatolojik ve sitolojik özellikleri dikkatle incelenmeli hasta seçimi kriterlerinin dýþýna çýkmamaya özen gösterilmelidir. Ayný zamanda, primer tümörün çýkarýlmasý noktasýnda rezeksiyonun transplantasyon sýrasýnda gerçekleþtirilmesi þeklinde deðil, aþamalý rezeksiyon þeklinde bir strateji izlenerek primer tümörün üstesinden gelinmeli ve yüksek olan KN ameliyat baðýmlý mortalitesi düþürülmelidir. Bu tarz yaklaþýmla transplantasyonun mortalitesinin düþürülmesi yaný sýra, primer tümörün ekstansiyonu daha detaylý olarak incelenebilir, histopatolojik incelemeleri daha saðlýklý bir þekilde yapýlabilir ve metastatik hastalýðýn zaman sürecindeki biyolojik davranýþý gözlemlenebilmiþ olur20,21. Sistemik hastalýðý olan ve uzun dönem sað ka- bunun sonucunda hormon aktif metastatik olgularda %90'lara varan semptomatik iyileþme elde edilebilmektedir. Buna ek olarak, özellikle metastatik adacýk hücreli tümörlerde %79 oranýnda tümör hacminde ve hormonal belirteçlerde bu tedavi ile iyileþme saðlanabilmektedir. Ancak halen KE'nun sað kalýmý arttýrdýðýna dair veriler yetersiz olup, daha fazla sayýda çalýþmaya gereksinim vardýr8,14,15. Ýmmunoterapi tek baþýna veya diðer ajanlarla birlikte bu hasta grubundaki tedavi seçeneklerinden biridir. Alfa-interferonun tümör hücreleri üzerine çoðalmayý önleyici etkisiyle uzun etkili biyokimyasal ve semptomatik yanýt elde edildiðine dair çalýþmalar vardýr. 383 olguyu içeren 13 çalýþmadan çýkan sonuç NET'lerde tümöral ve biyolojik yanýtlar sýrasýyla %44 ve %11 olarak bildirilmektedir. Bunun yaný sýra yan etkilere baðlý olarak tedaviye ara verilmesi sýklýkla karþýlaþýlan bir sorundur. Alfa-interferonun rezeke edilemeyen NET'lerde birincil tedavi yöntemi olarak seçilmesi uygun olmasa da diðer ajanlarla kombinasyon tedavisinde yeri olduðu kanýsýndayýz18,19. RF ablasyonu NET'lerin karaciðer metastazlarýnda günümüzde uygulanmaya baþlanan yeni bir yöntemdir. Yüksek ýsý uygulanarak tümör hücrelerinin denatürasyonunu saðlamayý amaçlayan bu yöntemde özellikle 3 cm'nin altýndaki tümörlerin imha edilmesinde hem cerrahiye, hem KE'a yardýmcý ve düþük morbiditeye sahip akýlcý bir tedavi yöntemidir16,17. Karaciðer nakli, rezeke edilemeyen, medikal tedaviye dirençli hormon aktif NET karaciðer metastazlarýnda endikasyon alaný bulabilmektedir. NET'ler karaciðer nakli için tek metastatik endikasyon alanýný oluþturmaktadýrlar. 5 yýllýk hasta sað kalýmý ve hastalýksýz sað kalým oranlarý sýrasýyla %36-73 ve %24-52 olarak bildirilmektedir1,9,10. Karaciðer nakli sonrasý olgularýn %90100'ünde semptomatik iyileþme gözlenmektedir. Karaciðer nakli olgularýnda hasta seçimi iyi bir sað kalým elde etme açýsýndan oldukça önemlidir. 103 olguluk bir seride ileri incelemede karaciðer nakli uygulanan olgularýn %40'ýnda ekstrahepatik hastalýk olduðu anlaþýlmýþ ve elde edilen kötü sonuçlarýn kötü hasta seçimi sonucu olduðu anlaþýlmýþtýr. Ekstrahepatik hastalýðý ve nonkarsinoid olgulara nakil yapýlmamasýný ön gören Milan 90 Astarcýoðlu H lýmý bildirilen anekdotal olgular olmasýna raðmen, çýkarýlamaz metastatik hastalýkta ve sistemik yayýlýmý olan olgularda prognoz oldukça kötüdür. Bu olgularda hedef semptomatik tedavidir. Tek baþýna veya giriþimsel radyoloji ile kombine hormoterapi (somatostatin veya MIBG) bu aþamada tercih edilecek tedavi þekli olmalýdýr. Bununla beraber hastalýðýn ilerleyici olduðu ve amacýn etkin palyasyondan ibaret olduðu akýldan çýkarýlmamalýdýr. Bu aþamada sistemik kemoterapinin faydasý tartýþmalýdýr1-3. Sonuç olarak, NET'lerin karaciðer metastazlarý nadir olgular olarak klinikte karþýmýza çýkmaktadýr ve eldeki veriler sýnýrlý sayýdaki olgularýn retrospektif incelemelerinden ibarettir. Tedavi yaklaþýmýnda, öncelikle tüm hastalar BT/MR ve SRS ile görüntülenerek evrelenmelidir. Ýzole karaciðer metastazlarý küratif radikal onkolojik cerrahi yaklaþýmla rezeke edilmelidir. Metastazlarýn kemoembolizasyonu büyük kitleli tümörlerin çýkarýlabilir hale getirilmesi ve çýkarýlamaz tümörlerin palyasyonunda iþe yarayabilir. 3 cm'nin altýndaki lezyonlarda RF ablasyonu uygulanabilir. Somatostatin analoglarý ve MIBG ile sistemik tedavi semptomlarýn azaltýlmasýnda, hastalýk progresyonunu geciktirmede faydalý olabilir ancak kesin etkilerin ortaya konmasý için daha fazla prospektif bilgiye gereksinim vardýr. Mevcut organ bulma güçlüðü ve yüksek mortalite nedeniyle karaciðer naklinin hastalýðýn palyatif tedavisinde yeri yoktur. Karsinoid tümörlü olgulardan, biyolojik davranýþý selim, tümör yükünün aðýr olmadýðý ve hastalýðýn sistemik olmadýðý durumlarda küratif amaçlý karaciðer nakli bu hastalar için gündeme gelebilir. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Kaynaklar 1. 2. Norton JA, Warren RS, Kelly MG, et al. Aggressesive surgery for metastaic liver neuroendocrine tumors. Surgery 2003;134:1057-63. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al. Surgical treatment of neuroendocrine metastases tol iver: A plea for resection to in- 21. 91 crease for survival. J Am Coll Surg 2003;197:29-37. Sutcliffe R, Maguire D, Ramage J, et al. Management of neuroendocrine liver metastases. Am J Surg 2004;187:39-46. Chamberlein RS, Canes D, Brown KT, et al. Hepatik neuroendocrine metastases: does intervention alter outcomes? J Am Coll Surg 2000;190:432-45. Grazi GL, Cescon M, Pierangeli F, et al. Highly aggressive policy of hepatic resections for neuroendocrine liver metastases. Hepatogastroenterology 2000;47:481-6. Nave H, Mossinger E, Feist H, et al. Surgery as primary treatment in patients with liver metastases from carcinoid tumors: a retrospective, unicentric study over 13 years. Surgery 2001;129:170-5. Jaeck D, Oussoultzoglou E, Bachellier P, et al. Hepatic metastases of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: safe hepatic surgery. World J Surg 2001;25:689-92. Siperstein AE, Berber E. Cryoablation, percutaneous alcohol injection, and radiofrequency ablation for treatment of neuroendocrine liver metastases. World J Surg 2001;25:693-6. Lehnert T. Liver transplantation for metastatic neuroendocrine carcinoma: an analysis of 103 patients. Transplantation 1998;66:1307-12. Blonski WC, Reddy KR, Shaked A, et al. Liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumor: A case report and review of the literature. World J Gastrenterol 2005;11:7676-83. Miller CA, Ellison EC. Therapeutic alternativesin metastatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am 1998;7:863-79. Sarmiento JM, Que FG. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:231-42. El Rassi ZS, Ferdinand L, Mohsine RM, et al. Primary and secondary liver endocrine tumors: clinical presentation, surgical approach and outcome. Hepato-Gastroenterology 2002,49:1340-6. Coppa J, Pulvirenti A, Schiavo M, et al. Resection versus transplantation for liver metastases fron neuroendocrine tumors. Transplant Proc 2001;33:1537-9. Chatal JF, Le Bodic MF, Kraeber-Bodere F, et al. Nuclear medicine applications for neuroendocrine tumors. World J Surg 2000;24:1285-89. De Jong M, Breeman WA, Bernard HF, et al. Therapy of neuroendocrine tumors with radiolabeled somatostatin-analogues. Q J Nucl Med 1999;43:356-66. Dotzenrath C, Goretzki PE, Cupisti K, et al. Malignant endocrine tumors in patients with MEN 1 disease. Surgery 2001;129:91-5. Le Treut YP, Delpero JR, Dousset B et al. Results of liver transplantation in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors. A 31-case French multicentric report. Ann Surg 1997;225:355-64. Imtiaz KE, Monteith P, Khaleeli A. Complete histological regression of metastatic carcinoid tumor after treatment with octreotid. Clin Endocrinology 2000;53:755-8. Norton JA, Kivlen M, Li M, et al. Morbidity and mortality of aggressive resectionin patients with advanced neuroendocrine tumors. Arch Surg 2003;138:859-66. Arnold R, Simon B, Wied M. Treatment of neuroendocrine GEP tumors with somotostatine analogues: a review. Digestion 2000;53:755-8. Türk HPB 2007 Cilt 3 Sayý 2 Kolorektal ve Non-Kolorektal Kanserlere Baðlý Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi Türk HPB Ýlhan Öztop Dokuz Eylül Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, ÝZMÝR Özet Karaciðere hematojen yolla metastaz pek çok kanserde gözlenmektedir. Karaciðere en sýk metastaz yapan kanser türü kolorektal kanserler olup, bunu azalan sýklýkla nöroendokrin tümör metastazlarý, melanoma ve meme kanseri metastazlarý izlemektedir. Karaciðer metastazlarý kanserli hastalarda en sýk ölüm nedenleri arasýnda yer almaktadýr. Geçmiþte karaciðer metastazlý olgular inoperabl olarak kabul edilir ve sýnýrlý saðkalým avantajý saðlayan medikal tedavilere yönlendirilirdi. Ancak, son iki dekadda gerek cerrahi alanda gerekse kemoterapi ve hedefe yönelik ajanlardaki geliþmeler seçilmiþ olgularda etkili tedavilerin uygulanmasýna olanak saðlamýþtýr. Kolorektal kanserlere baðlý karaciðer metastazlarýnda cerrahi rezeksiyon %40 dolayýnda 5-yýllýk saðkalým oranlarý saðlamaktadýr. Oksaliplatin ve irinotekan gibi yeni kemoterapötik ajanlarý içeren rejimlerin kullanýlmasý suretiyle uygulanan multimodal tedavilerle bu sonuçlarýn daha da iyi olmasý beklenmektedir. Nöroendokrin tümör ve genitoüriner sistem tümörleri gibi diðer organ tümörlerinde de hepatik rezeksiyon baþarýyla uygulanmaktadýr. Bunlarýn dýþýnda parsiyel hepatik rezeksiyon, lokal ablatif tedaviler, hepatik arter infüzyonu ile kemoterapi uygulamasý ve izole hepatik perfüzyon gibi lökoregional tedavi seçenekleri de uygulanabilmektedir. Lökoregional tedaviye uygun olmayan olgularda sistemik kemoterapi en uygun tedavi seçeneðini oluþturmaktadýr. Özellikle hedefe yönelik tedavi alanýndaki geliþmelerle birlikte karaciðer metastazlarýna cerrahi yaklaþým endikasyonlarýnýn da artmasý beklenmektedir. Anahtar kelimeler: karaciðer metastazý, kolorektal kanser, non-kolorektal kanser, kemoterapi Chemotherapy for Liver Metastases of Colorectal and Non-Colorectal Cancer Summary Hematogenous metastasis to the liver is widely observed for many type of cancer. Colorectal cancer is the most common tumor metastases to the liver that followed by neuroendocrine tumors and other tumors such as melanoma and breast cancer with a decreasing incidence. Metastasis to the liver is the leading cause of death in patients with cancer. In the past, patients with liver metastases were often deemed inoperable, and were referred to medical therapy that provides minor survival benefit. However, advances in surgical techniques and chemotherapeutic agents as well as targeted treatments during the past two decades have led to effective treatments for selected patients. Surgical resection of colorectal cancer metastatic to the liver results in a 5-year survival rate of 40%. These results are expected to improve with multimodality approaches that incorporating newer chemotherapy regimens including such as oxaliplatin and irinotecan. Liver metastases from other primary tumors, such as neuroendocrine carcinoma and genitourinary tumors, are also treated effectively with liver resection. There are several locoregional treatment options, including partial hepatic resection, local ablative therapy, administration of chemotherapy by hepatic artery infusion, and isolated hepatic perfusion with high-dose chemotherapy. If patients are ineligible for locoregional treatment, systemic chemotherapy is the only treatment option for metastatic cancer. The indications for surgical treatment of liver metastases are broadening as a variety of novel therapies are also being developed. Key words: liver metastasis, colorectal cancer, non-colorectal cancer, chemotherapy Ýlhan ÖZTOP Dokuz Eylül Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, ÝZMÝR ilhan.oztop@deu.edu.tr 75 Kolorektal ve Non-Kolorektal Kanserlere Baðlý Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi Giriþ Metastatik kolorektal kanserde sistemik kemoterapi Kanserli olgularda karaciðer metastazýnýn varlýðý saðkalým süresini etkileyen en önemli faktörlerden biridir. Portal venöz sistem ile drenaj nedeniyle gastrointestinal sistem kaynaklý kanserlerde, özellikle kolorektal kanserlerde karaciðere metastaz sýklýkla izlenmekte, bunu daha az sýklýkla nöroendokrin tümör ve diðer tümörlere baðlý metastazlar izlemektedir. Genel olarak karaciðer metastazý saptandýktan sonra prognoz kötü olup, kolorektal kanserli olgularda median saðkalým 59 ay arasýnda, melanomada ise 2-7 ay arasýnda bildirilmektedir1. Karaciðere metastaz yapmýþ olan kanserlerde sistemik tedavi temel yaklaþým olup, metastazektomi þeklinde cerrahi yaklaþýmlar ve lokorejyonel tedaviler de baþarýyla uygulanmaktadýr. Bu derlemede kolorektal kanser metastazlarý baþta olmak üzere karaciðere metastaz yapan kanserlerin tedavisinde lokorejyonel tedavilere ilaveten uygulanan sistemik tedavilerin yeri özetlenmeye çalýþýlmýþtýr. Metastatik kolorektal kanserli olgularýn çoðunda sistemik kemoterapi temel tedavi seçeneðidir. Yakýn zamana kadar standard ilk sýra kemoterapi rejimi 5-fluorourasil (5-FU) temelli rejimler idi. Bu rejimlerin çoðunda etkinliði artýrmak amacýyla 5FU lökoverin (LV) ile kombine edilmiþ ve %20 dolayýnda yanýt oraný ve 12 aylýk median saðkalým süreleri elde edilmiþtir10,11. 5-fluorourasilin uygulama þekli oldukça deðiþken olup, uzun süreli infüzyondan kýsa süreli bolus uygulamaya kadar pek çok þekilde kullanýlmýþtýr. Kullaným açýsýndan Amerika ve Avrupa arasýnda da farklýlýk mevcut olup, düþük doz leukovorin ile birlikte 5-FU'in bolus olarak verildiði Mayo rejimi benzeri rejimler, sigorta kurumlarý için maliyetin düþük olmasý ve uygulamalarýn kolay olmasý gibi pratik nedenlerle Amerika'da tercih edilmiþtir. Avrupa'da ise daha çok yüksek doz leukovorin ile birlikte 5-FU'in uzun süreli infüzyon þeklinde uygulandýðý rejimler ön plana çýkmýþtýr. Bu rejimler arasýndaki karþýlaþtýrmalarda infüzyonel 5-FU uygulamalarý ile daha iyi yanýt oranlarý elde edilmiþ olsa da anlamlý bir saðkalým artýþý olmamýþtýr. En önemli fark toksisitede olup, infüzyonel uygulamayla özellikle hematolojik ve gastrointestinal toksisitede önemli azalmalar olmaktadýr. Metastatik kolorektal kanserli hastalarda palyatif amaçlý bir tedavi için bu önemli bir kazançtýr12. Kapesitabin, oral olarak kullanýlan bir fluorinlenmiþ primidin olup alýmýndan sonra 5-FU'e dönüþmektedir. Ýleri evre kolon kanserinde parenteral 5FU ile karþýlaþtýrýldýðýnda en az infüzyonel 5-FU kadar etkilidir. Yaygýn kullaným þemalarý dikkate alýndýðýnda farmakokinetik olarak daha çok 5-FU'in uzun süreli infüzyonuyla benzerlik göstermektedir13. Kolorektal kanser tedavisinde son yýllarda irinotekan ve oksaliplatin gibi yeni ajanlar kullanýma girmiþ ve deðiþik basamaklarda kullanýlmýþtýr. Irinotekanýn 5-FU/LV ile kombine kullanýmý hem ilk sýra hem de ikinci sýra tedavide yalnýz 5-FU/LV rejimine göre progresyonsuz saðkalým (PSK), genel saðkalým (GSK) ve yaþam kalitesi parametreleri bakýmýndan üstün bulunmuþtur14-17. Benzer þekilde oksaliplatinin 5-FU/LV ile kombinasyonu da yalnýz 5-FU/LV rejimine göre yanýt oraný, PSK ve GSK parametreleri bakýmýndan üstün bulunmuþtur18-20. Her iki ajan ile Kolorektal Kanser Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi Kolorektal kanserler her iki cinste üçüncü sýklýkta izlenen bir kanser türü olup, kanser nedenli ölümler arasýnda da dördüncü sýrada yer almaktadýr2. Metastaz geliþimi ana ölüm nedeni olup, olgularýn %25'inde taný anýnda metastaz var iken, %25-35'inde ilaveten hastalýðýn seyri sýrasýnda metastaz geliþmektedir3. En sýk metastaz yeri karaciðer olup, ileri evre kolorektal kanserli olgularýn %20-30'unda yalnýz karaciðerde metastaz bulunmaktadýr4. Primer tümörün rezeksiyonundan sonra ortaya çýkan nükslerin de %50'sinin karaciðerde sýnýrlý olduðu bildirilmektedir5. Tedavisiz býrakýldýðýnda metastatik olgularýn prognozu kötü olup, median saðkalým 5-9 ay kadardýr6-8. Metastatik kolorektal kanserlerin temel tedavisi sistemik tedavi olup, metastazýn yalnýz karaciðerde sýnýrlý olduðu durumlarda ilaveten parsiyel hepatik rezeksiyon, lokal ablatif tedaviler, hepatik arter infüzyonu, sistemik kemoterapi ile birlikte izole hepatik perfüzyon gibi lokorejyonel tedavi yaklaþýmlarý uygulanmaktadýr. Bunlar arasýnda parsiyel hepatik rezeksiyon ayrý bir öneme sahip olup, %25-40 oranýnda 5yýllýk saðkalým oranlarý saðlamaktadýr9. 76 Öztop Ý maruz kalmalarýnýn önlenmiþ olacaðý belirtilmektedir23. Baþlangýçta çýkarýlamaz olan kolorektal kanser karaciðer metastazlarýnda ameliyat öncesi kemoterapinin yerine iliþkin ilk deðerlendirme bir retrospektif çalýþmada Fransýzlar tarafýndan gerçekleþtirilmiþtir. Bu deðerlendirmede rezeksiyon oraný %16 ve 5-yýllýk saðkalým oraný da %40 olarak bildirilmiþtir24. Eski nesil tedavilerle elde edilen sýnýrlý sonuçlar, irinotekan25 ve oksaliplatin26 gibi yeni nesil kemoterapötik ajanlarla, bevasizumab22 ve setuksimab27 gibi hedefe yönelik ajanlarýn eklenmesinden sonra belirgin iyileþme göstermiþtir. Seksen iki metastatik kolorektal kanserli olgunun retrospektif olarak deðerlendirildiði bir çalýþmada olgulardan 39'unda izole karaciðer metastazý olduðu ve sistemik 3 haftalýk 5-FU/LV/oksaliplatin kemoterapisi sonrasý 11'inin çýkarýlabilir hale geldiði bildirilmiþtir. Karaciðer rezeksiyonu sonrasý bu olgularýn PSK ve median SK sürelerinin rezeksiyon uygulanmayan olgulara göre anlamlý olarak daha iyi olduðu rapor edilmiþtir (sýrasýyla 14’ya karþý 6 ay ve 60’ya karþý 18.5 ay)28. Ameliyat öncesi kemoterapiye iliþkin çalýþmalarýn çoðunluðu retrospektif olmasýna karþýn, son dönemde yapýlan prosepektif bir çalýþmada izole karaciðer metastazý olan 150 olgunun 116'sýna doðrudan hepatik rezeksiyon uygulanýrken, 34'üne oksaliplatin-temelli neoadjuvan kemoterapiyi takiben hepatik rezeksiyon uygulanmýþtýr. Üç yýllýk hastalýksýz saðkalým oraný neoadjuvan kemoterapi kolunda daha iyi bulunmuþtur (%21 vs %50.5). Benzer þekilde nüks oraný da birinci grupta daha yüksek bulunmuþtur (%94 vs %66.4)29. Yakýn dönemde gerçekleþtirilen ve tüm çalýþmalarýn deðerlendirildiði bir analizde objektif yanýt oraný ile rezeksiyon oraný arasýnda güçlü bir iliþki olduðu bildirilmiþtir. Dolayýsýyla en aktif kemoterapi rejiminin baþlangýçta kullanýlmasýnýn önemi vurgulanmýþtýr30. Ancak bu çalýþmalar arasýnda rezektabilite tanýmlamalarý ve rezeksiyon kalitesi (R0 veya R1 yapýlan çalýþmalarda da median saðkalým 20 ayýn üzerine çýkmýþtýr (21.5 ay). Bu sonuçlardan sonra 5FU/LV'nin irinotekan veya oksaliplatin ile kombinasyonu standart tedavi haline gelmiþtir. Yakýn dönemde ise epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR)'ne karþý geliþtirilmiþ bir monoklonal antikor olan setuksimab ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)'ne karþý geliþtirilmiþ monoklonal antikor olan bevasizumabýn eklenmesi suretiyle çalýþmalar yapýlmýþtýr. Bunlardan setuksimab ile yapýlan çalýþmada irinotena dirençli metastatik kolorektal kanserli olgularda özellikle irinotekan ile birlikte uygulandýðýnda hastalýk kontrolü ve PSK bakýmýndan avantaj saðlamýþtýr21. Benzer þekilde bevasizumab ile yapýlan çalýþmada da metastatik kolorektal kanserli olgularda ilk sýra tedavi olarak bevasizumabýn bolus 5-FU/LV ve irinotekan (IFL) kombinasyonuna eklenmesi tek baþýna IFL rejimine göre yanýt oraný, PSK, GSK ve yanýt devamlýlýk süresi bakýmýndan üstün bulunmuþtur22. Bu sonuçlardan sonra bevasizumab metastatik hastalýkta ilk sýra tedavide 5FU/LV ve/veya irinotekan tedavisine, setuksimab ise irinotekan temelli tedaviye eklenmek suretiyle yaygýn olarak kullanýma girmiþtir. Perioperatif kemoterapi Yalnýz karaciðer metastazý olan kolorektal kanserli olgularda kemoterapi iki þekilde uygulanmaktadýr. Bunlardan ilki ameliyat öncesi (neoadjuvan) kemoterapi olup baþlangýçta çýkarýlamaz olan olgularda uygulanmaktadýr. Ýkincisi ise ameliyat sonrasý (adjuvan) kemoterapi olup çýkarýlabilir olgularda hepatik rezeksiyonu takiben nüks riskini azaltmak için kullanýlmaktadýr. Hepatik rezeksiyon öncesi (preoperatif) kemoterapi Karaciðer metastazlý olgularda metastazektomi sonrasý uzun süreli saðkalým sonuçlarýnýn elde edilmesi, son dönemlerde özellikle karaciðer metastazlarýnýn rezektabilitesini artýrmaya yönelik neoadjuvan yaklaþýmlara ilgiyi artýrmýþtýr. Bu yaklaþým ayný zamanda hastalýðýn biyolojisinin de daha iyi anlaþýlmasýna olanak saðlayarak sonraki tedavi yaklaþýmlarýna (ameliyat sonrasý adjuvan kemoterapi gibi) yol gösterici olabilmektedir. Ayrýca neoadjuvan kemoterapiye raðmen progresyon gösteren olgularda hepatik rezeksiyon sonrasý nüks riskinin yüksek olduðu, bu nedenle bu olgularýn gereksiz cerrahiye gibi) bakýmýndan farklýlýklar bulunmaktadýr. Anrezektabilite kriterleri iyi tanýmlanmýþ, tek merkezli bir neoadjuvan çalýþmada irinotekan/5-FU/LV (FOLFIRI) rejimi ile %48 yanýt oraný ve %33 rezeksiyon oraný elde edilmiþtir35. Bir diðer çalýþmada baþlangýçta çýkarýlamaz karaciðer metastazý olan 151 olgunun 5-FU/LV/oksaliplatin rejimi ile tedavisi sonrasýnda 77 (%51) olguda evre gerile77 Kolorektal ve Non-Kolorektal Kanserlere Baðlý Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi randomize çalýþmasýnda çýkarýlabilir karaciðer metastazlý olgulara ameliyat öncesi ve sonrasý FOLFOX4 uygulamasý ile yalnýz cerrahi tedavi karþýlaþtýrýlmýþtýr. R0 tam rezeksiyon oraný kemo- mesi elde edilerek hepatik rezeksiyon uygulandýðý bildirilmiþtir. Bu 77 olgunun 58 (%38)'inde tam rezeksiyon uygulanmýþ olup en iyi saðkalým süresi elde edilmiþtir (5-yýllýk SK %50). Ayrýca operatif morbidite ve mortalitenin de baþlangýçta çýkarýlabilir olan olgularýnkine benzer olduðu rapor edilmiþtir31. Benzer bir çalýþmada da Adam ve ark32. baþlangýçta çýkarýlamaz karaciðer metastazý olan 701 olguda neoadjuvan kemoterapi ile %13.5 oranýnda olgunun çýkarýlabilir hale geldiðini ve bu olgularda 5-yýllýk saðkalýmýn %39 oranýnda olduðunu bildirmiþlerdir. Prospektif, çok merkezli bir çalýþmada ise yalnýz karaciðer metastazý olan kolorektal kanserli olgularda oxaliplatin/5-FU/LV (FOLFOX) kemoterapisi ile (median 10 siklus) %40 oranýnda rezeksiyon elde edilmiþ ve R0 rezeksiyon oraný da %33 olarak bildirilmiþtir. 3-yýllýk saðkalým oraný %71 olarak bildirilmesine karþýn, nüks oraný da yüksek olup, R0 rezeksiyon uygulananlarda %71 oranýnda nüks bildirilmiþtir33. Bir diðer prospektif çalýþmada irinotekan/oksaliplatin/5-FU/LV (FOLFOXIRI) rejimi ile %73 yanýt oraný ve %54 rezeksiyon oraný (R0 rezeksiyon oraný %34.6) elde edilmiþtir34. Halen bir faz II çalýþma olan North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N014A çalýþmasýnda çýkarýlamaz karaciðer metastazý olan ogularda FOLFOX/setuksimab rejiminin etkinliði araþtýrýlmaktadýr. Bu çalýþmalardan çýkan sonuç, ameliyat öncesi kemoterapi baþlangýçta çýkarýlamaz olan metastazlarýn çýkarýlabilir hale gelmesinde, R0 rezeksiyon oranýnýn artýrýlmasýnda ve muhtemelen mikrometastatik hastalýðýn minimale indirilmesinde etkin görünmektedir. Ayrýca tümörün yanýtýnýn deðerlendirilmesi suretiyle ameliyat sonrasý, adjuvan olarak uygulanacak kemoterapi için de yol gösterici olabilmektedir. Ýzole, çýkarýlamaz karaciðer metastazý olan seçilmiþ olgularda kemoterapi ile elde edilen yanýt ve rezeksiyon oranlarý tablo 1'de gösterilmiþtir. Çýkarýlabilir karaciðer metastazý olan kolorektal kanserli olgularda ameliyat öncesi kemoterapinin rolü tam olarak bilinmemektedir. Bu grup olgulardaki ana sorunlarýn baþýnda ameliyat öncesi kemoterapi sonrasýnda hastalýkta progresyon geliþme riski gelmektedir. Ancak yalnýz 5-FU/LV uygulamalarýnda bu risk %20-30'larda iken, oksaliplatin ve irinotekan gibi yeni jenerasyon ajanlarla %10-20'lere düþmüþtür13. EORTC 40983 terapi ve yalnýz cerrahi kollarýnda sýrasýyla %96.7 ve %88.5 olarak bildirilmiþtir. Ayrýca kemoterapi kolunda cerrahi morbidite ve mortalite oranlarýnýn düþük olduðu belirtilmiþtir38. Potansiyel olarak çýkarýlabilir karaciðer metastazlarýnýn tedavisi ile ilgili önemli sorulardan biri de optimal kemoterapi rejiminin hangisi olduðu ve hangi yolla uygulanmasý gerektiðidir. Irinotekan ve oksaliplatinin infüzyonel 5-FU/LV ile kombinasyonu benzer ve yüksek yanýt oranlarý saðlamakta ve rezeksiyonu kolaylaþtýrmaktadýr30,35. Üçlü kombinasyon rejimleriyle daha yüksek yanýt oranlarý bildirilmesine karþýn toksisitesi de yüksek olmaktadýr9,39. Ancak yakýn dönemde üçlü rejim (FOLFOXIRI) ile ikili rejimi (FOLFIRI) karþýlaþtýran randomize bir çalýþmada yanýt oraný (%66’ya karþý %41, p=0.0002) ve R0 rezeksiyon oraný (%15’ya karþý %6) üçlü rejim lehine daha yüksek bulunmuþ ve üçlü rejim kolunda gözlenen daha yüksek toksisite profilinin tolere edilebilir olduðu bildirilmiþtir26. Çýkarýlamaz karaciðer metastazý olan olgularda sistemik kemoterapiyle birlikte intrahepatik kemoterapi uygulamalarý da araþtýrýlmýþtýr. Birkaç çalýþmada saðkalým avantajý gösterilmiþ olsa da sistemik kemoterapiye rejyonel kemoterapinin eklenmesinin saðkalýma anlamlý bir katkýsýnýn olmadýðý belirtilmektedir9. Rejyonel kemoterapi ve izole hepatik perfüzyon ile ilgili çalýþmalar aþaðýda sunulmuþtur. Gelecekte hangi olgunun hangi ameliyat öncesi tedaviden yararlanacaðýný, hangi olguda toksisitenin fazla olacaðýný belirleyen yöntemler önem kazanacaktýr. Bu anlamda farmakogenomik çalýþmalar 5-FU, irinotekan ve oksaliplatine yanýt ve toksisite bakýmýndan yol gösterici olabilecektir. Timidilat sentetaz düzeyinin düþüklüðü 5-FU'e yanýt için prediktif faktör iken40, dihidropirimidin dehidrogenaz enzim düzeyinin düþüklüðü þiddetli 5-FU toksisitesi ile paralellik göstermektedir41. CDKN1A (p21), bcl-2 ve ICE gen ekspresyon düzeyleri irinotekana yanýt bakýmýndan bir gösterge olduðu belirtilmektedir42. Oksaliplatin için XPD751, GSTP1-105, ve ERCC1-118 gen polimor78 Öztop Ý Tablo 1. Ýzole, anrezektabl karaciðer metastazý olan kolorektal kanserli olgularda kemoterapi ile elde edilen yanýt ve rezeksiyon oranlarý Kemoterapi Rejimi n Yanýt Oraný Rezeksiyon Oraný (R0 ve R1) (%) (%) Kaynak FOLFIRI 40 48 33 Pozzo et al (35) FOLFOX 43 51 40 Alberts et al (33) FOLFIRI (+HAI) 31 48 35 Zelek et al (36) FOLFOXIRI 21 64 43 de la Camara et al (37) FOLFOXIRI 26 73 54 Quenet et al (34) fizmleri saðkalým bakýmýndan birer gösterge iken, azalmýþ Fas/Fas ligand oranýnýn intrensek ve kazanýlmýþ oksaliplatin direnci ile birliktelik gösterdiði ifade edilmektedir43,44. Rejyonel kemoterapi Karaciðer tümörlerinde hepatik arter infüzyonu yoluyla kemoterapi uygulamasý, kolorektal kanser metastazlarýnýn normal karaciðer parankiminden farklý olarak çoðunlukla hepatik arter yoluyla kanlanmasý esasýna dayanmaktadýr48. Böylece karaciðer parankimi korunarak yüksek konsantrasyonda kemoterapötik ilacýn tümöre ulaþmasý saðlanmaktadýr. Ayrýca karaciðer pek çok kemoterapötik ilacý metabolize etmekte böylece ilaca sistemik maruziyet ve toksisite az olmaktadýr. HAI için en yaygýn kullanýlan kemoterapötik ajanlar fluorodeoksiuridin (FUDR) ve 5-FU olup, randomize çalýþmalarda sistemik uygulamaya göre daha yüksek yanýt oranlarý saðlamýþtýr (sýrasýyla %41’ya karþý %14, p<0.0001) (49-52). Ancak yedi çalýþmanýn meta-analizinde HAI'nun saðkalým avantajý saðlamadýðý, hepatatoksisitesinin de bir handikap olduðu belirtilmiþtir53. Yakýn dönemde gerçekleþtirilen bir randomize çalýþmada da 5FU/LV'nin sistemik uygulamasýyla HAI þeklinde uygulamasý arasýnda yanýt oraný, PSK ve GSK bakýmýndan fark olmadýðý, HAI uygulanan grupta yaþam kalitesinin daha kötü olduðu bildirilmiþtir54. Bu sonuçlarýn ýþýðý altýnda HAI'nun kolorektal kanser metastazlarýnýn tedavisinde standart tedavide yeri bulunmayýp, klinik çalýþmalar kapsamýnda kullanýlmasý önerilmektedir9. Ameliyat sonrasý adjuvan 5-FU/LV kemoterapinin HAI þeklinde uygulamasýnýn yalnýz cerrahiye oranla anlamlý bir üstünlüðünün olmadýðý bildirilmiþtir55. Küçük bir olgu grubunda gerçekleþtirilen Intergroup çalýþmasýnda ise hepatik re- Hepatik rezeksiyon sonrasý (postoperatif) kemoterapi Ameliyat sonrasý adjuvan tedavide amaç nüks riskini azaltmak olup, hepatik rezeksiyon öncesi neoadjuvan kemoterapi almýþ olan olgularda cerrahi sonrasý tedavinin temel parçasýdýr. Bu yaklaþýmýn mantýðý yalnýz cerrahi uygulanan olgularda yüksek nükslerin gözlenmesine dayanmaktadýr45. Hepatik rezeksiyon uygulanan olgularda 5-yýllýk saðkalým oranlarý %2544 arasýnda deðiþmesine karþýn bu olgularýn %50'sinde yine karaciðerde nüksler meydana gelmektedir23. Adjuvan tedavi sistemik, intra-arteriyel veya her iki yoldan birlikte uygulanabilmektedir. Ancak hepatik arter infüzyonu (HAI)'nun sistemik uygulamaya üstün olduðuna dair bir kanýt bulunmamaktadýr. FFCD adjuvan çalýþmasýnda 167 olgu cerrahiyi takiben adjuvan 5-FU/LV ya da gözlem koluna randomize edilmiþtir. Hem 5-yýllýk hastalýksýz saðkalým hem de 5yýllýk genel saðkalým bakýmýndan adjuvan kemoterapi uygulanan kol daha iyi bulunmuþtur (sýrasýyla %33’ya karþý %24 ve %51’ya karþý %44)46. Hepatik rezeksiyon uygulanan kolorektal kanserli olgularýn büyük bir kýsmýnda subklinik mikroskopik hastalýk olmasý ve çýkarýlamaz olgularda yeni jenerasyon kemoterapötik ajanlarýn saðkalýmý uzattýðýnýn bilinmesi nedeniyle bugün için hepatik rezeksiyon sonrasý yeni jenerasyon kemoterapötik ajanalarý içeren 5-FU temelli kombinasyon rejimlerinden 4-6 ay kadar kullanýlmasý önerilmektedir47. 79 Kolorektal ve Non-Kolorektal Kanserlere Baðlý Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi yüksek doz melfelan tek baþýna ve yüksek doz melfelan ve TNF-alfa kombinasyonu IHP yoluyla uygulanmýþ, ikinci çalýþmada tedavi aylýk intra-arteriyel FUDR ve LV infüzyonu ile devam etmiþtir. Bu çalýþmalarda %74'e varan yanýt oranlarý, 14.5 aylýk progresyonsuz median saðkalým ve 27 aylýk median saðkalým sonuçlarý elde edilmiþtir60,63. TNF-alfa olmaksýzýn yalnýz melfelan uygulanan bir diðer çalýþmada da benzer sonuçlar elde edilmiþtir64. Bu sonuçlar çýkarýlabilir olmayan kolorektal kanser karaciðer metastazlarýnýn tedavisinde IHP'nun etkin ve saðkalým avantajý saðlayan bir yaklaþým olduðunu ortaya koymaktadýr. zeksiyonu takiben HAI olarak FUDR ve sistemik olarak 5-FU uygulamasý yalnýz cerrahiye oranla 4-yýllýk saðkalým bakýmýndan üstün bulunmuþtur (%46’ya karþý %25, p=0.04)56. Ancak Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezinden yapýlan çalýþmada HAI-FUDR ile sistemik kemoterapinin kombine kullanýmý yalnýz sistemik kemoterapiye göre 2-yýllýk saðkalým (%86’ya karþý %72), median saðkalým (72 ay’ya karþý 60 ay) ve karaciðere spesifik nükssüz saðkalým (%90’ya karþý %60) bakýmýndan üstün bulunsa da, bu avantajýn 5. yýlda kaybolduðu bildirilmiþtir57. Bu sonuçlarýn ýþýðý altýnda bugün için hepatik rezeksiyon sonrasý adjuvan kemoterapi uygulamasý standard iken, adjuvan sistemik tedaviye HAI gibi relyonel uygulamalarýn eklenmesinin yararý net deðildir. Halen devam etmekte olan NSABP-C09 çalýþmasýnda hepatik rezeksiyon uygulanmýþ olgularda kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyonu ile bu kombinasyona HAI olarak FUDR eklenmesinin etkinliði araþtýrýlmaktadýr. Bu çalýþmanýn sonuçlarý modern sistemik kemoterapi ile birlikte HAI uygulamasýnýn rolünü daha iyi ortaya koyacaktýr. Nöroendokrin Tümör Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi Ýzole hepatik perfüzyon Ýzole hepatik perfüzyon (IHP)'nun temeli karaciðerin kan dolaþýmýnýn sistemik dolaþýmdan ayrýlarak yalnýz karaciðere sýnýrlý kemoterapi uygulanmasý esasýna dayanmaktadýr. Böylece sistemik olarak uygulandýðýnda toksik olan ilaç düzeyleri IHP yoluyla doðrudan karaciðere uygulanabilmektedir58,59. Ayrýca toksik özellikleri nedeniyle sistemik olarak uygulanmasý mümkün olmayan bazý ilaçlar da (TNF-alfa) IHP'da kullanýlabilmektedir60,61. Ýlaveten anti-tümör etkinliði artýrmak amacýyla perfüzyon solüsyonu ýsýtýlarak hipertermik uygulamalar da yapýlabilmektedir62. IHP için seçim kriterleri hepatik rezeksiyon kriterlerine benzemekle birlikte karaciðer metastazlarýnýn lokal ablatif tedaviye uygun olmamasý ek kriterdir. IHP'da en sýk kullanýlan ajanlar 5FU, mitomisin, melfelan ve TNF-alfa olup, çalýþmalarýn bir kýsmýnda hipertermi ile birlikte uygulanmýþtýr9. Son yýllarda özellikle melfelan ile yapýlan çalýþmalar aðýrlýk kazanmýþtýr. Melfelan bir alkilleyici ajan olup kýsa süreli uygulamada kolorektal kanser metastazlarýna karþý doz-yanýt iliþkisi göstermektedir. IHP'nun uygulandýðý iki çalýþmada 80 Nöroendokrin tümörler (NET) hormonal aktivitiye sahip polipeptidler sentezleme ve salgýlama kapasitesine sahip tümörler olup, gastrointestinal sistem ve solunum sistemi olmak üzere pek çok sistemde meydana gelebilmektedir65,66. Maalesef taný konulduðunda NET'in büyük bir kýsmýnda (%75-80) karaciðer metastazý sözkonusudur67,68. Karaciðere metastaz yapmýþ olgularda da ýlýmlý bir seyir izlenebilmesine karþýn, tedavisiz býrakýldýðýnda büyük bir kýsmý 5 yýl içinde kaybedilmektedir69. Karaciðer metastazlarýnýn çoðunlukla multipl ve bilateral olmasý nedeniyle konvansiyonel parsiyel hepatektomi olgularýn çok az bir kýsmýnda mümkün olabilmektedir70. Bu nedenle metastatik olgularda tedavinin amacý semptom palyasyonu, tümörün küçültülmesi ya da stabilizasyonun saðlanmasý olmaktadýr. Bu amaçlara yönelik olarak antihormonal tedavi, sistemik kemoterapi, hepatik rezeksiyon, hepatik arteriyel embolizasyon, kemoembolizasyon ve radiofrequency ablasyon tek baþýna veya kombine olarak kullanýlmaktadýr. Nöroendokrin tümöre baðlý çýkarýlabilir karaciðer metastazý olan olgularda, radyolojik olarak saptanan herhangi bir ekstrahepatik metastaz olmadýðý takdirde cerrahi tedavi en uygun seçenek olmaktadýr71. Ancak olgularýn büyük çoðunluðunu oluþturan çýkarýlamaz hepatik metastazlý olgularda farmakolojik tedaviler ilk sýrayý almaktadýr. Gastroenteropankreatik NET'lerin sistemik tedavisinde kemoterapi önemli ölçüde yer almasýna karþýn, objektif tümör yanýtý saðlama baþarýsý dü- Öztop Ý mektedir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü inhibitörü bevasizumab ile yapýlan bir faz II çalýþma77 da ümit veren sonuçlar elde edilmiþ olup, daha kapsamlý çalýþmalar bevasizumabýn etkinliðini daha iyi ortaya koyacaktýr. Düþük dereceli adacýk hücreli tümörlerin seyri karsinoid tümörlere göre daha kötü olmasýna karþýn streptozosin temelli tedavilere daha iyi yanýt vermektedir. Streptozosin/5-FU ve Doksorubisin/5-FU kombinasyonlarýyla %27-69 arasýnda yanýt oranlarý elde edildiði bildirilmektedir69. Bu üç kemoterapötik ajanýn birlikte kombine kullanýmýnda ise yanýt oranýnýn %40-55 oranlarýna ulaþtýðý belirtilmektedir78,79. Dakarbazin de bir faz II çalýþmada araþtýrýlmýþ olup, %33 oranýnda yanýt elde edilmiþ80, bir oral imidazol tetrazinon türevi olan temozolamide ile de dakarbazine benzer sonuçlar elde edildiði bildirilmiþtir81. Bir vasküler endotelyal büyüme faktörü tirozin kinaz inhibitörü olan sunitinib ile de ümit vadeden sonuçlar (%13 yanýt oraný) elde edildiði bildirilmektedir69. Karsinoid tümörler ve diðer NET'in salgýladýðý aktif hormonlar ve büyüme faktörlerinin hücre içi sinyal ileti yollarýnýn modülasyonu yoluyla tümör büyümesini stimüle etmeleri nedeniyle son yýllarda hücre içi sinyal ileti yollarýný bloke etmeye yönelik çalýþmalar özellikle araþtýrmacýlarýn ilgi odaðý haline gelmiþtir82-85. Bunlardan Raf-1, Insulin-like büyüme faktörü-1, Notch-1 ve Hairyenhancer of split-1en yoðun araþtýrýlan yollardýr68. Bu yollarý hedefleyen çalýþmalarýn büyük çoðunluðu halen in-vitro düzeyde çalýþmalar olup, klinik çalýþmalardaki sonuçlar daha fazla yol gösterici olacaktýr. þüktür. Özellikle yüksek proliferatif indekse sahip (Ki-67>%15) kötü diferansiye tümörlerde kemoterapi daha etkili olmaktadýr. En yaygýn kullanýlan kemoterapötik ajanlar stretozosin, 5-FU, doksorubisin, dakarbazin, sisplatin ve etoposid olup, bu ajanlarla %40-70 dolayýnda yanýt oraný elde edildiði bildirilmektedir. Yüksek dereceli tümörlerde sisplatin/etoposid kombinasyonu daha etkili olmakta ve %42 ila 67 arasýnda yanýt oraný saðlamaktadýr. Bugün için yüksek dereceli gastroenteropankreatik NET'in tedavisinde sisplatin/etoposid kombinasyonu ilk sýra tedavi olarak standard olup, streptozosinin 5-FU ya da doksorubisin ile kombinasyonu ikinci sýra tedavi olarak önerilmektedir72. Düþük dereceli karsinoid tümörlerin sistemik tedavisi tartýþmalý olup önemli oranda toksisiteyi de beraberinde taþýmaktadýr. Yakýn dönemde yayýnlanan bir faz III Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG1281) çalýþmasýnda streptozosin/doksorubisin kombinasyonu yalnýz 5-FU kemoterapisi ile benzer yanýt oraný ve PSK sonuçlarý saðladýðý bildirilmiþtir (sýrasýyla yanýt oraný %16’ya karþý %16 ve PSK 4.5 ay’ya karþý 5.3 ay)73. Bu grup olgularýn tedavisinde immunoterapi yaklaþýmý olarak interferon (IFN)'da yoðun bir þekilde araþtýrýlmýþtýr. Bu çalýþmalarýn sonuçlarýna genel olarak bakýldýðýnda %12 dolayýnda yanýt oraný elde edildiði dikkati çekmektedir74. Ayrýca toksisite nedeniyle tedavinin býrakýlmasý da önemli bir handikap olmaktadýr. Uzun etkili bir oktreotid olan lanreotide'in yalnýz IFN ve IFN/lanreotide kombinasyonu ile karþýlaþtýrýldýðý bir randomize çalýþmada sýrasýyla %4, %4 ve %7 yanýt oranlarý elde edildiði rapor edilmiþtir75. Lanreotide semptom palyasyonu bakýmýndan anlamlý yararlar saðlamakla birlikte, metastaz geliþmesini engellememektedir68. Bu nedenlerle interferon ilk sýra tedavi olarak önerilmemektedir. Son dönemlerde iþaretlenmiþ somatostatin analoglarýna ilgide bir artýþ olmuþtur. Bu düþünce sintigrafik olarak somatostatin reseptörlerinin görüntülenmesi esasýna dayanmaktadýr. Bununla ilgili olarak tedavi amaçlý çalýþýlan potansiyel ajanlar 90Yttriumlabelled somatostatin analoglarý ve lutetiumlabelled somatostatin analoglarýdýr76. Sistemik tedavilerin etkinliðinin düþük olmasý nedeniyle, düþük dereceli NET'lerde sistemik tedavi önerilme- Diðer Kanserlere Baðlý Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi Karaciðer metastazlarýna cerrahi yaklaþým bakýmýndan en fazla bilgi birikimi ve deneyim kolorektal kanser metastazlarýnda daha az olarak da nöroendokrin tümörlere baðlý metastazlarda mevcut olup, bu olgularýn sistemik tedavileri perioperatif tedavi prensipleri çerçevesinde uygulanmaktadýr. Karaciðere metastaz yapan diðer tümörlerin (baþta meme, melanoma, jinekolojik sistem, akciðer, mide kanserleri olmak üzere) sistemik tedavileri ise her tümörün kendi bireysel özelliklerine 81 Kolorektal ve Non-Kolorektal Kanserlere Baðlý Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi tabin ile birlikte kullanýmý önerilmektedir. Genel olarak yüksek riskli metastatik meme kanserli olgulardan hýzlý palyasyon gerektirenlerde kombinasyon kemoterapisi (HER-2/neu pozitif ise ilaveten trastuzumab), daha ýlýmlý seyredenlerde ise ardýþýk tek ajan kemoterapisi (HER-2/neu pozitif ise ilaveten trastuzumab) önerilmektedir86. Metastatik melanomada prognoz genel olarak kötü olup, tedaviler tatminkar bir sonuç saðlamamakta ve olgular çoðunlukla median 6-9 ay içerisinde kaybedilmektedir. Ciltaltý, akciðer, uzak lenf nodu metastazý olan ve serum LDH düzeyi normal olan olgularda seyir daha iyi olup, median saðkalým süresi 12 aya çýkmakta, karaciðer, beyin ve kemik metastazý olan, performans durumu kötü ve serum LDH düzeyi yüksek olanlarda ise 4-6 ay kadar olduðu bildirilmektedir88. Metastatic melanomanýn tedavisinde genel olarak kabul görmüþ, etkin tedavi yaklaþýmý bulunmamaktadýr. Sistemik tek ajan ya da kombine kemoterapi, immunoterapi ve biyokemoterapi en sýk tercih edilen tedavi seçeneklerini oluþturmaktadýr. Tek ajan dakarbazin kemoterapisi ile %10-20 arasýnda yanýt oraný ve 6 ay dolayýnda median saðkalým elde edilmekte89, bir imidotetrazin türevi olan temozolamid ile de benzer yanýt oranlarý ve saðkalým sonuçlarý elde edilmesine karþýn, PSK ve yaþam kalitesi bakýmýndan avantaj saðladýðý bildirilmektedir90. Kombinasyon kemoterapisi ile yanýt oranýnda artýþ elde edilmesine karþýn, anlamlý bir saðkalým avantajý saðlamamaktadýr91. Interferon-α (IFN-α) ve Interleukin-2 (IL-2) gibi ajanlarla yapýlan immunoterapi uygulamalarýndan IFN-α ile %15 dolayýnda yanýt oraný elde edilmekte ancak yaygýn metastatik olgularda etkinliði düþük olmaktadýr. Yüksek doz IL-2 ile seçilmiþ metastatik olgularda %8'e varan tam yanýt oranlarý bildirilmiþ olmakla birlikte bu rejimin oldukça toksik olduðu unutulmamalýdýr. Kemoterapi ve immunoterapinin kombine uygulandýðý biokemoterapi yaklaþýmlarýnýn ise kýsmen yanýt oraný ve PSK bakýmýndan avantaj saðladýðý, ancak bu avantajýn genel saðkalýma yansýmadýðý belirtilmektedir91. Genel olarak performans durumu iyi olan, yandaþ týbbi sorunlarý olmayan olgularda agresif tedavi yaklaþýmlarý önerilirken, düþkün, multipl týbbi sorunlarý olan olgularda tek ajan kemoterapi, düþük doz immunoterapi ya da destek tedavi önerilmektedir. Sonuç olarak, karaciðerin metastatik tümörle- göre yapýlmaktadýr. Bu grup olgularda hepatik rezeksiyon sonrasý uzun süreli nükssüz saðkalým için prognostik faktörlerin primer hastalýðýn tipi, karaciðer metastazý ortaya çýkýncaya kadar geçen süre ve tam rezeksiyon yapýlabilirliði olduðu belirtilmektedir. Bu nedenle muhtemel hepatik rezeksiyon adayý olgularýn agresif kombine rejimlerle tedavi edilmesi baþarý þansýný artýran önemli unsurlardan biri olacaktýr. Metastatik meme kanseri kür saðlanamayan bir hastalýk olup, median saðkalým 18-24 ay olarak bildirilmektedir. Tedavi yaklaþýmýnýn belirlenmesinde metastazlarýn lokalizasyonu ve yaygýnlýðý, hormon reseptör durumu, HER-2/neu aþýrý ekspresyonu ve ko-morbid týbbi sorunlar önemli rol oynamaktadýr. Metastatik meme kanserli olgular genel olarak iki gruba ayrýlmaktadýr: düþük riskli ve yüksek riskli olgular. Düþük riskli olgular hormon reseptörleri pozitif, kemik veya yumuþak doku metastazý olan ya da sýnýrlý viseral organ metastazý olan olgulardan oluþmakta iken, yüksek riskli olgular ise yaygýn visseral organ tutulumu olan, hýzlý progresyon gösteren ya da hormonal tedaviye direnç geliþen olgulardan oluþmaktadýr. Düþük riskli ve hormon reseptörü pozitif olgularda baþlangýç tedavi olarak hormonoterapi önerilmekte ve bu tedavi ile %60-70 yanýt oraný elde edildiði bildirilmektedir. Yüksek riskli olgularda ise sistemik kemoterapi önerilmekte ve bu yaklaþým içinde antrasiklinler, taksanlar ve anti-metabolitler (kapesitabin, gemsitabin) tek ajan ya da kombinasyon halinde uygulanmaktadýr. Tek ajan tedavilerde %30-50 arasýnda yanýt oraný elde edilirken, kombine tedavilerde yanýt oraný ve PSK'da artýþ gözlense de anlamlý bir saðkalým avantajý saðlanamamaktadýr86. Metastatik meme kanserli olgularýn %25-30'unda gözlenen HER-2/neu aþýrý ekspresyonu özellikle antrasiklinli rejimlere karþý rölatif bir dirence neden olmaktadýr. Bu olgularda HER-2/neu'ya karþý geliþtirilmiþ bir monoklonal antikor olan trastuzumab (Herceptin) yaygýn olarak kullanýlmakta ve tek ajan uygulamada %35 dolayýnda yanýt oraný elde edilirken, kemoterapi ile birlikte kullanýldýðýnda bu oran %65'lere çýkmaktadýr87. Antrasiklinlerle birlikte kullanýldýðýnda kardiyotoksisite riskinde artýþ gözlendiðinden, trastuzumabýn daha çok taksanlar, vinka alkaloidleri ve anti-metabolitlerden gemsitabin ve kapesi82 Öztop Ý rinin tedavisi multidisipliner yaklaþým gerektiren bir durumdur. Özellikle kolorektal kanser ve nöroendokrin tümör metastazlarýna cerrahi yaklaþým önemli saðkalým avantajlarý saðlamaktadýr. Ayrýca özellikle metastatik kolorektal kanserli olgularda tekrarlayan hepatik rezeksiyonlarýn da uzun süreli saðkalýmý artýrdýðý unutulmamalýdýr. Bu kapsamda gerek ameliyat öncesi gerekse ameliyat sonrasý dönemde uygulanacak kemoterapiler yüksek etkinlik profilleriyle bu avantajýn artýrýlmasýnda anlamlý katký saðlamaktadýr. 16. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352: 1407-12. 17. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-7. 18. Becouarn Y, Ychou M, Ducreux M, et al. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers. J Clin Oncol 1998;16:2739-44. 19. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-47. 20. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:136-47. 21. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor receptor (EGRF)-positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22 (abstr1012). 22. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cartwright T, et al. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in first-line colorectal cancer (CRC): Results of a phase III trial of bevacizumab in combination with bolus IFL (irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin) as first-line therapy in subjects with metastatic CRC. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:(abstr 3646). 23. Monga DK, O'Connell MJ. Surgical adjuvant therapy for colorectal cancer: current approaches and future directions. Ann Surg Oncol 2006;13:1021-34. 24. Bismuth H, Adam R, Levi F, et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1996;224:509-20. 25. Souglakos J, Ziras N, Polyzos A, et al. Oxaliplatin combined with irinotecan, leucovorin and fluorouracilas first-line treatment for metastatic colorectal cancer: preliminary results of a randomized phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:3532. 26. Falcone A, Masi G, Murr R, et al. Biweekly irinotecan, oxaliplatin and infusional 5-FU/LV (FOLFIRI) versus FOLFIRI as first-line treatment of metastatic CRC (MCRC). ASCO Gastrointestinal Symposium. Avaliable from: www.asco.org; 2006 (abtsr. 227). 27. Folprecht G, Lutz MP, Schoffski P, et al. Cetuximab and irinotecan(5-fluorouracil/folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma. Ann Oncol 2006;17:450-6. 28. Baize N, Gerard B, Bleiberg H, et al. Long-term survival of patients downstaged by oxaliplatin and 5-fluorouracil combination followed by rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:1349-53. 29. Capussoti L, Muratore A, Mulas MM, Massucco P, Aglietta M. Neoadjuvant chemotherapy and resection for initially irresectable colorectal liver metastases. Br J Surg 2006;93:1001-6. 30. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005;16:1311-9. 31. Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G, et al: Longterm survival of patients with unresectable colorectal cancer liver metastases following infusional chemotherapy with 5-fl uorouracil, leucovorin, oxaliplatin and surgery. Ann Oncol 1999;10:663-9. 32. Adam R, Avisar E, Ariche A, et al. Five-year survival following Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Alexander HR, Kemeny NE, Lawrence TS. Metastatic cancer to the liver. In: Cancer Principles and Practice of Oncology. Eds: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. (7th edition). Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, 2005. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon: IARC 2001. Kemeny N, Fata F. Arterial, portal, or systemic chemotherapy for patients with hepatic metastasis of colorectal carcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 1999;6:39-49. Borner MM. Neoadjuvant chemotherapy for unresectable liver metastases of colorectal cancer-too good to be true? Ann Oncol 1999;10:623-6. Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997;15:938-46. Jaffe BM, Donegan WL, Watson F, Spratt JS Jr. Factors influencing survival in patients with untreated hepatic metastases. Surg Gynecol Obstet 1968;127:1-11. Bengmark S, Hafstrom L. The natural history of primary and secondary malignant tumors of the liver. I. The prognosis for patients with hepatic metastases from colonic and rectal carcinoma by laparotomy. Cancer 1969;23:198-202. Stangl R, Altendorf-Hofmann A, Charnley RM, Scheele J. Factors influencing the natural history of colorectal liver metastases. Lancet 1994;343:1405-10. van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006;42:2212-21. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992;10:896-903. Meta-Analysis Group In Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-8. Öztop Ý, Yýlmaz U. Ýleri evre kolon kanserinde sistemik tedavi, Türkiye Klinikleri, Kolorektal Kanserler Özel Sayýsý 2004;9:160-2. Arnold D, Siewczynzki R, Schmoll HJ. The integration of targeted agents into systemic therapy of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2006;17:122-8. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343:905-14. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352:1413-8. 83 Kolorektal ve Non-Kolorektal Kanserlere Baðlý Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. ment of colorectal cancer metastases confined to the liver. Eur J Cancer 1995;31:1238-42. 50. Kemeny N, Daly J, Reichman B, et al. Intrahepatic or systemic infusion of fluorodeoxyuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. A randomized trial. Ann Intern Med 1987;107:459-65. 51. Lorenz M, Muller HH. Randomized, multicenter trial of fluorouracil plus leucovorin administered either via hepatic arterial or intravenous infusion versus fluorodeoxyuridine administered via hepatic arterial infusion in patients with nonresectable liver metastases from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2000;18:243-54. 52. Rougier P, Laplanche A, Huguier M, et al. Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 1992;10:1112-8. 53. Meta-Analysis Group in Cancer. Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 1996;88:252-8. 54. Kerr DJ, McArdle CS, Ledermann J, et al. Intrahepatic arterial versus intravenous fluorouracil and folinic acid for colorectal cancer liver metastases: a multicentre randomised trial. Lancet 2003;361:368-73. 55. Lorenz M, Muller HH, Schramm H, et al. Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic acid for liver metastases of colorectal cancer. German Cooperative on Liver Metastases (Arbeitsgruppe Lebermetastaten) Ann Surg 1998;228:756-62. 56. Kemeny M. Hepatic artery infusion of chemotherapy as a treatment for hepatic metastases from colorectal cancer. J cancer 2002;8:82-8. 57. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med 1999;341:2039-48. 58. Vahrmeijer AL, van Dierendonck JH, Keizer HJ et al. Increased local cytostatic drug exposure by isolated hepatic perfusion: a phase I clinical and pharmacologic evaluation of treatment with high dose melphalan in patients with colorectal cancer confined to the liver. Br J Cancer 2000;82:1539-46. 59. Marinelli A, de Brauw LM, Beerman H, et al. Isolated liver perfusion with mitomycin C in the treatment of colorectal cancer metastases confined to the liver. Jpn J Clin Oncol 1996;26:341-50. 60. Alexander HR, Libutti SK, Bartlett DL, et al. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver. Clin Cancer Res 2000;6:3062-70. 61. Alexander HR Jr, Bartlett DL, Libutti SK, et al. Isolated hepatic perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for unresectable cancers confined to the liver. J Clin Oncol 1998;16:1479-89. 62. Dahl O. Mechanisms of thermal enhancement of hemotherapeutic cytotoxicity. In: Urano M, Douple E (eds): Hyperthermia and Oncology. Utrecht The Netherlands: VSP 1994;9-28. 63. Bartlett DL, Libutti SK, Figg WD, et al. Isolated hepatic perfusion for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. Surgery 2001;129:176-87. 64.Rothbarth J, Pijl ME, Vahrmeijer AL, et al. Isolated hepatic perfusion with high-dose melphalan for the treatment of colorectal metastasis confined to the liver. Br J Surg 2003;90:1391-7. 65. Moertel CG. Karnofsky Memorial Lecture: an odyssey in the land of small tumors. J Clin Oncol 1987;5:1503-22. 66. Shebani KO, Souba WW, Finkelstein DM, et al. Prognosis and survival in patients with gastrointestinal tract carcinoid tumors. Ann Surg 1999;229:815-23. 67. Chamberlain RS, Canes D, Brown KT, et al. Hepatic neuroendocrine metastases: does intervention alter outcomes? J Am hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal. Ann Surg Oncol 2001;8:347-53. Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin for patients with unresectable liveronly metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group Phase II study. J Clin Oncol 2005;23:1-7. Quenet F, Nordlinger B, Rivoire M, et al. Resection of previously unresectable liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy with CPT-11/L-OHP/LV5FU2 (Folfirinox): a prospective phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:(abstr. 3613). Pozzo C, Basso M, Cassano A, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol 2004;15:933-9. Zelek L, Bugat R, Cherqui D, et al. Multimodal therapy with intravenous biweekly leucovorin, 5-fluorouracil and irinotecan combined with hepatic arterial infusion pirarubicin in non-resectable hepatic metastases from colorectal cancer (a European Association for Research in Oncology Trial). Ann Oncol 2003;14:1537-42. De la Camara J, Rodriguez J, Rotellar F, et al. Triplet therapy with oxaliplatin, irinotecan, 5-fluorouracil and folinic acid within a combined modality approach in patients with liver metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;14:(abstr. 3593). Nordlinger B, Sorbye H, Debois M, et al. Feasibility and risks of preoperative chemotherapy (CT) with FOLFOX4 and surgery for resectable colorectal liver metastases (LM). Interim results of the EORTC Intergroup randomized phase III study 40983. J Clin Oncol 2005;23:(abstr. 3528). Van de Velde CHJ. Treatment of liver metastases of colorectal cancer. Ann Oncol 2005;16:44-9. Etienne MC, Chazal M, Laurent-Puig P, et al. Prognostic value of tumoral thymidylate synthase and p53 in metastatic colorectal cancer patients receiving fluorouracil-based chemotherapy: phenotypic and genotypic analyses. J Clin Oncol 2002;20:2832-43. Lecomte T, Ferraz JM, Zinzindohoue F, et al. Thymidylate synthase gene polymorphism predicts toxicity in colorectal cancer patients receiving 5-fluorouracil-based chemotherapy. Clin Cancer Res 2004;10:5880-8. Iqbal S, Lenz HJ. Molecular predictors of treatment and outcome in colorectal cancer. Curr Gastroenterol Rep 2003;5:399-405. Stoehlmacher J, Park DJ, Zhang W, et al. A multivariate analysis of genomic polymorphisms: prediction of clinical outcome to 5-FU/oksaliplatin combination chemotherapy in refractory colorectal cancer. Br J Cancer 2004;91:344-54. Nadal C, Maurel J, Gallego R, et al. Fas/fas ligand ratio: a marker of oxaliplatin-based intrinsic and acquired resistance in advanced colorectal cancer. Clin cancer Res 2005;11: 4770-4. Lopez-Landron A, Salvador J, Bernabe R, et al. Observation versus postoperative chemotherapy after resection of liver metastases in patients with advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:(abstr. 373). Portier G, Rougier P, Milan C, et al. Adjuvant systemic chemotherapy using 5-fluorouracil and folinic acid after resection of liver metastases from colorectal origin. Results of an intergroup phase III study (trial FFCD-ACHBTH-AURC 9002) Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:(abstr. 528). Chari RS, Helton WS, Marsh RD. Chemotherapy and regional therapy of hepatic colorectal metastases: Expert Consensus Statement by Bartlett et al. Ann Surg Oncol 2006;13:1293-5. Sigurdson ER, Ridge JA, Kemeny N, Daly JM. Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion. J Clin Oncol 1987;5:1836-40. Vahrmeijer AL, van Dierendonck JH, van de Velde CJ. Treat- 84 Öztop Ý Coll Surg 2000;190:432-45. 68. Lal A, Chen H. Treatment of advanced carcinoid tumors. Curr Opin Oncol 2006;18:9-15. 69. Madoff DC, Gupta S, Ahrar K, Murthy R, Yao JC. Update on the management of neuroendocrine hepatic metastases. J Vasc Interv Radiol 2006;17:1235-50. 70. Ihse I, Persson B, Tibblin S. Neuroendocrine metastases of the liver. World J Surg 1995;19:76-82. 71. Sutcliffe R, Maguire D, Ramage J, Rela M, Heaton N. Management of neuroendocrine liver metastases. Am J Surg 2004;187:39-46. 72. Yalçýn Þ. Systemic chemotherapy for neuroendocrine tumors of gastroenteropancreatic system. In: Yalçýn Þ (Ed): Neuroendocrine tumors of gastroenteropancreatic system. Form Reklam Hizmetleri, Ankara 2006;291-301. 73. Sun W, Lipsitz S, Catalano P, et al. Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281. J Clin Oncol 2005;23:4897-904. 74. Schnirer II, Yao JC, Ajani JA. Carcinoid: a comprehensive review. Acta Oncol 2003;42:672-92. 75. Kolby L, Persson G, Franzen S, et al. Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours. Br J Surg 2003;90:687-93. 76. Oberg K, Eriksson B. Nuclear medicine in the detection, staging and treatment of gastrointestinal carcinoid tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005;19:265-76. 77. Yao JC, Ng C, Hoff PM, et al. Improved progression free survival (PFS), and rapid, sustained decrease in tumor perfusion among patients with advanced carcinoid treated with bevacizumab [abstract]. J Clin Oncol 2005;23:309. 78. von Schrenck T, Howard JM, Doppman JL, et al. Prospective study of chemotherapy in patients with metastatic gastrinoma. Gastroenterology 1988;94:1326-34. 79. Rivera E, Ajani JA. Doxorubicin, streptozocin, and 5-fluorouracil chemotherapy for patients with metastatic islet-cell carcinoma. Am J Clin Oncol 1998;21:36-8. 80. Ramanathan RK, Cnaan A, Hahn RG, et al. Phase II trial of da- 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 85 carbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282. Ann Oncol 2001;12:1139-43. Fine R, Fogelman D, Schreibman S. Effective treatment of neuroendocrine tumors with temozolomide and capecitabine [abstract]. J Clin Oncol 2005;23:361. Jensen RT. Carcinoid and pancreatic endocrine tumors: recent advances in molecular pathogenesis, localization, and treatment [review]. Curr Opin Oncol 2000;12:368-77. Sippel RS, Chen H. An update on carcinoid tumors. Problems in General Surgery 2004;20:125-33. Van Gompel JJ, Sippel RS, Warner TF, Chen H. Gastrointestinal carcinoid tumors: factors that predict outcome. World J Surg 2004;28:387-92. Wulbrand U, Remmert G, Zofel P, et al. mRNA expression patterns of insulinlike growth factor system components in human neuroendocrine tumours. Eur J Clin Invest 2000;30:729-39. Wood WC, Muss HB, Solin LJ, Olopade OI. Malignant tumors of the breast. In: Cancer Principles and Practice of Oncology. Eds: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. (7th edition). Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, 2005. Sato N, Sato M, Tabie T, et al. Combination docetaxel and trastuzumab treatment for patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer: a multicenter, phase-II study. Breast Cancer 2006;13:166-71. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, Kirkwood J. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18:3782-93. Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS. Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 1995;9:1149-58. Middleton MR, Grobb JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolamide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-66. Balch CM, Atkins MB, Sober ARJ. Cutaneous melanoma. In: Cancer Principles and Practice of Oncology. Eds: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. (7th edition). Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, 2005. Türk HPB 2007 Cilt 3 Sayý 2 Non-Kolorektal Karaciðer Metastazlarý Türk HPB Sedat Karademir Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Hepatopankreatobiliyer Cerrahi Birimi, ÝZMÝR Özet Kolorektal ve nöroendokrin kanserlerin karaciðer metastazlarýnda cerrahi ve cerrahi dýþý tedavi seçeneklerinin birlikte ve tamamlayýcý þekilde kullanýlmasý ile özellikle son 20 yýlda hasta saðkalýmýnda ciddi artýþ saðlanmýþtýr. Son yýllarda, non-kolorektal ve non-nöroendokrin karaciðer metastazlarýnýn tedavisinde de benzer bir eðilim gözlenmektedir. Bugün kimi yazarlar, ekstrahepatik tutuluþ varlýðýnda bile, R0 rezeksiyon mümkünse cerrahi tedavi önerebilmektedir. Bu bölümde, non-kolorektal primerlerden geliþen karaciðer metastazlarýnda uygulanan tedavi yaklaþýmlarý literatür ýþýðýnda irdelenmiþtir. Anahtar kelimeler: cerrahi tedavi, karaciðer metastazlarý, saðkalým Non-Colorectal Liver Metastases Summary The complementary roles of surgical resection and other treatment modalities in colorectal and neuroendocrine liver metastasis have made a major improvement in patients survival especially within the past two decades. Recently, a similar trend has been observed after resections for noncolorectal and nonneuroendocrine liver secondaries. Today, if R0 resection is possible, some authors may suggest surgical resection even in presence of extrahepatic involvement. Here, the literature on therapeutic approaches for noncolorectal liver metastasis was reviewed. Key words: surgical therapy, hepatic metastasis, survival yaklaþýmla, çýkarýlabilir olmasýna karþýn tedavi uygulanmamýþ KRK metastazlarýnda %20 olan 3 yýllýk saðkalým oraný, hepatik rezeksiyon uygulananlarda %30-60'a yükseldi1-3. Ancak, bu baþarýnýn elde edilmesinde olumlu katkýsý olan bazý süreçler vardýr. Bunlardan biri, cerrahi tekniðin ve yoðun bakým þartlarýnýn iyileþmesidir. Bu sayede, major hepatektomiler minimal kan transfüzyonu ve düþük morbidite ile yapýlabilir hale gelmiþtir4,5. Bir diðeri, karaciðer içi segmenter anatominin dahi iyi bilinmesidir. Böylece, tümörsüz cerrahi sýnýr elde etme þansý yükselmiþ, lokal nüks riski azaltýlarak hasta saðkalýmýna olumlu katký saðlanmýþtýr6. Bir baþka geliþme, karaciðerin yüksek Giriþ Karaciðer tümörlerinin büyük bölümünü karaciðer dýþý organlardan hematojen yolla gelen metastazlar oluþturur. Karaciðerin portal kan akýmý önünde yerleþen ilk organ olmasý onun gastrointestinal sistem kaynaklý tümörlerden sýk metastaz almasýna neden olmaktadýr. Geçmiþte, karaciðer metastazlarý inoperabl olarak deðerlendirilir, hastalar da saðkalým yararý çok sýnýrlý olan kemoterapötik ajanlarla tedaviye çalýþýlýrdý. Ancak son yýllarda, metastazlara yönelik uygulanan hepatektomilerin özellikle kolon ve rektum kanserlerinin (KRK) karaciðer metastazlarýnda hasta saðkalýmýný anlamlý ölçüde uzattýðý gösterildi. Bu Sedat KARADEMÝR, Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalý Hepato-pankreatobiliyer Cerrahi Birimi, Balçova, ÝZMÝR 68 S Karademir den daha iyidir. Üreme organlarýndan kaynaklananlarda hepatektomi sonrasý saðkalým ortalama 115 ay iken, diðerleri için 36 ay'dýr11,14,15. Primer tümör tipi dýþýnda karaciðer metastazlý hastalardaki saðkalýmý etkileyen diðer bir faktör de cerrahi sýnýrýn durumudur. Genel onkolojik prensipler içinde karaciðerde 1 cm'lik tümörsüz cerrahi sýnýrýn elde edilmesi güvenli olarak kabul edilse de, kolorektal veya nöroendokrin tümör metastazlarýnda tümör yükünü azaltacak inkomplet (sitoredüksiyon) rezeksiyonlar uygulanabilmektedir. Parankim koruyucu yaklaþým, atrofi-hipertrofi, ve multipl re-rezeksiyonlar bu düþüncenin pratiðe olan yansýmalarý ve tedavi arayýþlarýdýr. Ancak, pozitif bir cerrahi sýnýr anlamýna gelen inkomplet (palyatif) rezeksiyon, NKNN karaciðer metastazlarýnda saðkalýmý belirgin olarak düþürmektedir11,15. R0 rezeksiyonla %40 olan 5 yýllýk hasta saðkalýmý, inkomplet rezeksiyon uygulandýðýnda 3 yýl için bile %0'dýr. NKNN tümörler içinde R0 karaciðer rezeksiyonundan en fazla yarar gören tümör tipi yine üreme organlarýndan kaynaklananlardýr. Bu hastalarda R0 rezeksiyonla, 3 yýllýk kanser spesifik saðkalým oraný 78% gibi yüksek bir orana eriþmiþtir. Karaciðere metastaz yapan kanserlerin biyolojik davranýþ biçimini yansýtan ve tedavi sonrasý saðkalým için önemli etkiye sahip olduðu gösterilen diðer bir parametre primer tümörün rezeksiyonu ile nüks geliþmesi arasýndaki geçen süreyi tanýmlayan 'hastalýksýz interval'dir. Bu süre uzadýkça tümörün daha az saldýrgan olduðuna inanýlmaktadýr3,15-17. Örneðin, NKNN karaciðer metastazlarýna R0 rezeksiyon sonrasý 3 yýllýk saðkalým oranlarý 24 aydan daha uzun intervale sahip hastalarda %72, 24 aydan kýsa intervale sahip olanlarda %36'dýr11. Bu fark kendini nüks geliþiminde de göstermektedir. Üç yýl içinde, ilk gruptakilerin %95'inde, ikinci gruptakilerin ise %70'inde nüks saptanmýþtýr. Karaciðer metastazlarýnýn rezeksiyonu konusunda cerrahlar her geçen gün daha agresif davranma eðilimi göstermektedirler. Bunda, karaciðer rezeksiyonlarýndaki mortalite ve morbidite oranlarýnýn giderek azalmasý, düþük komplikasyon ve kan kaybý ile metastaz cerrahisi yapacak teknik deneyimin birikmesi ve kimi hastalarda rezeksiyon sonrasý yeni ve etkin adjuvan kemoterapilerin bulunmasý gibi faktörler etkili olmaktadýr. Bazý durumlarda ise karaciðer rezeksiyonu hastaya sunulabilecek tek kür þansý olmakta ve rezeksiyondan daha etkin tedavi seçeneði bulunmamaktadýr. rejenerasyon kabiliyeti ve geniþ metabolik rezervinin farkýna varýlmasý ve kullanýlmasýdýr. Bu sayede, atrofi-hipertrofi teknikleri geliþtirilmiþ, parankim yetmezliði sorunu kýsmen aþýlarak, sirotik karaciðerlerde bile major hepatektomiler güvenle yapýlabilir hale gelmiþtir7-9. Saydýðýmýz bu geliþmelerin de yardýmý ile, karaciðer metastazlarýnýn cerrahi tedavi seçenekleri artmýþ, özellikle de metastatik KRK hastalýðý tedavi edilemeyen sistemik bir hastalýk olmaktan çýkarak kür þansý olan bir hastalýk durumuna gelmiþtir. Ancak, bu sonuçlarýn alýnmasýnda kombine tedavilerin, yani kemoterapinin saðladýðý destek unutulmamalýdýr. KRK dýþýndaki kanserlerin karaciðer metastazlarýna gelindiðinde, hepatektominin bu grupta da yararlý olduðu iddia edilmiþ ancak hasta serilerindeki bu iyileþmenin nöroendokrin tümörlerden (NET) ve bu tümörlerin olumlu biyolojik davranýþýndan kaynaklandýðý anlaþýlmýþtýr. Artýk NET'ler ayrý bir grup olarak deðerlendirilmeye baþlanmýþtýr. Geride kalan non-kolorektal, nonnöroendokrin (NKNN) tümör metastazalarýnýn sayýca az, primer tümör tipi olarak da heterojen olmasý nedeni ile hepatektomilerin bu gruptaki saðkalým yararý henüz net deðildir. KRK metastazlarýnýn tedavisinde elde edilen baþarýnýn, kolorektal kanserlerin hem biyolojik davranýþýna10-12 hem de karaciðerin tümör yayýlým alaný üzerinde bir filtre gibi görev yapmasýna baðlý olduðu düþünülmektedir10. Metastatik potansiyeli düþük olan ve karaciðere karþý seçici bir davranýþ gösteren KRK tümörlerin bu özelliklerinden dolayý karaciðerde sýnýrlý kalarak hepatik rezeksiyonlardan yarar gördüðüne inanýlmaktadýr. Ancak, KRK dýþýndaki solid tümörlerin karaciðer metastazlarý için ayný þartlar geçerli deðildir. Özellikle de gastrointestinal sistemin dýþýndaki bir organdan karaciðere metastaz saptandýðýnda hastalýðýn sistemik yayýlým gösterdiðine inanýlýr. Karaciðerde sýnýrlý kalma avantajýnýn kaybedildiði bu ortamda hepatektomiden saðlanacak yarar doðal olarak tümörün biyolojik davranýþý ile iliþkili olacaktýr. Örneðin, yavaþ bir ilerleme özelliði gösteren nöroendokrin tümörlerin karaciðer metastazlarýna uygulanan rezeksiyonlar saðkalýma olumlu katký saðlar (5 yýllýk saðkalým %76)13. Ayný þekilde, NKNN tümör grubu içinde sayýlan üreme organlarýna (testisler, overler gibi..) ait kanserlerin de biyolojik davranýþý diðer NKNN tümörlerinkin69 Non-Kolorektal Karaciðer Metastazlarý metastatik NKNN tümör serisidir ki, bu çalýþmada R0 rezeksiyon saðlanabilmesi durumda ekstrahepatik hastalýðýn baðýmsýz bir prognostik rol taþýmadýðý görülmüþtür11. Rezeksiyon ve kemoterapinin yanýsýra modern tedavide deðiþik seçenekler ortaya çýkmýþtýr. Hepatik arter embolizasyonu, hepatik arter infüzyon kemoterapisi ve 'radiofrequency ablation' (RF) bunlardan bazýlarýdýr. Ayrýca, karaciðerdeki lezyonlarýn kriyoterapi ile ablasyonu önerilmiþ ancak morbiditesi yüksek (%20), pratik uygulamasý da teknik olarak zor olduðundan bu yöntem rutin kullanýma girememiþ, laparoskopik ve perkütan olarak uygulanabilen RF, cerrahýn ihtiyacýna daha iyi cevap vermiþtir. Metastatik hastalýklar için uç bir tedavi seçeneði olan karaciðer nakli ise ancak yavaþ ilerleyen bir tümör olarak nöroendokrin tümör metastazlarýnda uygulanmaktadýr. Bu hastalardaki çok merkezli nakil sonuçlarýna göre 5 yýllýk saðkalým %36 olarak bildirilmiþtir18. Nöroendokrin Tümör (NET) Karaciðer Metastazlarýnda Cerrahi Gastrointestinal nöroendokrin tümörler (NET) karaciðere metastaz yapma eðilimi gösterirler. Bunlarýn 2/3'ünde primer tümör tipi karsinoidlerdir. Geri kalan 1/3'ü ise adacýk hücreli neoplaziler, daha ender olmak üzere de gastrinoma ve glukogonoma oluþturur. NET'ler yavaþ ilerleyen tümörlerdir ve etkin bir kemoterapi tedavisi de yoktur. Buna raðmen, tedavi uygulanmamýþ metastazlý hastalarda bile 5 yýllýk saðkalým %40'dýr23. Yavaþ ilerlemelerine karþýlýk bu tümörlerin karaciðer metastazlarý karsinoid sendrom geliþmine neden olur. Hastalardaki klinik gidiþ karaciðer disfonksiyonu, kalp yetmezliði ve ölümle noktalanýr. Karaciðer metastazlarýna uygulanan cerrahi rezeksiyonlar ise hasta saðkalýmýný uzatmaktan çok, hastalarýn hemen hemen yarýsýnda gözlenen hormonal semptomlarýn azaltýlmasýna ve buna baðlý olarak da yaþam kalitesinin yükseltilmesine yöneliktir. Bu yöntemle, semptomatik hastalarýn %90'nýnda ortalama 19.3 ay süre ile iyileþme gözlenmiþtir23. Primer amaç deðilmiþ gibi görünse de rezeksiyon ile 5 yýllýk saðkalým oraný da iyileþmekte, %61'e yükselmektedir24. NET metastazlarýnýn büyük bölümü düzgün sýnýrlý ve büyük lezyonlardýr. Ýntrahepatik damarlarý ve safra yollarýný invaze etmek yerine onlarý iterek etki gösterirler. Bu tip soliter lezyonlarda geride yeterli fonksiyonel karaciðer hacmi kalýyorsa segmentektomiden geniþletilmiþ hepatektomilere kadar farklý rezeksiyon tipleri planlanabilir. Ancak, NET metastazlarý karaciðer içinde çok sayýda ve yaygýn olarak da bulunabilir. Bu durumda, rezeksiyon sýrasýnda geride okült metastaz býrakma riski mevcuttur 23. Soliter lezyonlar için bile böylesi bir riskin bulunduðu düþünülmektedir. Nitekim, nüksler için tekrarlanan cerrahi veya cerrahi dýþý ablasyon teknikleri gerekmektedir. Re-rezeksiyon ve iþlemlerin tekrarlanabilmesi için karaciðer parankimini koruyan cerrahi ya da giriþimsel tedavi anlayýþý önemli hale gelmiþtir. Bu yaklaþýmla, multipl ve bilobar yerleþimli NET metastazlarýnda Preoperatif Deðerlendirme Karaciðerdeki metastazlara yönelik hepatektomi planlanmadan önce fizik muayene, laboratuar verileri, akciðer grafisi, toraks ve abdominal BT, kemik sintigrafisi ve gerekirse PET sintigrafisi gibi görüntüleme yöntemleri kullanýlarak karaciðer dýþý hastalýk bulunup bulunmadýðý dikkatle araþtýrýlmalýdýr. Manyetik rezonans (MR), özellikle de gadolinium ile uygulandýðýnda karaciðer lezyonlarýnýn tespit edilmesi, damarsal yapýlar ve safra yollarý ile olan iliþkinin ortaya konmasý açýsýnda doðruluk oraný yüksek bir yöntemdir19. Karýn içinde ilerlemiþ hastalýðý saptamada kullanýlan tanýsal laparoskopi kavramý gereksiz laparotomileri önlemeyi amaçlamaktadýr. Karýn içinde yaygýn hastalýk ile karþýlaþma olasýlýðý yüksek kiþilere uygulanan tanýsal laparoskopi ile bu hastalarýn %78'inde gereksiz laparotomiden kaçýnýlabilmiþtir20. Ayrýca, peroperatif ultrason kullanýmý sayesinde karaciðer içi anatomi ve patolojiyi hakkýnda daha net bilgi almak, tedavi planýný buna göre yeniden deðerlendirmek mümkün olmaktadýr21. Karaciðer dýþýnda (batýn, akciðer ve kemik gibi) metastaz saptanmasý, cerrahýn hepatik rezeksiyona soðuk bakmasýna neden olsa da bu düþüncesini tamamen engelleyememektedir. Karaciðer ve dýþýndaki metastazlarýn R0 rezeksiyonla çýkarýlabildiði olgularda 5 yýllýk saðkalým oranýnýn %24 bulunmasý bu konunun uygulamaya açýk uçlarýnýn olduðunu göstermektedir22. Bunu destekleyen bir diðer çalýþma da Weitz ve ark.'nýn 173 hastalýk 70 Karademir S bile sitoredüktif rezeksiyon sayesinde uzun süreli ve semptomsuz saðkalým saðlanabilmektedir25. Ancak, hormonal semptomlarýn ortadan kaldýrýlabilmesi %90 sitoredüksiyonun baþarýlmasý ile mümkündür13. Diðer bir seçenek olan 131 I-MIBG ile de uzun süreli semptomatik iyileþme saðlanabilmiþtir38. IFN-α uygulamasý ise, ilacýn anti-tümör etkisinin yetersiz olmasý ve yan etkilerinin çokluðu nedeni ile sýnýrlý kalmýþtýr39. NET'de lokal ablasyon yöntemleri Metastatik NET'de karaciðer nakli Konvansiyonel cerrahi tedavilerin sýnýrlý olmasý nedeni ile birçok nakil merkezi metastatik nöroendokrin tümörler için karaciðer nakline sýcak bakmýþtýr. Ýrrezekabl ve diðer tedavilere yanýt vermeyen semptomatik NET'li gençler uygun hasta profilini oluþturmaktadýr40. Ancak, metastatik hastalýklar için karaciðer nakli hep tartýþmalý olmuþtur. Karaciðerin primer ve diðer sekonder tümörleri ile karþýlaþtýrýldýðýnda çýkarýlamaz NET metastazlarýndaki karaciðer nakil sonuçlarý daha iyidir. Buna raðmen, nakil sonrasý 5 yýllýk saðkalým %36, hastalýksýz saðkalým ise %16 olarak bulunmuþtur17. Diðer bir çalýþmada ise bu oranlar sýrasý ile %47 ve %24'tür41. Sonuçlardan da anlaþýlacaðý gibi, nakil sonrasý ciddi semptomatik palyasyon saðlanmasýna raðmen yýllar içinde nükslerin geliþmekte, uzun süreli kür þansý yakalanamamaktadýr. Bunun nedeni olarak, hastalýðýn geç döneminde, ekstrahepatik yayýlým ortaya çýktýktan sonra nakil uygulanmasýnýn rolü olduðu düþünülmektedir42-45 RF'nin NET metastazlarýnda baþarý ile uygulanabildiði gösterilmiþtir26-28. Ancak, RF ile ablasyonu saðlanan parankim hacminin 4 cm çap ile sýnýrlý kalmasý RF'nin dezavantajýdýr. Buna karþýlýk, perkütan, intaroperatif veya laparoskopik olmak üzere farklý þekillerde ve multipl uygulanabilme avantajlarý vardýr. Yeni teknik geliþmeler sayesinde bugün için tek uygulamada 7 cm çaplý tümörlerin de ablasyonu saðlanabilmektedir29. RF ile NET metastazlý hastalarýn %95'inde semptomlar gerilemiþ, %80'nin de ise ortalama 10 ay süre ile tam kontrol saðlanmýþtýr26. Ekstrahepatik hastalýðýn bulunduðu durumlarda bile RF ablasyonu ile semptomatik rahatlama elde edildiði bildirilmektedir26. RF'nin komplikasyon oraný %5-10, mortalite oraný ise yaklaþýk %0.5'dir30-31. Teknik avantajlarý nedeni ile özellikle takip sýrasýnda geliþen lokal nüks veya yeni metastazlar için uygun bir palyasyon seçeneði olabilir. RF'de de tüm diðer ablasyon yöntemlerinde olduðu gibi karsinoid krizi tetiklenebilir32. Krizin önlenmesi veya tedavisinde oktreotid enjeksiyonu veya uzun etkili somatostatin analoglarý etkilidir33. NET karaciðer metastazlarýnda diðer bir palyatif tedavi seçeneði hepatik arter embolizasyonudur. Bu iþlemle birlikte kemoterapötik ajan da kullanýlabilir. Ýþlemin etkinliði açýsýndan kitlelerin büyük bölümünün iskemik býrakýlacak lobda toplanmýþ olmasý önemlidir. Embolizasyon yöntemi ile hastalarýn %6490'nýnda semptomatik iyileþme saðlanabilmektedir34,35. Ýþleme baðlý mortalite oraný %5 gibi yüksek bir rakam olup iþlem sonrasý farklý þiddetlerde de olsa KCFT ve ateþ yüksekliði görülmektedir36. Non-Kolorektal Non-Nöroendokrin (NKNN) Karaciðer Metastazlarýnda Cerrahi Meme GIS dýþý kanserler içinde en sýk meme kanserlerine karaciðer metastazlarý nedeni ile hepatektomi uygulanmaktadýr. Hepatektomi ile elde edilen 1 ve 2 yýllýk saðkalým oranlarý %60 ve %40'dýr (ortalama 23±7 ay)46. Bunlar, NET ve KRK metastazlarýnda elde edilen hepatektomi sonuçlarýna yakýndýr. Ancak, geç döneme bakýldýðýnda nüks geliþme insidansý KRK'dan daha yüksektir47. Cerrahi sonuçlardaki bu iyileþme, tek baþýna kemoterapi ve endokrin tedavinin 6 ile 14 aylýk saðkalým sonuçlarý ile karþýlaþtýrýldýðýnda daha net görülmektedir48-51. Schneebaum ve ark. tarafýndan sunulan seride 3 farklý tedavi þekli karþýlaþtýrýlmýþ, ortanca saðkalým süreleri sistemik, lokal kemoterapi ve cerrahi için sýrasý ile 5, 25 ve 42 ay bulun- Metastatik NET'de medikal tedavi seçenekleri Lokal tedaviye uygun olmayan yaygýn metastazlý hastalarda sistemik ilaç tedavisi uygulanýr. Bir somatostatin analoðu olan oktreotid, hastalarýn %70'inde semptomatik iyileþme saðlamaktadýr37. 71 Non-Kolorektal Karaciðer Metastazlarý rindeki adezyon moleküllerini indükleyen ve tümör hücrelerindeki proteaz ekspresyonunu artýran IL-1'in bu etki ile tümörün hematojen yayýlýmýna yardýmcý olduðu düþünülmektedir60 Mide kanseri metastazlarýnýn rezeksiyonu 5 yýlda %17'lik bir saðkalým oraný saðlamaktadýr. Bu sonuç, KRK karaciðer metastazlarýnda elde edilen saðkalým sonucunun hemen hemen yarýsýdýr. Bunun, mide tümörlerinin sahip olduðu agresif tümör biyolojisine ve diffüz olarak nüks etme özelliðine baðlý olduðu düþünülmektedir. KRK'dan oldukça düþük kalsa da, ekstrahepatik hastalýðýn bulunmadýðý çýkarýlabilir metastatik mide kanserlerinde hepatektomi ile saðkalýmýn anlamlý düzeyde uzayabildiði iddia edilmektedir61. Daha da ileri gidilerek, senkron ve metakron metastazlar arasýnda anlamlý bir saðkalým farký görülmediðinden, senkron metastaz saptanmasý durumunda da primer tümörün ve karaciðerdeki metastazýnýn ayný anda rezeke edilebileceðini savunan yazarlar mevcuttur61,62. Az sayýda da olsa, bu yaklaþýmla 5 yýldan daha uzun saðkalýmýn saðlanabildiði vakalar bildirilmektedir63. Diðer yandan, bunun tersini savunan, metakron metastazlarýn senkronlara oranla 5 kat daha iyi 5 yýlýk saðkalým (%29) avantajý saðladýðýný bildiren yazarlar da vardýr64-66. Primer tümörün mide serozasýna, çevre lenf nodlarýna ve venöz damarlara invazyonunun hepatektomi sonrasý saðkalýmý anlamlý derece düþürdüðünü bildiren yayýnlara karþýlýk, bazý yazarlar bunu desteklememektedir58,63-65. Diðer bir prognostik parametre de karaciðerdeki metastazlarýn sayý, boyut ve daðýlým durumudur. Metastatik kitlenin tek ve 5 cm'den küçük olmasýnýn rezeksiyon sonrasý saðkalýmda belirgin uzama saðladýðý gösterilmiþtir58,64-67. Özetle, mide kanserinin karaciðer metastazlarýna uygulanacak tedavi þekli halen tartýþmalýdýr. Ekstrahepatik yayýlýmýn bulunduðu vakalarda en uygun tedavi seçeneði kemoterapidir. Cerrahi rezeksiyonun yerine palyatif kemoterapi veya gastrektomi + hepatik arter infüzyon kemoterapisi ile hepatektomiye yakýn veya hepatektomiden daha iyi saðkalým elde edildiði gösterilmiþtir68,69. Metastaz cerrahisi ile beraber hepatik arter infüzyon kemoterapisinin yararýna da deðinilmiþtir70. muþtur52. Ancak, hepatektominin arkasýndan kemoterapinin saðlayacaðý destek unutulmamalýdýr. Çünkü, hepatektomi ile saðlanan sitoredüksiyonun kemoterapinin etkinliðini artýrdýðý düþünülmektedir. Elias ve ark. hepatektomi öncesi ve sonrasý uyguladýklarý kemoterapi ile ortanca saðkalým süresini 38.2 ay, 2 ve 5 yýllýk saðkalým oranlarýný ise %78 ve %24 olarak bildirmiþlerdir53. Meme kanseri metastazlarýna inkomplet hepatik rezeksiyonlar da uygulanmýþ ve alýnan sonuçlar beklendiði gibi kötü olmamýþtýr. Saðlanan sitoredüksiyon sayesinde baþka yerlerdeki mikrometastazlarýn adjuvant kemoterapiye tam yanýt verebildiðine inanýlmaktadýr. Bu nedenle, çýkarýlabilir olduðu sürece meme kanserinin karaciðer metastazlarýnda adjuvan cerrahi rezeksiyon önerilmektedir54. Karaciðer içinde veya dýþýnda hastalýk býrakýlacak olmasýnýn hepatektomiyi engellemeyeceðini savunanlar vardýr ki bu yazarlar kendi pratiklerinde, radyoterapi ile kontrol altýna alýnan kemik metastazlý hastalarda bile karaciðer rezeksiyonu uygulamýþlardýr54,55. Birçok çalýþmada prognostik parametreler deðerlendirilmiþtir. Hastalýksýz intervalin önemi konusunda net bir veri yoktur. Metastazlarýn sayý ve boyutlarýnýn prognostik olmadýðý görüþü mevcuttur.48,54. Lenf nodu invazyonu konusunda da tam bir görüþ birliði yoktur. Prognostik bir parametre olarak görenlerin yanýnda55,56 lenf yolu pozitifliðinin saðkalým sonuçlarýný etkilemediðini iddia edenler de vardýr54. Primer hastalýðýn evresinin saðkalýma etkili olmadýðý düþünülmektedir54. Cerrahi sýnýr konusu da net deðildir. Negatif olmasýnýn anlamlý katký saðladýðýný savunanlarýn yanýnda fark yaratmadýðýný bildirenler de vardýr54,57. Mide Küratif gastrektomiden sonraki 2 yýl içinde hastalarýn %13'ünde karaciðer metastazý ile karþýlaþýlmaktadýr. Ancak, bu vakalarýn çoðunda metastazlar multifokal yerleþmiþ ve peritona yayýlým yapmýþ durumdadýr. Bu nedenle de, ancak %10'nunda küratif rezeksiyon uygulanabilmektedir58. Primer tümörün mide subserozasý ve lenf nodlarýný tutmasý metastaz geliþmesi açýsýndan önemlidir59. Ayrýca, tümöral IL-1 ekspresyonunun da karaciðere metastaz geliþme riskini artýrdýðý öne sürülmektedir. Damar endotel hücrele72 Karademir S Sarkomlar 8. Gastrointestinal stromal tümör (GIST) ya da intestinal leyomyosarkom kaynaklý metastazlar karaciðer parankimi içinde çok sayýda ve diffüz yayýlým özelliðine sahiptir. Bu nedenle çoðu vaka inoperabl olarak deðerlendirilmekte ve ancak %26'sýnda komplet bir rezeksiyon uygulanabilmektedir17. Komplet rezeksiyon uygulanabilen vakalardaki 5 yýllýk saðkalým oraný ise deðiþik serilerin sonuçlarýna göre ortalama %25 civarýndadýr17,71-73. Bu serilerde aranan prognostik faktörlerden ikisi ön plana çýkmýþtýr. Bunlardan biri hastalýksýz intervalin 24 aydan daha uzun olmasý, diðeri ise komplet (R0) rezeksiyon uygulanabilmesidir17. Buna raðmen, hepatik rezeksiyon sonrasý bu tümörlerin nüksetme riski oldukça yüksektir71-73. Nükselerin büyük bölümü de yine karaciðerde görülmektedir. Bu da hastalarýn yaþam konforunu ciddi olarak bozan rerezeksiyon uygulamalarýný gündeme getirmektedir. Cerrahinin uygulanamadýðý durumlarda semptomatik tümörlere ya da tümör yükünü azaltmak üzere hepatik arter embolizasyonu (HAE) uygulanmaktadýr. HAE, hipervaküler olma özelliði taþýyan sarkomlarda palyasyon saðlayabilir ancak saðkalýma etkisi yoktur. Bugün, yeni ve etkin kemoterapötik ajanlar sayesinde GIST'lerin tedavisinde dramatik bir noktaya gelinmiþtir. Özellikle c-kit tirozin kinaz aktivitesini inhibe eden imatinib ile bu tümörlerin ilk aþamada medikal tedavisi mümkün olmakta, metastazlarýnda ise rezeksiyon sonrasý nüks riski anlamlý ölçüde azalmaktadýr74. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997;15:938-46. Scheele J, Stang R, Altendorf-Hofmann A, et al. Resection of colorectal liver metastases. World J Surg 1995;19:59-71. Schlag P, Hohenberger P, Herfarth C. Resection of liver metastases in colorectal cancer-competitive analysis of treatment results in synchronous versus metachronous metastases. Eur J Surg Oncol 1990;16:360-5. DeMatteo RP, Fong Y, Jarnagin WR, et al. Recent advances in hepatic resection. Semin Surg Oncol 2000;19:200-74. Melendez JA, Arslan V, Fischer ME, et al. Perioperative outcomes of major hepatic resections under low central venous pressure anesthesia: blood loss, blood transfusion, and the risk of postoperative renal dysfunction. J Am Coll Surg 1998;187:620-25. DeMatteo RP, Palese C, Jarnagin WR, et al. Anatomic segmental hepatic resection is superior to wedge resection as an oncologic operation for colorectal liver metastases. J Gastrointest Surg 2000;4:178-84 Jarnagin WR, Gonen M, Fong Y, et al. Improvement in operative outcome after hepatic resection: analysis of 1,803 consecutive cases over the past decade. Ann Surg 2002;236:397-406. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 73 Choti MA, Bowman HM, Pitt HA, et al. Should hepatic resections be performed at high-volume referral centers? J Gastrointest Surg 1998;2:11-20. Fong Y, Blumgart LH. Hepatic colorectal metastasis: current status of surgical therapy. Oncology 1998;12:1489-98. Sugarbaker PH. Metastatic inefficiency: the scientific basis for resection of liver metastases from colorectal cancer. J Surg Oncol Suppl 1993;3:158-60. Weitz J, Blumgart LH, Fong Y, et al. Partial hepatectomy for metastases from noncolorectal, nonneuroendocrine carcinoma. Ann Surg 2005;241:269-76. Mizuno N, Kato Y, Izumi Y, et al. Importance of hepatic firstpass removal in metastasis of colon carcinoma cells. J Hepatol 1998;28:865-77. Chamberlain RS, Canes D, Brown KT, et al. Hepatic neuroendocrine metastases: does intervention alter outcomes? J Am Coll Surg 2000;190:432-45. Elias D, Cavalcanti de Albuquerque A, Eggenspieler P, et al. Resection of liver metastases from a noncolorectal primary: indications and results based on 147 monocentric patients. J Am Coll Surg 1998;187:487-93. Harrison LE, Brennan MF, Newman E, et al. Hepatic resection for noncolorectal, nonneuroendocrine metastases: a fifteen-year experience with ninety-six patients. Surgery 1997;121:625-32. Laurent C, Rullier E, Feyler A, et al. Resection of noncolorectal and nonneuroendocrine liver metastases: late metastases are the only chance of cure. World J Surg 2001;25:1532-6. DeMatteo RP, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to the liver. Ann Surg 2001;234:540-8. Le Treut YP, Delpero JR, Dousset B, et al. Results of liver transplantation in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors. Ann Surg 1997;225:355-64. Vassiliades VG, Foley WD, Alarcon J, et al. Hepatic metastases: CT versus MRimaging at 1.5T. Gastrointest Radiol 1991;16:159-63. Potter MW, Shah SA, McEnaney P, et al. A critical appraisal of laparoscopic staging in hepatobiliary and pancreatic malignancy. Surg Oncol 2000;9:103-10. Castaing D, Kunstlinger F, Habib N, et al. Intraoperative ultrasonographic study of the liver. Methods and anatomic results. Am J Surg 1985;149:676-82. Lang H, Nussbaum KT, Weimann A, Raab R. Liver resection for non-colorectal, non-neuroendocrine hepatic metastases. Chirurg 1999;70:439-46. Que FG, Sarmiento JM, Nagorney DM. Hepatic surgery for metastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors. Cancer Control 2002;9:67-79. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al. Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival. J Am Coll Surg 2003;197:29-37. McEntee GP, Nagorney DM, Kvols LK, et al. Cytoreductive hepatic surgery for neuroendocrine tumors. Surgery 1990;108:1091-6. Berber E, Flesher N, Siperstein AE. Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases. World J Surg 2002;26:985-90 Wessels FJ, Schell SR. Radiofrequency ablation treatment of refractory carcinoid hepatic metastases. J Surg Res 2001;95:8-12. Meij V, Zuetenhorst JM, van Hillegersberg R, et al. Local treatment in unresectable hepatic metastases of carcinoid tumors: Experiences with hepatic artery embolization and radiofrequency ablation. World J Surg Oncol 2005;3:75 Veenendaal LM, de Jager A, Stapper G, et al. Multiple fiber laser-induced thermotherapy for ablation of largeintrahepatic tumors. Photomed Laser Surg 2006;24:3-9. Henn AR, Levine EA, McNulty W, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic metastases for symptomatic relief Non-Kolorektal Karaciðer Metastazlarý 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. of neuroendocrine syndromes. AJR Am J Roentgenol 2003;181:1005-10. Curley SA, Marra P, Beaty K, et al. Early and late complications after radiofrequency ablation of malignant liver tumors in 608 patients. Ann Surg 2004;239:450-8. Wettstein M, Vogt C, Cohnen M, et al. Serotonin release during percutaneous radiofrequency ablation in a patient with symptomatic liver metastases of a neuroendocrine tumor. Hepatogastroenterology 2004;51:830-2. Warner RR, Mani S, Profeta J, et al. Octreotide treatment of carcinoid hypertensive crisis. Mt Sinai J Med 1994;61:349-55 Schell SR, Camp ER, Caridi JG, et al. Hepatic artery embolization for control of symptoms, octreotide requirements, and tumor progression in metastatic carcinoid tumors. J Gastrointest Surg 2002;6:664-70. Carrasco CH, Charnsangavej C, Ajani J, et al. The carcinoid syndrome: palliation by hepatic artery embolization. AJR Am JRoentgenol 1986;147:149-54. Kress O, Wagner HJ, Wied M, et al. Transarterial chemoembolization of advanced liver metastases of neuroendocrine tumors-a retrospective single-center analysis. Digestion 2003;68:94-101. Jacobsen MB, Hanssen LE. Clinical effects of octreotide compared to placebo in patients with gastrointestinal neuroendocrine tumours. Report on a double-blind, randomized trial. J Intern Med 1995;237:269-75. Safford SD, Coleman RE, Gockerman JP, et al. Iodine-131 metaiodobenzylguanidine treatment for metastatic carcinoid. Cancer 2004;101:1987-93. Faiss S, Pape UF, Bohmig M, et al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 2003;21:2689-96. Florman S, Toure B, Kim L, et al. Liver transplantation for neuroendocrine tumors. J Gastrointest Surg 2004;8:208-12. Lehnert T. Liver transplantation for metastatic neuroendocrine carcinoma. Transplantation 1998;66:1307-12 Makowka L, Tzakis AG, Mazzaferro V, et al. Transplantation of the liver for metastatic endocrine tumors of the intestine and pancreas. Surg Gynecol Obstet 1989;168:107-11. Arnold JC, O'Grady JG, Bird GL, et al. Liver transplantation for primary and secondary hepatic apudomas. Br J Surg 1989;76:248-9. Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, et al. Metastatic endocrine tumors: medical treatment, surgical resection, or liver transplantation. World J Surg 1996;20:908-14. Lang H, Oldhafer KJ, Weimann A, et al. Liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors. Ann Surg 1997;225:347-54. Benevento A, Boni L, Frediani L, et al. Result of liver resection as treatment for metastases from noncolorectal cancer. J Surg Oncol 2000;74:24-9. Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999;230:309-18. Yoshimoto M, Tada T, Saito M, et al. Surgical treatment of hepatic metastases from breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2000;59: 177-84. Kiang DT, Kennedy BJ, Younger J, et al. Alternating chemotherapy regimens for patients with metastatic breast cancer. A pilot study based on tumor marker kinetics. Cancer and Leukemia Group B. Cancer 1995;75:826-30. Pouillart P, Jouvert M, Palangie T, et al. Hepatic metastases in cancer of the breast. Analysis of parameters acting in response to chemotherapy. Ann Gastroenterol Hepatol 1985;21:87-90. Piccart M. Docetaxel: a new defence in the management of breast cancer. Anticancer Drugs 1995;6:7-11. Schneebaum S, Walker M, Young D, et al. The regional treat- 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 74 ment of liver metastases from breast cancer. J Surg Oncol 1994;55:26-32. Elias D, Lasser PH, Montruccoli D, et al. Hepatectomy for liver metastases from breast cancer. Eur J Surg Oncol 1995; 21:510-3. Elias D, Maisonnette F, Druet-Cabanac M et al. An attempt to clarify indications for hepatectomy for liver metastases from breast cancer. Am J Surg 2003;185:158-64. Pocard M, Pouillart P, Asselain B, et al. Hepatic resection for breast cancer metastases: results and prognosis (65 cases). Ann Chir 2001;126:413-20. Maksan SM, Lehnert T, Bastert G, et al. Curative liver resection for metastatic breast cancer. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 209-12. Raab R, Nussbaum KT, Werner U, et al. Liver metastases in breast carcinoma. Results of partial liver resection. Chirurg 1996;67:234-37. Sakamoto Y, Ohyama S, Yamamoto J, et al. Surgical resection of liver metastases of gastric cancer: An analysis of a 17-year experience with 22 patients. Surgery 2003;133:507-11. Marrelli D, Rovello F, De Stefano A, et al. Risk Factors for Liver Metastases After CurativeSurgical Procedures for Gastric Cancer: A Prospective Study of 208 Patients Treated with Surgical Resection. J Am Coll Surg 2004;198:51-58. Tomimatsu S, Ichikura T, Mochizuki H. Significant correlation between expression of interleukin-1 alpha and liver metastases in gastric cancer. Cancer 2001; 91: 1272-76. Kunieda K, Saji S, Sugiyama Y, et al. Evaluation of treatment for synchronous hepatic metastases from gastric cancer with special reference to long-term survivors. Surg Today 2002; 32: 587-93. Saito A, Korenaga D, Sakaguchi Y, et al. Surgical treatment for gastric carcinomas with concomitant hepatic metastasis. Hepatogastroenterology 1996; 43: 560-4. Ochiai T, Sasako M, Mizuno S, et al. Hepatic resection for metastatic tumours from gastric cancer : analysis of prognostic factors. Br J Surg 1994;81:1175-8. Ambiru S, Miyazaki M, Ito H, et al. Benefits and limits of hepatic resection for gastric metastases. Am J Surg 2001;18:279-83. Okano K, Maeba T, Ishimura K, et al. Hepatic resection for metastatic tumors from gastric cancer. Ann Surg 2002; 235:86-91. Imamura H, Matsuyama Y, Shimada R, et al. A study of factors influencing prognosis after resection of hepatic metastases from colorectal and gastric carcinoma. Am J Gastroenterology 2001;96:3178-84. Shirabe K, Shimada M, Matsumata T, et al. Analysis of the prognostic factors for liver metastasis of gastric cancer after hepatic resection: a multi-institutional study of the indications for resection. Hepatogastroenterology 2003;50:1560-3. Taniguchi H, Takahashi T, Sawai K, et al. Comparison in survival between hepatic metastases of gastric and colorectal cancers. Hepatogastroenterology 1997;44:897-900. Rafique M, Adachi W, Kajikawa S, et al. Management of gastric cancer patients with synchronous hepatic metastasis: a retrospective study. Hepatogastroenterology 1995;42:666-71. Kunieda K, Saji S, Sugiyama Y, et al. Evaluation of Treatment for Synchronous Hepatic Metastases from Gastric Cancer with Special Reference to Long-Term Survivors. Surg Today 2002;32:587-93. Nunobe S, Sano T, Shimada K, et al. Surgery including liver resection for metastatic gastrointestinal stromal tumors or gastrointestinal leiomyosarcomas. Jpn J Clin Oncol 2005; 35: 338-41. Shima Y, Horimi T, Ishikawa T, et al. Aggressive surgery for liver metastases from gastrointestinal stromal tumors. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2003;10:77-80. Lang H, Nussbaum KT, Kaudel P, et al. Hepatic metastases from leiomyosarcoma: a single-center experience with 34 liver resections during a 15-year period. Ann Surg 2000;231:500-5. Sanborn RE, Blanke CD. Gastrointestinal stromal tumors and the evolution of targeted therapy. Clin Adv Hematol Oncol 2005;3:647-57. Türk HPB 2007 Cilt 3 Sayý 2 Derleme Kolorektal Kanserlerin Karaciðer Metastazlarýnda Cerrahi Tedavi Türk HPB Ýbrahim Astarcýoðlu, Tarkan Ünek Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Hepatopankreatobiliyer Cerrahi Birimi, ÝZMÝR Özet Kolorektal kanser (KRK), insanlarda en sýk görülen solid tümörlerden biridir ve Batý ülkelerinde kanser nedeniyle oluþan ölümlerin yaklaþýk olarak %10'undan sorumlu tutulmaktadýr. Karaciðer kolorektal kanserin en sýk uzak metastaz yaptýðý organdýr. Kolorektal kanserli hastalarýn yaklaþýk yarýsýnda hastalýðýn gidiþatý sýrasýnda karaciðere metastaz olmaktadýr. Cerrahi tedavi, kolorektal kanserin karaciðer metastazlarý için kür olasýlýðý olan tek tedavi þeklidir. Saptanabilen tüm karaciðer metastazlarý için karaciðer rezeksiyonu sonrasý 5 yýllýk saðkalým % 26-51 olarak saptanmýþtýr. Ancak kolorektal kanserin karaciðer metastazý olan hastalarýn sadece % 25'i karaciðer rezeksiyonu için aday olabilmektedir. Anahtar kelimeler: karaciðer metastazlarý, karaciðer rezeksiyonu Surgical Treatment of Colorectal Liver Metastases Summary Colorectal cancer is one of the commonest solid tumors in humans and is responsible for approximately 10 % of cancer deaths in the Western world. The liver is the commomest site of distant metastasis of colorectal cancer and nearly half of the patients with colorectal cancer ultimately develop liver involved during the course of disease. Surgery is the only therapy that offers the possibility of cure for patients with hepatic metastasis of colorectal cancer. Five-year survival rates after liver resection of all detectable liver metastases can be up to 26-51 %. Unfortunately, only 25 % of patients with colorectal liver metastases are candidates for liver resection. Key words: liver metastases, liver resection karaciðer metastazý ortaya çýkmaktadýr. Bu hastalarýn yaklaþýk %25'inde karaciðer tutulumu, hastalýðýn saptandýðý anda ortaya çýkmaktayken (senkron metastaz), yaklaþýk %75 hastada ise karaciðer tutulumu, primer KRK'nýn rezeksiyonundan sonraki 5 yýllýk bir dönemde görülmektedir (metakron metastaz)3,4. Tedavi uygulanmayan KRK karaciðer metastazlarýnda median yaþam beklentisi 5-10 aydýr3,4. Bu hastalarda 3 yýllýk saðkalým Giriþ Kolorektal kanser (KRK), insanlarda en sýk görülen solid tümörlerden biridir ve Batý ülkelerinde kanser nedeniyle oluþan ölümlerin yaklaþýk olarak %10'undan sorumlu tutulmaktadýr1,2. Karaciðerin metastatik tümörlerinin %75-80'i KRK kökenlidir. Karaciðer, KRK'nýn hematojen yolla oluþan metastazlarýnýn en sýk görüldüðü organdýr3. Kolorektal kanserli olgularýn yaklaþýk %50'sinde Ýbrahim ASTARCIOÐLU, Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalý Hepato-pankreatobiliyer Cerrahi Birimi, Balçova, ÝZMÝR ibrahim.astarcioglu@deu.edu.tr 59 Kolorektal Kanserlerin Karaciðer Metastazlarýnda Cerrahi Tedavi Tablo 1. Fong ve arkadaþlarý tarafýndan KRK karaciðer metastazlarý için önerilen prognostik faktörler - Karaciðer dýþý metastaz varlýðý Rezeksiyon sýnýrýnda tümör olmasý Primer tümörde lenf nodu tutulumu olmasý Primer tümörün çýkarýlmasý ile karaciðer metastazýnýn oluþmasý arasýnda geçen sürenin <12 ay olmasý Karaciðerdeki en büyük metastatik kitlenin >5 cm olmasý Birden çok karaciðer metastazýnýn varlýðý CEA >200 ng/dL tiplerinde prognoz ayný olmamaktadýr. Bu nedenle hastalarýn prognozlarýný gösterebilecek skorlama sistemlerinin geliþtirilebilmesi amacýyla çeþitli araþtýrmalar yapýlmýþtýr. Bu konudaki ilk çalýþma, 1996'da Nordlinger ve ark. tarafýndan KRK'nýn karaciðer metastazý nedeniyle potansiyel küratif karaciðer rezeksiyonu yapýlan 1568 hastanýn verilerinin çok merkezli olarak toplandýðý çalýþmadýr. Bu çalýþmada hastalar yedi risk faktörüne (yaþ >60, en büyük metastazýn boyutu >5 cm, karsinoembriyonik antijen (CEA) düzeyi >30 ng/mL, primer tümörün evresi, primer tümörle karaciðer metastazýnýn oluþmasý arasýnda geçen süre <2 yýl, karaciðer metastazlarýnýn sayýsý >4, rezeksiyon sýnýrý <1 cm) göre düþük, orta ve yüksek riskli gruplara ayrýlmýþlardýr. Her bir risk faktörünün pozitifliði 1 puanla deðerlendirilmiþ ve 0-2 puan düþük risk grubunu, 3-4 puan orta risk grubunu ve 5-7 puan da yüksek risk grubunu oluþturmuþtur. Bu risk gruplarýnda 2 yýllýk yaþam beklentisi sýrasýyla %79, %60 ve %43 olarak bulunmuþtur9. Daha sonra Fong ve ark. tarafýndan 19851998 yýllarý arasýnda Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi'nde ameliyat edilen 1001 KRK karaciðer metastazlý hastanýn sonuçlarýndan yola çýkýlarak yeni prognostik kriterler ortaya atýlmýþtýr3,5. Bu çalýþma tek merkezli en büyük kapsamlý çalýþma olmasý açýsýndan dikkat çekicidir. Buna çalýþmaya göre yedi prognostik faktör saptanmýþtýr (Tablo 1). Bu prognostik faktörlerden ilk ikisi karaciðer metastazýnýn ameliyatý sonrasýnda saptanabilirken, son beþ prognostik faktör ise karaciðer metastazýnýn ameliyatý öncesinde belirlenebilmektedir. Bu çalýþmada her bir prognostik faktörün varlýðý bir puanla deðerlendirilmiþ, sýfýr puan varlýðýnda 5 yýllýk saðkalým %60 olurken, beþ puan varlýðýnda ise bu oran %14 olarak saptanmýþtýr. %20 ve 5 yýllýk saðkalým ise %1-2'dir3,4. Jaffe ve ark. tarafýndan 1968'de yapýlan bir çalýþmada median yaþam beklentisi 5 ay olarak saptanýrken, 5 yýl yaþayan hiç hasta olmadýðý bildirilmiþtir3. Kolorektal kanserli hastalarýn yaklaþýk %50'sinde ölüm nedeni karaciðer metastazlarýdýr2. Karaciðer rezeksiyonu, günümüzde KRK'nýn karaciðer metastazlarýnda tek potansiyel küratif tedavi seçeneði olma özelliðini korumaktadýr1-5. Tek ya da çoðul karaciðer metastazlarýnýn rezeksiyonu sonrasý 5 yýllýk yaþam beklentisi %26-51 olarak bildirilmektedir1-5. Cerrahi teknik ve ek tedavi yöntemlerindeki (neoadjuvan kemoterapi, portal ven embolizasyonu, planlý iki evreli hepatektomi, vb.) ilerlemeler sayesinde karaciðer rezeksiyonunun potansiyel adaylarý da giderek artmaktadýr4. Ancak tüm bu ilerlemelere karþýn günümüzde KRK'nýn karaciðer metastazlarýnda hastalarýn sadece %2030'u potansiyel küratif karaciðer rezeksiyonu için aday olmaktadýrlar1,2,4. Çoðu hastada metastazlarýn sayýsý, büyüklüðü, yerleþimi ve hastanýn karaciðer rezervlerindeki yetersizlik karaciðer rezeksiyonunu olanaksýz hale getirmektedir5. Son yýllarda KRK karaciðer metastazlarý için yapýlan karaciðer rezeksiyonlarý birçok merkezde oldukça güvenli bir þekilde uygulanmaktadýr. Birçok seride mortalite %5'in altýnda (%0-6.6) bildirilmektedir4,5. Radikal karaciðer rezeksiyonu sonrasý median yaþam beklentisi 33-46 ay ve 5 yýllýk yaþam beklentisi ise %25-44 olmaktadýr4-8. Prognostik Deðerlendirme Kolorektal kanser metastazý olan hastalarýn tümü TNM evrelemesine göre Evre IV olarak deðerlendirilmektedir. Ancak karaciðer metastazý olan hastalarýn hepsini ayný grupta deðerlendirmek uygun bir yaklaþým deðildir3. Farklý karaciðer metastaz 60 Astarcýoðlu Ý ve ark. Jaeck ve ark. tarafýndan yapýlan bir çalýþmada karaciðer rezeksiyonu sonrasý karaciðer pedikül lenf tutulumu olan hastalarda tutulum olmayan hastalara oranla 3 yýllýk saðkalým oldukça düþük bulunmuþtur (%19'a karþý %62). Bu çalýþmada KRK karaciðer metastazýnýn R0 rezeksiyonundan sonra hepatoduodenal ve retropenkreatik lenf nodu tutulumunda prognozun hepatik arter ve çöliak trunk çevresi lenf tutulumuna oranla daha iyi bir 3 yýllýk saðkalým saðladýðý saptanmýþtýr (% 38'e karþý %0)14-15. Cerrahi rezeksiyon sýnýrýnda tümör varlýðý birçok çalýþmada olumsuz prognostik kriterlerin baþýnda gelmektedir. Ancak karaciðer rezeksiyonu öncesinde bunun saptanmasý olasý olmamaktadýr. Elias ve ark. tarafýndan yapýlan bir çalýþmada rezeksiyon sýnýrý 1 cm'den büyük hastalarda 5 yýllýk saðkalým oraný %42, rezeksiyon sýnýrý 1 cm'den küçük olgularda %25 olarak belirtilirken, cerrahi sýnýrý pozitif olan hastalarda bu oran %0 olmuþtur16. Buna karþýt olarak Pawlik ve ark. tarafýndan yayýnlanan, 557 hastayý kapsayan çok merkezli bir çalýþmada rezeksiyon sýnýrý 1 cm ve daha fazla olan hastalarda 5 yýllýk saðkalým %63.8 olarak bulunmuþ, ancak rezeksiyon sýnýrýnýn geniþliði 1 cm altýnda olan ya da rezeksiyon sýnýrý pozitif olan hastalarla 1 cm'den fazla olan hastalar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir fark saptanmamýþtýr. Cerrahi sýnýr pozitif olan hastalarda bile 5 yýllýk saðkalým %17.1 olarak bulunmuþtur17. Seifert ve ark. tarafýndan yapýlan bir çalýþmada ise negatif cerrahi sýnýrlara ulaþabilmek için pozitif rezeksiyon sýnýrý beklenen hastalarda rezeksiyon sýnýrýna kriyoterapi önerilmektedir18. Ancak bu konuda yeterli çalýþma bulunmamaktadýr. Wanebo ve ark. tarafýndan yapýlan bir çalýþmada ise üç ve daha çok metastaz varlýðýnda hastalýksýz yaþam beklentisinin tek ya da iki metastaza oranla daha kötü olduðu gösterilmiþtir10. Bu nedenle teknik olarak uygun olsa bile dört ve daha fazla metastaz varlýðýnda karaciðer rezeksiyonu önerilmemiþtir. Buna karþý görüþ olarak Minagawa ve ark. tarafýndan yapýlan bir çalýþmada 235 karaciðer metastazý olan hasta ameliyat edilmiþ, bunlardan 53 (%22.6) tanesinin dört ve daha fazla metastazý olduðu ve bunlarýn 10 yýllýk saðkalým %29 olarak saptandýðý belirtilerek neredeyse tek metastazý olan hastalarla eþit bir oran saptandýðý rapor edilmiþtir11. Bu nedenle günümüzde kabul edilen genel görüþ, teknik ve anatomik olarak uygun olan olgularda yeterli bir karaciðer rezeksiyonu yapýlabiliyorsa metastaz sayý ve boyutunun prognozu kötüleþtirmediði yönündedir. Son yýllarda neoadjuvan kemoterapiye yanýt verme oraný karaciðer rezeksiyonu sonrasý KRK karaciðer metastazlý hastalarýn deðerlendirilmesinde yeni bir prognostik faktör olarak ele alýnmaktadýr12. Karaciðer Rezeksiyonunun Kontrendikasyonlarý Kolorektal kanserin karaciðer metastazlarýnda prognostik faktörler iki açýdan önem taþýmaktadýr. Bunlardan ilki hastanýn prognozunun saptanmasý, diðeri de karaciðer rezeksiyonu için en uygun hastalarýn seçimidir. Birçok çalýþmada üç bulgunun varlýðý karaciðer rezeksiyonu için mutlak ya da görece faktör olarak görülmektedir. Bunlar: Karaciðer dýþýnda metastatik hastalýðýn bulunmasý, karaciðer pedikülünde lenf nodu tutulumu ve rezeksiyon sýnýrýnýn 1 cm'in altýnda olmasýdýr5. Elias ve ark. tarafýndan yapýlan bir çalýþmada 84 karaciðer dýþý (akciðer, over ve karaciðer pedikül lenf nodu) metastazý olan hastaya eþ zamanlý olarak hem karaciðer dýþý metastazýn rezeksiyonu hem de karaciðer rezeksiyonu uygulanmýþ ve 5 yýllýk saðkalým oraný %28 olarak saptanmýþtýr. Ayný çalýþmada karaciðer dýþý hastalýðý olmayan 224 hastaya uygulanan karaciðer rezeksiyonu sonrasý ayný oran %34 olarak bulunmuþtur. Bu çalýþmada metastazlarýn yeri ile karþýlaþtýrýldýðýnda toplam metastaz sayýsýnýn daha güçlü bir negatif prognostik önem taþýdýðý da gösterilmiþtir13. Karaciðer Rezeksiyonu Öncesi Deðerlendirme Kolorektal kanserin karaciðer metastazlarýnda karaciðer rezeksiyonu açýsýndan hastalar genel týbbi durumlarý, karaciðer dýþý metastazlarýn yaygýnlýðý ve karaciðer metastazlarýnýn çýkarýlabilirliði açýsýndan deðerlendirilmelidir3-5. A. Hastalarýn deðerlendirilmesi Ameliyat ile ilgili riskler, diðer büyük karýn ameliyatlarýndaki riskler ile benzerdir. Karaciðer re61 Kolorektal Kanserlerin Karaciðer Metastazlarýnda Cerrahi Tedavi zeksiyonu yapýlacak olan hastalar kalp ve dolaþým sistemi ile akciðerler komplikasyonlarý açýsýndan oldukça risk altýndadýrlar . Özellikle üst karýn kesileri nedeniyle oluþan ameliyat sonrasý aðrý sonucu hastanýn yetersiz solunumu nedeniyle akciðerlerde atelektazi, plevral sývý birikimi ve pnömoni oluþabilir. Bu durum sað subkostal kesilerden kaçýnýlarak ve üst orta hat kesileri kullanýlarak azaltýlabilir3. Ancak bu durum ameliyat sýrasýnda karaciðerin yeterli ekspojuruna izin vermeyebilir. Bu hastalarda ameliyat sýrasýnda oluþan büyük damar içi sývý kaymalarý ve elektrolit dengesizlikleri kalpte iskemi ve aritmilere zemin hazýrlayabilir3. Hastalarda altta yatan bir karaciðer hastalýðý yoksa karaciðerin parankimal iþlevlerini ölçen tetkiklere gerek yoktur4-5. Hepatomegali, asit ve sarýlýk varlýðýnda karaciðerin altta yatan karaciðer hastalýðý ya da tümör tarafýndan büyük ölçüde parankimal doku kaybýna uðramýþ olduðu düþünülmeli ve uygun tetkikler kullanýlarak karaciðer parankim iþlevleri deðerlendirilmelidir3. ne oranla oldukça ucuz bir taný aracý olmasýna raðmen karaciðerdeki tümörler hakkýnda sayý, boyut yayýlým ve çevre anatomik yapýlarla kitleler arasýndaki iliþkiyi göstermesi bakýmýndan oldukça kullanýþlýdýr. Ancak US, yapan kiþiye baðýmlý bir tetkiktir. Deneyimli ellerde karaciðer içindeki küçük kitleler bile yüksek duyarlýlýkla saptanabilir3-5. Doppler ultrasonografi, tümörlerin hiler damarsal yapýlar, hepatik venler, inferior vena kava (IVK)'yla iliþkisini göstermesi bakýmýndan birçok hastada anjiografiye olan gereksinimi azaltmýþtýr3. 2. Bilgisayarlý tomografi Bilgisayarlý tomografi (BT), KRK karaciðer metastazlarýnda evreleme açýsýndan büyük bir öneme sahiptir. Bilgisayarlý tomografi toraksý, abdomeni ve pelvisi kapsamalýdýr. Karaciðerin deðerlendirilmesinde en uygun görüntüler portal fazda saðlanmaktadýr3. Metastatik karaciðer kitleleri, damarsal açýdan zengin olmadýklarý için arteriyel fazda görülmeleri oldukça zordur. Arteriyel fazda benign kitleler (hemanjiom) daha belirgin hale gelmektedir. Arteriyel fazda karaciðerin arteriyel anatomisi görülmekte ve bu da hepatik arteriyel infüzyon pompasýnýn yerleþtirilmesi için rehber olmaktadýr. Kolorektal kanserin karaciðer metastazlarýnda BT incelemesi üç fazda uygulanmalý ve kesit kalýnlýðý 5-7 mm arasýnda olmalýdýr3. B. Karaciðer rezeksiyonu öncesi biyopsi Ýnce iðne aspirasyon biyopsisi (ÝÝAB) sonrasý elde edilen sitolojik materyal karaciðer tümörlerinin tanýsýnda en iyi tanýmlanmýþ yaklaþým olarak kabul edilmektedir. Tümörün iðne hattý boyunca yayýlmasý son derece nadir olarak görülmektedir (%0.003-0.07)5. Ancak buna karþýt olarak %10-19 gibi yüksek oranlar veren yayýnlar da bulunmaktadýr19-20. Bunun dýþýnda karaciðer rezeksiyonu öncesi ÝÝAB yapýlan hastalarda yapýlmayanlara oranla daha kötü bir uzun dönem saðkalým bildirilmektedir19. Rezeksiyon öncesi ÝÝAB yapýlmasýnýn potansiyel yararý metastaz açýsýndan kuþkulu kitlelerin deðerlendirmesidir. Ancak benign karaciðer kitleleri ile metastazlarýn karýþmasý günümüzde uygulanan görüntüle yöntemleri ile son derece nadirdir5. Bugün için kabul edilen görüþ KRK karaciðer metastazlarýnda karaciðer rezeksiyonu öncesinde ÝÝAB yapýlmamasý yönündedir5. 3. Manyetik rezonans görüntüleme Manyetik rezonans görüntüleme (MR), karaciðer kitlelerinin tanýnmasýnda ve karaciðerin damarsal yapýlarý ve biliyer kanallar (MR kolanjiopankreatografi) ile olan iliþkilerinin saptanmasýnda büyük öneme sahiptir. Manyetik rezonans görüntüleme, özellikle hemanjioma, adenoma ve fibronodüler hiperplazi gibi benign kitlelerin tanýsýnda ve yaðlý karaciðer içinde metastatik kitlelerin tanýmlanmasýnda önem taþýr. Bu nedenle diðer görüntüleme yöntemleri ile ayrýmý yapýlamayan; obesite, diabetes mellitus, metabolik nedenler ve kemoterapi sonrasý yaðlý karaciðer olan hastalarda mutlaka yapýlmalýdýr 3. Özellikle yaðlý karaciðeri, CEA yüksekliði olan ve BT ile metastaz ayrýmý yapýlamayan KRK karaciðer metastazý þüphesi olan hastalarda MR yapýlmalýdýr3. C. Karaciðer rezeksiyonu öncesinde görüntüleme yöntemlerinin rolü 1. Ultrasonografi Ultrasonografi (US), diðer görüntüleme yöntemleri62 Astarcýoðlu Ý ve ark 4. Karaciðer anjiografisi ve bilgisayarlý tomografi portografi Bilgisayarlý tomografi ve MR ile yapýlan anjiografi incelemelerinden sonra konvansiyonel anjiografi daha az kullanýlan bir taný yöntemi haline gelmiþtir. Günümüzde anjiografi için ana endikasyon BT portografi sýrasýndaki uygulamadýr3. Bilgisayarlý tomografi portografide kontrast madde superior mezenterik artere doðrudan anjiografi yoluyla verilmektedir. Daha sonra portal fazda BT kesitleri ile alýnmakta ve bu durumda küçük metastatik kitleler daha duyarlý bir þekilde görülebilmektedir. Ancak invazif bir taný aracý olmasý yanýnda karaciðerdeki perfüzyon defektlerinin varlýðýnda yararý sýnýrlý hale gelmektedir. Bununla birlikte çok sayýda küçük metastazdan þüphe edilen ya da CEA düzeyi yüksek olup diðer görüntüleme yöntemleri ile tanýmlanamayan olgularda kullanýmý yararlý olmaktadýr. Karaciðer Rezeksiyon Tekniði Kolorektal kanserli hastalarda karaciðer metastazý varlýðýnda cerrahi teknik diðer karaciðer cerrahisi tekniklerinden farklý deðildir. Normal karaciðer iþlevlerine sahip kiþilerde karaciðerin yaklaþýk %75'i güvenli bir þekilde rezeke edilebilir1-5. Normal insanlarda karaciðer, vücut aðýrlýðýnýn %2'sini oluþturmaktadýr. Karaciðer rezeksiyonu sonrasý kalacak olan karaciðer hacminin vücut aðýrlýðýna oraný %0.6'dan düþük olmamalýdýr. Ameliyat öncesinde hastalarýn hepsine anestezi indüksiyonu sýrasýnda tek doz antibiyotik uygulanmalý ve derin ven trombozundan kaçýnmak amacýyla her iki alt ekstremiteye eðer olanaklýysa pnömotik kompresyon çoraplarý ya da bu olanaklý deðilse elastik bandaj uygulamasý yapýlmalýdýr. Uygun deri antisepsisi saðlandýktan sonra cerrahýn tercihine göre sað subkostal ya da orta hat kesisi uygulanýr. Sað subkostal kesi, karaciðer yaklaþýmýný daha iyi saðlamasý bakýmýndan daha yararlýdýr. Ancak birçok merkezde ameliyat sonrasý akciðer komplikasyonlarýný ve aðrýyý azaltabilmek için orta hat kesileri de tercih edilmektedir. Ameliyat süresince santral venöz basýnç (CVP)'ýn düþük tutulmasý (<5mmHg) ameliyat sýrasýndaki ve hepatik venlerin disseksiyonu sýrasýndaki kan kaybýný azaltmasý bakýmýndan önerilmektedir3. Ameliyat sýrasýnda hastanýn 150 Trandelenburg pozisyonunda tutulmasý kalbe venöz dönüþü arttýrarak kalp atým hacmini düzeltebilmektedir3. Karaciðer rezeksiyonundan önce karýn karaciðer dýþý metastazlar açýsýndan bütünüyle araþtýrýlmalý; çöliyak, portokaval ve karaciðerin hiler lenf nodlarý görülmeli ve kuþkulu kitlelerden biyopsi alýnarak frozen incelemeye gönderilmelidir2,3. Daha sonra karaciðer, baðlarý kesilerek tamamen mobilize edilmeli ve karaciðerdeki kitleler iki elle palpe edilmelidir2. Palpe edilemeyen kitleleri görebilmek ve metastatik yapýlarýn damarsal yapýlarla olan iliþkisini saptayabilmek için intraoperatuar US kullanýlmalýdýr2,3. Karaciðer rezeksiyonu sýrasýnda amaç en az 1 cm'lik saðlam cerrahi sýnýr saðlayarak tüm metastazlarýn uygun þekilde çýkarýlmasý olmalýdýr. Karaciðerin deðerlendirilmesi bittikten sonra kan kaybýný azaltabilmek için vasküler oklüzyon teknikleri (Pringle manevrasý) uygulanmalýdýr2. Sýnýrlý karaciðer iþlevlerine sahip hastalarda segmental re- 5. Pozitron Emisyon Tomografi Pozitron emisyon tomografi (PET)'de, en sýk kullanýlan madde F-fluorodeoksiglukoz (FDG)'dur. Bu madde kanser hücreleri içinde birikmekte ve bu þekilde metastazlarýn saptanmasýnda yararlý olmaktadýr. Strasberg ve ark. tarafýndan yapýlan bir çalýþmada daha öncesinde BT ile çýkarýlabilir olarak kabul edilen hastalarda FDG-PET kullanýlmýþ ve hastalarýn %14'ünün çýkarýlamaz olduðu saptanmýþtýr. Bu çalýþmada FDG-PET kullanýmýnýn karaciðer rezeksiyonu yapýlacak olan hastalarýn seçiminde ve bu seçim yapýldýktan sonra da hastalarýn uzun dönemli saðkalýmlarýnda önemli bir yere sahip olduðu belirtilmektedir21. C. Laparoskopi Laparoskopinin karaciðer metastazý olan hastalarýn evrelemesinde yararlý bir taný aracý olduðu gösterilmiþtir3-4. Özellikle görüntüleme yöntemleri ile tanýmlanamayan peritoneal karsinomatoz ve periportal lenf nodu tutulumunu göstermesi açýsýndan yararlýdýr. Potter ve ark. yaptýðý bir çalýþmada çýkarýlamaz karaciðer metastazý olan hastalarýn %78'inde laparotomiden kaçýnýlmýþ, bu hastalarda ameliyata baðlý morbidite azalmýþ, hastanede kalma süresi kýsalmýþ, maliyet azalmýþ ve sistemik tedavi yapýlmasýna kadar geçen süre azaltýlmýþtýr3. 63 Kolorektal Kanserlerin Karaciðer Metastazlarýnda Cerrahi Tedavi zeksiyonlarda selektif vasküler izolasyon tekniklerinin kullanýmý oldukça kabul gören bir yaklaþým þeklidir. Günümüzde rutin olarak çok az merkezde total vasküler eksklüzyon kullanýlmakla birlikte IVK'yý tutan ya da IVK veya hepatik venlerin yakýnýndaki kitlelerde kan kaybýný azaltmak için oldukça yararlý bir teknik olarak kabul edilmektedir. Karaciðer kan akýmý kontrol edildikten sonra karaciðer parankimi deðiþik yöntemlerle bölünebilmektedir. Bunun için iki parmak arasýnda karaciðer parankiminin sýkýþtýrýlarak bölünmesi, Kelly klempi, ultrasonografik aspiratör (Cavitron Ultrasonografik Aspiratör-CUSA) kullanýlabilir. Parankim bölünmesi sýrasýnda açýða çýkan 3 mm'den büyük damarlar baðlanmalý ya da hemokliplerle kontrol edilmelidir. Daha küçük çaptaki damarlar elektrokoterle koterize edilebilir. Cerrahi rezeksiyon sýnýrlarýnda kanama kontrolünü saðlayabilmek amacýyla “argon beam” koagülatör de kullanýlabilir2. Günümüzde daha önceden rezeke edilemez olduðu düþünülen bazý metastatik kitleler karaciðer insitu hipotermik perfüzyonla birlikte kullanýlan venövenöz by-pass ve ex-situ rezeksiyon ve ototransplantasyon teknikleri ile rezeke edilebilir hale getirilmektedir2. Karaciðer Rezeksiyonundan Sonra Erken Ameliyat Sonrasý Bakým Erken ameliyat sonrasý dönemde metabolik bir dengesizlik durumu oldukça sýk rastlanan bir durumdur. Hipoproteinemi ve hipoglisemi erken karaciðer yetmezliðini gösteren parametrelerdir ve çoðu zaman geçicidir3. Ameliyat sonrasý 2. günden itibaren karaciðer rejenerasyonu sýrasýnda potasyum ve fosfatýn kullanýmlarýnýn artmasýndan dolayý hippotasemi ve hipofosfatemi görülebilir3. Bu durumda %5 dekstroz, %0.45 NaCl solüsyonlarý ile birlikte 15-30 mEq/L potasyum fosfat verilmelidir. Erken ameliyat sonrasý dönemde alkalen fosfataz (ALP), aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde artma beklenen bulgulardýr. International Normalized Ratio (INR) düzeyi 1.5 üzerinde ve trombosit düzeyi 50000/mm3 altýnda ise düzeltilmelidirler. Karaciðer rezeksiyonu sonrasý 10-12. günlerde hepatositlerde DNA sentezi baþlamakta ve olgularýn birçoðunda 6 haftada karaciðer rejenerasyonu tamamlanmaktadýr3. Kolorektal Kanserin Karaciðer Metastazlarýnýn Rezeksiyonu Sonrasý Mortalite ve Morbidite Günümüzde karaciðer anatomisinin daha iyi anlaþýlmasý, karaciðer rezeksiyon tekniklerindeki ilerlemeler, anestezi ve yoðun bakým olanaklarýndaki düzelmeler sayesinde KRK karaciðer metastazý sonrasýnda yapýlan karaciðer rezeksiyonu sonrasý mortalite oranlarý %3-5 arasýndadýr2,3,5. En sýk ölüm nedenleri kanama (%1-3) ve karaciðer yetmezliðidir2,3,5. Karaciðer rezeksiyonu sonrasý birçok seride morbidite oranlarý yaklaþýk olarak %20 oranýnda verilmektedir. Spesifik olmayan komplikasyonlar kalp, akciðer ve infeksiyöz komplikasyonlarý içermektedir. Kalp ile ilgili komplikasyonlar olgularýn yaklaþýk %1'inde görülmektedir. Akciðer komplikasyonlarý büyük karýn kesileri ve plevral sývý birikimi sonrasý ortaya çýkmaktadýr. Olgularýn %5-10'una semptomatik plevral sývý birikimi nedeniyle tüp torakostomi uygulanmasý gerekli ol- Ýntraoperatif Ultrasonografi Ýntraoperatif ultrasonografi (IUS), metastatik karaciðer kitlelerinin deðerlendirilmesinde vazgeçilmez bir öneme sahiptir. Deneyimli ellerde US, BT ve MR ile ameliyat öncesi dönemde saptanamayan metastatik karaciðer kitlelerinin %5-10'u IUS ile saptanabilmektedir3,5. Buna ek olarak IUS ile karaciðerin iç anatomisi görülebilmekte, bu yolla metastatik kitlelerin damarsal yapýlarla olan iliþkisi ortaya konulabilmekte ve karaciðerin segmental rezeksiyonu daha güvenli bir þekilde yapýlabilmektedir. Ameliyat sýrasýnda IUS yapýlmasýna devam edilerek rezeksiyon hattý daha iyi bir þekilde saptanabilmektedir2,3,5. Yapýlan çalýþmalarda IUS kullanýmý sonrasý hastalarýn %30-50'sinde karaciðer tümörlerinin cerrahi stratejisinde deðiþiklik olduðu bildirilmektedir2,3 (Resim 1, 2, 3). 64 Astarcýoðlu Ý ve ark týrdýðý yönünde herhangi bir bilgi bulunmamaktadýr. Buna raðmen hastalar nükslerin erken saptanabilmesi ve tekrar rezeke edilebilmesi açýsýndan düzenli olarak izlenmelidir. Bugün için kabul edilen izlem protokolünde hastalarýn ilk 2 yýl her 3-4 ayda bir fizik muayene, serum CEA düzeyi, akciðer grafisi ve abdomen ve pelvis BT'si; daha sonraki 5 yýlda da her altý ayda bir ayný taný yöntemleri ile izlenmesi önerilmektedir3. Nüks Nedeniyle Yapýlan Rerezeksiyonlar Resim 1. Ýntraoperatif ultrasonografide hepatik venler ve inferior vena kava (RHV-Sað hepatik ven, MHV-Orta hepatik ven, LHV-Sol hepatik ven, IVC-Ýnferior vena kava) Kolorektal kanserin karaciðer metastazlarýnýn rezeksiyonu sonrasý nüks en sýk karaciðerde görülmekte ve olgularýn %15-40'ýnda tek nüks yeri karaciðer olmaktadýr3,5. Bu durumda karaciðer dýþý metastazýn olmamasý, hastanýn uygun saðlýk durumda bulunmasý ve yeterli karaciðer rezervi varlýðýnda tekrarlayan karaciðer rezeksiyonlarý yapýlabilir. Bu durumdaki hastalar nüks geliþen hastalarýn yaklaþýk üçte birini oluþturmaktadýr3,5. Tekrarlayan rezeksiyonlarda karaciðerin daha önceki rezeksiyonu sonrasý deðiþen anatomisi, karaciðerin kan damarlarý ve safra yollarýnýn deðiþen pozisyonlarý ve karýn içi yapýþýklýklar anatomik olarak rezeksiyonu sýnýrlandýran faktörler olarak karþýmýza çýkmaktadýr3. Deðiþik serilerde ameliyat mortalitesi %3'ten az ve morbiditesi de ilk ameliyatla benzer olarak verilmektedir. Tekrarlayan rezeksiyonlar sonrasý 5 yýllýk genel saðkalým %31-41 ve median saðkalým da 3046 ay olarak verilmektedir3. maktadýr. %5-22 oranýnda pnömoni ve %1'inde pulmoner emboli görülmektedir. Karaciðere özgü komplikasyonlar arasýnda en kaygý verici olaný, olgularýn %3-8'inde ortaya çýkan karaciðer yetmezliðidir3. Safra kaçaðý ve safra fistülü birçok seride yaklaþýk %4 oranýnda geliþmekte, olgularýn %2-10'unda perihepatik apse ortaya çýkmaktadýr3. Hastanede kalýþ süresi birçok deneyimli merkezde 2 haftanýn altýnda saptanmýþtýr. Kolorektal Kanserin Karaciðer Metastazlarýnýn Rezeksiyonu Sonrasý Ýzlem Kolorektal kanserin karaciðer metastazlarýnýn rezeksiyonundan sonra yakýn izlemin saðkalýmý ar- Resim 2. Ýntraoperatif ultrasonografide sað hepatik ven içinde kolorektal kanser metastazý (RHV-Sað hepatik ven) Resim 3. Kolorektal kanser metastazý nedeniyle yapýlan segment 8'e geniþletilmiþ sol hepatektomi 65 Kolorektal Kanserlerin Karaciðer Metastazlarýnda Cerrahi Tedavi Kolorektal Kanserin Senkron Karaciðer Metastazlarýnda Yaklaþým Neoadjuvan kemoterapi Günümüzdeki veriler, tüm KRK'nýn karaciðer metastazlarýnda neoadjuvan tedavinin verilmesini desteklemese de kemoterapi sonrasýnda hastalarýn aralýklý olarak karaciðer rezeksiyonu için deðerlendirilmesi gerektiðini savunmaktadýr. Bismuth ve ark. tarafýndan yapýlan bir çalýþmada rezeksiyon þansý olmayan ve 5-fluorourasil, folinik asit ve oksaliplatin kemotarapisi verilen 330 hastanýn %16'sýnýn çýkarýlabilir hale geldiði gösterilmiþtir24. Bu hastalarda 5 yýllýk yaþam süresi %40 olarak bulunmuþtur. Yeni taný alan KRK'lý hastalarýn %20-30'unda karaciðer metastazý mevcuttur5. Evre IV KRK'lý hastalarýn %10-25'inde ise karaciðer metastazlarý rezeksiyona uygun olmaktadýr5. Bu yüksek orana raðmen bu hastalarda karaciðer metastazlarýnýn rezeksiyonunun ne zaman yapýlacaðý konusunda bir görüþ birliði bulunmamaktadýr. Bazý yazarlar senkron metastazlarda ayný seansta yapýlan primer tümör ve karaciðer metastazý rezeksiyonlarýnda mortalite oranlarýnýn daha yüksek olduðunu belirtmektedirler. Bu konuda Nordlinger ve ark. ayný seansta olan rezeksiyonlarda mortalite oranýný %7 olarak verirken aþamalý rezeksiyonlarda bu oraný %2 olarak bildirmektedirler9. Son zamanlarda buna karþýt olarak benzer saðkalým, mortalite morbidite oranlarý veren çalýþmalar da bulunmaktadýr22-23. Günümüzde birçok çalýþmada eþ zamanlý rezeksiyonlar primer tümörü sað kolonda olan ve karaciðerde tek metastatik kitlesi olan hastalarda önerilirken, aþamalý rezeksiyonlar ise primer tümörün rektumda yer aldýðý ya da çok sayýda karaciðer metastazý olan olgularda önerilmektedir5. Ancak artan sayýda çalýþmada eþ zamanlý rezeksiyonlarý savunmakta ve bunun güvenli bir þekilde, hastayý ikinci bir laparotomi riskine atmadan, daha az maliyetle ve yüksek bir etkinlikle yapýlabileceðini bildirmektedir5. Portal ven embolizasyonu ve iki zamanlý hepatektomi Karaciðer cerrahisindeki ilerlemelere raðmen, rezeksiyon sonrasýnda kalacak karaciðer hacminin yetersiz olmasý rezeksiyonu kýsýtlayan etmenlerin en önemlilerinden biridir5. Kalan karaciðer parankim miktarýnýn total karaciðer hacminin %30'undan az olmasý durumunda karaciðer yetmezliði riskinde ve ameliyat sonrasý mortalitede artýþ olmaktadýr. Bu durumu ortadan kaldýrmak ve kalan karaciðer parankim miktarýný arttýrabilmek için ilk kez 1980'li yýllarýn baþýnda Makuuchi ve ark. tarafýndan portal ven embolizasyonu (PVE) fikri ortaya atýlmýþtýr5. Bu yolla tümör tarafýndaki portal ven embolize edilerek tümör tarafýndaki karaciðer parankiminde atrofi ve portal veni embolize edilmemiþ karaciðer tarafýnda da 4-6 hafta içinde kompensatuar hipertrofi saðlanmasý ve bu yolla rezektabilitede artýþ olmasý beklenmektedir5. Yapýlan bir çalýþmada rezeksiyon þansý bulunmayan hastalara PVE uygulanmasýndan sonra %63 hastada rezeksiyon olanaklý hale gelmiþ ve 5 yýllýk saðkalým %40 olarak saptanmýþtýr5. Yapýlan diðer bir çalýþmada tek taraflý KRK karaciðer metastazlarýnda ameliyat öncesi yapýlan PVE'nin karaciðer rezeksiyonu sonrasýnda intrahepatik nüksü azalttýðý gösterilmiþtir5. Portal ven embolizasyonunun bazý komplikasyonlarý da bulunmaktadýr. Bunlar: Oluþan embolinin açýk kalmasý gereken portal vene geçmesi, hemoperitoneum, hemobilia ve geçici karaciðer yetmezliðidir5. Ýki aþamalý hepatektomi, baþlangýçta çýkarýlabilir olarak kabul edilmeyen, bilober ve çoðul metastazý olan olgularda ortaya atýlmýþ bir tedavi yöntemidir. Ýlk aþamada tek taraflý olarak gerek karaciðer rezeksiyonu, gerekse radiofrekans ab- Rezektabilitenin Artýrýlmasý Kolorektal kanserin karaciðer metastazlarýnýn tedavisinde amaç; minimal operatif riskle, en azýndan makroskopik olarak temiz cerrahi sýnýr saðlayarak tümörü tam olarak çýkarmaktýr. Ancak taný sýrasýnda karaciðer metastazý saptanan olgularýn %80-90'ýnda küratif olarak karaciðer rezeksiyonu yapmak olanaklý deðildir5. Rezeksiyonu olanaklý kýlmayan üç ana faktör bulunmaktadýr. Ýlki tümörün sayý, boyut, yerleþim yeri ve metastazlarýn daðýlýmý nedeniyle çýkarýlamamasý; ikincisi bazý hastalarýn sahip olduklarý negatif prognostik faktörler ve üçüncüsü de rezeksiyon sonrasý kalacak karaciðer hacminin hasta için yeterli olmamasýdýr. Bu üç olumsuz nedeni ortadan kaldýrabilmek amacýyla ek tedavi yöntemlerinin devreye girmesiyle KRK'nýn karaciðer metastazlarýnda rezekabilite oraný artýrýlabilmektedir. 66 Astarcýoðlu Ý ve ark lasyonu (RF) ile metastazlar temizlenmekte, daha sonraki aþamada ise PVE uygulanarak giriþim uygulanmayan karaciðer tarafýnda hipertrofi saðlanmakta ve son olarak da ikinci laparotomi ile karaciðerin geri kalan bölümündeki tümörler rezeke edilmektedir. Yayýnlarda 5 yýllýk saðkalým oranlarý baþlangýçta çýkarýlabilir olan karaciðer metastazlarýndan sonra yapýlan karaciðer rezeksiyonlarý ile eþit olarak bildirilmektedir5. Sonuç olarak; KRK karaciðer metastazlarýnda karaciðer rezeksiyonlarý kabul edilebilir morbidite ve mortaliteyle uygulanan ve potansiyel küratif etkisi kanýtlanmýþ en baþarýlý tedavi yöntemidir. Cerrahýn metastatik tümörlü karaciðere nerede tümör var diye deðil, nerede tümör yok gözüyle bakmasý gerekir. 1996;131:322-9. 11. Minagawa M, Makuuchi M, Torzilli G, et al. Extension of the fronteries of surgical indications in the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long-term results. Ann Surg 2000;231:487-99. 12. Adam R, Pascal G, Castaing D, et al. Tumor porgression while on chemotherapy: a contraindication tol iver resection for multiple colorectal metastases? Ann Surg 2004;240:1052-61. 13. Elias D, Liberale G, Vernerey D, et al. Hepatic and extrahepatic colorectal metastases: when resectable, tehir localization does not matter, but their total number has a prognostic effect. Ann Surg Oncol 2005;12:900-9. 14. Jaeck D, Nakano H, Bachellier P, et al. Significance of hepatic pedicle lymph node involvement in patients with colorectal cancer metastases: a prospective study. Ann surg Oncol 2002;9:430-8. 15. Jaeck D. The significance hepatic pedicle lymph nodes metastases in surgical management of colorectal liver metastases and of other liver malignancies. Ann Surg Oncol 2005;12:900-9. 16. Elias D, Cavalcanti A, Sabourin JC, et al Resection of liver metastases from colorectal cancer: the real impact of surgical magrin. Eur J Surg Oncol 1998;24:174-9. 17. Pawlik L, Scoggins CR, Zorzi D, et al. Effect of surgical magrin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal cancer metastases. Ann Surg 2005;241:715-22. 18. Taylor M, Forster J, Langer B, et al. A strudy of prognostic factors for hepatic resection for colorectal metastases. Am J Surg 1997;173:467-71. 19. Jones OM, Rees M, John TG, Bygrave S, Plant G. Biopsy of resectable colorectal metastases causes tumour dissemination and adversely affect survival after liver resection.Br J Surg 2005;92:1165-8. 20. Ohlson B, Nisson J, Stenram U, Akerman M, Tranberg KG. Percutaneous fine-needle cytology in the diagnosis and management of liver tumours. Br J Surg 2002;89:757-62. 21. Strasberg SM, Dehdashti F, Siegel BA, Drebin JA, Linehan D. Survival of patients evaluated by FDG-PET before hepatic resection for metastatic colorectal carcinoma: a prospective database study. Ann Surg 2001;233:293-9. 22. Tanaka K, Shimada H, Matsuo K, et al. Outcome after simultaneous colorectal and hepatic resection for colorectal cancer with synchronous metastases. Surgery 2004;138:650-9. 23. Weber JC, Baclellier P, Oussoultzoglou E, Jaeck D. Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases. Br J Surg 2003;90:956-62. 24. Bismuth H, Adam R, Levi F, et al. Resection of nonesectable kiver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1996;224:509-22. 25. Kokudo N, Makuuchi M. Current role of portal vein embolization/-hepatic artery chemoembolization. Surg Clin North Am 2004:84:643-57. Kaynaklar 1. Geoghegan JG, Scheele J. Treatment of colorectal liver metastases. Br J Surg 1999;86:158-69. 2. Liu LX, Zhang WH, Jiang HC. Current teratment for liver metastases from colorectal cancer. World J Gastroenterol 2003;9:193-200. 3. Taylor R, Fong Y. Metastatic tumors: Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancer. In: Blumgart LH, Belgiti J, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Chapman WC, Büchler MW, Hann LE, D'Angelica M, editors. Surgery of the liver, biliary tract, and pancreas. 4th ed. Philadelphia: Saunders-Elsevier; 2007.p.1178-94. 4. Garden OJ, Rees M, Poston GJ, et al. Guidelines for resection of colorectal cancer liver metastases. Gut 2006;55:1-8. 5. Hao CY, Ji JF. Surgical treatment of liver metastases of colorectal cancer: startegies and controversies in 2006. EJSO 2006;32:473-83. 6. de Brauw LM, van der Velde CJ, Bouwhuis-Hoogerwerf ML, Zwaveling A. Diagnostic evaluation and survival analysis of colorectal cancer patients with liver metastases. J Surg Oncol 1987;34:81-6. 7. Biasco G, Battista M, Derenzini E. Slow evaluation of liver metastasis fom colorectal cancer. Dig Liver Dis 2005;34:81-6. 8. Scheele J, Stangl R, Altendorf-Hofmann A. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history. Br J Surg 1990;77:1241-6. 9. Nordlinger B, Guiguet M, Vailant JC, et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie. Cancer 1996;77:1254-62. 10. Wanebo HJ, Chu QD, Vezeridis MP, Soderberg C. Patient selection for hepatic resection of colorectal metastases. Arch Surg 67 Türk HPB 2007 Cilt 3 Sayý 2 Karaciðer Metastazlarýnda Radyolojik Görüntüleme Türk HPB Funda Obuz Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Radyoloji AD, ÝZMÝR Özet Karaciðerin en sýk görülen malign lezyonu metastazdýr. Bunlarýn büyük kýsmýný kolorektal kanser metastazlarý oluþturur. Benin fokal karaciðer lezyonlarý genel popülasyonun %20'sinde bulunabilmektedir. Karaciðer görüntülemesinin temel amacý benign lezyonlarý metastatik ve primer malign lezyonlardan ayýrt etmektir. Bu çalýþma, karaciðer metastazlarýnýn US, BT, MR ve PET'deki görünüm özelliklerini ve bu yöntemlerin tanýdaki rolünü incelemektedir. Anahtar kelimeler: karaciðer; karaciðer metastazlarý, US, BT, MR Radiologic Modalities in Liver Metastases Summary The most common malignant liver lesions are metastases. Most of these originate from colorectal malignancies. Benign focal liver lesions may be found in more than 20% of the general population. A primary objective in imaging the liver is to distinguish benign from metastatic and primary malignant lesions. This article describes the imaging finding of liver metastases in ultrasound (US), CT, MR imaging and PET; and the comparative role of these imaging modalities in the patient management. Key words: liver; liver metastases, US, CT, MR imaging her biri masif, nodüler veya diffüz daðýlým gösterebilir. Miliyer tipte metastazlar en çok meme, prostat ve mide kanserlerinde, infiltratif metastazlar lenfomada görülmektedir. Fibröz reaksiyon meme ve pankreas kanseri metastazlarýnda sýktýr2. Karaciðerde görüntüleme yöntemlerinin amacý lezyonlarýn sayý, boyut ve segmental lokalizasyonlarýný doðru olarak tanýmlamak, benign-malign ayrýmýný yapabilmek, primer veya sekonder oluþunu deðerlendirmek, lezyonlarý çevreleyen parankim hakkýnda bilgi vermektir. Karaciðer metastazlarýnýn tanýsýnda günümüzde ultrasonografi (US), BT ve Manyetik rezonans Giriþ Metastazlar nonsirotik karaciðerde en sýk görülen malign lezyonlardýr. Otopsi serilerinde primer tümörü olan hastalarýn yaklaþýk %25-50'sinde karaciðer metastazý gösterilmiþtir. Bununla birlikte son zamanlarda yapýlan çalýþmalar, bilgisayarlý tomografi (BT)'de saptanan <15 mm karaciðer lezyonlarýnýn bilinen malignitesi olan hastalarýn %80'inde benign nedenlere baðlý olduðunu ortaya koymaktadýr1-4. Karaciðer metastazlarý primer tümörün kökenine baðlý olarak ekspansiv, infiltratif, miliyer veya yüzeyel þekilde olabilir. Ayrýca bu formlarýn Funda OBUZ, Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Radyoloji AD Ýnciraltý-35340 ÝZMÝR fobuz@deu.edu.tr 53 Karaciðer Metastazlarýnda Radyolojik Görüntüleme (MR) gibi kesitsel görüntüleme yöntemleri kullanýlmaktadýr. Karaciðer görüntülemesinde genel kabul görmüþ bir algoritm bulunmamaktadýr. Kullanýlacak görüntüleme yöntemleri hastaneye gönderen klinisyene, eldeki teknik donaným ve radyologlarýn deneyimine göre belirlenmektedir. Çoðu merkez US ve ya BT eþliðinde biyopsiyi kullanmaktadýr. MR genellikle içinden çýkýlamayan durumlarda yol gösterici olmaktadýr. BT arteriyal portografi, BT hepatik anjiografi, pozitron emisyon tomografi (PET), laparoskopi ile birlikte intraoperatif US gibi daha ileri incelemeler klinisyen ve radyologlarýn deneyimine göre uygulanabilmektedir3. “power” Doppler US metastaz çevresindeki damarlanmayý göstermesine karþýn, tümör içindeki mikrodamarlanma nadiren saptanabilir2. Ancak sýnýrlý merkezlerde kullanýmý olan ve ülkemizde bulunmayan US kontrast maddeleri ile karaciðer metastazlarýnýn saptanma oraný artmýþ, diðer lezyonlardan ayrýmý kolaylaþmýþtýr. Arteriyel ve portal venöz fazlarda elde edilen görüntülerde <3 cm karaciðer metastazlarýnýn %50'sinde periferik halkasal kontrast tutulumu izlenmektedir. Hemen tüm metastazlar portal venöz ve geç fazda karaciðer parankimine göre hipoekoiktir6,7. Bilgisayarlý Tomografi Ultrasonografi Bilgisayarlý tomografi karaciðer metastazlarýnýn tanýsý ve izleminde yaygýn olarak kullanýlmaktadýr. Son yýllardaki teknolojik geliþmeler sayesinde kýsa sürede yüksek uzaysal çözünürlükte görüntüler elde etmek mümkün olmaktadýr. BT ile karaciðerin vasküler anatomisi ve lezyonlarýn vasküler yapýlarla iliþkisi, normal parankimin durumu preoperatif olarak deðerlendirilerek hastanýn operasyona uygun olup olmadýðýna karar verilmektedir8,9. Kontrastsýz BT, metastazlardaki kalsifikasyon, kanama ve nekrozu tanýmlamak için yararlýdýr (Resim 1). Metastazlarýn çoðu kontrastsýz BT'de parankime göre hipodenstir. IV kontrastlý incelemeler genellikle arteriyel, portal venöz ve geç fazý içerecek þekilde üç fazda uygulanmaktadýr. Hipovasküler karaciðer metastazlarý en iyi portal venöz fazda izlenir. Küçük hipovasküler metastazlar arteriyel fazda periferik halkasal kon- Karaciðer metastazlarý US'de hipoekoik, hiperekoik, miks ekojenitede, hedef veya diffüz þekilde görülebilir. Çoðu metastatik lezyonda hipoekoik halo görülür. Bunun nedeni komprese normal parankim, tümörün oluþturduðu ödem ve lezyon periferindeki hipervaskülaritedir. US'de karaciðer metastazlarýnýn oluþturduðu diðer bir patern de "hedef görünümü" (veya öküz gözü) dür. Bu tipte en iç kýsým hipoekoik olup bunun dýþýnda hiperekoik, en dýþta ise hipoekoik halka vardýr. Hipoekoik metastazlar çoðunlukla hipovasküler ve yüksek sellülaritede tümörlerde görülür. Bu grupta lenfoma, pankreas, serviks, nazofarinks ve akciðer kanseri metastazlarý sayýlabilir. Hiperekoik metastazlar daha çok kolon, böbrek, meme ve pankreas endokrin tümörü metastazlarýnda ortaya çýkmaktadýr. Kistik metastazlar nadir olmakla birlikte sarkomlarda, over ve pankreasýn kistadenokarsinomlarýnda, müsinöz kolon karsinomu ve skuamöz hücreli karsinomlarda geliþebilmektedir. Kalsifiye metastazlar ise kolon ve pankreasýn müsinöz tümörlerinin metastazlarýnda görülebilir. Diffüz karaciðer metastazlarý radyolojik tanýsý en güç olanlardýr. Bunlarda karaciðer parankiminde diffüz heterojenite olmasýna karþýn fokal bir lezyon gözlenmez. Karaciðer yaðlanmasý veya sirozla karýþtýrýlabilir5. Karaciðer metastazlarý büyük oranda hepatik arterden beslenmektedir. Tümör içinde mikrodamar yoðunluðu yüksek olmasýna karþýn, büyük damarlar genellikle metastazýn periferinde bulunur. Küçük ve nonnekrotik tümörlerde vaskülarizasyon daha belirgindir. Renkli Doppler US ve Resim 1. Kolorektal kanser metastazý. Kontrastsýz BT'de segment 8'de kalsifik metastaz izleniyor. 54 Obuz F a b Resim 2. a, b Kolorektal kanser metastazý. a) Arteriyal fazda elde edilmiþ BT görüntüsünde, segment 5'de, periferik halkasal kontrast tutan, b) portal fazda parankime göre hipodens olan iki adet metastaz görülüyor. arasýndadýr17-19. Yalancý pozitifliði yüksek, invaziv ve zaman alýcý bir inceleme olmasý nedeniyle günümüzde pek kullanýlmamaktadýr. trast tutmalarý ile ayýrt edilebilir (Resim 2). Bu grupta kolon, mide, pankreas, akciðer, meme ve serviks kanserlerinin metastazlarý bulunur. Hipervasküler metastazlar en iyi arteriyal fazda gözlenir. Bu lezyonlar portal ve geç fazda parankime göre izodens veya hipodens olurlar (Resim 3). Batýna yönelik nonspesifik bir BT incelemesinde kolaylýkla atlanmalarýnýn nedeni karaciðer ile izodens olmalarýdýr. Böbrek, meme ve tiroid kanserleri, pankreasýn endokrin tümörleri, melanom, karsinoid, feokromasitoma ve sarkomlar hipervasküler karaciðer metastazý yapan tümörlerdir10-12. Son yýllarda yapýlan meta-analizler, kolorektal kanserlerin karaciðer metastazlarýnýn saptanmasýnda konvansiyonel BT (nonspiral) nin %52 olan duyarlýlýðýnýn, spiral BT ile %64'e çýktýðýný göstermektedir13,14. Multidedektör BT ile yapýlan çalýþmalarda duyarlýlýk %70-95 olarak bildirilmektedir. Küçük (<1 cm) lezyonlarda yalancý negatiflik yükselirken, lezyonlarýn karakterize edilmesi de güçleþir. Ýnce kesitlerin (<5 mm) kullanýlmasýnýn duyarlýlýðý artýracaðýný gösteren yeterli kanýt bulunmamaktadýr. BT'nin önemli bir sýnýrlýlýðý yumuþak doku çözünürlüðünün düþük olmasýdýr. Bu nedenle küçük benign lezyonlarýn metastazlardan ayrýmý güçtür15,16. BT arteriyel portografi süperior mezenterik arterden selektif olarak kontrast verilerek portal fazda görüntü alýnmasý temeline dayanýr. Karaciðer parankimi belirgin olarak kontrast tutarken, hepatik arterden beslenen metastatik lezyonlar kolaylýkla belirlenebilir. Bu yöntemin duyarlýlýðý %81-94 Manyetik Rezonans Görüntüleme Manyetik rezonans görüntüleme yumuþak doku çözünürlüðü en yüksek radyolojik yöntemdir. Günümüzde MR teknolojisindeki geliþmelerle yüksek kalitede ve artefaktsýz görüntüleri kýsa sürede elde etmek mümkündür. Ekstrasellüler kontrast maddeler yanýsýra karaciðer spesifik kontrast maddeler de MR'ýn lezyon saptama duyarlýlýðýný artýrmaktadýr20. Metastazlarýn MR'daki görünümü lezyonlarýn vaskülaritesine, nekroz veya kanama varlýðýna göre deðiþir. Genellikle kontrastsýz T1 aðýrlýklý görüntülerde parankime göre hipointenstirler. Lezyon içine kanama veya melanin varlýðýnda hiperintensite görülür. T2 aðýrlýklý görüntülerde metastazlar çoðunlukla orta derecede hiperintens olup kist ve hemanjiomlardan kolaylýkla ayýrt edilebilirler. Koagülasyon nekrozu, fibrozis ve kalsifikasyon T2 aðýrlýklý görüntülerde hipointens izlenirken, likefaksiyon nekrozu veya ödem hiperintenstir. Dinamik incelemenin arteriyel fazýnda hipovasküler lezyonlarda zayýf periferik halkasal veya heterojen kontrast tutulumu görülür. Portal ve geç faz görüntülerde, parankimal ödeme baðlý en dýþta ince bir hipointens halka olabilir (Resim 4)2. MR'da karaciðer spesifik kontrast maddelerin kullanýma girmesi lezyonlarýn saptanma ve 55 Karaciðer Metastazlarýnda Radyolojik Görüntüleme b a Resim 3 a, b. Nöroendokrin tümör metastazý. a) Arteriyal fazda elde edilmiþ BT görüntüsünde, segment 4b, 5 ve 6'da beþ adet hipervasküler metastaz izleniyor. b) Portal fazdaki görüntüde lezyonlarýn tümü karaciðerle izodens. Segment 5'deki büyük lezyon güçlükle seçiliyor. trastlar lezyonlarýn saptanmasý yaný sýra, hepatosit içeren ve içermeyen tümörlerin birbirinden ayýrt edilmesini de saðlamaktadýr. Gd-BOPTA ve Gd-EOB-DTPA'nýn hem ekstrasellüler hem de hepatobiliyer özelliði olduðundan ayný zamanda dinamik incelemeler de yapýlabilmektedir2,3,20. Meta-analizler karaciðer metastazlarýnýn saptanmasýnda kontrastsýz MR'ýn duyarlýlýðýnýn %60, SPDO MR'ýn duyarlýlýðýnýn %73, gadolinyum bazlý kontrast maddelerin duyarlýlýðýnýn %78 olduðunu göstermektedir13,14. SPDO MR'ýn duyarlýlýðýnýn %97'ye çýktýðý çalýþmalar da bulunmaktadýr24. Bizim bu konuda yaptýðýmýz bir çalýþmada, malign karaciðer lezyonlarýnýn tanýsýnda kontrastsýz MR ile SPDO MR arasýnda anlamlý fark saptanmamýþtýr25. karakterize edilme oranýný artýrmýþtýr. Bunlardan birisi retiküloendotelyal sistemde tutulan süperparamanyetik demir oksit (SPDO) içeren kontrast maddedir. Normal karaciðer parankimindeki Kupffer hücreleri bu kontrastý tutarken, Kupffer hücresi içermeyen lezyonlar, örneðin metastazlar, T2 aðýrlýklý sekansta parankime göre hiperintens kalýr. Parankimin intensitesi kontrastsýz T2 aðýrlýklý görüntülere göre belirgin olarak azaldýðýndan lezyonlar daha iyi ayýrt edilebilmektedir21-23. Karaciðer spesifik kontrast maddelerin diðer grubu hepatobiliyer atýlýmý olan kontrastlardýr. Mn-DPDP ve Gd-BOPTA, Gd-EOB-DTPA bu grupta yer alýr. T1 aðýrlýklý görüntülerde kontrastý tutan normal parankim hiperintens, hepatosit içermeyen lezyonlar hipointens izlenir. Bu kon- a c b Resim 4. a, b, c Primeri bilinmeyen adenokarsinom metastazý. a) Yað baskýlý T2 aðýrlýklý görüntüde multipl, hedef þeklinde metastatik lezyonlar izleniyor. b) Portal fazdaki aksiyal ve c) koronal düzlemdeki görüntülerde, lezyonlardaki periferik halkasal kontrast tutulumu dikkati çekiyor. 56 Obuz F PET Karaciðer Metastazlarýnda Görüntüleme Yöntemlerinin Seçimi Onkolojik görüntülemede en çok kullanýlan 18floro-2-deoksi-glikoz (FDG)-PET'dir. FDG, glikoz gibi kanser hücreleri tarafýndan alýnýr. Normal hücrelerde glukoz -6-fosfat ve FDG-6 fosfat defosforile edilip, hücreyi terk ederken, kanser hücrelerinde glikoz-6-fosfataz enziminin eksikliði nedeniyle FDG-6 -fosfat metabolize edilip, hücreden çýkamaz. Bu nedenle PET'de kanser hücreleri iþaretlenmiþ olur3. FDG-PET'in kolon, pankreas, özofagus, sarkom ve parotis tümörlerinin karaciðer metastazlarýnýn tanýsýnda yüksek duyarlýlýða sahip olduðu gösterilmiþtir. Üç ayrý meta-analize göre, kolorektal kanserlerin karaciðer metastazlarýnýn saptanmasýnda, FDG-PET kesitsel görüntüleme yöntemleri (US, BT ve MR) arasýnda en duyarlý olandýr13,14,26. Tek baþýna PET'in uzaysal çözünürlüðünün düþük olmasý nedeniyle son zamanlarda, BT ile PET'i kombine eden cihazlar geliþtirilmiþtir. PET-BT ile kolorektal kanserlerin karaciðer metastazlarýnýn saptanma duyarlýlýðý %75'den (tek baþýna PET) %89'a çýkmýþtýr (27). PETBT'nin karaciðer dýþý metastazlarý göstermede de önemli bir üstünlüðü bulunmaktadýr. FDG-PET'in sýnýrlýlýklarý <1cm lezyonlarda, müsinöz tümör ve melanom metastazlarýndaki yalancý negatiflik, enfeksiyon, erken dönem granülasyon dokusu gibi nontümöral lezyonlardaki yalancý pozitifliktir3,16. US veya rutin abdominal BT'de karaciðerde yaygýn metastatik lezyonlarýn görülmesi durumunda daha baþka bir görüntüleme yöntemine gerek yoktur. Ancak biyopsi ile taný kesinleþtirilip, tümör tipi belirlenebilir. US veya BT'de benign-malign ayrýmý yapýlamýyorsa, <1 cm lezyonlar varsa bundan sonra MR ile devam etmek uygun olabilir. MR'da küçük kistler ve hemanjiomlar metastatik lezyonlardan kolayca ayrýlabilmektedir. Ayrýca fokal nodüler hiperplazi ve adenomu hipervasküler metastazlardan ayýrt etmek için karaciðer spesifik MR kontrastlarýndan yararlanýlabilir. MR ayrýca siroz, yaðlanma, hemakromatoz gibi diffüz karaciðer hastalýklarýnda da US ve BT'ye üstündür3. US ve BT'de sýnýrlý sayýda karaciðer metastazý var ve operasyon planlanýyorsa, lezyonlarýn kesin sayý ve lokalizasyonunu belirlemek için daha duyarlý yöntemlere ihtiyaç duyulmaktadýr. Bunlar kontrastlý MR veya MDBT ile yapýlmýþ dinamik çalýþmalar olabilir. Son zamanlardaki karþýlaþtýrmalý çalýþmalar BTAP ile SPDO MR arasýnda karaciðer lezyonlarýnýn saptanmasýnda anlamlý fark olmadýðýný göstermektedir28-30. Bu nedenle BTAP veya BTHA gibi invaziv yöntemler günümüzde tercih edilmemektedir. MDBT ile yapýlan BT anjiografik çalýþmalar hem karaciðer lezyonlarýnýn saptanmasýnda, hem de arteriyel ve Resim 5. Kolorektal kanser metastazý. BT'de lezyonlarýn sayýsý ve segmental lokalizasyonu preoperatif olarak tanýmlanabilmektedir. Segment 8 ve 7'de iki adet hipovasküler metastaz izleniyor. Resim 6. BT anjiografide arteriyal anatomi ile birlikte, tümörün vasküler yapýlarla olan iliþkisi görülüyor. 57 Karaciðer Metastazlarýnda Radyolojik Görüntüleme venöz anatominin belirlenmesinde preoperatif olarak önemli katký saðlamaktadýr (Resim 5 ve 6). BT ekstrahepatik metastazlarýn belirlenmesinde MR'a üstündür3. FDG-PET özelikle ekstrahepatik metastazlarýn saptanmasýnda önemli bir role sahiptir. Kolorektal kanserli hastalarda tedavi planýný %29 oranýnda deðiþtirdiði gösterilmiþtir26. Sonuç olarak karaciðer metastazlarýnýn tanýsý, evrelendirmesi ve tedavisi kanýta dayalý týp yaný sýra, multidisipliner kurullarýn kararýna ve deneyimine göre þekillenmektedir. 16- 17- 18- 19- 2021- Kaynaklar 1- Parker SL, Tong T, Bolden S, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 1997;47:5-27. 2- Schneider G, Grazioli L, Saini S. Imaging of malignant focal liver lesions: In: MRI of Liver. Milan. Springer, 2006:187-235. 3- Hussain SM, Semelka RC. Hepatic imaging: comparison of modalities. Radiol Clin N Am 2005;43:929-47. 4- Schwartz LH, Gandras EJ, Colangelo Sm, et al. Prevalance and importance of small hepatic lesions found at CT in patients with cancer. Radiology 1999;210:71-4. 5- Paulson EK. Evaluation of liver for metastatic diesease. Semin Liver Dis 2001;21:225-36. 6- Basilico R, Blomley MJ, Harvey CJ, et al. Which continuous US scanning mode is optimal for the detection of vascularity in liver lesions when enhanced with a second generation contrast agent? Eur J Radiol 2002;41:184-91. 7- Kono Y, Mattrey RF. Ultrasound of the liver. Radiol Clin N Am 2005;43:815-26. 8- Sahani D, Saini S, Pena C, et al. Using multidetector CT for preoperative vascular evaluation of liver neoplasms: technique and results. AJR 2002;179:53-9. 9- Schroeder T, Nadalin S, Stattaus J, et al. Potential living liver donors:evaluation with an all-in-one protocol with multidetector row CT. Radiology 2002;224:586-91. 10- Bluemke DA, Soyer P, Fishman EK. Helical (spiral) CT of the liver. Radiol Clin N Am 1995;33:863-86. 11- Sica GT, Ji H, Ros PR. CT and MR imaging of hepatic metastases. AJR 2000;174:691-8. 12- Oto A, Tamm EP, Szklaruk J. Multidetector row CT of the liver. Radiol Clin N Am 2005;43:827-48. 13- Kinkel K, Lu Y, Both M, Warren RS, Thoeni RF. Detection of hepatic metastases from cancers of the gastrointestinal trackt by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a meta-analysis. Radiology 2002;224:748-56. 14- Bipat S, van Leeuwen MS, Comens EF, et al. Colorectal liver metastases: CT, MR imaging, and PET for diagnosis-metaanalysis. Radiology 2005;237:123-31. 15- Kamel IR, Choti MA, Horton KM, et al. Surgically staged focal 22- 23- 24- 25- 26- 27- 28- 29- 30- 58 liver lesions: accuracy and reproducibility of dual-phase helical CT for detection and characterization. Radiology 2003;227:752-7. Charnsangavej C, Clary B, Fong Y, et al. Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006;13:1261-8. Soyer P, Bluemke DA, Fishman EK. CT during arterial portography for the preoperative evaluation of hepatic tumors: how, when, and why? AJR 1994;163:1325-31. Heiken JP, Weyman PJ, Lee JK, et al. Detection of focal hepatic masses: prospective evaluation with CT, delayed CT, CT during arterial portography, and MR imaging. Radiology 1989;171:47-51. Soyer P, Bluemke DA, Hruban RH, Sitzmann JV, Fishman EK. Hepatic metastases from colorectal cancer: detection and falsepositive findings with helical CT during arterial portography. Radiology 1994;193:71-4. Martin DR, Danrad R, Hussain SM. MR imaging of the liver. Radiol Clin N Am 2005;43:861-86. Van Beers BE, Lacrosse M, Jamart J, et al. Detection and segmental location of malignant hepatic tumors: comparison of ferumoxide-enhanced gradient-echo and T2-weighted spinecho MR imaging. AJR 1997;168:713-7. Kanematsu M, Itoh K, Matsuo M, et al. Malignant hepatic tumors detection with ferumoxides-enhanced MR imaging with a 1.5-T system: comparison of four imaging pulse sequences. J Magn Reson Imaging 2001;13:249-57. Bluemke DA, Paulson EK, Choti MA, DeSena S, Clavien PA. Detection of hepatic lesions in candidates for surgery: comparison of ferumoxides-enhanced MR imaging and dual-phase helical CT. AJR 2000;175:1653-8. Del Frate C, Bazzocchi M, Mortele KJ, et al. Detection of liver metastases: comparison of gadobenatedimeglimune-enhanced and ferumoxides-enhanced MR imaging examinations. Radiology 2002;225:766-72. Savranoglu P, Obuz F, Karasu S, et al. The role of SPIOenhanced MRI in the detection of malignant liver lesions. Clin Imaging 2006;30:377-81. Huebner RH, Park KC, Shepherd JE, et al. A meta-analysis of the literature for whole body FDG PET detection of recurrent colorectal cancer. J Nuc Med 2000;41.1177-89. Selzner M, Hary TF, Wildberett P, et al. Does the novel PET/CT imaging modality impact on the teratment of pattients with metastatic colorectal cancer of the liver? Ann Surg 2004;240:1027-34. Lencioni R, Donati F, Cioni D. Detection of colorectal liver metastases: prospective comparison of unenhanced and ferumoxides-enhanced magnetic resonance imaging at 1.5 T, dual phase spiral CT, and spiral CT during arterial portography. MAGMA 1998;7:76-87. Ba-Ssalamah A, Heinz-Peer G, Schima W, et al. Detection of focal hepatic lesions: comparison of unenhanced and SHU 555 A-enhanced MR imaging versus biphasic helical CTAP. J Magn Reson Imaging 2000;11:665-72. Vogl TJ, Schwartz W, Blume S, et al. Preoperative evaluation of malignant liver tumors: comparison of unenhanced and SPIO (Resovist)-enhanced MR imaging with biphasic CTAP and intraoperative US. Eur Radiol 2003;13:262-72.
