Genetik ve Kanser
advertisement
Genetik ve Kanser Prof. Dr. Fatma Oğuz Kanser ile ilişkili İstatistik çalışmalar; Kanser toplumların 1/3 Ölümlerin %20’den sorumlu Sağlık harcamalarının %10’nundan fazlası kanser tedavilerine harcanmaktadır. Kanser Karsinoma Akciğer Ğöğüs Lösemi Lenfoma Kolon Mesane Prostat Sarkoma Kemik & kas Nedenler Aile öyküsü Yaşam tarzı Çevresel faktörler Yaşamsal riskler Sigara Diyetteki yüksek yağ oranı Meyve ve sebzeden fakir diyet Egzersiz bir yaşam Güneş ışığı ve UV ışınlara korunmadan maruz kalma Obesite Çevresel Riskler Pasif içicilik Hava kirliliği Endüstriyel kirlilik Kimyasal maruziyet Kalıtımsal Riskler %15 Gen mutasyonları ve kalıtsal kanserler – Kolon kanseri – Göğüs kanseri – Prostat Kanseri – Cilt kanseri Tarama testleri Kanser semptomlar çıkmadan önce erken teşhis edilirse tedavi başarılı olur Tarama testleri Kolon Göğüs Serviks Prostat Kanser tipi Risk grubu Test ya da işlem Sıklık Meme 20 yaş üzeri kadın Kendi kendini meme muayenesi Klinik meme muayenesi 20 yaştan sonra her ay 20-39 yaş arası 3 yılda bir 40 yaşından sonra her yıl Mamografi Kalınbarsak 50 yaş üzeri Erkek ve kadın Dışkıda gizli kan testi ya da Fleksibl sigmoidoskopi ya da 50 yaşından sonra her yıl Dışkıda gizli kan testi ve Fleksibl sigmoidoskopi ya da 50 yaşından sonra her yıl dışkıda gizli kan testi ve 5 yılda bir fleksibl Sigmoidoskopi Çift kontrastlı baryumlu barsak filmi ya da Prostat Serviks 50 yaşından sonra her 5 yılda bir Kolonoskopi 50 yaşından sonra her 10 yılda bir Parmakla rektal muayene ve prostat spesifik antijen Testi (PSA) PSA testi ve parmakla muayene 50 yaş üzeri olup 10 yıl yaşam beklentisi olanlarda yılda bir 50 yaş üzeri erkek Kadınlar 50 yaşından sonra her 5 yılda bir Pap testi Ultraviyole Son yapılan araştırmalar UV ışınlarına maruz kalmanın cilt kanseri (melanoma, skuamoz hücre kanseri), diğer cilt problemleri, katarakt, diğer göz problemleri ve bağışıklık sisteminin baskı altına alınması gibi problemlere neden olabileceğini göstermiştir Gama ışınları Radyoaktif maddelerden yayılan ışınlardır. Gama ışınları, diğer elektromıknatıssal ışınlar arasında, en yüksek titreşim sayısına ve en düşük dalga boyuna sahiptirler. Taşıdıkları enerji nedeniyle yaşayan hücrelere önemli zarar verirler. X ışınları Yüksek enerjili ışınlara maruz bırakılan canlıların döllerinde kromozom yapısı değişiklikleri (delesyon, inversiyon, duplikasyon, translokasyon) meydana gelmektedir. toluen Uçucu maddelerin kullanımına bağlı çok sayıda sistemik ve sinir sistemi patolojileri bildirilmiştir. Toluenin nörotoksik mekanizması tam olarak bilinmemektedir, ancak lipofilik özelliğinden dolayı hücre duvarının lipid yapısını ve miyelin kılıfını etkilediği düşünülmektedir. Formaldehit (HCHO) Formaldehit (HCHO), renksiz, normal sıcaklıkta hızla gaz haline dönüşebilen, yanabilen ve düşük molekül ağırlıklı kimyasal bir maddedir. Proteinleri sertleştirip, çürümeleri önlediğinden biyolojik örneklerin saklanmasında ve mumyacılıkta kendisinden yararlanılmaktadır. Ayrıca böcekleri ve birçok mikroorganizmayı öldürdüğünden dezenfektan olarak ta tercih edilmektedir. Viruslar: Hepatit C ve B karaciğer kanserleri. Human papilloma Virus (HPV) Serviks kanseri. Tümör teşvik ediciler Bazı diğer karsinojenler mutasyonlar oluşturmak yerine hücre çoğalmasını uyararak kanser gelişimine zemin hazırlarlar. Bu tür maddelere tümör teşvik edici (“tumor promoters”)denir. Tümör teşvik ediciler Forbol esterleri: Protein kinaz C’yi aktifleştirerek transkripsiyon faktörlerini kapsayan diğer hücre içi hedefleri etkileyerek gen anlatımının değişmesine neden olurlar ve bunun sonucunda hücre çoğalmasını uyarırlar. Forbol esterlerinin bu özelliği farelerde kimyasal olarak oluşturulan deri tümörleri deneyleri gösterilmiştir. Bu sistemde tümörogenez mutajenik bir kanserojenin bir kez uygulanmasıyla başlatılabilir fakat mutant hücrelerin çoğalmasını uyarmak üzere bir tümör teşvik edici uygulamadıkça tümör gelişmez. Tümör kamçılayıcılar Hormonlar: Örneğin Östrojen rahimde endometrium hücrelerinin çoğalmasını uyarır. Menopoz sonrası uzun süreyle östrojen uygulaması endometrium kanser riskini artırır. Bunu dengelemek için progesteron verilerek risk azaltılır. Östrojen/progesteron hormon tedavisi meme kanseri riskini artırır. Kanser Biyolojisi Kanser tek bir hastalık değildir., Tümör oluşumuna yol açtığını bildiğimiz kontrolsüz hücre proliferasyonu ile karakterize edilen neoplazinin daha kesin formlarını tanımlamak için kullanılır. Neoplazi Kanser Malign özellik göstemesi; Konrolsüz büyümesi Komşu dokulara yayılabilme (metastaz) özelliğinde olması gerekmektedir. Kanserin genetik yapısı Hücre proliferasyonu ve hücre ölümünü kontrol eden genlerin mutasyonlarının kanserden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Birçok kanser’de mutasyonlar tek bir somatik hücrede oluşur ve daha sonra bölünerek kanser gelişimine yol açarlar. Nadiren herediter kanser sendromunda olduğu gibi, kanserin başlamasına neden olan mutasyonlar germ hücrelerine aktarılmakta ve böylece vücudun tüm hücrelerinde yer almaktadır. Kanser ile ilişkili genomik değişiklikler Kanser hücre seviyesinde genetik bir bozukluk olarak kabul edilmektedir Tek nükleotit değişimi Kromozom kazanımı ve kaybı Viral genomun hücre genomuna katılımı Kromozomun yeniden düzenlenmesi Kanser’in başlangıcında farklı türlerde genlerin varlığı bildirilmektedir Hücre proliferasyonlarında sinyal iletiminde yer alan proteinler Kontak inhibisyonun oluşumunda yer alan hücre komponentleri Mitotik siklus regülatörleri Programlanmış hücre ölüm komponentleri Mutasyonların tanımlanması ve tamirinden sorumlu olan proteinleri kodlayan genler Kanserde yer alan genlerin gruplaması Onkogenler Tm süpresör genler proto onkogenler tümör süpressör genler onkogenler tümör süpressör genler Kanserin Moleküler Temeli Mutasyonlar Radyasyon Kimyasallar Virus Kontrolsüz hücre büyümesi Proto-onkogenler Tümör supresör genler Proto-Onkogenler Proto-onkogenler (c-onc veya normal hücre genleri) normal hücrelerde proliferasyon ve diferansiyasyonu kontrol ederler. Proto-onkogenler evrim boyunca iyi korunmaktalar. Birçok aynı onkogen insanlardan mayalara kadar çok çeşitli canlılarda bulunabilmektedir. Bu durum, hayatın temel özelliği gibi görünmektedir. Herbir proto-onkogen, hücre siklusu sürecinde veya belli bir dokunun gelişiminin spesifik bir döneminde farklı olarak eksprese edilen protein ürünlerini yaparlar. Bu genlerdeki mutasyonlar bu genlerin sürekli çalışmalarına yol açarak..... KONTROLSÜZ HÜCRE BÜYÜMESİNE neden olurlar. Bu genler Onkogen olarak tanımlanırlar. Kanserde yer alan genlerin gruplaması Onkogenler: - Proto onkogenlerin (normal hücresel genlerin) mutant alleleri - Telomerazı kodlayan - Apoptozisi bloke eden genler olabilirler Onkogenler; fonksiyon kazandıran özelliğe sahiptirler. Proliferasyonu uyarma,tümörün kanlanmasının arttırma ve apoptozu engelleme gibi mekanizmalarla malign transformasyonu gerçekleştirmektedirler. - Proto – onkogenlerin, onkogenlere nasıl dönüştüğünü en az üç mekanizma ile açıklanabilir. Nokta mutasyonları ras Translokasyonlar abl Aşırı gen ifadesi: Viral katılım ile yeni promotor mos, myb Viral katılım ile yeni etki arttırıcı myc Proto-onkogenlerin artımı myc Ras Transformasyon yöntemi ile ilk kez Mesane Karsinomu hücre serisinden derive olan mutant RAS genidir. RAS geni ( G proteinleri) GTP bağlayan protein ailesinin bir üyesini kodlar G proteini GGTP ile bağlandığında açma kapama düğmesi gibi işlev görerek molekülleri aktive yada inhibe eder. Nokta mutasyonu GTP bağlanmasını gerçekleştirmeden sürekli sinyal oluşumu ile anormal ras protein sentezine yol açar. Hücre serilerinin büyümesi uyarır Abl 9. kromozomun uzun kolunda yer alan (9q) bir tirozin kinaz olan ABL protoonkogeni 22. kromozomun uzun kolunda yer alıp, fonksiyonu bilinmeyen “breakpoint cluster region” (BCR) geni ile füzyon oluşturur. Bu füzyon gen artmış tirozin kinaz aktivitesi gösterir KML- Kronik Myelositer Lösemi Myc T( 8:14) (q24: q32) Myc protoonkogeni 14q32 lokusundaki immunglobulin distaline transloke olur. Telomeraz ekspresyonu ve hücre proliferasyonunda yer alan birçok genin ekspresyonunu etkiler Burkitt Lenfoma Onkogenler Aşırı aktiviteden dolayı hücrelerin kanserleşmesine neden olan genlerdir. Genin mutasyonlu olmayan (normal) versiyonlarına göre, genetik olarak baskın tarzda davranan genlerdir. Onkogenler normal hücrelerin malign transformasyonuna neden olan genler Her zaman malignensi ile ilişkilidirler veya hücresel ya da retroviral orijinli olabilirler. Genel olarak, kanserde birden fazla onkogen anormal olarak aktifdir. Hücre bölünmesi için gerekli olan, onkogenler arasındaki çok çeşitli interaksiyonlar tipik olarak bu interaksiyonlar olmasa normal kalacak olan birçok diğer onkogenin aktifleşmesine neden olur. Çoğu kanserler ile tek bir onkogen anormalliği arasındaki bire bir ilişki genellikle saptanamaz. Onkogenik retroviruslar Onkogenik Retroviruslar, izole edilebilen onkogenlerin ilk kaynağıydı. Retroviruslar, hücresel büyüme düzenleyici genlerin mutasyonlu versiyonlarını ifade ederek veya hücresel genlerin aşırı ifadesini uyararak onkogenik olurlar Retroviral onkogenler (v-onc) hayvan tümörlerinden elde edilmiş hızla transforme edici retrovirüslerde ilk olarak keşfedilmişlerdir. Bu tip yaklaşık 20 çeşit onkogen tanımlanmıştır Tümör Süpresör genler: Bu genler hücre bölünmesinin (siklusunun) baskılanmasından sorumlu genlerdir. Bozuklukları halinde organizma genetik olarak anormal hücreleri yok edemediğinden kanser gelişir. Kalıtsal tümörler Retinoblastoma geni (RB1) bu genler arasında ilk keşfedilen gendir. Ardından, özellikle sık rastlanmayan veya nadir kalıtsal hastalıklarda olmak üzere diğer süpressör gen anormallikleri de saptanmıştır. Wilm’s tümörü (WT1), familyal polipozis (APC), familyal melonoma (CDKN20), ve familyal meme ve over kanserleri (BRCA-1 ve BRCA-2) diğer süpressör gen anormalliklerine örnek olarak verilebilir. Alfred Knutson ve ark. Two-hit tumor formation in both hereditary and nonhereditary retinoblastoma Ailesel Retioblastoma Somatik mutasyon Erken başlangıç gösteren Bilateral multiple tümörler Germline mutasyon Sporadik Retioblastoma Somatik mutasyon Somatik mutasyon Normal gen Geç başlangıç gösteren Unilateral tek tümörler Retinoblastoma tek veya her iki gözde meydana gelen bir çocukluk çağı kanseridir. Tümörün tek gözde oluştuğu durum unilateral retinoblastoma, her iki gözde oluştuğu durum ise bilateral retinoblastoma olarak adlandırılır p53 süpressör gen - Bu genler içinde en önemli gen p53 süpressör genidir. Normal hücreler düşük düzeyde p53 proteini içerirler. DNA’nın UV ile ışınlanması ile artar. Hücre döngüsünü durdurabilir Apopitoza öncülük eden bir seri olayı başlatır Bu protein; - nükleotid uyumsuzluklarını, - DNA sarmalının kırıkları gibi DNA lezyonlarını - radyasyon veya kemoterapi ile oluşan DNA hasarlarını saptayabilir. DNA lezyonu saptandığında; p53 hücre siklusunu G1 fazında durdurur, böylece hücrenin S fazına girişini önler. Ardından, ya tamir mekanizması proteinlerini ya da apoptozise yol açan proteinleri indükler. Hücreler DNA hasarını tamir edemezler ve sonuçta yüksek oranda mutasyona sahip olurlar. p53, “genomun gardiyanı” İn vitro çalışmalar, kemoterapi ve radyasyonun kanser hücrelerini DNA hasarı yaratarak ve böylece p53’le indüklenen apoptozise yol açarak öldürdüklerini göstermiştir. p53 proteininin eksik olduğu fare timositlerinde ve istirahat halindeki (resting) lenfositlerde radyasyonun bu öldürücü etkisi görülmez ve hücreler canlılığını sürdürür. Birçok insan kanserlerinin mutant p53 süpressör genine sahip olduğu bulunmuştur. Mutant p53, Li-Fraumeni sendromunun karakteristik bulgusudur. Bu sendrom, hem yumuşak doku hem de epitel kaynaklı kanserlerin birçok organda görüldüğü ve erken bir yaşda başladığı herediter otozomal dominant bir sendromudur. Ailesel kanserlerde ve sporadik tümörlerde etkisini kaybeden (inaktif olan) TSG’ler TÜMÖR SÜPRESSÖR GEN TİPİ Hücre bölünmesi kontrolü (Bekçi tip TSG) DNA tamir genler (Bakıcı tip TSG) Apoptoz genleri GEN KALITSAL KANSER SPORADİK KANSER RB1 Retinoblastoma Bir çok sporadik kanser VHL Von Hippel Lindeu hastalığı Bebek tümörü, MSS hemanjiyoblastoması NF1 Nörofibromatozis tip 1 Malin periferik sinir kılıfı tümörü NF2 Nörofibromatozis tip 2 Meningiom APC Familiyal adenomatöz polipozis Koloreltal kanser MLH1,MSH1, MSH6,PMS2 Herediter non-polipozis kolon kanseri Kolon,mide, endometriyum kanseri BRCA1, BRCA2 Herediter meme/over kanseri Over – meme kanseri TP53 Li-Fraumeni sendromu Bir çok sporadik kanser P16 Ailesel melonoma Bir çok sporadik kanser Inherited Cancer Mutated Tumor Suppressor Gene(s) Gene Function(s) Associated Noninherited Cancers Retinoblastoma RB1 Hücre döngüsü, DNA tamiri, hücre ölümü Birçok farklı kanserde Li-Fraumeni syndrome (brain tumors, sarcomas, leukemia) TP53 Hücre döngüsü, DNA tamiri, hücre ölümü Birçok farklı kanserde Melanoma CDKN2A (INK4A) Hücre döngüsü ve hücre ölümü Birçok farklı kanserde Colorectal cancer (due to familial polyposis) APC Hücre döngüsü, DNA hasarı,migrasyon,hücre adezyonu ve ölümü Most colorectal cancers Colorectal cancer (without polyposis) MLH1, MSH2, MSH6 DNAtamiri ,hücre döngüsünün düzenlenmesi Colorectal, gastric, endometrial cancers Breast and/or ovarian cancer BRCA1, BRCA2 DNA kırıklarının tamiri, hücre döngüsü ve hücre ölümü Only rare ovarian cancers Wilms' tumor WT1, WT2 Hücre bölünmesi ve transkripsiyonal düzenlenme Wilms' tumors Nerve tumors (including brain) NF1, NF2 RAS-kaynaklı sinyal yolağı, hücre farklılaşması hücre bölünmesi Small numbers of colon cancers, melanomas, neuroblastoma Kidney cancer VHL Hücre bölünmesi, hücre ölümü,farklılaşma cell differentiation, hücresel strese cevap Certain types of kidney cancer Table 2: Commonly inherited cancers and associated tumor suppressor genes American Cancer Society 2005 Malign Transformasyon Normal hücre Tümör hücresi DNA mutasyon Onkogenik aktivasyon Radyasyon Virus Kimyasallar Yeni antijen oluşumu DNA tamir genlerinde mutasyon A geninde mutasyon Normal hücre Progresif neoplazi B geninde mutasyon Artmış proliferasyon Karsinoma Artan kromozomal anöploidi C geninde mutasyon Erken neoplazi Metastaz Monozomi; Trizomi Kanserin evolüsyonunda yer alan evreler Progresif neoplazi Sonuç; Mekanizma ne olursa olsun kanser bir kez başladığında , sitogenetik yapının korunmasından ve DNA’da oluşabilecek hasarı tamirden sorumlu hücresel mekanizmaları kodlayan genlerdek mutasyonlar kümülatif olarak bir artış göstererek kanseri yaygınlaştırır.
